專利名稱：雄激素糖苷及其產(chǎn)生雄性征的活性的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及雄激素衍生物及其在治療中的用途。
睪酮，一種合成代謝的、產(chǎn)生雄性征的、在17位具有羥基的C19甾族化合物，是主要的雄性激素。其既可以由膽甾醇合成又可以由睪丸中的萊迪希氏細(xì)胞分泌或者在腎上腺皮質(zhì)中形成[Ganong，《醫(yī)學(xué)生理學(xué)評(píng)述(Review of Medical Physiology)》，第23章，(1979)，336-339頁(yè)]。睪酮發(fā)現(xiàn)于雄激素依賴性的靶組織，如睪丸、腎、皮膚、肝臟和前列腺，其中其被5α-還原酶轉(zhuǎn)變?yōu)?α-二氫睪酮(DHT)。DHT是雄性特征所需要的。睪酮還發(fā)現(xiàn)于腦中，其中其被芳香酶轉(zhuǎn)變?yōu)榇贫?。此轉(zhuǎn)變?yōu)楫a(chǎn)生雄性征作用的調(diào)節(jié)提供了可能，所述作用包括促性腺激素分泌調(diào)節(jié)、性功能和蛋白質(zhì)合成[Handelsman，“睪酮及其它雄性激素生理學(xué)、藥理學(xué)和治療應(yīng)用”，Endocrinology，第3卷，DeGroot等編輯，(1995)，2351-2361頁(yè)]。
睪酮還發(fā)現(xiàn)于骨骼肌。然而，睪酮在骨骼肌組織中不能轉(zhuǎn)變?yōu)镈HT，這是由于其中5α-還原酶活性低(Handelsman，出處同上)。
按照Catlin所述，合成代謝的產(chǎn)生雄性征的甾族化合物，如睪酮，通過增加肌絲和肌原纖維的數(shù)目來增加肌纖維的寬度和橫截面積[Catlin，“合成代謝的甾族化合物”，Endocrinology，第3卷，DeGroot等編(1995)，2362-2376頁(yè)]。在性腺機(jī)能減退的男性中，這樣導(dǎo)致體內(nèi)肌肉和體重的增加，并導(dǎo)致體內(nèi)脂肪的減少[Handelsman，“睪酮及其它雄激素生理學(xué)、藥理學(xué)和治療用途”，Endocrinology，第3卷，DeGroot等編(1995)，2351-2361頁(yè)；Catlin，“合成代謝的甾族化合物”，Endocrinology，第3卷，DeGroot等編(1995)，2362-2376頁(yè)]。
睪酮及相關(guān)的合成雄激素常常用于雄激素替代治療中以獲得藥理學(xué)的產(chǎn)生雄性征的作用，來治療如性腺機(jī)能減退等病癥。性機(jī)能減退可以由睪酮缺乏引起，導(dǎo)致雄激素缺乏的表現(xiàn)，如生殖器不明確、性功能障礙、骨質(zhì)疏松、潮紅、青春期延遲、小陰莖、貧血、偶然性生化診斷或者過度的易疲勞性[Handelsman，“睪酮及其它雄激素生理學(xué)、藥理學(xué)和治療用途”，Endocrinology，第3卷，DeGroot等編(1995)，2351-2361頁(yè)]。雄激素替代治療也已被用來治療肌肉疾病。然而，此治療一般包括口服有活性的17α-烷基化的雄激素，它們具有肝臟毒性[Handelsman，“睪酮及其它雄激素生理學(xué)、藥理學(xué)和治療用途”，Endocrinology，第3卷，DeGroot等編(1995)，2351-2361頁(yè)]。
在性機(jī)能減退治療中，雄激素替代治療常常包括給個(gè)體使用睪酮化合物以長(zhǎng)期維持睪酮水平。當(dāng)口服給藥時(shí)，由于腸道吸收差及快速的肝臟代謝，睪酮無效[Daggett等，激素研究(Hormone Res.)9121-129(1978)]。因此，獲得睪酮的作用必須通過其它途徑，包括舌下使用甲基睪酮、注射睪酮或睪酮酯、埋植睪酮、口服睪酮衍生物如，氟羥甲基睪丸素，或者通過透皮手段使用睪酮[Bals-Pratsch等，Acta Endocrinologica(Copenh)，1187-13(1988)]。后者需要大的貼劑，當(dāng)施用于陰囊時(shí)，其可能帶來刺激或不適。此外，貼劑不便于施用，且只有詳細(xì)按照說明進(jìn)行時(shí)，才是有效的。
口服睪酮衍生物包括17β-酯，7α-甲基，17α-烷基或甲基，19-去甲基和D-類雄激素(homoandrogen)[Handelsman，“睪酮及其它雄激素生理學(xué)、藥理學(xué)和治療用途”，Endocrinology，第3卷，DeGroot等編(1995)，2351-2361頁(yè)]。其它已知的睪酮衍生物包括C1位被甲基取代的睪酮，例如，美替諾龍和美睪酮。然而，這些化合物口服時(shí)效能降低。在A環(huán)和A環(huán)以外具有取代基的化合物，例如，氧雄龍和司坦唑，也是已知的(Catlin，出處同上)。
睪酮也用于與孕激素的聯(lián)合形式中以獲得可逆性雄性避孕[Wu等，臨床內(nèi)分泌學(xué)和代謝雜志(Journal of Clinical Endocrinologyand Metabolism)84(1)112-122(1999年1月)]。
US-A-5612317公開了治療和防止骨質(zhì)疏松并減輕絕經(jīng)癥狀的方法，該方法包括使用雌激素糖苷或雌激素原酸酯糖苷。其中化合物具有下式(I) 其中R1和R2獨(dú)立地是氫原子或者直鏈或支鏈糖苷的殘基，其中每個(gè)殘基含有1-20個(gè)糖苷單元，或者R1或R2是式(II)的原酸酯糖苷部分 其中A表示呋喃糖基或吡喃糖基環(huán)；R3是氫原子；低級(jí)C1-C4烷基；C7-C10芳烷基；苯基或被氯、氟、溴、碘、低級(jí)C1-C4烷基或低級(jí)C1-C4烷氧基取代的苯基；或萘基；和R4是氫原子或直鏈或支鏈的、每個(gè)殘基含1-20個(gè)糖苷單元的糖苷殘基；其進(jìn)一步的條件是R1和R2中至少一個(gè)或者是糖苷殘基或者是原酸酯糖苷部分。
Hirotani和Furuya公開了用培養(yǎng)的煙草細(xì)胞將C-19甾族化合物睪酮生物轉(zhuǎn)變?yōu)槎喾N甾族化合物糖苷，其中之一是睪酮-17-糖苷[Hirotani和Furuya，Phytochemistry 132135-2142(1974)]。
Kocovsky等公開了多種甾族化合物糖苷的合成，包括睪酮-17-糖苷和睪酮-17-糖苷四乙酸酯[Kocovsky等，Coll.Czech.Chem.Commun.383273-3278(1978)]。
Becker和Galili公開了睪酮-17-糖苷的合成[Becker andGalili，Tetrahedron Lett.334775-4778(1992)]。
Vojtiskova等公開了睪酮-17糖苷在小鼠中生物活性的研究結(jié)果[Vojtiskova等，Int.J.Immunopharmac.4469-474(1982)]。此糖苷顯示了非常小的體內(nèi)活性，且確實(shí)比通過相同途徑給藥的睪酮小。
現(xiàn)在，驚奇地發(fā)現(xiàn)，與相應(yīng)的非糖基化雄激素相比，口服雄激素糖苷對(duì)肝臟降解不敏感，且通過肝臟首過效應(yīng)后基本上只是脫糖基化，因此得到了雄激素的較高循環(huán)水平。這些化合物也似乎更易于胃吸收。
因此，在第一個(gè)方面，本發(fā)明提供了除睪酮-17-β-1’-β’-D-吡喃葡萄糖外的雄激素糖苷。
在另一方面，本發(fā)明提供了下式(III)的化合物及其酯 其中虛線表示一單鍵或雙鍵；環(huán)P和Q獨(dú)立地是飽和或不飽和的；R是氫原子或者直鏈或支鏈糖苷的殘基，每個(gè)殘基含1-20個(gè)糖苷單元，或者R是式(IV)的原酸酯糖苷部分 其中在“C”部分標(biāo)記的虛線半圓環(huán)是呋喃糖基或吡喃糖基環(huán)；R8氫原子；C1-4烷基；C7-10芳烷基；苯基；被氯、氟、溴、碘、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代的苯基；或是萘基；R9是氫原子或直鏈或支鏈的含1-20個(gè)糖苷單元的糖苷殘基；R1是氫原子、C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C2-C4鏈炔基、C1-C4烷酰基或者R1和R與它們連接的原子一起形成一個(gè)羰基；R2是氫原子或C1-C4烷基；R3是氫原子或羥基；R4，當(dāng)存在時(shí)，是氫原子或一個(gè)鹵原子；R5，當(dāng)存在時(shí)，是氫原子或C1-C4烷基；R6是氫原子或C1-C4烷基；R14是氫原子或C1-C4烷基；A是氧原子、≡CH、＞C＝CHOH或是基團(tuán)＞CHR13，其中R13是氫原子或C1-C4烷基，或A和B一起形成被取代或未被取代的吡唑或異噁唑環(huán)；B是一個(gè)羰基、≡CH、＞CH2＞CHOR7或＝C(OR7)-，其中R7是氫原子或直鏈或支鏈的含1-20個(gè)糖苷單元的糖苷殘基，或R7是式(V)的原酸酯糖苷部分 其中在“D”周圍標(biāo)記的虛線半圓環(huán)表示呋喃糖基或吡喃糖基環(huán)；R10是氫原子；C1-C4烷基；C7-C10芳烷基；苯基；被氯、氟、溴、碘、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代的苯基；或是萘基；和R11是氫原子或直鏈或支鏈的含1-20個(gè)糖苷單元的糖苷殘基；條件是該化合物不是睪酮、5α-雄甾烷-3β，17β-二醇或表雄甾酮的未取代的糖苷，且當(dāng)R是氫原子時(shí)，則B是＞CHOR7或＝C(OR7)且R7是糖苷殘基或原酸酯糖苷部分。
應(yīng)領(lǐng)會(huì)到環(huán)P和Q決不是完全不飽和的，且優(yōu)選此母核四環(huán)結(jié)構(gòu)相應(yīng)于已知雄激素的結(jié)構(gòu)。當(dāng)本文中對(duì)取代基進(jìn)行說明時(shí)，一般優(yōu)選基于這樣的考慮。
在式(III)的化合物中，當(dāng)A和B一起形成一個(gè)環(huán)時(shí)，那么優(yōu)選該環(huán)是[2，3-d]異噁唑或[3，2-c]吡唑環(huán)。當(dāng)存在時(shí)，優(yōu)選C和D表示吡喃糖基環(huán)。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中R13不是氫原子。
當(dāng)此化合物是酯時(shí)，則優(yōu)選其是原酸酯糖苷，優(yōu)選其中至少一個(gè)糖苷殘基被?；?yōu)選被基團(tuán)R12-(C＝O)-?；?，其中R12是氫原子、C1-C6烷基、C6-C10取代的或未被取代的芳基或C7-C16芳烷基。特別優(yōu)選其中R12是甲基。
本發(fā)明還提供了一種用于治療的雄激素糖苷，并可以是定義如上的任何化合物，包括睪酮糖苷。此治療優(yōu)選本文中描述的任何一種。
特別優(yōu)選的化合物是17-β-O-(1’-β’-吡喃葡萄糖基)-3-雄甾酮、5-雄甾烯-3-β-O-(1’-β’-吡喃葡萄糖基)-17-酮和睪酮-17-β-1’-β’-D-吡喃葡萄糖。
應(yīng)領(lǐng)會(huì)本發(fā)明的化合物是游離雄激素的前體。
本發(fā)明還提供了治療有此治療需要的動(dòng)物的雄激素缺乏的方法；治療有此治療需要的動(dòng)物的性機(jī)能減退及相關(guān)癥狀如骨質(zhì)疏松，性功能障礙和體重減輕的方法；增加有此需要肌肉的方法；及引起有此需要的雄性動(dòng)物避孕的方法；這些方法包括給此動(dòng)物使用有效量的本發(fā)明的化合物。
口服使用睪酮的潛在的副作用之一是對(duì)肝臟的首過生物作用。本發(fā)明降低了這些作用的可能性。睪酮-17β-糖苷通過腸吸收并進(jìn)入肝門循環(huán)。然后，其以未代謝的睪酮糖苷形式沉積到體循環(huán)中。體內(nèi)的β-糖苷酶除去β-糖苷以釋放游離的睪酮，對(duì)靶組織產(chǎn)生生物作用。
按照IUPAC規(guī)則將甾族化合物環(huán)系進(jìn)行位置編號(hào)。此外，式III中任何給出碳原子的價(jià)鍵總是4。
本發(fā)明還提供了含有本發(fā)明化合物和藥用載體的藥物組合物。
應(yīng)領(lǐng)會(huì)術(shù)語(yǔ)“雄激素”本領(lǐng)域熟知和公認(rèn)的，且一般涉及對(duì)哺乳動(dòng)物特別是人具有類似于睪酮作用的任何化合物。具體地講，如果其可以用于替代治療，例如，在雄性性腺機(jī)能減退疾病及其中指示不替代治療就要使用睪酮的情形中，則該化合物可以被看作是雄激素。
可以糖基化的優(yōu)選雄激素包括勃地酮、氯睪酮、屈他雄酮、環(huán)硫雄醇、甲酰勃龍、美雄烷、美睪酮、美替諾龍、南諾龍、羥勃龍、普拉睪酮、奎勃龍、雄諾龍、睪酮和群勃龍。本發(fā)明還涉及使用化合物如達(dá)那唑、乙基雌烯醇、氟羥甲基睪丸素、夫拉扎勃、美雄酮、甲基睪酮、諾乙雄龍、氧雄龍、羥甲烯龍、司坦唑。后面這些化合物是17α-烷基化化合物，并可能偶爾與肝臟毒性有關(guān)，但是應(yīng)領(lǐng)會(huì)用作雄激素并得到治療性給藥許可的任何化合物都可以用于本發(fā)明。
本發(fā)明化合物的糖基化作用可以在任何適宜的位置，但是優(yōu)選在3-或17-位。本發(fā)明化合物母核的一般結(jié)構(gòu)給出如下 應(yīng)領(lǐng)會(huì)此結(jié)構(gòu)基于膽甾醇系統(tǒng)，且本文中對(duì)環(huán)編號(hào)的任何引用都參照上述結(jié)構(gòu)。
總地來說，可以使用任何形式的糖基化，條件是其對(duì)患者基本上是無毒的。很多適宜的糖苷部分是已知的，且優(yōu)選的糖苷部分包括糖苷和其原酸酯，其實(shí)例如下所述。
更普遍地講，本發(fā)明的方法和化合物包括如下美國(guó)專利所公開的具有產(chǎn)生雄性特征活性的甾類化合物的糖苷或原酸酯糖苷3,862,193；3,917,831；3,944,576；3,966,713；3,983,144；4,220,599；4,292,251；4,329,296；5,486,511；5,545,634；5,629,303；5,753,639；5,795,883；5,855,905；和5,872,114。
本發(fā)明特別涉及本發(fā)明化合物可以用于治療或預(yù)防本文中描述的多種病癥的發(fā)現(xiàn)。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1是氫原子、甲基、乙基、乙炔基、或R1和R2與它們連接的原子一起形成羰基；R2是甲基；R3是氫原子或羥基；R4是氫原子或氟原子；R5不存在或者是氫原子或甲基；R6是氫原子或甲基；A是氧原子、＝CH、C＝CHOH或CH2；B是羰基、CH2、＝CH或CHOH；R14是氫原子或甲基；或A和B一起形成[2，3-d]異噁唑或[3，2-c]吡唑；雙鍵，當(dāng)它們存在時(shí)，可以在1，2；4，5；5，6；9，10；11，12位；或在甾族化合物環(huán)的5，10位；而C和D表示吡喃糖基環(huán)。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1、R3、R4和R6是氫原子，R2和R5是甲基，A是次甲基和B是羰基；R1、R3、R4和R6是氫原子，R2和R5是甲基，A是次甲基和B是CHOH；R1、R2和R5是甲基，R3、R4和R6是氫原子，A是次甲基而B是羰基；R1是乙基，R2是甲基，R3、R4、R5和R6是氫原子且A和B是次甲基；R1、R2和R5是甲基，R3是羥基，R4是氟原子，R6是氫原子，A是次甲基而B是羰基；R1、R2和R5是甲基，R3、R4和R6是氫原子且A和B形成吡唑環(huán)；R1、R3、R4、R5和R6是氫原子，R2是甲基，A是次甲基而B是羰基；R1、R2和R5是甲基，R3、R4和R6是氫原子，A是次甲基而B是CHOH；R1和R2是甲基，R3和R6是氫原子，R5和R4不存在，A是次甲基，B是羰基且在此甾族化合物環(huán)的9和10位之間存在雙鍵；R1、R2和R6是甲基，R3、R4和R5是氫原子，A是次甲基而B是羰基；R1是乙基，R2是甲基，R3、R4、R5和R6是氫原子，A是次甲基而B是羰基；R1是乙炔基，R2和R5是甲基，R3、R4和R6是氫原子且A和B形成異噁唑基團(tuán)；R1、R2和R5是甲基，R3、R4和R6是氫原子，A是氧原子而B是羰基；R1是乙酰基，R2和R5是甲基，R3、R4和R6是氫原子，A是CHR13，其中R13是甲基而B是羰基；R1、R3、R4和R6是氫原子，R2和R5是甲基，A是CHR13，其中R13是甲基而B是羰基；R3、R4和R6是氫原子，R2和R5是甲基，在此甾族化合物環(huán)的17-位上存在羰基，A是CHR13，其中R13是氫原子，B是CHOH且在此甾族化合物環(huán)的5和6位之間存在雙鍵；或R、R1、R3、R4和R6是氫原子，R2和R5是甲基，A是CHR13，其中R13是氫原子而B是羰基。應(yīng)領(lǐng)會(huì)本發(fā)明分別包括上述優(yōu)選實(shí)施方案中的每個(gè)。這樣的做法也適用于本文中以任何方式作為優(yōu)選的指出的任何序列或種類。
優(yōu)選的化合物在此甾族化合物環(huán)的4和5或者5和6之間存在雙鍵，且在在甾族化合物環(huán)的所有其它位置具有單鍵。
優(yōu)選的化合物包括但不限于，睪酮-17β-糖苷、4-雄甾烯二醇-17β-糖苷、5α-二氫睪酮-17β-糖苷、甲基睪酮-17β-糖苷、乙基雌烯三醇-17β-糖苷、氟羥甲基睪丸素-17β-糖苷、司坦唑-17β-糖苷、南諾龍-17β-糖苷、美雄醇-17β-糖苷、甲雌三烯醇酮-17β-糖苷、二甲基-19-去甲睪酮-17β-糖苷、諾乙雄龍-17β-糖苷、達(dá)那唑-17β-糖苷、氧雄龍-17β-糖苷、羥甲烯龍-17β-糖苷、美雄酮-17β-糖苷、米勃酮-17β-糖苷、勃地酮-17β-糖苷、美替諾龍-17β-糖苷、替勃龍-17β-糖苷、雄諾龍-17β-糖苷、普拉睪酮-3β-糖苷、及酯，特別是其原酸酯。如上所述，本發(fā)明分別包括上述列出的每個(gè)化合物。
可以得益于雄激素糖苷的任何動(dòng)物，例如，患有或易患雄激素缺乏和性機(jī)能減退以及相關(guān)癥狀如骨質(zhì)疏松、性功能障礙和特征減輕的那些，及已患有或易患肌肉減少的那些，可以按照本發(fā)明進(jìn)行治療。優(yōu)選的動(dòng)物是人，特別是老年男性和女性，以及患有AIDS及其它衰弱性疾病的人。術(shù)語(yǔ)“衰弱性疾病”用來包括導(dǎo)致力量喪失或缺乏的疾病。本發(fā)明化合物給藥時(shí)，其可能逆轉(zhuǎn)肌肉量降低的不利后果，并抑制和/或逆轉(zhuǎn)肌肉組織的的進(jìn)一步退化。
本文中限定的化合物也可以作為避孕藥給雄性動(dòng)物使用。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，這些化合物可以與促孕化合物如孕酮聯(lián)合給藥或者并行給藥[使用睪酮及其衍生物的相關(guān)方法參見Zhengwei，Y等，F(xiàn)ert.Steril.6989-95(1998)；Meriggiola，M.C.等，F(xiàn)ert.Steril.68844-850(1997)；和Wu.F.C.W.等，J.Clin.Endocrin.Met.84112-122(1999)]。因此，本發(fā)明的化合物可以與促孕化合物一起給藥，或者以分離劑型或者以單一藥物組合物的形式。
糖苷單元指吡喃糖基或呋喃糖基，以及它們的氨基糖衍生物。這些殘基可以是隨機(jī)或交替的均聚物或者其嵌段共聚物。此糖苷單元具有游離的羥基，其可以被酯化，如用基團(tuán)R12-(C＝O)-進(jìn)行?；?，其中R12是氫原子、C1-C6烷基、C6-C10被取代或未被取代的芳基或C7-C16芳烷基。優(yōu)選，?；且阴；虮；Ｆ渌鼉?yōu)選的R12基團(tuán)是苯基、硝基苯基、鹵代苯基、低級(jí)烷基取代的苯基、低級(jí)烷氧基取代的苯基等或芐基、低級(jí)烷氧基取代的芐基等。
用于實(shí)施本發(fā)明的化合物含有至少一個(gè)糖苷或原酸酯糖苷殘基，優(yōu)選在3或17位。優(yōu)選此糖苷或原酸酯糖苷通過1-C連接睪酮和雄諾龍為基礎(chǔ)的分子的17位，及連接普拉睪酮為基礎(chǔ)的分子的3位。
該糖苷可以含有不超過20個(gè)糖苷單元。但是，優(yōu)選少于10個(gè)，而首選具有3個(gè)或更少糖苷單元的。特定的實(shí)例為在糖苷殘基中含有1或2個(gè)糖苷單元的。
總地來說，全部或部分酯化的糖苷在脫?；镔|(zhì)的合成中用作規(guī)定的中間體。
在優(yōu)選的可能的吡喃糖基結(jié)構(gòu)中包括葡萄糖、甘露糖、半乳糖、古洛糖、阿洛糖、阿卓糖、伊杜糖或塔羅糖。優(yōu)選的呋喃糖結(jié)構(gòu)得自果糖、阿拉伯糖或木糖。在優(yōu)選的二糖苷中包括蔗糖、纖維二糖、麥芽糖、乳糖、海藻糖、糊精糖和蜜二糖。優(yōu)選的三糖苷包括棉子糖和龍膽三糖。優(yōu)選的氨基衍生物為N-乙?；?D-半乳糖胺、N-乙?；?D-葡萄糖胺、N-乙?；?D-甘露糖胺、N-乙?；窠?jīng)氨酸、D-葡萄糖胺、來蘇糖胺、D-半乳糖胺等。
當(dāng)在單一羥基上存在一個(gè)以上糖苷單元，即二或多糖苷殘基時(shí)，各糖苷環(huán)可以通過1-1、1-2、1-3、1-4、1-5或1-6鍵鍵接，首選1-2、1-4和1-6。各糖苷環(huán)之間的鍵可以是α或β型的。
上述化合物的水溶性糖苷衍生物可以按照Holick在US-A-4,410,515中公開的一般方法獲得，其內(nèi)容全部引入本文作為參考。該糖基原酸酯化合物可以按照US-A-4,521,410獲得，其內(nèi)容全部引入本文作為參考。優(yōu)選的睪酮糖基原酸酯是睪酮-17β-(α1-D-吡喃葡萄糖基-1’，2’-原乙酸酯)和睪酮-17-β-1-吡喃葡萄糖基-1’，2’-原乙酸酯。
本發(fā)明的化合物可以在適當(dāng)?shù)乃幱幂d體中口服給藥，因?yàn)椴G酮糖苷及其衍生物口服時(shí)有生物活性，這是優(yōu)選的給藥途徑。本發(fā)明的化合物也可以在任何適當(dāng)?shù)乃幱幂d體中非腸道、肌肉內(nèi)或局部給藥。它們可以通過復(fù)合以下要求的任何手段給藥治療雄激素缺乏和性機(jī)能減退及相關(guān)病癥如骨質(zhì)疏松、性功能障礙和體重減輕，治療或預(yù)防肌肉量減少或增加肌肉量，特別是在老人或肌肉衰弱、AIDS或任何衰弱性疾病的患者中。此外，本發(fā)明的化合物可以通過任何將這些化合物作為雄性避孕藥的方式給藥。
給藥劑量應(yīng)依賴于接受者的年齡、健康狀況和體重、并行治療的種類(如果存在)、治療頻率和所需的作用性質(zhì)。示例性系統(tǒng)給藥日劑量為約0.001至約100.0mg/kg體重。一般來說，約0.01至約10.0mg/kg體重的糖苷或原酸酯糖苷，每天一個(gè)或多個(gè)劑量給藥，足以有效地獲得所需的結(jié)果。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以僅用常規(guī)實(shí)驗(yàn)來確定其它活性睪酮化合物和乙酸酯糖苷化合物的最佳劑量和濃度。
這些化合物可以用于劑型如片劑、膠囊或散劑，或者液體溶液、混懸劑或酏劑中以便口服給藥，還可以用于滅菌液體制劑如溶液劑或混懸劑中以便非腸道給藥。液體載體可以用于非腸道給藥中。這些化合物還可以通過局部貼劑、軟膏、凝膠或其它透皮制劑給藥。在這些組合物中，活性組分一般以占此組合物總重量的至少0.1％，且不超過90％的量存在。優(yōu)選惰性藥用載體如95％乙醇、植物油、丙二醇、鹽水緩沖液、芝麻油等。制備藥物組合物的方法參見Remington’sPharmaceutical Sciences，18版，Gennaro等編，1990。
本發(fā)明還涉及包括本發(fā)明化合物以及促孕化合物如孕酮的藥物聯(lián)合形式，其中各化合物以引起雄性動(dòng)物避孕的有效量存在。這些藥物組合物也可以含有本文中描述的藥用載體。
使用的化合物優(yōu)選基本上是純的，這意謂著這些化合物通過化學(xué)合成制備和/或基本上沒有天然狀態(tài)中可能伴隨的化學(xué)品，這通過薄層色譜(TLC)或高效液相色譜(HPLC)證實(shí)(見實(shí)施例3)。
應(yīng)注意本發(fā)明的化合物可以以酮/烯醇異構(gòu)體的形式存在。此外，其中一些可以以包括旋光異構(gòu)體的立體對(duì)映體的形式存在。本發(fā)明包括所有的立體異構(gòu)體以及這些立體異構(gòu)體的外消旋混合物及單一的對(duì)映體，它們可以按照本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的方法分離。
現(xiàn)在進(jìn)一步通過下列實(shí)施例舉例說明本發(fā)明，這些實(shí)施例目的只在于舉例說明而不是限制本發(fā)明的范圍(除非另行說明)。本文中引用的所有專利、專利申請(qǐng)和出版物以整體引入以供參考。
實(shí)施例1睪酮-糖苷的有機(jī)合成合成起始于睪酮，其商購(gòu)自Sigma Chemical Co.，St.Louis，MO(T-1500)。4-雄甾烯-17-β-醇-3-酮是睪酮的IUPAC名(CAS#58-22-0)。乙酰溴代-α-D-葡萄糖；用于此共軛反應(yīng)的溴代糖商購(gòu)自Sigma Chemical Co.(A-1750)。乙酰溴代-α-D-葡萄糖的IUPAC命名是2，3，4，6-四-O-乙?；?α-D-吡喃葡萄糖基溴(CAS#572-09-8)。鎘鹽得自Aldrich Chemical Co.Inc.，Milwaukee，WI且直接使用不必進(jìn)一步純化。氟化銀和硝酸銀購(gòu)自Aldrich Chemical Co.，Inc.且直接使用不必進(jìn)一步純化。硅酸鈉水合物、戊內(nèi)酯和馬來酸酐也購(gòu)自Aldrich并直接用來合成硅酸銀和羧酸的銀鹽不必進(jìn)一步純化。用于乙酰溴代-α-D-葡萄糖的共軛反應(yīng)的硅酸銀由氟化銀和硅酸鈉制備。硝酸銀用于制備羧酸銀，或者通過交換羧酸的鈉陰離子或者鑭系元素鹽優(yōu)選羧酸鈾為銀陰離子。該銀鹽新鮮制備并在使用前干燥。
合成路線包括將帶有乙酰溴代-α-D-葡萄糖的睪酮與鹽如碳酸鎘或乙酸鎘在惰性溶劑如苯、甲苯和二甲苯中軛合，其中起始物和產(chǎn)物在加熱時(shí)是溶解的。銀鹽的反應(yīng)在接近室溫下在氯代有機(jī)溶劑如二氯甲烷、醚或乙腈中進(jìn)行。
實(shí)施例2睪酮-17-β-(2’，3’，4’，6’-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖)(睪酮-糖苷四乙酸酯)將睪酮(2.3g；8mmol)和乙酰溴代-α-D-葡萄糖(3.94g；9.6mmol)加入到碳酸鎘(2.06g)的二甲苯(100ml)的懸浮液中。此懸浮液加熱至回流并在惰性氣體氛下攪拌約5小時(shí)，在此期間反應(yīng)基本上完全。反應(yīng)的進(jìn)程用反相TLC板監(jiān)控。該反應(yīng)在鎘的表面得到藍(lán)色色彩。將此反應(yīng)混合物減壓下蒸發(fā)以除去二甲苯，并在硅膠上進(jìn)行色譜并用乙酸乙酯和己烷洗脫，得到標(biāo)題四乙酸酯，為結(jié)晶固體(1.1g，結(jié)晶自乙醚)?；厥詹G酮(1g)并不經(jīng)任何純化用于隨后的反應(yīng)中。
實(shí)施例3睪酮-17-β-1’-β’-D-吡喃葡萄糖睪酮糖苷將睪酮(5.76g；20mmol)和乙酰溴代-α-D-葡萄糖(9.86g；24mmol)的混合物加入到懸浮于干燥苯(85ml)中的新制備的干燥的乙酸鎘(自5.4g的二水合物；20mmol)中。將此混合物回流3小時(shí)，在此期間發(fā)現(xiàn)該反應(yīng)基本上反應(yīng)完全。在反應(yīng)開始時(shí)鎘表面存在明顯的略帶紫色的色彩。進(jìn)行色譜純化后得到睪酮(3.2g)和睪酮四乙酸酯(2.6g)，為白色固體。
將1g睪酮-糖苷的四乙酸酯溶解于80ml甲醇并加入4g Dowex550A-OH樹脂。將此攪拌的懸浮液加熱至回流并保持4小時(shí)，在此期間該反應(yīng)進(jìn)行完全。通過濾除樹脂分離此產(chǎn)物，蒸發(fā)掉溶劑并用乙酸乙酯將此粗品膠狀物結(jié)晶得到800mg白色結(jié)晶。 睪酮-17-β-1’-β’-D-吡喃葡萄糖光譜數(shù)據(jù)睪酮-β-糖苷的四乙酸酯的NMR光譜δ0.9(單峰，3H，18角甲基)；δ1.1(單峰，3H，角甲基)；四個(gè)重疊的單峰，中心在δ2.0(乙酸酯甲基)；多重峰δ2.5-0.9(20H；CH2和CH質(zhì)子)；δ5.7(單峰；1H，烯酮)；δ5.25-4.9(三個(gè)重疊的三重峰3H；偶合常數(shù)10hz)；δ4.5(1H；雙重峰，偶合常數(shù)10.2hz；代表β糖苷鍵)；δ3.2-4.25(4H；糖殘基的3個(gè)質(zhì)子和17位的一個(gè)1H)。睪酮17-β-糖苷的NMR光譜δ0.9(單峰，3H，C18甲基)；δ1.1(單峰，3H，角甲基)；δ0.91-2.5(復(fù)合多重峰表示20H，CH2和CH質(zhì)子)；δ5.8(單峰，1H，烯酮)；δ4.3(雙重峰，偶合常數(shù)9.8hz，1H，端基異構(gòu)體糖氫原子)；δ3.2-3.9(多重峰，7H，此甾族化合物的17位的一個(gè)質(zhì)子，而其余的得自糖)。質(zhì)譜鈉離子轟擊在473.27得到分子離子，即相應(yīng)于分子量450.27，其與此結(jié)構(gòu)吻合。HPLC分析用C18柱進(jìn)行反相HPLC得到單峰。用水∶甲醇混合物(2∶1)，保留時(shí)間5.04。
實(shí)施例417-β-O-[1’-β’-吡喃葡萄糖基]-3-雄甾酮雄諾龍?zhí)擒諏⑻妓徭k(6g)、雄諾龍(2g)和乙酰溴代-α-D-葡萄糖(6.8g)的在無水甲苯(80ml)中的漿狀混合物，在氬氣氛下加熱至回流。用Dean-Stark儀將起始物中的水分共沸蒸發(fā)掉。將此混合物回流5小時(shí)以上。TLC檢測(cè)表明該反應(yīng)完全(用存在于10％硫酸中的2％硫酸銅溶液著色)。將此反應(yīng)混合物冷卻并進(jìn)行硅膠柱色譜。得到雄諾龍?zhí)擒账囊宜狨?17-β-O-[1′-β’-2’，3’，4’，6’-四-O-乙酰基吡喃葡萄糖基]-3-雄甾烷酮)，為膠狀固體。加入干燥的乙醚并將此產(chǎn)物結(jié)晶為白色固體(2.4g)。
雄諾龍?zhí)擒账囊宜狨?1.8g)和Dowex-110 OH樹脂(5.8g)在甲醇(60ml)中，在氬氣氛下回流6小時(shí)。將此混合物趁熱過濾并蒸發(fā)掉溶劑。此產(chǎn)物結(jié)晶為硬固體。將其研成粉末并用50％乙酸乙酯-乙醚混合物洗滌。收集此固體并干燥。產(chǎn)物雄諾龍?zhí)擒?17-β-O-[1’-β’-吡喃葡萄糖基]-3-雄甾烷酮)，重850mg，通過光譜學(xué)方法發(fā)現(xiàn)其是均勻的。光譜數(shù)據(jù)諾龍?zhí)擒账囊宜狨サ腘MR光譜(CDCl3)δ5.3-3.5(8H，糖-H和C17-H)，δ1.9-2.1(重疊單峰，12H，乙酸酯)，δ2.4-0.8(多重峰，脂族H，22H)，δ1.0(單峰，3H，甲基)和δ0.7(單峰，3H，C18-CH3)質(zhì)譜含Na+在643.3amu的分子離子相應(yīng)于620.3amu。理論值是620.3amu。雄諾龍?zhí)擒盏腘MR光譜在氘代二甲基亞砜中，δ0.7(單峰，3H，CH3)，δ0.9(單峰，3H，CH3)，δ4.1(雙重峰，端基異構(gòu)體偶合8Hz，1H，β-鍵)，δ0.75-2.5(多重峰，脂族H，22H)，δ2.8-4.7(多重峰，糖-H和C17-H，7H)。質(zhì)譜得到含Na+在475.4amu的分子離子，相應(yīng)于452.4amu。理論值為475.4amu實(shí)施例55-雄甾烯-3-β-O-(1’-β’-吡喃葡萄糖基)-17-酮普拉睪酮糖苷將脫氫異雄甾酮(5.0g)、碳酸鎘(13.8g)和乙酰溴代-α-D-葡萄糖(13.0g)在甲苯(200ml)中的混合物，在氬氣氛下加熱至回流。反應(yīng)物中的水分用Dean-Stark儀除去。將此混合物再回流5小時(shí)。TLC檢測(cè)表明此反應(yīng)基本上完全。通過硅膠柱色譜分離漿狀產(chǎn)物。得到產(chǎn)物普拉睪酮糖苷四乙酸酯[5-雄甾烯-3-β-O-(1’-β’-2’，3’，4’，δ’-四-O-乙?；?-吡喃葡萄糖基-17-酮)，為結(jié)晶固體(5.9g)。
將在甲醇(60ml)中普拉睪酮糖苷四乙酸酯(2.0g)和Dowex-110-OH樹脂(6g)的混合物在氬氣氛下回流8小時(shí)。將此混合物趁熱過濾并蒸發(fā)至干。用50％乙酸乙酯-乙醚混合物研磨此固體得到白色固體。濾出此固體并用乙醚洗滌得到670mg的純普拉睪酮糖苷(5-雄甾烯-3-β-O-(1’-β’-吡喃葡萄糖基)-17-酮)。光譜數(shù)據(jù)普拉睪酮糖苷四乙酸酯的NMR光譜δ4.52(雙重峰，7.5Hz，端基異構(gòu)的-H，β-鍵)，δ5.4-3.4(多重峰，糖-H，和C3-H，和C6-乙烯基-H，9H)，和δ0.8和1.0(兩個(gè)單峰，CH3，6H)，δ2.0-2.1(四個(gè)重疊的單峰，乙酸酯，12H)和δ1.0-2.5(多重峰，脂族-H，19H)。質(zhì)譜得到含Na+的分子離子在641.4，其相應(yīng)于618.4amu。理論值為618.5amu。普拉睪酮糖苷的NMR光譜(d6-DMSO)δ0.8和0.95(兩個(gè)單峰，CH3，6H)，δ1.0-2.4(多重峰，脂族-H，19H)，δ2.7-4.3(多重峰，8H，糖-H和C3-H，而端基異構(gòu)的-H是雙重峰，8Hz，在δ4.2)和δ5.3(寬單峰，乙烯-H，1H)。質(zhì)譜得到含Na+的分子離子在473.2，其相應(yīng)于450.2amu。理論值為450.4amu。
實(shí)施例6睪酮-17-β-1’-β’-D-吡喃葡萄糖睪酮糖苷將睪酮(1.15g；4mmol)和乙酰溴代-α-D-葡萄糖(1.97g；4.8mmol)加入到硅酸銀(4g；過量)的二氯甲烷(50mL)懸浮液中。將此反應(yīng)混合物室溫下攪拌5小時(shí)，在此期間所有的睪酮都被消耗。除去固體并蒸發(fā)溶劑后，將此產(chǎn)物直接用于實(shí)施例3的脫?；磻?yīng)中。將脫?；磻?yīng)的產(chǎn)物用乙酸乙酯重結(jié)晶得到900mg的所需β-糖基化睪酮。在這些實(shí)驗(yàn)中分離的化合物的光譜性質(zhì)與實(shí)施例2和3描述的化合物的相同。
實(shí)施例75-雄甾烯-3-β-O-(1’-β’-吡喃葡萄糖基)-17-酮普拉睪酮糖苷將脫氫異雄甾酮(1g)和硅酸銀(2.5g)在二氯甲烷(50mL)中的混合物在0℃下攪拌。加入乙酰溴代-α-D-葡萄糖(2g)，并將此混合物升溫至室溫。3小時(shí)后，除去銀鹽后并蒸發(fā)溶劑后，分離此產(chǎn)物。幾乎以定量的收率分離了普拉睪酮糖苷四乙酸酯。其光譜數(shù)據(jù)與實(shí)施例5所述化合物的相同。
實(shí)施例8測(cè)定睪酮-糖苷增加睪丸切除大鼠血清睪酮的能力的研究實(shí)驗(yàn)方法1.在Charles River實(shí)驗(yàn)室，將15只200g Sprague-Dawley雄性大鼠進(jìn)行睪丸切除，并讓它們恢復(fù)1周。
2.將大鼠用船運(yùn)到波士頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物科學(xué)中心(Laboratory Animal Science Center at the Boston UniversitySchool of Medicine)，隨機(jī)分配，編碼，稱重，并在籠子中單個(gè)飼養(yǎng)24小時(shí)，隨意獲取食物和水。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)組C＝對(duì)照TIM＝肌肉內(nèi)注射睪酮To＝口服睪酮GIM＝肌肉內(nèi)注射睪酮-糖苷Go＝口服睪酮-糖苷3.將大鼠用氯胺酮麻醉并通過剪斷尾部采集1.5ml血樣并硝酸銀燒灼傷口。
4.將血樣離心以分離血清，將其用移液管加到新試管中并在-70℃下冷凍。
5.通過肌肉內(nèi)注射或者口服，給動(dòng)物每天使用存在于100μl的25％乙醇/丙二醇中的1mg睪酮或1當(dāng)量(1.56mg)的睪酮-糖苷，共給藥6天。
6.最后一次給藥的4小時(shí)后，用氯胺酮麻醉大鼠并通過心臟穿刺采血5ml，并將尸體送去焚化。
7.將血樣離心以分離血清，將其用移液管加到新試管中并在-70℃下冷凍。分析方法1.在冰浴中將血清樣本解凍并將50μl的等份轉(zhuǎn)移至12×75mm硼硅酸鹽試管中，一式三份。
2.將等量的樣本進(jìn)行睪酮放免檢測(cè)(Diagnostic SystemsLaboratories；Webster，Texas)以確定血清睪酮濃度。
3.測(cè)定每個(gè)動(dòng)物的平均血清睪酮值并對(duì)每個(gè)實(shí)驗(yàn)組進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析以計(jì)算平均值和標(biāo)準(zhǔn)誤差。這些計(jì)算值見

圖1。
圖1是條框圖，顯示了注射和口服使用睪酮和睪酮-糖苷對(duì)睪丸切除雄性大鼠的血清睪酮水平的作用。如上所述，睪丸切除雄性大鼠(每組3只)通過每天肌肉內(nèi)注射(IM)或口服給藥，接受存在于25％乙醇/丙二醇中的1mg的睪酮或者1摩爾當(dāng)量(1.56mg)的睪酮-糖苷(TG)，共6天。最后1次給藥4小時(shí)后采集血樣。通過睪酮放免檢測(cè)測(cè)定每組的血清睪酮水平。條框表示每組的平均血清睪酮水平±標(biāo)準(zhǔn)誤差。*表示與對(duì)照動(dòng)物相比p＜0.001。
接受口服睪酮的動(dòng)物較口服和肌肉內(nèi)接受睪酮糖苷的動(dòng)物具有較低的睪酮血液濃度。這些結(jié)果表明當(dāng)口服和肌肉內(nèi)給藥時(shí)睪酮糖苷是可生物利用，并容易代謝為睪酮。
權(quán)利要求
1.除睪酮-17-β-1’-β’-D-吡喃葡萄糖以外的雄激素糖苷。
2.下式(III)的化合物及其酯 其中虛線表示一單鍵或雙鍵；環(huán)P和Q獨(dú)立地是飽和或部分不飽和的；R是氫原子或者直鏈或支鏈糖苷的殘基，每個(gè)殘基含1-20個(gè)糖苷單元，或者R是式(IV)的原酸酯糖苷部分 其中在“C”部分標(biāo)記的虛線半圓環(huán)是呋喃糖基或吡喃糖基環(huán)；R8氫原子；C1-4烷基；C7-10芳烷基；苯基；被氯、氟、溴、碘、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代的苯基；或是萘基；R9是氫原子或直鏈或支鏈的含1-20個(gè)糖苷單元的糖苷殘基；R1是氫原子、C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C2-C4鏈炔基、C1-C4烷?；蛘逺1和R與它們連接的原子一起形成一個(gè)羰基；R2是氫原子或C1-C4烷基；R3是氫原子或羥基；R4，當(dāng)存在時(shí)，是氫原子或一個(gè)鹵原子；R5，當(dāng)存在時(shí)，是氫原子或C1-C4烷基；R6是氫原子或C1-C4烷基；R14是氫原子或C1-C4烷基；A氧原子、≡CH、＞C＝CHOH或是基團(tuán)＞CHR13，其中R13是氫原子或C1-C4烷基，或A和B一起形成被取代或未被取代的吡唑或異噁唑環(huán)；B是一個(gè)羰基、≡CH、＞CH2＞CHOR7或＝C(OR7)-，其中R7是氫原子或直鏈或支鏈的含1-20個(gè)糖苷單元的糖苷殘基，或R7是式(V)的原酸酯糖苷部分 其中在“D”周圍標(biāo)記的虛線半圓環(huán)表示呋喃糖基或吡喃糖基環(huán)；R10是氫原子；C1-C4烷基；C7-C10芳烷基；苯基；被氯、氟、溴、碘、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代的苯基；或是萘基；和R11是氫原子或直鏈或支鏈的含1-20個(gè)糖苷單元的糖苷殘基；條件是該化合物不是睪酮、5α-雄甾烷-3β，17β-二醇或表雄甾酮的未取代的糖苷，且當(dāng)R是氫原子時(shí)，則B是＞CHOR7或＝C(OR7)且R7是糖苷殘基或原酸酯糖苷部分。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中A和B一起形成[2，3-d]異噁唑或[3，2-c]吡唑環(huán)。
4.權(quán)利要求2或3的化合物，其中C和D表示吡喃糖基環(huán)。
5.權(quán)利要求2至4任一項(xiàng)的化合物，其中R13不是氫原子。
6.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中所述化合物原酸酯糖苷。
7.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中至少一個(gè)糖苷殘基被酰基化。
8.權(quán)利要求7的化合物，其中?；〈腔鶊F(tuán)R12-(C＝O)-，其中R12是氫原子、C1-C6烷基、C6-C10被取代的或未被取代的芳基或是C7-C16芳烷基。
9.權(quán)利要求8的化合物，其中R12是甲基。
10.權(quán)利要求2至9任一項(xiàng)的化合物，其中R1、R3、R14、R4和R6是氫原子，R2和R5是甲基，A是次甲基而B是羰基。
11.權(quán)利要求2至9任一項(xiàng)的化合物，其中R1、R2和R5是甲基，R3、R14、R4和R6是氫原子，A是次甲基而B是羰基。
12.權(quán)利要求2至9任一項(xiàng)的化合物，其中R1乙基，R2是甲基，A和B是次甲基而R3、R4、R14、R5和R6是氫原子。
13.權(quán)利要求2至9任一項(xiàng)的化合物，其中R1、R2和R5是甲基，R3是羥基，R4是氟原子，R6和R14是氫原子，A是次甲基而B是羰基。
14.權(quán)利要求2至9任一項(xiàng)的化合物，其中R1、R2和R5是甲基，R3、R14、R4和R6是氫原子而A和B形成吡唑環(huán)。
15.權(quán)利要求2至9任一項(xiàng)的化合物，其中R1、R3、R4、R14、R5和R6是氫原子，R2是甲基，A是次甲基而B是羰基。
16.權(quán)利要求2至9任一項(xiàng)的化合物，其中R1、R2和R5是甲基，R3、R14、R4和R6是氫原子，A是次甲基而B是CHOH。
17.權(quán)利要求2至9任一項(xiàng)的化合物，其中R1和R2是甲基，，R3、R14、R4和R6是氫原子，R5不存在，A是次甲基，B是羰基，且在此甾族化合物環(huán)的9和10位之間存在雙鍵。
18.權(quán)利要求2至9任一項(xiàng)的化合物，其中R1、R2和R6是甲基，R3、R14、R4和R5是氫原子，A是次甲基而B是羰基。
19.權(quán)利要求2至9任一項(xiàng)的化合物，其中R1是乙基，R2是甲基，R3、R4、R14、R5和R6是氫原子，A是次甲基而B是羰基。
20.權(quán)利要求2至9任一項(xiàng)的化合物，其中R1是乙炔基，R2和R5是甲基，R3、R14、R4和R6是氫原子而A和B形成異噁唑基團(tuán)。
21.權(quán)利要求2至9任一項(xiàng)的化合物，其中R1、R2和R5是甲基，R3、R14、R4和R6是氫原子，A是氧原子而B是羰基。
22.權(quán)利要求2至9任一項(xiàng)的化合物，其中R1、R2和R5是甲基，R3、R14、R4和R6是氫原子，A是C＝CHOH而B是羰基。
23.權(quán)利要求2至9任一項(xiàng)的化合物，其中R1、R3、R4、R14、R5和R6是氫原子，R2和R5是甲基，A是次甲基而B是羰基。
24.權(quán)利要求2至9任一項(xiàng)的化合物，其中R1、R3、R14、R4和R6是氫原子，R2和R5是甲基，A是次甲基而B是CHOH。
25.權(quán)利要求2至9任一項(xiàng)的化合物，其中R1是乙?；琑2和R5是甲基，R3、R14、R4和R6是氫原子，A是CHR13，其中R13是甲基而B是羰基。
26.權(quán)利要求2至9任一項(xiàng)的化合物，其中R1、R3、R14、R4和R6是氫原子，R2和R5是甲基，A是CHR13，其中R13是甲基而B是羰基。
27.權(quán)利要求2至9任一項(xiàng)的化合物，其中R、R1、R3、R4、R14和R6是氫原子，R2和R5是甲基，A是CHR13，其中R13是氫原子而B是羰基。
28.權(quán)利要求2至9任一項(xiàng)的化合物，其中在甾族化合物環(huán)的17位存在羰基。
29.權(quán)利要求2至9任一項(xiàng)的化合物，其中R3、R4、R14和R6是氫原子，R2和R5是甲基，在甾族化合物環(huán)的17位存在羰基，A是CHR13，其中R13是氫原子，B是CHOH且在此甾族化合物環(huán)的5和6位之間存在雙鍵。
30.權(quán)利要求1至9任一項(xiàng)的化合物，其中所述化合物是5α-二氫睪酮-17β-糖苷、甲基睪酮-17β-糖苷、乙基雌烯三醇-17β-糖苷、氟羥甲基睪丸素-17β-糖苷、司坦唑-17β-糖苷、南諾龍-17β-糖苷、美雄醇-17β-糖苷、甲雌三烯醇酮-17β-糖苷、二甲基-19-去甲睪酮-17β-糖苷、諾乙雄龍-17β-糖苷、達(dá)那唑-17β-糖苷、氧雄龍-17β-糖苷、羥甲烯龍-17β-糖苷、美雄酮-17β-糖苷、米勃酮-17β-糖苷、勃地酮-17β-糖苷、4-雄甾烯二醇-17β-糖苷、美替諾龍-17β-糖苷、替勃龍-17β-糖苷、雄諾龍-17β-糖苷、普拉睪酮-3β-糖苷或其原酸酯。
31.權(quán)利要求1或2的化合物，其是17-β-O-(1’-β’-吡喃葡萄糖基)-3-雄甾酮。
32.權(quán)利要求1或2的化合物，其是5-雄甾烯-3-β-O-(1’-β’-吡喃葡萄糖基)-17-酮。
33.用于治療的雄激素糖苷。
34.權(quán)利要求1至32任一項(xiàng)的化合物，用于治療中。
35.用于治療中的睪酮-17-β-1’-β’-D-吡喃葡萄糖。
36.藥物組合物，其中含有前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的化合物和藥用載體。
37.權(quán)利要求36的藥物組合物，其中還含有促孕化合物。
38.權(quán)利要求1至35任一項(xiàng)所述化合物在制備增加動(dòng)物肌肉量的藥物中的用途。
39.權(quán)利要求1至35任一項(xiàng)所述化合物在制備治療動(dòng)物性腺機(jī)能減退疾病的藥物中的用途。
40.權(quán)利要求1至35任一項(xiàng)所述化合物在制備治療動(dòng)物雄激素缺乏的藥物中的用途。
41.權(quán)利要求1至35任一項(xiàng)所述化合物在制備治療動(dòng)物性功能障礙的藥物中的用途。
42.權(quán)利要求1至35任一項(xiàng)所述化合物在制備治療動(dòng)物骨質(zhì)疏松的藥物中的用途。
43.權(quán)利要求1至35任一項(xiàng)所述化合物在制備治療動(dòng)物衰弱性疾病的藥物中的用途。
44.權(quán)利要求1至35任一項(xiàng)所述化合物在制備治療AIDS患者的藥物中的用途。
45.權(quán)利要求1至35任一項(xiàng)所述化合物在制備治療體重減輕患者的藥物中的用途。
46.權(quán)利要求1至35任一項(xiàng)所述化合物在制備雄性動(dòng)物用避孕藥物中的用途。
47.權(quán)利要求46的用途，其中還使用具有促孕活性的化合物。
48.權(quán)利要求37的用途，其中具有促孕活性的化合物是孕酮。
49.權(quán)利要求38至48任一項(xiàng)所述的用途，所述化合物的用量為約0.001至約100.0mg/kg體重每天。
50.權(quán)利要求38至49任一項(xiàng)所述的用途，其中所述藥物是口服給藥的藥物。
51.權(quán)利要求38至50任一項(xiàng)所述的用途，其中所述動(dòng)物是人。
52.權(quán)利要求38至50任一項(xiàng)所述的用途，其中動(dòng)物是老年人。
全文摘要
由于被肝臟的首過效應(yīng)破壞的較少,雄激素糖苷在口服給藥時(shí)提供了游離的、循環(huán)雄激素。
文檔編號(hào)A61P15/10GK1360590SQ0080969
公開日2002年7月24日 申請(qǐng)日期2000年5月4日 優(yōu)先權(quán)日1999年5月4日
發(fā)明者M·F·霍爾克, J·A·卡尼斯 申請(qǐng)人:斯特拉坎有限公司