專利名稱：用作一元胺重?cái)z取抑制劑的聯(lián)芳醚衍生物的制作方法
背景技術(shù)：
血清素選擇性重?cái)z取抑制劑(SSRI)一般具有治療重性抑郁障礙(MDD)的功效，且精神病學(xué)家和主治醫(yī)師通常認(rèn)為其有效、耐受性好并且易于給藥。然而，它們涉及到一些不良特征，例如，曾報(bào)道，它們與性功能障礙、動(dòng)作開始遲緩和估計(jì)高達(dá)30％的非反應(yīng)性水平有關(guān)(參見M.J.Gitlin，Journal ofClinical Psychiatry，1994，55，406-413和R.T.Segraves，Journal of ClinicalPsychiatry，1992，10(2)，4-10)。臨床前期和臨床證據(jù)表明，通過使用諸如安非它酮的多巴胺重?cái)z取抑制劑(DRI)，可以降低SSRI治法引起的性功能障礙(參見A.K.Ashton，Journal of Clinical Psychiatry，1998，59(3)，112-115)。此外，可能是通過協(xié)同機(jī)理，同時(shí)使用SRI和DRI可以加速動(dòng)作開始以及緩解頑固性患者的痛苦(參見R.D.Marshall等人的報(bào)道(Journal ofPsychopharmacology，1995，9(3)，284-286)，而且，根據(jù)Barrickman等人，Journal of the American Academy of Child and A dolescent Psychology，1995，34(5)，649，和Shekim等人，Journal of Nervous and Mental Disease.1989，177(5)，296)的報(bào)道，同時(shí)使用SRI和DRI有利于治療藥物濫用和注意力缺陷多動(dòng)癥(ADHD)。
本發(fā)明涉及具有一元胺(例如，多巴胺和血清素)重?cái)z取抑制活性的新的聯(lián)芳醚衍生物、含有所述化合物的藥物組合物以及用所述化合物治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病和其它病癥的方法。
1997年4月19日公開的US4,018,830公開了具有抗心律失常藥活性的苯硫基芳烷基胺和2-苯硫基芐基胺。
1997年5月15日公開的WO97/17325公開了N，N-二甲基-2-(芳硫基)芐基胺衍生物，該衍生物能選擇性影響血清素在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的轉(zhuǎn)輸，可用作抗抑郁劑。
1993年3月2日公開的US5,190,965和1995年7月4日公開的US5,430,063公開了用于治療抑郁癥的苯氧基苯基衍生物。
1979年7月17日公開的US 4,161,529公開了具有抗膽固醇血和血脂過少活性的吡咯烷衍生物。
1999年2月23日提交的美國臨時(shí)專利申請(qǐng)60/121313公開了具有抑制血清素和多巴胺重?cái)z取活性的聯(lián)芳醚。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及下式化合物和其可藥用鹽 其中苯環(huán)A和苯環(huán)B可各自獨(dú)立地被萘基代替，并且其中當(dāng)苯環(huán)A被萘基代替時(shí)，式I中的醚氧原子和與R3、R4以及NR1R2連接的碳原子與萘基上相鄰的環(huán)碳原子連接，并且所述相鄰的環(huán)碳原子都不與所述萘基的稠環(huán)碳原子相鄰；n和m獨(dú)立地選自1、2或3；R1和R2獨(dú)立地選自氫、(C1-C4)烷基、(C2-C4)鏈烯基和(C2-C4)炔基，或R1和R2與同其連接的氮原子一起形成含有一個(gè)或兩個(gè)雜原子的4-8元飽和環(huán)，所述一個(gè)或兩個(gè)雜原子包括與R1和R2連接的氮原子，其中第二個(gè)雜原子，如果存在，選自氧、氮和硫，其中所述環(huán)可以任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自羥基和(C1-C6)烷基的取代基在合適的結(jié)合部位上取代；R3和R4獨(dú)立地選自氫和任選被1-3個(gè)氟原子取代的(C1-C4)烷基，或R3和R4與同其連接的碳原子一起形成4-8元飽和碳環(huán)，以及其中所述的環(huán)可以任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自羥基和(C1-C6)烷基的取代基在合適的結(jié)合部位上取代；或R2和R3與連接R2的氮原子和連接R3的碳原子一起形成含有一個(gè)或兩個(gè)雜原子的4-8元飽和環(huán)，所述一個(gè)或兩個(gè)雜原子包括與R2連接的氮原子，其中第二個(gè)雜原子，如果存在，選自氧、氮和硫，以及其中所述環(huán)可以任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自羥基和(C1-C6)烷基的取代基在合適的結(jié)合部位上取代；每個(gè)X獨(dú)立地選自苯基、下文定義的雜芳基(例如，呋喃、噻吩、吡咯、噻唑、異噻唑、噁唑、異噁唑、咪唑、1，2，4-噁二唑、1，2，4-噻二唑、1，2，4-三唑、1，2，3-三唑、四唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、喹啉、異喹啉、喹唑啉、喹喔啉、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、 苯并異噁唑、苯并異噻唑和吲哚)或雜環(huán)基(例如，咪唑啉、噁唑烷、噻唑烷、吡咯烷、哌啶、嗎啉)，且還可以進(jìn)一步被下述取代基取代氫、鹵素(即，氟、氯、溴和碘)、任選被1-3個(gè)氟原子取代的(C1-C4)烷基、任選被1-3個(gè)氟原子取代的(C1-C4)烷氧基、氰基、硝基、氨基、羥基、羰基、(C1-C4)烷基氨基、二-[(C1-C4)烷基]氨基、NR5(C＝O)(C1-C4)烷基、SO2NR5R6和SOp(C1-C6)烷基，其中R5和R6獨(dú)立地選自氫和(C1-C6)烷基，和p＝0、1或2；每個(gè)Y獨(dú)立地選自氫、鹵素(即，氟、氯、溴或碘)、任選被1-3個(gè)氟原子取代的(C1-C4)烷基、任選被1-3個(gè)氟原子取代的(C1-C4)烷氧基、氰基、硝基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、二-[(C1-C4)烷基]氨基、NR5(C＝O)(C1-C4)烷基、SO2NR5R6和SOp(C1-C6)烷基，其中R5和R6獨(dú)立地選自氫和(C1-C6)烷基，和p＝0、1或2；和每個(gè)Z獨(dú)立地選自氫、鹵素(即，氟、氟、溴或碘)、任選被1-3個(gè)氟原子取代的(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基。
式I化合物和其可藥用鹽具有抑制血清素、多巴胺和去甲腎上腺素重?cái)z取活性。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，環(huán)B是苯基，沒有被萘基代替。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物中的苯環(huán)B被萘基代替。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，當(dāng)環(huán)B是苯基時(shí)，Y各自是氫或鹵素。在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，m＝1或2，Y是氯。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式I化合物或其可藥用鹽，但其中X選自呋喃、噻吩、吡咯和1，2，3-三唑，且其中X還可以如上所述被取代。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，X是如上所述任選被取代的內(nèi)酰胺，如1-吡咯烷-2-酮或1-哌啶-2-酮，并且是如上所述的可任選被取代以及通過內(nèi)酰胺氮原子與環(huán)A可任選連接。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，X是如上所述任選被取代的四唑并通過該四唑碳原子與環(huán)A連接。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式I化合物或其鹽，但其中Z各自選自氫和鹵素。優(yōu)選Z是氫。
在又一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式I化合物或其鹽，其中R3和R4獨(dú)立地選自氫和未取代的(C1-C4)烷基。優(yōu)選，R3和R4之一或R3和R4同時(shí)為氫。
在又一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式I化合物或其鹽，其中R1和R2獨(dú)立地選自氫和未取代的(C1-C4)烷基。優(yōu)選，R1和R2之一為氫，R1和R2中另外一個(gè)基團(tuán)是(C1-C4)烷基。更優(yōu)選R1和R2之一為氫，R1和R2中另外一個(gè)基團(tuán)是甲基。
本發(fā)明還涉及治療哺乳動(dòng)物的優(yōu)選人的下述疾病或病癥的藥物組合物高血壓、抑郁癥[例如，癌癥患者抑郁癥、帕金森患者抑郁癥、心肌梗塞后抑郁癥、綜合征癥狀后抑郁癥(subsyndromal symptomatic depression)、不孕婦女抑郁癥、小兒抑郁癥、重性抑郁癥、孤獨(dú)抑郁癥(single episodedepression)、復(fù)發(fā)性抑郁癥、虐待兒童導(dǎo)致的抑郁癥和產(chǎn)后抑郁癥]、泛化性焦慮癥、恐怖癥(例如，曠野恐怖癥、社交恐怖癥和單純恐怖癥)、創(chuàng)傷后的精神緊張綜合征、回避人格障礙、早泄、進(jìn)食障礙(例如，神經(jīng)性厭食和神經(jīng)性貪食)、肥胖、化學(xué)藥品依賴性(例如，對(duì)酒精、可卡因、海洛因、苯巴比妥、尼古丁和苯并二氮類成癮)、叢集性頭痛、偏頭痛、疼痛、阿爾茨海默病癥、強(qiáng)迫觀念與行為、急性焦慮癥、記憶障礙(例如，癡呆、健忘癥和與年齡有關(guān)的認(rèn)知衰退(ARCD))、帕金森氏病(例如，帕金森氏癡呆、神經(jīng)安定引起的帕金森病和遲發(fā)運(yùn)動(dòng)障礙)、內(nèi)分泌失調(diào)(例如，高催乳素血癥)、血管痙攣(特別是大腦脈管系統(tǒng)中的血管痙攣)、小腦性共濟(jì)失調(diào)、胃腸道失調(diào)(包括運(yùn)動(dòng)和分泌改變)、精神分裂癥的不良癥狀、經(jīng)前綜合征、纖維肌痛綜合征、應(yīng)激性失禁、圖雷特綜合征、拔毛發(fā)癖、盜竊癖、雄性陽痿、注意力缺陷多動(dòng)癥(ADHD)、慢性陣發(fā)性偏頭痛和頭痛(與血管病癥有關(guān))，該組合物包括治療上述疾病或病癥有效量的式I化合物或其可藥用鹽和可藥用載體。
本發(fā)明還涉及用于治療哺乳動(dòng)物優(yōu)選人的疾病或病癥的藥物組合物，所述疾病或病癥可以通過抑制的血清素、多巴胺或去甲腎上腺素的重?cái)z取進(jìn)行治療，該組合物包括治療上述疾病或病癥有效量的式I化合物或其可藥用鹽和可藥用載體。所述疾病或病癥的實(shí)例是上一段所列舉的疾病或病癥。
本發(fā)明還涉及治療哺乳動(dòng)物優(yōu)選治療人的疾病或病癥的方法，所述疾病或病癥選自高血壓、抑郁癥[例如，癌癥患者抑郁癥、帕金森患者抑郁癥、心肌梗塞后抑郁癥、綜合征癥狀后抑郁癥(subsyndromal symptomaticdepression)、不孕婦女抑郁癥、小兒抑郁癥、重性抑郁癥、孤獨(dú)抑郁癥(singleepisode depression)、復(fù)發(fā)性抑郁癥、虐待兒童導(dǎo)致的抑郁癥和產(chǎn)后抑郁癥]、泛化性焦慮癥、恐怖癥(例如，曠野恐怖癥、社交恐怖癥和單純恐怖癥)、創(chuàng)傷后精神緊張綜合癥、回避人格障礙、早泄、進(jìn)食障礙(例如，神經(jīng)性厭食和神經(jīng)性貪食)、肥胖、化學(xué)藥品依賴性(例如，對(duì)酒精、可卡因、海洛因、苯巴比妥、尼古丁和苯并二氮類成癮)、叢集性頭痛、偏頭痛、疼痛、阿爾茨海默病癥、強(qiáng)迫觀念與行為、急性焦慮癥、記憶障礙(例如，癡呆、健忘癥和與年齡有關(guān)的認(rèn)知衰退(ARCD))、帕金森氏病(例如，帕金森氏癡呆、神經(jīng)安定引起的帕金森病和遲發(fā)運(yùn)動(dòng)障礙)、內(nèi)分泌病癥(例如，高催乳素血癥)、血管痙攣(特別是大腦脈管系統(tǒng)中的血管痙攣)、小腦性共濟(jì)失調(diào)、胃腸道失調(diào)(包括運(yùn)動(dòng)和分泌改變)、精神分裂癥的不良癥狀、經(jīng)前綜合征、纖維肌痛綜合征、應(yīng)激性失禁、圖雷特綜合征、拔毛發(fā)癖、盜竊癖、雄性陽痿、注意力缺陷多動(dòng)癥(ADHD)和慢性陣發(fā)性偏頭痛和頭痛(與血管病癥有關(guān))，該方法包括給需要上述治療的哺乳動(dòng)物施用治療上述疾病或病癥有效量的式I化合物或其可藥用鹽。
本發(fā)明還涉及治療哺乳動(dòng)物優(yōu)選治療人的疾病或病癥的方法，所述疾病或病癥可以通過抑制血清素、多巴胺或去甲腎上腺素的重?cái)z取進(jìn)行治療，該方法包括給需要進(jìn)行這樣治療的哺乳動(dòng)物施用治療上述疾病或病癥有效量的式I化合物或其可藥用鹽。
本發(fā)明還涉及治療哺乳動(dòng)物，優(yōu)選治療人類疾病或病癥的藥物組合物，所述疾病或病癥選自高血壓、抑郁癥[例如，癌癥患者抑郁癥、帕金森患者抑郁癥、心肌梗塞后的抑郁癥、綜合征癥狀后抑郁癥(subsyndromal symptomaticdepression)、不孕婦女抑郁癥、小兒抑郁癥、重性抑郁癥、孤獨(dú)抑郁癥(singleepisode depression)、復(fù)發(fā)性抑郁癥、虐待兒童導(dǎo)致的抑郁癥和產(chǎn)后抑郁癥]、泛化性焦慮癥、恐怖癥(例如，曠野恐怖癥、社交恐怖癥和單純恐怖癥)、創(chuàng)傷后精神緊張綜合癥、回避人格障礙、早泄、進(jìn)食障礙(例如，神經(jīng)性厭食和神經(jīng)性貪食)、肥胖、化學(xué)藥品依賴性(例如，對(duì)酒精、可卡因、海洛因、苯巴比妥、尼古丁和苯并二氮類成癮)、叢集性頭痛、偏頭痛、疼痛、阿爾茨海默病癥、強(qiáng)迫觀念與行為、急性焦慮癥、記憶障礙(例如，癡呆、健忘癥和與年齡有關(guān)的認(rèn)知衰退(ARCD))、帕金森氏病(例如，帕金森氏癡呆、神經(jīng)安定引起的帕金森病和遲發(fā)運(yùn)動(dòng)障礙)、內(nèi)分泌病癥(例如，高催乳素血癥)、血管痙攣(特別是大腦脈管系統(tǒng)中的血管痙攣)、小腦性共濟(jì)失調(diào)、胃腸道失調(diào)(包括運(yùn)動(dòng)和分泌改變)、精神分裂癥的不良癥狀、經(jīng)前綜合征、纖維肌痛綜合征、應(yīng)激性失禁、圖雷特綜合征、拔毛發(fā)癖、盜竊癖、雄性陽痿、注意力缺陷多動(dòng)癥(ADHD)和慢性陣發(fā)性偏頭痛和頭痛(與血管病癥有關(guān))，該藥物組合物包括血清素、多巴胺或去甲腎上腺素重?cái)z取抑制有效量的式I化合物或其可藥用鹽和可藥用載體。
本發(fā)明還涉及用于治療哺乳動(dòng)物優(yōu)選人的疾病或病癥的藥物組合物，所述疾病或病癥可以通過抑制血清素、多巴胺或去甲腎上腺素的重?cái)z取進(jìn)行治療，該組合物包括血清素、多巴胺或去甲腎上腺素重?cái)z取抑制有效量的式I化合物或其可藥用鹽和可藥用載體。
本發(fā)明還涉及治療哺乳動(dòng)物優(yōu)選治療人的疾病或病癥的方法，所述疾病或病癥選自高血壓、抑郁癥[例如，癌癥患者抑郁癥、帕金森患者抑郁癥、心肌梗塞后抑郁癥、以癡呆綜合征為征兆的抑郁癥、不孕婦女抑郁癥、小兒抑郁癥、重性抑郁癥、孤獨(dú)抑郁癥、復(fù)發(fā)性抑郁癥、虐待兒童導(dǎo)致的抑郁癥和產(chǎn)后抑郁癥]、泛化性焦慮癥、恐怖癥(例如，曠野恐怖癥、社交恐怖癥和單純恐怖癥)、創(chuàng)傷后精神緊張綜合癥、回避人格障礙、早泄、進(jìn)食障礙(例如，神經(jīng)性厭食和神經(jīng)性貪食)、肥胖、化學(xué)藥品依賴性(例如，對(duì)酒精、可卡因、海洛因、苯巴比妥、尼古丁和苯并二氮類成癮)、叢集性頭痛、偏頭痛、疼痛、阿爾茨海默病癥、強(qiáng)迫觀念與行為、急性焦慮癥、記憶障礙(例如，癡呆、健忘癥和與年齡有關(guān)的認(rèn)知衰退(ARCD))、帕金森氏病(例如，帕金森氏癡呆、神經(jīng)安定引起的帕金森病和遲發(fā)運(yùn)動(dòng)障礙)、內(nèi)分泌病癥(例如，高催乳素血癥)、血管痙攣(特別是大腦脈管系統(tǒng)中的血管痙攣)、小腦性共濟(jì)失調(diào)、胃腸道失調(diào)(包括運(yùn)動(dòng)和分泌改變)、精神分裂癥的不良癥狀、經(jīng)前綜合征、纖維肌痛綜合征、應(yīng)激性失禁、圖雷特綜合征、拔毛發(fā)癖、盜竊癖、雄性陽痿、注意力缺陷多動(dòng)癥(ADHD)和慢性陣發(fā)性偏頭痛和頭痛(與血管病癥有關(guān))，該方法包括給需要上述治療的哺乳動(dòng)物施用血清素、多巴胺或去甲腎上腺素重?cái)z取抑制有效量的式I化合物或其可藥用鹽。
本發(fā)明還涉及治療哺乳動(dòng)物優(yōu)選人的疾病或病癥的方法，所述疾病或病癥可以通過抑制血清素、多巴胺或去甲腎上腺素的重?cái)z取進(jìn)行治療，該方法包括對(duì)需要上述治療的哺乳動(dòng)物施用血清素、多巴胺或去甲腎上腺素重?cái)z取抑制有效量的式I化合物或其可藥用鹽。
本發(fā)明涉及一種用于治療哺乳動(dòng)物優(yōu)選人的疾病或病癥的藥物組合物，所述疾病或病癥可以通過抑制血清素、多巴胺或去甲腎上腺素的重?cái)z取進(jìn)行治療，該組合物包括a)可藥用載體；b)式I化合物或其可藥用鹽；和c)NK-1受體拮抗物或5HT1D受體拮抗物，或其可藥用鹽；其中，活性化合物的量(即，式I化合物和NK-1受體拮抗物或5HT1D受體拮抗物)為治療上述疾病或病癥的有效結(jié)合量。
本發(fā)明還涉及治療哺乳動(dòng)物優(yōu)選人的疾病或病癥的方法，所述疾病或病癥可以通過抑制血清素、多巴胺或去甲腎上腺素的重?cái)z取進(jìn)行治療，該方法包括對(duì)需要上述治療的哺乳動(dòng)物施用a)上述式I化合物或其可藥用鹽；和b)NK-1受體拮抗物或5HT1D受體拮抗物，或其可藥用鹽；其中，活性化合物的量(即，式I化合物和NK-1受體拮抗物或5HT1D受體拮抗物)為治療上述疾病或病癥的有效結(jié)合量。
本發(fā)明還涉及式I化合物的可藥用酸式加成鹽。式I化合物可藥用酸式加成鹽的實(shí)例是其鹽酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽、丁二酸鹽、水楊酸鹽、草酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、二-對(duì)甲苯酰酒石酸鹽、乙酸鹽、硫酸鹽、氫碘酸鹽和扁桃酸鹽。
除非另作說明，本發(fā)明術(shù)語“鹵素”包括氟、氯、溴和碘。
除非另作說明，本發(fā)明術(shù)語“烷基”可以是直鏈、支鏈或環(huán)烷基，并可以含有直鏈和環(huán)狀部分以及支鏈和環(huán)狀部分。
除非另作說明，本發(fā)明術(shù)語“雜芳基”指含有一個(gè)或多個(gè)雜原子(O、S或N)，優(yōu)選包括1-4個(gè)雜原子的芳基。除非另作說明，其中至少一個(gè)環(huán)是芳環(huán)的含有一個(gè)或多個(gè)雜原子的多環(huán)基團(tuán)也是能實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的的“雜芳基”。本發(fā)明化合物的雜芳基也可以含有被一個(gè)或多個(gè)氧代基團(tuán)取代的環(huán)體系。雜芳基的實(shí)例是吡啶基、噠嗪基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、喹啉基、異喹啉基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異噁唑基、噻唑基、噁唑基、異噻唑基、吡咯基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、肉啉基、吲唑基、中氮茚基、2，3-二氮雜萘基、三嗪基、異氮雜茚基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并咪唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，5-二氮雜萘基、二氫喹啉基、四氫喹啉基、二氫異喹啉基、四氫異喹啉基、苯并呋喃基、呋喃并吡啶基、吡咯并嘧啶基和吖吲哚基。
除非另作說明，本發(fā)明術(shù)語“雜環(huán)基”指含有一個(gè)或多個(gè)雜原子，優(yōu)選含有1-4個(gè)各自選自O(shè)、S和N的雜原子的非芳環(huán)基團(tuán)。除非另作說明，“雜環(huán)基”包括雜雙環(huán)基團(tuán)。“雜雙環(huán)基”是指非芳香性的二環(huán)基團(tuán)，其中所述環(huán)共享一個(gè)或兩個(gè)原子，并且其中至少一個(gè)環(huán)含雜原子(O、S或N)。除非另作說明，實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的的雜雙環(huán)基團(tuán)包括螺環(huán)和稠環(huán)基團(tuán)。在一個(gè)實(shí)施方案中，雜雙環(huán)的各個(gè)環(huán)含有至多4個(gè)雜原子(即，0-4個(gè)雜原子，其條件是至少一個(gè)環(huán)含有至少一個(gè)雜原子)。本發(fā)明的雜環(huán)基還可以含有被一個(gè)或多個(gè)氧代基團(tuán)取代的環(huán)體系。雜環(huán)基的實(shí)例包括，但不限于，丫丙啶基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吖庚因基、哌嗪基、1，2，3，6-四氫吡啶基、環(huán)氧乙烷基、氧雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、噁唑烷基、嗎啉代、硫代嗎啉代、噻唑烷基、噻噁烷基、吡咯啉基、二氫吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧雜環(huán)己烷基、二氧戊環(huán)基、吡唑啉基、二氫吡喃基、二氫噻吩基、二氫呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己基、3-氮雜二環(huán)[4.1.0]庚基、喹嗪基、奎寧環(huán)基、1，4-二氧雜螺[4.5]癸基、1，4-二氧雜螺[4.4]壬基、1，4-二氧雜螺[4.3]辛基和1，4-二氧雜螺[4.2]庚基。
如果有可能，上述雜芳基或雜環(huán)基可以是C-或N-連接。例如，衍生于吡咯的基團(tuán)可以是吡咯-1-基(N-連接)或吡咯-3-基(C-連接)。所述基團(tuán)還包括所有可能的互變異構(gòu)體。
當(dāng)涉及SOp(C1-C6)烷基且p＝2時(shí)，該基團(tuán)是砜基，換句話說，就是S(＝O)2(C1-C6)烷基。
術(shù)語“治療”和“處理”等指逆轉(zhuǎn)、減輕或抑制經(jīng)過了“治療”或“處理”的疾病或病癥的發(fā)展或一種或多種癥狀。在本發(fā)明中，上述術(shù)語還包括根據(jù)患者的病情預(yù)防疾病或病癥，包括預(yù)防疾病或病癥的發(fā)作或預(yù)防與疾病或病癥有關(guān)的癥狀的發(fā)作，而且包括在被所述疾病或病癥折磨之前減輕疾病或病癥或相關(guān)癥狀的嚴(yán)重程度。在遭受折磨之前的預(yù)防或減輕是指在受治療者未被疾病或病癥折磨時(shí)用本發(fā)明化合物對(duì)受治療者給藥?！邦A(yù)防”還包括防止疾病或病癥或相關(guān)癥狀的復(fù)發(fā)。
本發(fā)明術(shù)語“哺乳動(dòng)物”是指任何一類“哺乳類”動(dòng)物，包括但不限于人、狗和貓。
本發(fā)明所提到的可以通過抑制血清素、多巴胺或去甲腎上腺素重?cái)z取進(jìn)行治療的疾病或病癥，是指血清素、多巴胺或去甲腎上腺素介導(dǎo)的神經(jīng)傳遞中的至少神經(jīng)傳遞類型是所述疾病或病癥的起作用因素。所述疾病或病癥可以具有一種、兩種或三種上述神經(jīng)傳遞類型作為疾病或病癥的起作用因素。而且，血清素、多巴胺或去甲腎上腺素介導(dǎo)的神經(jīng)傳遞之外的一種或多種因素也可以對(duì)所述疾病或病癥起作用。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員能夠確認(rèn)由血清素、多巴胺或去甲腎上腺素介導(dǎo)的神經(jīng)傳遞所導(dǎo)致的疾病或病癥，其包括但不限于，例如，癖嗜和藥物濫用、抑郁癥和恐怖病。
式I化合物可以具有旋光中心，因而可以存在不同的對(duì)映異構(gòu)結(jié)構(gòu)。本發(fā)明包括所述式I化合物的所有對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體和其它立體異構(gòu)體，以及其外消旋混合物和其它混合物。本發(fā)明還包括式I化合物的互變異構(gòu)體。
本發(fā)明還包括同位素標(biāo)記化合物，除了一個(gè)或多個(gè)原子被原子量或質(zhì)量數(shù)不同于自然界中通常發(fā)現(xiàn)的原子量或質(zhì)量數(shù)的原子代替外，同位素標(biāo)記化合物與上述式I化合物相同?？梢砸氲奖景l(fā)明化合物中的同位素的實(shí)例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟、碘和氯的同位素，例如，3H、11C、14C、18F、123I和125I。含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本發(fā)明化合物和其可藥用鹽屬于本發(fā)明范圍之內(nèi)。本發(fā)明同位素標(biāo)記的化合物，例如，其中引入了諸如3H和14C的放射性同位素的本發(fā)明化合物可以用于藥物和/或基底組織檢測(cè)。鑒于易于制得和易于檢測(cè)，特別優(yōu)選使用氚，即，3H，和碳-14，即，14C同位素。而且，由于可以得到更好的代謝穩(wěn)定性，例如，延長(zhǎng)體內(nèi)半衰期或降低所需劑量，所以，用較重的同位素取代，例如，用氘，即，2H取代，會(huì)取得一定的治療優(yōu)勢(shì)，因此，在某些情況下是優(yōu)選的。一般而言，用易于購得的同位素標(biāo)記試劑代替非同位素標(biāo)記試劑，采用下文反應(yīng)圖解和/或?qū)嵤├泄_的方法，可以制得本發(fā)明式I的同位素標(biāo)記化合物。
本發(fā)明“化學(xué)藥品依賴性”是指對(duì)藥物的異?？是蠡蛐枰虺砂a。一般而言，通過任何給藥方式，包括口服、腸胃外、經(jīng)鼻或吸入給藥，用所述藥物對(duì)受感個(gè)體給藥。能用本發(fā)明方法治療的化學(xué)藥品依賴性的實(shí)例是對(duì)酒精、尼古丁、可卡因、海洛因、苯巴比妥和苯并二氮類(例如，安定(商標(biāo)))的依賴性。本發(fā)明的“治療化學(xué)藥品依賴性”是指降低或減輕上述依賴性。
如本發(fā)明所述，NK-1受體拮抗物是能夠拮抗NK-1受體的物質(zhì)，從而抑制了速激肽介導(dǎo)的反應(yīng)，例如，抑制了由P物質(zhì)介導(dǎo)的反應(yīng)。本領(lǐng)域中，各種NK-1受體拮抗物是已知的，并且，任何NK-1受體拮抗物可以如上所述與式I化合物聯(lián)用于本發(fā)明中。例如，在US5,716,965(1998年2月10日公開)、US5,852,038(1998年12月22日公開)、WO90/05729(國際
公開日為1990年5月31日)、US5,807,867(1998年9月15日公開)、US5,886,009(1999年3月23日公開)、US5,939,433(1999年8月17日公開)、US5,773,450(1998年6月30日公開)、US5,744,480(1998年4月28日公開)、US5,232,929(1993年8月3日公開)、US5,332,817(1994年7月26日公開)、US5,122,525(1992年6月16日公開)、US5,843,966(1998年12月1日公開)、US5,703,240(1997年12月30日公開)、US5,719,147(1998年2月17日公開)和US5,637,699(1997年6月10日公開)中描述了上述NK-1受體拮抗物。上述美國專利和PCT國際專利申請(qǐng)全文引入本發(fā)明作為參考。在所述參考文獻(xiàn)中描述的具有NK-1受體拮抗活性的化合物可用于本發(fā)明。當(dāng)然，其它NK-1受體拮抗物也可以用本發(fā)明。
如本發(fā)明所述，5HT1D受體拮抗物是拮抗5HT1D亞型血清素受體的物質(zhì)。任何這類物質(zhì)可以如上所述與式I化合物聯(lián)用于本發(fā)明中。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員能夠測(cè)定具有5HT1D受體拮抗活性的物質(zhì)。例如，在WO98/14433(國際
公開日為1998年4月9日)、WO97/36867(國際
公開日為1997年10月9日)、WO94/21619(國際
公開日為1994年9月29日)、US5,510,350(1996年4月23日公開)、US5,358,948(1994年10月25日公開)和GB2276162A(1994年9月21日)中描述了5HT1D受體拮抗物。這些5HT1D受體拮抗物以及其它5HT1D受體拮抗物可以用于本發(fā)明。上述專利文獻(xiàn)全文引入本發(fā)明作為參考。
本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案包括下述式I化合物和其可藥用鹽[4-(3，4-二氯苯氧基)-聯(lián)苯-3-基甲基]-甲胺、[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-噻吩-3-基芐基]-甲胺、[2-(3，4-二氯苯氧基)-4-噻吩-3-基芐基]-甲胺、[2-(3，4-二氯苯氧基)-4-呋喃-2-基芐基]-甲胺、[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-呋喃-2-基芐基]-甲胺、N-[4′-(3，4-二氯苯氧基)-3′-甲基氨基甲基-聯(lián)苯-3-基]-乙酰胺、[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-噻吩-2-基芐基]-甲胺、[4-(3，4-二氯苯氧基)-4′-氟-聯(lián)苯-3-基甲基]-甲胺、[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-[1，2，3]三唑-1-基芐基]-甲胺、[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-[1，2，3]三唑-2-基芐基]-甲胺、[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-吡啶-2-基芐基]-甲胺、[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-吡啶-3-基芐基]-甲胺、1-[4-(3，4-二氯苯氧基)-3-甲基氨基甲基-苯基]-1H-吡唑-3-基胺、[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-吡啶-4-基芐基]-甲胺、[3-(3，4-二氯苯氧基)-聯(lián)苯-4-基甲基]-甲胺、[4-(3，4-二氯苯氧基)-4′-甲基-聯(lián)苯-3-基甲基]-甲胺和[2-(3，4-二氯苯氧基)-4-噻吩-2-基芐基]-甲胺。
本發(fā)明其它優(yōu)選的實(shí)施方案包括下述化合物和其可藥用鹽[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-噻唑-2-基芐基]-甲胺、[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-(1H-四唑-5-基)芐基]-甲胺、[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-呋喃-3-基芐基]-甲胺、{1-[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-[1，2，3]三唑-1-基苯基]乙基}-甲胺、{1-[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-[1，2，3]三唑-2-基苯基]乙基}-甲胺、{1-[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-噻唑-2-基苯基]乙基}-甲胺、{1-[2-(3，4-二氯苯氧基)-4-[1，2，4]三唑-1-基苯基]乙基}-甲胺、-甲胺、[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-[1，2，4]三唑-4-基芐基]-甲胺、1-[4-(3，4-二氯苯氧基)-3-(甲基氨基甲基)苯基]-吡咯烷-2-酮、1-[4-(3，4-二氯苯氧基)-3-(1-甲基氨基乙基)苯基]-吡咯烷-2-酮和1-[4-(3，4-二氯苯氧基)-3-(甲基氨基甲基)苯基]-哌啶-2-酮。
本發(fā)明其它實(shí)施方案包括下述化合物和其可藥用鹽[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-嘧啶-2-基芐基]-甲胺、[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-嘧啶-4-基芐基]-甲胺、[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-(2-甲基嘧啶-4-基)-芐基]-甲胺、{1-[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-(2-甲基嘧啶-4-基)-苯基]-乙基}-甲胺、4-[4-(3，4-二氯苯氧基)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)-苯基]-2-甲基嘧啶、[2-(4-氯苯氧基)-5-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-芐基]-二甲基胺、[5-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-2-(萘-2-基氧基)-芐基]-二甲基胺、[5-咪唑-1-基-2-(萘-2-基氧基)-芐基]-二甲基胺、1，5，5-三甲基-3-[3-甲基氨基甲基-4-(萘-2-基氧基)-苯基]-咪唑啉-2，4-二酮、1-甲基-3-[3-甲基氨基甲基-4-(萘-2-基氧基)-苯基]-咪唑啉-2，4-二酮、3-[3-甲基氨基甲基-4-(萘-2-基氧基)-苯基]-噻唑烷-2，4-二酮、3-[3-甲基氨基甲基-4-(萘-2-基氧基)-苯基]-噁唑烷-2，4-二酮、3-[3-甲基氨基甲基-4-(萘-2-基氧基)-苯基]-噁唑烷-2-酮、3-[3-甲基氨基甲基-4-(萘-2-基氧基)-苯基]-噻唑烷-2-酮、1-甲基-3-[3-甲基氨基甲基-4-(萘-2-基氧基)-苯基]-咪唑啉-2-酮、1-甲基-3-[3-甲基氨基甲基-4-(萘-2-基氧基)-苯基]-四氫嘧啶-2-酮、1-[4-(3，4-二氯苯氧基)-3-甲基氨基甲基-苯基]-3-甲基四氫嘧啶-2-酮、1-[4-(3，4-二氯苯氧基)-3-甲基氨基甲基-苯基]-3-甲基咪唑啉-2-酮、3-[4-(3，4-二氯苯氧基)-3-甲基氨基甲基-苯基]-噻唑烷-2-酮、3-[4-(3，4-二氯苯氧基)-3-甲基氨基甲基-苯基]-噁唑烷-2-酮、[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-(2-甲基噻唑-4-基)-芐基]-甲胺、[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-(2-甲基噁唑-4-基)-芐基]-甲胺、[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-(2，5-二甲基噁唑-4-基)-芐基]-甲胺、[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-(2，5-二甲基噻唑-4-基)-芐基]-甲胺、噻二唑-3-基)-芐基]-甲胺、[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-芐基]-甲胺、[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-[1，2，3]噁二唑-4-基-芐基]-甲胺、[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-(5-甲基-[1，2，3]噻二唑-4-基)-芐基]-甲胺、[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-(2，4-二甲基噁唑-5-基)-芐基]-甲胺、[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-(2，4-二甲基噻唑-5-基)-芐基]-甲胺、[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-[1，2，4]三唑-1-基芐基]-甲胺、[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-(3-甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-芐基]-甲胺、[2-(4-氯苯氧基)-5-(3，5-二甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-芐基]-甲胺、[2-(4-氯苯氧基)-5-四唑-1-基芐基]-甲胺、[2-(4-氯苯氧基)-5-(5-甲基四唑-1-基)-芐基]-二甲基胺、[2-(4-氯苯氧基)-5-[1，2，4]三唑-4-基芐基]-二甲基胺、[2-(4-氯苯氧基)-5-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-芐基]-二甲基胺和{1-[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-苯基]-乙基}-二甲基胺。
本發(fā)明還涉及下式化合物 其中，X、Z、Y、n和m定義同上文，Q是-C(＝O)R3或氰基，R3是H、(C1-C4)烷基、OH、O-(C1-C6)烷基或NR1R2，其中R1和R2獨(dú)立地選自氫和(C1-C4)烷基，或R1和R2同與其連接的氮原子一起形成含有一個(gè)或兩個(gè)雜原子的4-8元飽和環(huán)，所述一個(gè)或兩個(gè)雜原子包括與R1和R2連接的氮原子，其中，第二個(gè)雜原子，如果存在，選自氧、氮和硫。式XVIII化合物是制備式I化合物的中間體。
式XVIII化合物可以具有旋光中心，進(jìn)而可以存在不同的對(duì)映異構(gòu)結(jié)構(gòu)。本發(fā)明包括所述式XVIII化合物的所有對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體和其它立體異構(gòu)體，以及其外消旋混合物和其它混合物。本發(fā)明還包括式XVIII化合物的互變異構(gòu)體。
發(fā)明詳述式I化合物可以根據(jù)下述反應(yīng)圖解和描述制備。除非另外說明，在下文反應(yīng)圖解和描述中的A、B、Q、R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、Y、Z、m和n以及式I和式XVIII的結(jié)構(gòu)與上文相同。
反應(yīng)圖解1
反應(yīng)圖解2
反應(yīng)圖解3
反應(yīng)圖解4
反應(yīng)圖解5
反應(yīng)圖解1涉及由式II和式III化合物制備的式I化合物。L表示諸如氟、氯硝基或三氟甲磺酸根的適當(dāng)離去基團(tuán)。在反應(yīng)圖解1中，Z是氫。然而，根據(jù)相同的反應(yīng)圖解，使用合適的式II化合物原料，可以制得其中Z不是氫的式I化合物。式IIa、IIb、IIIa和IIIb化合物是市售的或可用本領(lǐng)域一般技術(shù)人員已知的方法制得。例如，采用本領(lǐng)域技術(shù)熟練人員已知的方法，通過分別向式XV或XVI化合物中引入醛官能團(tuán)(CHO)，可以制得其中R3是H的通式IIa和IIb化合物。 當(dāng)L＝F時(shí)，A.J.Bridges等人在Tetrahedron Letters，1992，33(49)，7499-7502中描述的方法特別適用于合成取代的鄰氟苯甲醛類化合物。在C.F.H.Allen等人，Organic Synthesis，1951，31，92；T.DePaulis等人，Journal ofMedicinal Chemistry，1986，29，61；I.M.Godfrey等人，J.Chemical Society，Perkin Transactions 1，1974，1353；K.M.Tramposii等人，Journal of MedicinalChemistry，1983，26(2)，121和M.E.Cracknell等人，Chemistry and Industry，(London)，1985，(9)，309中已公開了其它的上述轉(zhuǎn)化方法。
參照反應(yīng)圖解1，在堿存在下，式IIa化合物(即，醛或酮)與式IIIa化合物(即，酚)反應(yīng)，形成相應(yīng)的式IV化合物。通常，在諸如二甲基亞砜(DMSO)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)或N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)的極性溶劑中，優(yōu)選在DMF中，在約0-150℃下，進(jìn)行上述反應(yīng)約1-3天，優(yōu)選在約90-95℃進(jìn)行上述反應(yīng)約18小時(shí)。合適的堿包括無水碳酸鈉(Na2CO3)、碳酸鉀(K2CO3)、氫氧化鈉(NaOH)、氫氧化鉀(KOH)和諸如吡咯烷、三乙胺和吡啶的胺類，其中優(yōu)選無水K2CO3。進(jìn)行上述方法的詳細(xì)描述可以參見G.W.Yeager等人，Synthesis，1995，28-30和J.R.Dimmock等人，Journal of Medicinal Chemistry，1996，39(20)，3984-3997?；蛘?，根據(jù)K.Tomisawa等人，Chemical and Pharmaceutical Bulletin，1984，32(8)，3066-3074公開的方法，或者可以將式IIb的酚和式IIIb化合物轉(zhuǎn)化成通式IV的醛或酮。
隨后，通常在催化量的諸如四(三苯基膦)合鈀(O)、四(三苯基膦)合鎳(O)或二氯雙(三苯基膦)合鈀(lI)的催化劑存在下和尤其在諸如碳酸鈉、碳酸鉀或三乙胺的堿存在下，通過與通式X-G的化合物反應(yīng)，式X-G中，G定義為諸如B(OH)2、Sn[(C1-C6)烷基]和Zn(鹵)等的反應(yīng)性離去基團(tuán)，可以將式IV化合物轉(zhuǎn)化成式V化合物，式IV中，J是諸如溴、碘、三氟甲磺酸根、氟代磺酸根或甲磺酸根的離去基團(tuán)。在約0-100℃下，在各種有機(jī)溶劑(例如，苯和二甲氧基乙烷)中或在諸如N，N-二甲基甲酰胺水溶液或乙醇水溶液的混合物中進(jìn)行上述反應(yīng)。Stephen Stanforth在Tetrahedron，1998，54，263-303發(fā)表的綜述中為上述方法提供了有益的全面的參考。其它的具體參考文獻(xiàn)包括M.J.Sharp等人，Synthetic Communications，1981，11(7)，513；R.B.Miller等人，Tetrahedron Letters，1989，30(3)，297和W.J.Thompson等人，Journal ofOrganic Chemistry，1984，49(26)，5237。在很多情況下，通式X-G化合物可以從市場(chǎng)購得或由有機(jī)合成領(lǐng)域的技術(shù)熟練人員合成制得(例如，參見M.J.Sharp和V.Snieckus，Tetrahedron Letters，1985，26(49)，5997-6000和G.W.Kabalka等人，Journal of Organometallic Chemistry，1983，259，269-274中的方法)。
或者，采用上述將式IV化合物轉(zhuǎn)化成式V化合物的方法，將式IIa中間體轉(zhuǎn)化成式IIc化合物，其中X定義同上。然后，采用上述將式IIa化合物轉(zhuǎn)化成式IV化合物的方法，將式lIc中間體與通式IIIa化合物反應(yīng)，制得通式V的醚。
此外，式IIa或IV化合物，其中J是如CN的官能團(tuán)，可以轉(zhuǎn)化成式IIc或V化合物，其中X是諸如下式的基團(tuán)， 其中R10獨(dú)立地選自氫、(C1-C6)烷基、芳基-(C1-C6)烷基或芳基，所述基團(tuán)任選氫、鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)SOr被取代，其中r＝0、1或2。上述轉(zhuǎn)化方法在化學(xué)文獻(xiàn)中有許多資料證明，例如，根據(jù)J.Sauer等人，Tetrahedron，1960，11，241公開的方法，可以在2-甲氧基乙醇中使用疊氮化鈉和氯化鋰。在所述條件下，可能有必要在開始時(shí)保護(hù)化合物IIa或IV的COR3基團(tuán)，以便將J基團(tuán)有效地分別轉(zhuǎn)化成化合物IIc或V(式XVIII中間體)的相應(yīng)基團(tuán)X。在上述方法中可以使用多種合適的保護(hù)基團(tuán)，其包括在P.G.M.Wuts和T.W.Green，Protective Groups in Organic Synthesis，2nded.，John Wiley和Sons，New York，1991，pp 175-223中公開和引用的縮醛和酮縮醇?？梢愿鶕?jù)分子中存在的其它反應(yīng)基團(tuán)來選擇合適的保護(hù)基團(tuán)。
隨后，在還原氨基化條件下，將式V化合物(R3＝H或(C1-C4)烷基)轉(zhuǎn)化成式I化合物。例如，可以將式V化合物與式HNR1R2化合物反應(yīng)，形成式XVII中間體 可以分離出XVII中間體或在同一反應(yīng)步驟中直接將其轉(zhuǎn)化成式I化合物。使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的一種或多種方法，就地進(jìn)行轉(zhuǎn)化或用分離出的式XVII化合物進(jìn)行上述轉(zhuǎn)化。
例如，根據(jù)S.Bhattarcharyya(Journal of Organic Chemistry，1995，60(15)，4928-4929)的方法，在諸如四氯化鈦(IV)或異丙氧基鈦(IV)的脫水試劑存在下，在諸如苯、甲苯或乙醇等反應(yīng)惰性溶劑中，將式V化合物和適當(dāng)?shù)氖紿NR1R2化合物混合，直至判斷反應(yīng)完成?；蛘?，在諸如苯或甲苯的惰性溶劑中，在存在或不存在諸如分子篩的水凈化劑條件下，將式V化合物與式HNR1R2化合物混合，并加熱以除去在式XVII中間體形成過程中產(chǎn)生的水。使用一種或多種已知的分析技術(shù)，包括1H-NMR波譜，可以確定式IV化合物向上述式XVII中間體轉(zhuǎn)化的程度。
在一些情況下，有可能或希望分離出式XVII中間體，或它們可以進(jìn)一步與還原劑反應(yīng)，所述還原劑用于將中間體還原成式I目標(biāo)化合物。上述還原劑在本技術(shù)領(lǐng)域是公知的，包括，例如，正如A.F.Abdel-Magid等人在Tetrahedron Letters，1990，31，5595中描述的硼氫化鈉(NaBH4)、氰基硼氫化鈉(NaBH3CN)和三乙酰氧基硼氫化鈉(NaBH(OAc)3)。上述還原反應(yīng)一般在諸如甲醇、乙醇或異丙醇等極性溶劑中，在約0-100℃，優(yōu)選在室溫下進(jìn)行。在Bhattarcharyya描述的方法中，式XVII中間體在乙醇溶劑中形成，無需分離，用NaBH4直接還原成式I產(chǎn)物。
如反應(yīng)圖解2所述，采用反應(yīng)圖解1描述的二苯醚形成方法，由式IIIa和VI化合物開始，本領(lǐng)域技術(shù)人員還可以制得式VII化合物(即，腈)作為式IV和V的醛或酮中間體的替代。然后，這些化合物可以用作合成式I目標(biāo)化合物的中間體。該方法中使用的式VI化合物的制備方法可以采用文獻(xiàn)公開的方法(參見，例如，D.C.Remy等人，Journal of Medicinal Chemistry，1975，18(2)，142-148；E.A.Schmittling等人，Journal of Organic Chemistry，1993，58(12)，32293230)。
如反應(yīng)圖解2所述，可以通過幾種途徑將上述得到的式VII腈轉(zhuǎn)化成式I目標(biāo)產(chǎn)物。例如，使用本技術(shù)領(lǐng)域的公知方法，在酸性條件下，可以將式VII的氰基水解，形成式VIII的羧酸衍生物(參見，例如，A.l.Meyers等人，Tetrahedron Letters，1984，25(28)，2941和R.W.Higgins等人，Journal ofOrganic Chemistry，1951，16，1275)。然后，采用上述反應(yīng)圖解1中描述的將IV轉(zhuǎn)化成V的方法，可以將該羧酸衍生物轉(zhuǎn)化成式V化合物(R3＝OH)，隨后，將式V化合物(R3＝OH)轉(zhuǎn)化成式V化合物(R3＝NR1R2)，然后，如下所述，轉(zhuǎn)化成式I化合物。
或者，采用化學(xué)文獻(xiàn)中公開的一種或多種標(biāo)準(zhǔn)方法，例如，將由式VlII化合物制得的?；u與通式HNR1R2胺反應(yīng)，可以將VlII化合物轉(zhuǎn)化成式IX羧酸酰胺衍生物(參見R.E.Kent等人，Organic Synthesis，Coll.Vol.III，1955，490和R.M.Herbst等人，Organic Synthesis，Coll，Vol.II，1943，11，討論Schotten-Bauman反應(yīng))。然后，采用類似于反應(yīng)圖解1中描述的將IV轉(zhuǎn)化成V的條件，用合適的X基團(tuán)代替J取代基，可以將上述式IX的羧酸酰胺轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的式V的羧酸酰胺(R3＝NR1R2)。
然后，采用合適的還原方法，可以將制得的式V羧酸酰胺還原成式I最終產(chǎn)物。根據(jù)式V羧酸酰胺中存在的取代基X、Y和Z，使用一種或多種試劑可以完成上述還原反應(yīng)，所述試劑包括氯化鋁鋰(例如，J.Lehmann等人，Archiv.Pharm.(Weinheim，Ger.)，1982，315(11)，967；N.S.Narasimhan和P.A.Patil，Journal of the Chemical Society，ChemicalCommunications，1987，(3)，191)、乙硼烷(H.C.Brown等人，Journal of theAmerican Chemical Society，1970，92，1637和1973，38，912；N.M.Moon等人，Journal of Organic Chemistry，1973，38，2786和H.C.Brown和V.Verma，Journal of Organic Chemistry，1974，39，1631)、己硼烷(thexylborane)/二乙基苯胺(A.Pelter等人，Tetrahedron Letters.1978，4715)、三氯化磷/甲苯(然后通過乙醇化的硼氫化鈉(A.Rahman等人，Tetrahedron Letters，1976，219)或氫化鋁(H.C.Brown等人，Journal of the American Chemical Society，1966，88，1464；A.F.Burchat等人，Journal of Organic Chemistry，1996，61(21)，7627-7630))。
采用特定水解方法，使用例如過氧化氫或堿金屬鹽濃水溶液(參見Chemistry & Industry，1961，1987；C.R.Noller，Organic Synthesis，Coll.Vol.II，1943，586和J.H.Hall和M.Gisler，Journal of Organic Chemistry，1976，41，3769)，由相應(yīng)的式VII腈也可直接制得上述式IX羧酸酰胺，其中R1和R2是氫。隨后，用上文所述的將VIII轉(zhuǎn)化成V的方法，可以將式IX羧酸酰胺衍生物轉(zhuǎn)化成式V羧酸酰胺化合物(R3＝NR1R2)。
最后，可以使用一種在化學(xué)文獻(xiàn)中公開的對(duì)下述轉(zhuǎn)化反應(yīng)具有選擇性的還原劑，類似于將式IV化合物轉(zhuǎn)化成式V化合物，將由式VII腈得到的式X腈還原成通式I目標(biāo)化合物，其中R1和R2都是氫(包括如J.A.Secrist，III和M.W.Logue，Journal of Organic Chemistry，1972，37，335所述使用氫氣和氧化鈀(II)、如W.W.Zajac.Jr.等人，Journal of Organic Chemistry，1971，36，3539所述在乙醇中使用水合肼和阮內(nèi)鎳以及如N.Umino等人，Tetrahedron Letters.1976，2875所述在THF中使用三氟乙酰氧基硼氫化鈉進(jìn)行催化氫化)。上述還原劑還可以包括在諸如乙醚或四氫呋喃的非反應(yīng)性溶劑中的氫化鋁鋰(參見，例如，A.C.Cope等人，Organic Synthesis，Coll.Vol.IV，1963，339，使用在乙醚或THF溶劑中的氫化鋁鋰)。
采用特定的用于下述轉(zhuǎn)化的試劑和條件，例如，如H.C.Brown和C.P.Garg，journal of the American Chemistry，1964，86，1085和J.Malek和M.Cerny，Synthesis，1972，217所述，使用在諸如THF或乙醚溶劑中的氫化三乙氧基鋁鋰，還可以將式VII腈轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的通式IV醛，其中R3是氫。
除了在反應(yīng)圖解1和2中描述的制備式I醛和酮中間體的方法外，還存在制備式I化合物的其它方法。例如，在反應(yīng)圖解3描述的方法中，在弗瑞德·克來福特酰化條件下(例如，AlCl3/CH2Cl2/R3COCl)，將式XIIa，b化合物反應(yīng)(其中E是氫原子)，制備式IV或V的酮，其中，R3是C1-C4烷基(C.F.H.Allen，Organic Synthesis.Coll.Vol.II，3，1943)?；蛘?，在類似反應(yīng)條件下，將酸酐，即，(R3CO)2O反應(yīng)(O.Grummitt等人，Organic Synthesis，Coll.Vol.III，109，1955)，制備式IV或V化合物中間體。當(dāng)希望制備其中R3是氫的式IV或V化合物時(shí)，采用在E.Campaigne和W.L.Archer，OrganicSynthesis，Coll.Vol.IV，331，1963；J.H.Wood和R.W.Bost，Organic Synthesis，Coll.Vol.IV，98，1955中描述的方法，通過Vilsmeier-Haack酰化，由式XIIa，b化合物可制得上述化合物。
在上述方法中，導(dǎo)入的?；?COR3)位置由所存在的J、X和/或Y取代基的性質(zhì)和位置以及所采用的反應(yīng)條件決定。當(dāng)希望由XIIa(E＝H)制備式IV化合物(R3＝H)時(shí)，采用在上述反應(yīng)圖解1中描述的制備IIa和IIb中間體的條件，也能夠?qū)肴┕倌軋F(tuán)(CHO)。例如，根據(jù)M.L.Mancini等人，SyntheticCommunications，1989，2001-2007或H.Chikashita等人，Journal of OrganicChemistry，1991，56，1692公開的方法，采用一種或多種已知的芳環(huán)甲酰化反應(yīng)方法，包括在二氯甲烷中反應(yīng)二氯甲基甲基醚和四氯化鈦(IV)，可以制得式IV化合物，其中R3＝H(即，醛)。
如反應(yīng)圖解4所示，為了制備通式I化合物，其中R2和R3同連接R2的氮原子和連接R3的碳原子一起形成含氮環(huán)，可以使用L.S.Bleicher等人(Journal of Organic Chemistry，1998，63，1109)的方法。因此，在諸如甲醇鈉的強(qiáng)堿存在下，將由相應(yīng)的式V(也是式XVIII)羧酸(R3＝OH)的酯化作用制得的通式V的酯(R3＝O-烷基)(式XVIII中間體)與通式XXV的環(huán)內(nèi)酰胺反應(yīng)，制得通式XXI的二酮中間體， 式XXV中的L4是諸如-CH＝CH2的反應(yīng)活潑基團(tuán)。然后，在諸如鹽酸的強(qiáng)酸存在下，通常在回流條件下，將該中間體轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的式XXII環(huán)狀亞胺。隨后，如上所述，采用例如硼氫化鈉的甲醇溶液，將式XXII化合物還原成式XXIII的環(huán)胺(其中R1＝H)。如上所述，可以將上述式XXIII化合物進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成式XXIII化合物(其中，R1的定義同式I化合物)。
為了制備通式I化合物，其中基團(tuán)X是通過內(nèi)酰胺N原子與苯環(huán)或萘環(huán)A連接的內(nèi)酰胺，優(yōu)選反應(yīng)圖解5描述的方法。在該方法中，根據(jù)反應(yīng)圖解1描述的方法，將通式IV醛或酮(R3分別是H或C1-C4烷基)，其中Q是NO2，轉(zhuǎn)化成通式XIX胺，其中R1定義同上。然后，將該中間體XIX轉(zhuǎn)化成通式XX化合物，其中R2是保護(hù)基，優(yōu)選R2是叔丁氧基羰基(t-BOC)，該基團(tuán)在氫化條件下穩(wěn)定但在合成工序的后一段易于除去；在Wuts和Green，supra，page 309中公開了上述基團(tuán)。然后，在還原條件下處理該XX的中間體，其中Q是NO2，形成類似于式XX中間體，其中Q是NH2，同時(shí)完整地除去t-BOC基團(tuán)。用于上述轉(zhuǎn)化的還原條件是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，其包括在諸如低級(jí)醇(例如，甲醇和乙醇)、酯(例如，乙酸乙酯)或醚(例如，四氫呋喃和1，4-二氧六環(huán))的反應(yīng)惰性溶劑中和在存在或不存在少量酸的條件下，優(yōu)選在存在或不存在少量乙酸的條件下，使用氫氣(H2)和催化劑，優(yōu)選使用鈀碳。然后，在諸如THF的中性溶劑，在諸如Na2CO3、K2CO3或CS2CO3等酸凈化劑存在下，通過將所得式XX化合物與ω-氯代烷酰氯或ω-氯代烷酰溴或ω-溴代烷酰氯或ω-溴代烷酰溴反應(yīng)，并在溶劑沸點(diǎn)加熱混合物，可以將所得式XX化合物的NH2基團(tuán)轉(zhuǎn)化成環(huán)酰胺(內(nèi)酰胺)，其中R2仍然是t-BOC。從而實(shí)現(xiàn)了環(huán)合形成環(huán)酰胺(即，內(nèi)酰胺)。最后，將保護(hù)基除去得到通式I化合物，其中，X是內(nèi)酰胺和R2是H；在保護(hù)基是t-BOC時(shí)，使用HCl氣體飽和的乙酸乙酯混合物可以有效地除去保護(hù)基。
采用常規(guī)方法，用一化學(xué)當(dāng)量的可藥用酸或堿處理相應(yīng)游離堿或酸的溶液或懸浮液，可以制得式I化合物的可藥用鹽。使用常規(guī)的濃縮或結(jié)晶技術(shù)可以分離出鹽?？梢粤信e的合適的酸是乙酸、乳酸、丁二酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、葡糖酸、抗壞血酸、苯甲酸、肉桂酸、富馬酸、硫酸、磷酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、氨基磺酸和諸如甲磺酸、苯磺酸和對(duì)-甲苯磺酸的磺酸以及相關(guān)的酸?？梢粤信e的堿是鈉、鉀和鈣。
本發(fā)明化合物可以單劑量或多劑量單獨(dú)給藥或與可藥用載體聯(lián)合給藥。適當(dāng)?shù)目伤幱幂d體包括惰性固體稀釋劑或填料、無菌水溶液和各種有機(jī)溶劑。通過混合式I化合物或其可藥用鹽制得的藥物組合物易于以各種劑型給藥，如片劑、粉劑、糖錠、糖漿劑和可注射溶液等。如果需要，上述藥物組合物可以含有諸如調(diào)味劑、粘結(jié)劑和賦形劑等其它成分。因此，為了口服給藥，可以采用含有諸如檸檬酸鈉、碳酸鈣和磷酸鈣的各種賦形劑和諸如淀粉、甲基纖維素、藻酸和某些硅酸鹽配合物的各種崩解劑以及諸如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明膠和阿拉伯蝕的粘結(jié)劑的片劑。另外，諸如硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉和滑石的潤(rùn)滑劑常常在片劑中使用。類似類型的固體組份還可以作為填料用于軟和硬填充明膠膠囊中。優(yōu)選的上述材料包括乳糖或奶糖和高分子量聚乙二醇。當(dāng)希望使用含水懸浮液或酏劑進(jìn)行口服給藥時(shí)，其中的主要活性成分可以與各種甜味劑或調(diào)味劑、色料或染料和乳化或懸浮劑(如果需要)以及諸如水、乙醇、丙二醇、甘油和其混合物的稀釋劑混合。
對(duì)于腸胃外給藥，可以使用含有本發(fā)明化合物或其可藥用鹽在芝麻油或花生油、含水丙二醇或在無菌水溶液中的溶液。如果需要，應(yīng)當(dāng)將上述水溶液進(jìn)行適當(dāng)緩沖，并且首先用足夠的鹽水或葡萄糖使液體稀釋液等滲。上述特定的水溶液尤其適用于靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下和腹膜內(nèi)給藥。所使用的無菌水介質(zhì)都可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)輕易獲得。
式I化合物或其可藥用鹽可以口服或經(jīng)皮(例如，使用貼劑)、腸胃外(例如，經(jīng)靜脈或直腸)或局部給藥。一般而言，根據(jù)上述方法，治療疾病或病癥的日劑量一般為約0.01-10.0mg/kg待治療患者體重。例如，為了治療抑郁癥，對(duì)于平均體重約70kg的成人，可以用式I化合物或其可藥用鹽以約0.7-700mg/天，優(yōu)選以約1-500mg/天的劑量一次或分次(即，多次)給藥。普通醫(yī)師在考慮了諸如體重、年齡和被治療患者的病情、病情的嚴(yán)重程度和具體給藥途徑的因素之后，可以決定基于上述劑量的各種劑量變化。
根據(jù)通過適當(dāng)改變S.Snyder等人(Molecular Pharmacology，1971，7，66-80)，D.T.Wong等人，(Biochemical Pharmacology，1973，22，311322)，H.F.Bradford(Journal of Neurochemistry，1969，16，675-684)和D.J.K.Balfour(European Journal of Pharmacology，1973，23，19-26)公開的方法而得到的下述方法，使用被人類血清素、多巴胺或去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白轉(zhuǎn)染的大鼠突觸體或HEK-293細(xì)胞，可以測(cè)定本發(fā)明化合物在個(gè)體一元胺重?cái)z取位點(diǎn)上的體外活性。
突觸體將雄性Sprague Dawley大鼠去頭并快速去腦。將腦皮層、海馬和紋狀皮層剖開，并置于冰冷的蔗糖緩沖液中，1克置于20ml緩沖液中(緩沖液用含有1mg/ml葡萄糖和0.1mM乙二胺四乙酸(EDTA)的320mM蔗糖制得，并用三(羥基甲基)-氨基甲烷(TRIS)堿調(diào)節(jié)其pH為7.4)。使用波特氏勻漿器，在帶有特氟隆TM研杵的玻璃均質(zhì)化試管中，以350rpm將該組織勻化。在4℃下，以1000xg離心勻漿10分鐘。在4℃下，以17,000xg將所得上清液離心20分鐘。將最后得到的沉淀再懸浮在適當(dāng)體積的蔗糖緩沖液中，導(dǎo)致小于10％的攝取值。
細(xì)胞制備使被人類血清素(5-HT)、去甲腎上腺素(NE)或多巴胺(DA)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白轉(zhuǎn)染的HEK-293細(xì)胞在具有選擇壓力的DMEM(Dulbecco修飾Eagle培養(yǎng)基，Life Technologies Inc.，9800 Medical Center Dr.，Gaithersburg，MD，目錄號(hào)11995-065))中生長(zhǎng)，所述DMEM中補(bǔ)加了10％透析FBS(胎牛血清，來自Life Technologies，目錄號(hào)26300-053)、2mM L-谷酰胺和250ug/ml用于5-HT和用于NE轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的G418或2ug/ml用于DA轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的嘌呤霉素。細(xì)胞在Gibco三口燒瓶中生長(zhǎng)，用磷酸鹽緩沖鹽水(Life Technologies，目錄號(hào)14190-136)收獲，并適當(dāng)稀釋，導(dǎo)致小于10％的攝取值。
神經(jīng)遞質(zhì)攝取測(cè)定攝取測(cè)定在玻璃試管中進(jìn)行，玻璃管中含有50uL溶劑、抑制劑或lOuM分別用于5-HT、NE或DA測(cè)定非特異性攝取的舍曲林、去郁敏或諾米芬新。每個(gè)玻璃試管中含有構(gòu)成修飾Krebs溶液的400uL[3H]5-HT(最后濃度為5nM)、[3H]NE(最后濃度為10nM)或[3H]DA(最后濃度為5nM)，所述的Krebs溶液含有100uM優(yōu)降寧和葡萄糖(1mg/ml)。將試管置于冰上并向每個(gè)管中加入50uL突觸體或細(xì)胞。然后，將試管在37℃培育7分鐘(5-HT、DA)或10分鐘(NE)。使用96-孔板Brandel細(xì)胞收集器，過濾(GF/B過濾器)結(jié)束培育，用修飾Krebs緩沖液洗滌過濾器并用WallacModel 1214或Wallac Beta Plate Model 1205閃爍計(jì)數(shù)器計(jì)數(shù)。
根據(jù)R.W.Fuller，H.D.Snoddy和M.L.Cohen，Neuropharmacology23539-544(1984)的方法，通過測(cè)定化合物在大鼠體內(nèi)阻斷前腦皮層中(+/-)-對(duì)-氯苯異丙胺(PCA)誘導(dǎo)的血清素缺失的能力，可以測(cè)定本發(fā)明化合物的體內(nèi)血清素重?cái)z取抑制活性和作用能力。
一般而言，將每只重160-230g的雄性白色Sprague-Dawley大鼠分配給對(duì)照組(載體)或試驗(yàn)組。當(dāng)用試驗(yàn)化合物以約定劑量皮下給藥(sc)時(shí)，同時(shí)用對(duì)-氯苯異丙胺(PCA)以5mg/kg劑量給藥。給藥3小時(shí)后，將動(dòng)物去頭并除去前腦皮層，將其包裹在石蠟?zāi)ぶ胁⒃诟杀?-78℃)中冷凍。當(dāng)口服給藥時(shí)(po)，大鼠在試驗(yàn)前夜禁食，然后，在用PCA(5mg/kg，sc)給藥之前30分鐘，用試驗(yàn)化合物以約定劑量處理大鼠。3小時(shí)后，如上所述，將動(dòng)物去頭并除去組織。
為了測(cè)定血清素(5-HT)濃度，在0.5mL流動(dòng)相中，使用Branson超聲波儀，將冷東組織在Eppendorf離心試管中勻化。然后，以11000rpm，將樣品在Sorval RC5C離心機(jī)中的Sorval SH-MT轉(zhuǎn)頭上旋轉(zhuǎn)20分鐘。將所得的上清液吸移至HPLC小瓶中，并在HPLC-EC上測(cè)定5-HT濃度。
所得結(jié)果說明如下每個(gè)實(shí)驗(yàn)具有一組用載體處理的動(dòng)物和一組僅用PCA處理的動(dòng)物。從用載體處理的動(dòng)物的平均5-HT值中減去用PCA處理的動(dòng)物的平均5-HT值。這是反應(yīng)的信號(hào)或窗口。測(cè)定各實(shí)驗(yàn)組的平均5-HT值，并從中減去PCA組的平均值，將所得的值除以窗口值，得到上述劑量下免于PCA作用的保護(hù)百分?jǐn)?shù)。為了得到ID50，用保護(hù)百分?jǐn)?shù)作直線，計(jì)算50％的濃度。
下述實(shí)施例中所有式I標(biāo)題化合物都已進(jìn)行了體外血清素、多巴胺和去甲腎上腺素重?cái)z取抑制測(cè)定，并且，對(duì)血清素重?cái)z取抑制的IC50值均小于或等于約250nM、對(duì)多巴胺重?cái)z取抑制的IC50值小于或等于約1000nM和對(duì)去甲腎上腺素重?cái)z取抑制的IC50值小于或等于約1000nM。
實(shí)施例制備例15-溴-2-(3，4-二氯苯氧基)-苯甲醛在N2氣氛下，向帶有回流冷凝器和磁力攪拌器的1L圓底燒瓶中加入51.1g(370mmol)K2CO3和20.1g(123mmol)3，4-二氯苯酚(Aldrich Chem.Co.，Milwaukee，WI)的500mL無水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液。攪拌混合物30分鐘后，加入25g(123mmol)5-溴-2-氟-苯甲醛(Aldrich)的150mL DMF溶液，并加熱混合物至90-100℃過夜。冷卻反應(yīng)至室溫后，在旋轉(zhuǎn)式汽化器上減壓濃縮混合物，用水和EtOAc稀釋所得的油狀殘余物。水層另外用EtOAc萃取。將有機(jī)層合并，用H2O飽和NaCl洗滌，并用Na2SO4干燥真空除去溶劑，得到淺黃色油狀物，將淺黃色油狀物進(jìn)一步真空干燥過夜，得到淺黃色固體標(biāo)題化合物40.2g，熔點(diǎn)129-132℃。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ10.4(s，1H)，8.03(d，1H)，7.64(dd，1H)，7.45(dd，1H)，7.15(d，1H)，6.91(dd，1H)，6.89(dd，1H)。
質(zhì)譜(GCMS，m/z)344(m+)，346。
用相同方法，將12.06g4-溴-2-氟苯甲醛和9.68g3，4-二氯苯酚反應(yīng)，得到9.64g淺黃色晶體4-溴-2-(3，4-二氯苯氧基)-苯甲醛。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ10.37(s，1H)，7.79(dd，1H)，7.47(m，1H)，7.37(m，1H)，7.19(m，1H)，7.03(m，1H)，6.94(m，1H)。
質(zhì)譜(GCMS，m/z)346(m+2)，344(m)。
制備例22-(3，4-二氯苯氧基)-5-苯基-苯甲醛在N2氣氛下，在帶有磁力攪拌器的50mL圓底燒瓶中依次加入下述反應(yīng)物15mL甲苯、500mg(1.4mmol)5-溴-2-(3，4二氯苯氧基)-苯甲醛(由制備例1得到)、341mg(2.8mmol)苯基硼酸(Aldrich Chem.Co.)、1.5mL乙醇和774mg(5.6mmol)Na2CO3的3mL水溶液。向其中加入45mg(0.04mmol)四(三苯基膦)合鈀(O)(Aldrich Chem.Co.)，并用N2將混合物脫氣。然后將反應(yīng)加熱回流4小時(shí)，此時(shí)，在硅膠板上使用CH2Cl2∶己烷＝1∶1的薄層色譜法(tlc)顯示沒有原料醛。冷卻后，用100mL EtOAc稀釋混合物，并用水、2N NaOH和水各洗滌兩次，最后用飽和NaCl水溶液洗滌。用MgSO4干燥后，真空除去溶劑得到油狀殘余物690mg。將殘余物用硅膠色譜提純，用CH2Cl2∶己烷＝1∶1的洗脫液洗脫，得到油狀標(biāo)題化合物462mg。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ10.45(s，1H)，8.16(m，1H)，7.78(m，1H)，7.59(m，2H)，7.45(m，3H)，7.37(m，1H)，7.20(m，1H)，7.00(dd，1H)，6.96(m，1H)。
質(zhì)譜(GCMS，m/z)344(m+2)，342(m+)。
用相同方法，制備下述4-或5-取代的2-(3，4-二氯苯氧基)苯甲醛
制備例205-(2-吡啶)苯甲醛在N2氣氛下，向帶有磁力攪拌器的火焰干燥的25ml圓底燒瓶中加入200mg(0.58mmol)5-溴-2-(3，4-二氯苯氧基)苯甲醛、162mg(0.64mmol)雙(pinacolato)diboron(Frontier Scientific Co.)、170mg(1.7mmol)乙酸鉀和13mg(0.018mmol)二氯[1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]合鈀(II)二氯甲烷加成物(PdCl2(dppf)，Strem Chemicals)的5ml無水DMF溶液。將混合物用N2脫氣5分鐘，并在80℃加熱2.5小時(shí)。向其中加入110μl(1.2mmol)2-溴吡啶，然后加入13mg PdCl2(dppf)和0.7mL 2N Na2CO3水溶液。在N2氣氛下，將混合物在80℃再加熱10.5小時(shí)，然后冷卻至室溫過夜。將混合物在EtOAc和H2O之間進(jìn)行分配，用水和鹽水洗滌有機(jī)層，并用Na2CO3干燥，然后真空濃縮得到359mg油狀物。用CHCl3(100-97％)和CH3OH(0-3％)的梯度洗脫體系，進(jìn)行硅膠色譜提純，得到亮棕色油狀標(biāo)題產(chǎn)物44mg。
質(zhì)譜(GCMS，m/z)346(m+2)，344(m+)。
制備例215-氰基-2-(3，4-二氯苯氧基)-苯甲醛在N2氣氛和室溫下，在帶有回流冷凝器和磁力攪拌器的火焰干燥3頸圓底燒瓶中，攪拌5-溴-2-(3，4-二氯苯氧基)-苯甲醛(3.0g，8.7mmol)，氰化鋅(II)(1.5g，13mmol)和四(三苯基膦)合鈀(0)(1.5g，1.3mmol)在無水DMF(145ml)中的混合物，同時(shí)用N2脫氣5分鐘。在約80℃加熱90分鐘后，通過薄層色譜法(CH2Cl2∶己烷＝1∶1)判斷反應(yīng)完成，并冷卻反應(yīng)至室溫。用水和乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，再攪拌10分鐘。分離出水層，用EtOAc萃取兩次并與原有的有機(jī)層合并，用羅謝爾鹽(四水合酒石酸鉀鈉)水溶液洗滌，隨后用NaCl水溶液洗滌。用Na2SO4干燥有機(jī)層，過濾并真空濃縮得到油狀物。將該油狀物在5×15cm硅膠柱(230-400目)上進(jìn)行低壓色譜提純，用CH2Cl2∶己烷＝1∶1的洗脫液洗脫，得到白色固體標(biāo)題化合物1.5g(60％)，熔點(diǎn)122-126℃。
質(zhì)譜(GC/MS，m/z)291(m+)，262。
1H-NMR(CDCl3，)δ10.47(s，1H)，8.22(d，1H)，7.75(dd，1H)，7.53(d，1H)，7.25(m，1H)，6.98(dd，1H)，6.92(d，1H)。
用相同方法，由相應(yīng)的4-溴-2-(3，4-二氯苯氧基)-苯甲醛制得透明油狀物4-氰基-2-(3，4-二氯苯氧基)-苯甲醛，16％。質(zhì)譜(GC/MS，m/z)291(m+)。
1H-NMR(CDCl3)δ10.45(s，1H)，8.02(d，1H)，7.55(m，2H)，7.23(m，1H)，7.14(m，1H)，6.96(dd，1H)。
實(shí)施例12-(3 4-二氯苯氧基)-5-苯基-N-甲基芐基胺在帶有磁力攪拌器和N2入口的圓底燒瓶中加入1.34mL(2.68mmol)甲胺(2.0M甲醇溶液，Aldrich Chemical Co.)的8.0mL乙醇溶液，同時(shí)攪拌直至溶液澄清。在室溫下，用注射器加入0.8mL(2.68mmol)異丙氧基鈦(IV)，然后加入0.460g(1.34mmol)2-(3，4-二氯苯氧基)-5-苯基苯甲醛的15mL EtOH溶液，攪拌過夜。向所得溶液中加入0.076g(2.01mmol)硼氫化鈉，再繼續(xù)攪拌24小時(shí)。然后用約3mL 6N HCl和10mL水淬滅反應(yīng)，在用EtOAc萃取之前，用飽和Na2CO3水溶液調(diào)節(jié)pH至10.0并再攪拌2小時(shí)。將EtOAc層與水層的萃取液合并，用NaCl飽和水溶液洗滌合并的有機(jī)層，用Na2SO4干燥并真空濃縮，得到0.47g油狀物。
質(zhì)譜(APCI，m/z)357(m)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ9.94(bs，2H)，7.97(d，1H)，7.60(m，2H)，7.51(m，1H)，7.31(m，5H)，7.05(m，1H)，6.82(d，1H)，4.37(m，2H)，2.30(m，3H)。
用1.3mL 1N HCl的Et2O溶液處理溶解在無水EtOAc中的油狀物，然后在室溫?cái)嚢?，濾出所得固體(0.276mg)，并用Et2O洗滌，真空干燥。熔點(diǎn)170-173℃。
C16H14Cl2F3NO·HCl·1/4H2O的元素分析計(jì)算值C，60.17；H，4.67；N，3.51。測(cè)定值C，60.17；H，4.36；N，3.42。
用相同方法，制得下述化合物
實(shí)施例155-溴-2-(3，4-二氯苯氧基)N-甲基芐基胺在N2氣氛和室溫下，用異丙氧基鈦(IV)(1.7mL，5.8mmol)處理甲胺(2.9mL，5.8mmol，2.0M CH3OH溶液)的20mL乙醇溶液。5分鐘后，加入5-溴-2-(3，4-二氯苯氧基)-苯甲醛(1.0g，2.9mmol，制備例1的標(biāo)題化合物)的20mL乙醇懸浮液，并在室溫?cái)嚢?6小時(shí)。然后加入硼氫化鈉(0.165g，4.4mmol)，再繼續(xù)攪拌24小時(shí)，加入5mL 6N HCl和5mL水淬滅反應(yīng)，攪拌30分鐘，加入Na2CO3飽和水溶液使其呈堿性。用EtOAc萃取所得混合物，用硅藻土(d.e.)過濾使有機(jī)萃取液澄清，用飽和NaCl洗滌，Na2CO3干燥，并真空濃縮，得到透明油狀物0.987mg。
實(shí)施例161-[4-(3，4-二氯苯氧基)-3-甲基氨基甲基-苯基]-1H-吡唑-3-基胺二鹽酸鹽在N2氣氛下，將318mg(0.88mmol)5-溴-2-(3，4-二氯苯氧基)-N-甲基芐基胺(實(shí)施例15的標(biāo)題化合物)、1.50g(18mmol)3-氨基吡唑、56mg(0.88mmol)銅粉和122mg(0.88mmol)碳酸鉀加入到帶有磁力攪拌器的火焰干燥的15mL圓底燒瓶中。在130℃加熱反應(yīng)混合物1小時(shí)，冷卻至室溫并攪拌過夜。在EtOAc和稀EDTA(乙二胺四乙酸)水溶液之間分配焦油狀殘余物，用水和飽和NaCl水溶液洗滌有機(jī)層，然后用Na2SO4干燥。過濾后，真空除去溶劑得到油狀物287mg，在硅膠上用NH4OH∶CH3OH∶CHCl3(2∶2∶96-2∶10∶88)的梯度洗脫體系洗脫該油狀物。濃縮產(chǎn)物組份得到油狀物(110mg)，將油狀物溶解在25mL EtOAc中并用0.6mL 1N HCl的Et2O溶液處理。濾出沉淀固體，用少量Et2O洗滌并真空干燥，得到標(biāo)題產(chǎn)物60mg，熔點(diǎn)225-233℃。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.49(bs，2H)，8.44(s，1H)，8.20(s，1H)，7.74(d，1H)，7.66(d，1H)，7.44(d，1H)，7.10(dd，1H)，6.33(s，1H)，4.17(s，2H)，2.56(s，3H)。
質(zhì)譜(APCI，m/z)363(m+)，365。
C17H16Cl2N4O·2HCl·1/3 H2O元素分析計(jì)算值C，46.18；H，4.26；N，12.67。實(shí)際測(cè)定值C，46.37；H，4.30；N，12.30。
實(shí)施例17[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-[1，2，3]三唑-1-基-芐基]-甲胺鹽酸鹽和[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-[1，2，3]三唑-2-基-芐基]-甲胺鹽酸鹽在N2氣氛和160℃下，將390mg(1.08mmol)5-溴-2-(3，4-二氯苯氧基)-N-甲基芐基胺、1.8g(26mol)1，2，3-三唑、69mg(1.08mmol)銅粉和149mg(1.08mmol)碳酸鉀的混合物加熱過夜。然后冷卻至室溫。將混合物在EtOAc和稀EDTA水溶液之間分配，分離出有機(jī)層，用水和飽和NaCl水溶液洗滌，Na2SO4干燥。真空濃縮，得到1.25g油狀物，在硅膠色譜上進(jìn)行色譜提純，用開始為CHCl3，然后為2∶10∶88三乙胺∶CH3OH∶CHCl3的梯度體系洗脫，分離出兩種主要新產(chǎn)物。
將第一種產(chǎn)物，Rf＝0.54(2∶10∶98-NH4OH∶CH3OH∶CHCl3)，轉(zhuǎn)化成[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-[1，2，3]三唑-2-基芐基]-甲胺的鹽酸鹽，52mg，熔點(diǎn)235-238℃。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz，鹽酸鹽)δ9.14(bs，2H)，8.32(d，1H)，8.13(s，2H)，8.01(dd，1H)，7.70(d，1H)，7.50(d，1H)，7.17(dd，1H)，7.10(d，1H)，4.25(t，2H)，2.59(t，3H)。
質(zhì)譜(APCI，m/z)349(m+)，351。
C16H14Cl2N4OHCl元素分析計(jì)算值C，49.83；H，3.92；N，14.53。
實(shí)際測(cè)定值C，49.81，H，3.69，N，14.41.
將第二種產(chǎn)物，Rf＝0.25，轉(zhuǎn)化成[2-(3，4二氯苯氧基)-5-[1，2，3]三唑-1-基芐基]-甲胺鹽酸鹽，熔點(diǎn)180-185℃。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz，鹽酸鹽)δ9.26(bs，2H)，8.78(d，1H)，8.31(d，1H)，7.98(d，1H)，7.89(dd，1H)，7.70(d，1H)，7.50(d，1H)，7.18(dd，1H)，7.14(d，1H)，4.24(s，2H)，2.60(s，3H)。
質(zhì)譜(APCI，m/z)349(m+)，351。
C16H14Cl2N4O·HCl·0.75H2O元素分析計(jì)算值C，47.86；H，4.17；N，15.03。實(shí)際測(cè)定值C，47.90；H，3.72；N，15.26。
實(shí)施例181-[4-(3，4-二氯苯氧基)-3-(1-甲基氨基乙基)-苯基]吡咯烷-2-酮鹽酸鹽A.5-硝基-2-(3，4-二氯苯氧基)-苯乙酮在N2氣氛下，將2-氟-5-硝基苯乙酮(1.24g，6.77mmol，根據(jù)J.Med.Chem.，1991，28(3)，673-683中的方法制得)、3，4-二氯苯酚(1.15g，7.1mmol)、K2CO3(2.8g，20.3mmol)和15mLDMF混合，并在室溫?cái)嚢?小時(shí)。此時(shí)，薄層色譜法(40％EtOAc60％己烷)表明反應(yīng)已完成。用50mL水淬滅反應(yīng)并用EtOAc萃取。用水和NaCl水溶液洗滌有機(jī)萃取液數(shù)次，并用Na2SO4干燥。過濾后，真空除去溶劑，得到黃色固體2.14g，通過低壓色譜提純，用10％EtOAc的己烷溶液洗脫。得到白色固體產(chǎn)物2.02g(92％)，熔點(diǎn)118-126℃。質(zhì)譜(M+)325，327。
B.{1-[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-硝基苯基]乙基}-甲胺在25℃下，在25mL乙醇中，將上述步驟A的苯乙酮(2.0，6.1mol)與2.0M甲胺的甲醇(6.1mL，12.2mmol)溶液的混合物攪拌過夜。向混合物中加入異丙氧基鈦(IV)(3.6mL，12.2mmol)，再攪拌24小時(shí)。然后，加入硼氫化鈉(0.346g，9.4mmol)，并再繼續(xù)攪拌24小時(shí)。此時(shí)，薄層色譜法(10％甲醇氯仿)表明反應(yīng)已完成。加入5mL 6N HCl淬滅反應(yīng)，攪拌20分鐘，加入NaHCO3水溶液直至pH為堿性。用EtOAc萃取混合物，合并的萃取液用H2O洗滌，并用Na2SO4干燥，過濾，濃縮得到無色油狀產(chǎn)物1.7g。用2％MeOH的CHCl3溶液洗脫，通過低壓色譜提純，得到1.37g提純的油狀產(chǎn)物。
C.{1-[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-硝基苯基]乙基}-甲基氨基甲酸叔丁酯在室溫，將上述步驟B得到的胺(1.36g，4mmol)的20mL CH2Cl2溶液與二碳酸二叔丁酯(BOC酸酐，0.96g，4.4mmol)和三乙胺(1.2mL，8.6mmol)一起攪拌過夜。真空除去溶劑，得到黃色油狀產(chǎn)物2.04g，用低壓色譜提純(15％EtOAc己烷)，得到淺黃色油狀目標(biāo)硝基中間體1.6g(94％)。
D.{1-[5-氨基-2-(3，4-二氯苯氧基)苯基]-乙基}-甲基氨基甲酸叔丁酯在N2氣氛下，將上述步驟C的硝基化合物(0.839g)的20mL乙醇溶液用120mg 10％鈀碳處理，然后在50psi下，在帕爾氏震動(dòng)器上氫化25分鐘。通過硅藻土將反應(yīng)過濾，用CH2Cl2洗滌濾餅。真空濃縮合并的濾液，得到無色油狀產(chǎn)物1.3g，通過低壓色譜提純，用40％EtOAchexane洗脫，濃縮洗脫劑組份，得到該步驟的泡沫狀目標(biāo)氨基中間體0.62g。
E.{1-[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)苯基]-乙基}-甲基氨基甲酸叔丁酯將上述步驟D的標(biāo)題化合物(0.615g，1.5mmol)的20mL無水THF溶液與碳酸銫(1.0g，3.1mmol)混合，并在N2氣氛和室溫下攪拌，同時(shí)通過注射器加入4-氯丁酰氯(0.17mL，1.5mmol)?；亓鞣磻?yīng)24小時(shí)，冷卻至室溫，并在EtOAc和水之間進(jìn)行分配。有機(jī)層用Na2SO4干燥，真空濃縮，得到740mg固體。通過低壓色譜提純，用40％EtOAc的己烷溶液洗脫，得到兩種主要組份。根據(jù)1H-nmr譜圖，250mg無色油狀的低極性組份被證明是未環(huán)化中間體。558mg白色固體的中等極性(m.p.)組份被證明是BOC-保護(hù)的內(nèi)酰胺。
1H-nmr(CDCl3，δ)7.72(bs，1H)，7.44(dd，1H)，7.30(d，1H)，6.92(bs，1H)，6.89(d，1H)，6.73(dd，1H)，5.55(bs，1H)，3.86(t，2H)，2.60(m，5H)，2.18(m，2H)，1.45(d，3H)，1.30(s，9H)。
F.1-[4-(3，4-二氯苯氧基)-3-(1-甲基氨基乙基)苯基]-吡咯烷-2-酮鹽酸鹽將上述步驟E的目標(biāo)中等極性(m.p.)組份溶解在20mL EtOAc中，在冰和丙酮浴中冷卻，并用HCl氣體飽和約5分鐘，然后加熱至室溫過夜。真空除去溶劑，用Et2O研磨殘余物形成白色固體，過濾并真空干燥，得到所需的白色固體鹽酸鹽429mg，熔點(diǎn)195-200℃。
C9H20Cl2N2O2·HCl元素分析計(jì)算值C，54.89；H，5.09；N，6.74。實(shí)際測(cè)定值C，54.86；H，5.40；N，6.94。
制備例22[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-硝基芐基]-甲胺類似于實(shí)施例18步驟B標(biāo)題化合物的制備方法，制得油狀標(biāo)題化合物。
質(zhì)譜(M+)326,328。
1H-nmr(CDCl3，δ)8.36(d，1H)，8.08(dd，1H)，7.46(d，1H)，7.15(d，1H)，6.90(dd，1H)，6.85(d，1H)，3.87(s，2H)，2.48(s，3H)。
制備例23[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-硝基芐基]-甲基氨基甲酸叔丁酯類似于實(shí)施例18步驟C標(biāo)題化合物的制備方法，制得標(biāo)題化合物白色固體。熔點(diǎn)102-108℃。
制備例24[5-氨基-2-(3，4-二氯苯氧基)芐基]-甲基甲基氨基甲酸叔丁酯類似于實(shí)施例18步驟D標(biāo)題化合物的制備方法，制得無色油狀標(biāo)題化合物。
制備例25和26用與實(shí)施例18步驟E標(biāo)題化合物相同的制備方法，制備下述中間體[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-(2-氧代-哌啶-1-基)芐基]-甲基氨基甲酸叔丁酯無色油狀，1.82g(76％)。甲基氨基甲酸叔丁酯無色油狀，0.867g(98％)。
1H-nmr(CDCl3，δ)7.65(dd，1H)，7.41(d，1H)，7.33(d，1H)，6.96(d，1H)，6.92(d，1H)，6.75(dd，1H)，4.39(bs，2H)，3.83(t，2H)，2.82(d，3H)，2.60(t，2H)，2.16(m，2H)，1.43(s，9H)。
用與實(shí)施例18中步驟F相同的方法制備下述化合物實(shí)施例191-[4-(3，4-二氯苯氧基)-3-(甲基氨基甲基)苯基]吡咯烷-2-酮熔點(diǎn)166-170℃。
C18H18Cl2N2O2·HCl元素分析計(jì)算值C，53.82；H，4.77；N，6.97。實(shí)際測(cè)定值C，54.03；H，4.80；N，6.88。
實(shí)施例201-[4-(3，4-二氯苯氧基)-3-(甲基氨基甲基)苯基]哌啶-2-酮鹽酸鹽熔點(diǎn)191-196℃。
1H-nmr(游離堿，CDCl3，δ)9.75(s，2H)，7.70(s，1H)，7.4 1(d，1H)，7.27(d，1H)，7.22(dd，1H)，7.04(dd，1H)，6.77(d，1H)，4.13(s，2H)，3.65(t，2H)，2.58(t，3H)，2.59(t，2H)，1.95(m，4H)。
C19H20Cl2N2O·HCl·3/4H2O元素分析計(jì)算值C，53.16；H，5.28；N，6.53。實(shí)際測(cè)定值C，52.91；H，5.28；N，6.85。
權(quán)利要求
1.下式化合物或其可藥用鹽 其中，苯環(huán)A和苯環(huán)B可各自獨(dú)立地被萘基代替，并且其中當(dāng)苯環(huán)A被萘基代替時(shí)，式I中的醚氧原子和與R3、R4和NR1R2連接的碳原子與萘基上相鄰的環(huán)碳原子相連，并且所述的相鄰環(huán)碳原子都不與所述萘基的稠環(huán)碳原子相鄰；n和m獨(dú)立地選自1、2或3；R1和R2獨(dú)立地選自氫、(C1-C4)烷基、(C2-C4)鏈烯基和(C2-C4)炔基，或R1和R2與同其連接的氮原子一起形成含有一個(gè)或兩個(gè)雜原子的4-8元飽和環(huán)，所述一個(gè)或兩個(gè)雜原子包括與R1和R2連接的氮原子，其中第二個(gè)雜原子，如果存在，選自氧、氮和硫，其中所述環(huán)可以任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自羥基和(C1-C6)烷基的取代基在合適的結(jié)合部位上取代；R3和R4獨(dú)立地選自氫和任選被1-3個(gè)氟原子取代的(C1-C4)烷基，或R3和R4與同其連接的碳原子一起形成4-8元飽和碳環(huán)，以及其中所述的環(huán)可以任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自羥基和(C1-C6)烷基的取代基在合適的結(jié)合部位上取代；或R2和R3與連接R2的氮原子和連接R3的碳原子一起形成含有一個(gè)或兩個(gè)雜原子的4-8元飽和環(huán)，所述一個(gè)或兩個(gè)雜原子包括與R2連接的氮原子，其中第二個(gè)雜原子，如果存在，選自氧、氮和硫，以及其中1所述環(huán)可以任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自羥基和(C1-C6)烷基的取代基在合適的結(jié)合部位上取代；每個(gè)X獨(dú)立地選自苯基、雜芳基和雜環(huán)基，且各個(gè)X還可以進(jìn)一步被下述取代基取代氫、鹵素、任選被1-3個(gè)氟原子取代的(C1-C4)烷基、任選被1-3個(gè)氟原子取代的(C1-C4)烷氧基、氰基、硝基、氨基、羥基、羰基、(C1-C4)烷基氨基、二-[(C1-C4)烷基]氨基、NR5(C＝O)(C1-C4)烷基、SO2NR5R6和SOp(C1-C6)烷基，其中R5和R6獨(dú)立地選自氫和(C1-C6)烷基，和p＝0、1或2；每個(gè)Y獨(dú)立地選自氫、鹵素、任選被1-3個(gè)氟原子取代的(C1-C4)烷基、任選被1-3個(gè)氟原子取代的(C1-C4)烷氧基、氰基、硝基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、二-[(C1-C4)烷基]氨基、NR5(C＝O)(C1-C4)烷基、SO2NR5R6和SOp(C1-C6)烷基，其中R5和R6獨(dú)立地選自氫和(C1-C6)烷基，和p＝0、1或2；和每個(gè)Z獨(dú)立地選自氫、鹵素、任選被1-3個(gè)氟原子取代的(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基。
2.權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中，環(huán)B是苯基，沒有用萘基代替。
3.權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中，X選自呋喃、噻吩、吡啶、1，2，3-三唑、1-吡咯烷-2-酮、1-哌啶-2-酮、和通過四唑碳原子與A連接的四唑，并且X可以進(jìn)一步被取代。
4.權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中，R3和R4獨(dú)立地選自氫和未取代的(C1-C4)烷基。
5.權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中，R1和R2獨(dú)立地選自氫和未取代的(C1-C4)烷基。
6.權(quán)利要求4的化合物或其鹽，其中，R3和R4之一或二者都是氫。
7.權(quán)利要求1的化合物，選自[4-(3，4-二氯苯氧基)-聯(lián)苯-3-基甲基]-甲胺、[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-噻吩-3-基芐基]-甲胺、[2-(3，4-二氯苯氧基)-4-噻吩-3-基芐基]-甲胺、[2-(3，4-二氯苯氧基)-4-呋喃-2-基芐基]-甲胺、[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-呋喃-2-基芐基]-甲胺、N-[4′-(3，4-二氯苯氧基)-3′-甲基氨基甲基-聯(lián)苯-3-基]-乙酰胺、[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-噻吩-2-基芐基]-甲胺、[4-(3，4-二氯苯氧基)-4′-氟-聯(lián)苯-3-基甲基]-甲胺、[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-[1，2，3]三唑-1-基芐基]-甲胺、[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-[1，2，3]三唑-2-基芐基]-甲胺、[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-吡啶-2-基芐基]-甲胺、[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-吡啶-3-基芐基]-甲胺、1-[4-(3，4-二氯苯氧基)-3-甲基氨基甲基苯基]-1H-吡唑-3-基胺、[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-吡啶-4-基芐基]-甲胺、[3-(3，4-二氯苯氧基)-聯(lián)苯-4-基甲基]-甲胺、[4-(3，4-二氯苯氧基)-4′-甲基-聯(lián)苯-3-基甲基]-甲胺、[2-(3，4-二氯苯氧基)-4-噻吩-2-基芐基]-甲胺、[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-噻唑-2-基芐基]-甲胺、[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-(1H-四唑-5-基)芐基]-甲胺、[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-呋喃-3-基芐基]-甲胺、{1-[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-[1，2，3]三唑-1-基苯基]乙基}-甲胺、{1-[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-[1，2，3]三唑-2-基苯基]乙基}-甲胺、{1-[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-噻唑-2-基苯基]乙基}-甲胺、{1-[2-(3，4-二氯苯氧基)-4-[1，2，4]三唑-1-基苯基]乙基}-甲胺、[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-(5-甲基噻吩-2-基)芐基]-甲胺、[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-[1，2，4]三唑-4-基芐基]-甲胺、1-[4-(3，4-二氯苯氧基)-3-(甲基氨基甲基)苯基]-吡咯烷-2-酮、1-[4-(3，4-二氯苯氧基)-3-(1-甲基氨基乙基)苯基]-吡咯烷-2-酮、1-[4-(3，4-二氯苯氧基)-3-(甲基氨基甲基)苯基]-哌啶-2-酮及它們的可藥用鹽。
8.一種用于治療哺乳動(dòng)物，優(yōu)選用于治療人類疾病或病癥的藥物組合物，所述疾病或病癥選自高血壓、抑郁癥、泛化性焦慮癥、恐怖癥、創(chuàng)傷后精神緊張綜合癥、回避人格障礙、早泄、進(jìn)食障礙、肥胖、化學(xué)藥品依賴性、叢集性頭痛、偏頭痛、疼痛、阿爾茨海默病癥、強(qiáng)迫觀念與行為、急性焦慮癥、記憶障礙、帕金森氏病、內(nèi)分泌失調(diào)、血管痙攣、小腦性共濟(jì)失調(diào)、胃腸道失調(diào)、精神分裂癥的不良癥狀、經(jīng)前綜合征、纖維肌痛綜合征、應(yīng)激性失禁、圖雷特綜合征、拔毛發(fā)癖、盜竊癖、雄性陽痿、注意力缺陷多動(dòng)癥(ADHD)、慢性陣發(fā)性偏頭痛和頭痛，該組合物包括治療上述疾病或病癥有效量的權(quán)利要求1的化合物或其鹽和可藥用載體。
9.一種用于治療哺乳動(dòng)物，優(yōu)選人類的疾病或病癥的藥物組合物，所述疾病或病癥可以通過抑制血清素、多巴胺或去甲腎上腺素的重?cái)z取來進(jìn)行治療，該組合物包括治療上述疾病或病癥有效量的權(quán)利要求1的化合物或其鹽和可藥用載體。
10.一種用于治療哺乳動(dòng)物疾病或病癥的方法，所述疾病或病癥選自高血壓、抑郁癥、泛化性焦慮癥、恐怖癥、創(chuàng)傷后精神緊張綜合癥、回避人格障礙、早泄、進(jìn)食障礙、肥胖、化學(xué)藥品依賴性、叢集性頭痛、偏頭痛、疼痛、阿爾茨海默病癥、強(qiáng)迫觀念與行為、急性焦慮癥、記憶障礙、帕金森氏病、內(nèi)分泌失調(diào)、血管痙攣、小腦性共濟(jì)失調(diào)、胃腸道失調(diào)、精神分裂癥的不良癥狀、經(jīng)前綜合征、纖維肌痛綜合征、應(yīng)激性失禁、圖雷特綜合征、拔毛發(fā)癖、盜竊癖、雄性陽痿、注意力缺陷多動(dòng)癥(ADHD)、和慢性陣發(fā)性偏頭痛和頭痛，該方法包括對(duì)需要上述治療的哺乳動(dòng)物施用治療上述疾病或痛癥有效量的權(quán)利要求1的化合物或其鹽。
11.一種用于治療哺乳動(dòng)物的疾病或病癥的方法，所述疾病或病癥可以通過抑制血清素、多巴胺或去甲腎上腺素的重?cái)z取來進(jìn)行治療，該方法包括對(duì)需要上述治療的哺乳動(dòng)物施用治療上述疾病或病癥有效量的權(quán)利要求1的化合物或其鹽。
12.一種用于治療哺乳動(dòng)物疾病或病癥的藥物組合物，所述疾病或病癥可以通過抑制血清素、多巴胺或去甲腎上腺素的重?cái)z取來進(jìn)行治療，該組合物包含a)可藥用載體；b)權(quán)利要求1的化合物或其鹽；和c)NK-1受體拮抗物或5HT1D受體拮抗物，或其可藥用鹽；其中，權(quán)利要求1的化合物或其鹽和NK-1受體拮抗物或5HT1D受體拮抗物的量為治療上述疾病或病癥的有效結(jié)合用量。
13.一種治療哺乳動(dòng)物疾病或病癥的方法，所述疾病或病癥可以通過抑制血清素、多巴胺或去甲腎上腺素的重?cái)z取來進(jìn)行治療，該方法包括對(duì)需要這種治療的哺乳動(dòng)物施用a)權(quán)利要求1的化合物或其鹽；和b)NK-1受體拮抗物或5HT1D受體拮抗物，或其可藥用鹽；其中，權(quán)利要求1的化合物或其鹽和NK-1受體拮抗物或5HT1D受體拮抗物的量為治療上述疾病或病癥的有效結(jié)合用量。
14.下式化合物 其中，苯環(huán)A和苯環(huán)B可各自獨(dú)立地被萘基代替；n和m獨(dú)立地選自1、2和3；X選自苯基、雜芳基和雜環(huán)基，且其中X還可以被下述取代基取代氫、鹵素、任選被1-3個(gè)氟原子取代的(C1-C4)烷基、任選被1-3個(gè)氟原子取代的(C1-C4)烷氧基、氰基、硝基、氨基、羥基、羰基、(C1-C4)烷基氨基、二-[(C1-C4)烷基]氨基、NR5(C＝O)(C1-C4)烷基、SO2NR5R6和SOp(C1-C6)烷基，其中，R5和R6獨(dú)立地選自氫和(C1-C6)烷基，和p＝0、1或2；每個(gè)Y獨(dú)立地選自氫、鹵素、任選被1-3個(gè)氟原子取代的(C1-C4)烷基、任選被1-3個(gè)氟原子取代的(C1-C4)烷氧基、氰基、硝基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、二-[(C1-C4)烷基]氨基、NR5(C＝O)(C1-C4)烷基、SO2NR5R6和SOp(C1-C6)烷基，其中，R5和R6獨(dú)立地選自氫和(C1-C6)烷基，和p＝0、1或2；每個(gè)Z獨(dú)立地選自氫、鹵素、任選被1-3個(gè)氟原子取代的(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基；Q是-C(＝O)R3或氰基，R3是H、(C1-C4)烷基、OH、O-(C1-C6)烷基或NR1R2，其中R1和R2獨(dú)立地選自氫和(C1-C4)烷基，或R1和R2同與其連接的氮原子一起形成含有一個(gè)或兩個(gè)雜原子的4-8元飽和環(huán)，所述一個(gè)或兩個(gè)雜原子包括與R1和R2連接的氮原子，其中第二個(gè)雜原子，如果存在，選自氧、氮和硫；并且當(dāng)苯環(huán)A被萘基代替時(shí)，式XVIII的醚氧原子和Q與萘基的相鄰環(huán)碳原子連接，并且所述相鄰的環(huán)碳原子都不與所述萘基的稠環(huán)碳原子相鄰。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物或其可藥用鹽。式(I)化合物具有抑制血清素、去甲腎上腺素和多巴胺重?cái)z取的活性,并可用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和其它疾病。
文檔編號(hào)A61P9/12GK1378527SQ00814159
公開日2002年11月6日 申請(qǐng)日期2000年9月27日 優(yōu)先權(quán)日1999年10月13日
發(fā)明者小哈里·R·霍華德, 梅維斯·D·亞當(dāng) 申請(qǐng)人:輝瑞產(chǎn)品公司