專利名稱：激酶的吡咯并三嗪抑制劑的制作方法
有關(guān)申請本申請根據(jù)Title 35§119(e)，要求1999年5月21日提出的美國臨時申請第60/135,265號和2000年3月31日提出的美國臨時申請第60/193,727號的優(yōu)先權(quán)益。
本發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及抑制生長因子受體如VEGFR-2、FGFR-1、PDGFR、HER1和HER2的酪氨酸激酶活性的化合物，由此使其用作抗癌藥。所述化合物也用于除癌癥外，涉及通過生長因子受體如VEGFR-2操作的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的疾病的治療。
本發(fā)明背景正常的血管發(fā)生在許多過程包括胚胎發(fā)育、傷口愈合、肥胖和雌性生殖功能的幾個部分中起重要作用。不合乎需要的或病理的血管發(fā)生與包括糖尿病性視網(wǎng)膜病、銀屑病、癌癥、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、動脈粥樣化、卡波西肉瘤和血管瘤的疾病狀態(tài)有關(guān)(Fan等，1995，TrendPharmacol.Sci.1657-66；Folkman，1995，Nature Medicine 127-31)。認為血管通透性的改變在正常和病理生理過程中起作用(Cullinan-Bove等，1993，Endocrinology 133829-837；Senger等，1993 Cancer andMetastasis Reviews，12303-324)。
受體酪氨酸激酶(RTKs)在跨細胞質(zhì)膜生化信號的傳遞中是重要的。在特性上，這些跨膜分子由通過質(zhì)膜內(nèi)的節(jié)段連接到細胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域的細胞外配體結(jié)合的結(jié)構(gòu)域組成。配體結(jié)合到受體上引起對與受體有關(guān)的酪氨酸激酶活性的刺激，導(dǎo)致受體和其它細胞內(nèi)蛋白上酪氨酸殘基的磷酸化，從而引起各種細胞的響應(yīng)。到目前為止，已鑒定至少十九種不同的、根據(jù)氨基酸序列同源性定義的RTK亞家族。這些亞家族之一目前由fms-樣酪氨酸激酶受體Flt或Flt1(VEGFR-1)、含有所述激酶插入結(jié)構(gòu)域的受體KDR(也稱為FlK-1或VEGFR-2)和另一種fms-樣酪氨酸激酶受體Flt4(VEGFR-3)構(gòu)成。已證實這些有關(guān)的RTKs、Flt和KDR中的兩個具有高親合力結(jié)合血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)(De Vries等，1992，Science 255989-991；Terman等，1992，Biochem.Biophys.Res.Comm.1992，1871579-1586)。將VEGF結(jié)合到在異源細胞中表達的這些受體上與細胞蛋白的酪氨酸磷酸化狀態(tài)和鈣通量的改變有關(guān)。已確定VEGF與酸性和堿性成纖維細胞生長因子(aFGF和bFGF)一起在體外具有內(nèi)皮細胞生長促進活性。由于其受體限制表達，與所述FGFs相比，VEGF的生長因子活性相對針對于內(nèi)皮細胞。最新的證據(jù)表明，VEGF是正常的和病理的血管發(fā)生(Jakeman等，1993，Endocrinology，133848-859；Kolch等，1995，BreastCancer Research and Treatment，36139-155)和血管通透性(Connolly等，1989，J.Biol.Chem.26420017-20024)的重要刺激物。
在成人體內(nèi)，除了在組織重建，例如傷口的愈合和女性生殖循環(huán)以及脂肪生成的情況下，內(nèi)皮細胞具有低的增殖指數(shù)。然而，在病理狀態(tài)下，如癌癥、遺傳性血管疾病、子宮內(nèi)膜異位、銀屑病、關(guān)節(jié)炎、視網(wǎng)膜病和動脈粥樣硬化的狀態(tài)下，內(nèi)皮細胞增殖活躍并構(gòu)成血管。當(dāng)暴露于生長因子如VEGF和bFGF的生成血管刺激下時，內(nèi)皮細胞重進入細胞循環(huán)、增殖、遷移并構(gòu)成三維網(wǎng)。腫瘤擴大和轉(zhuǎn)移的能力依賴這些血管網(wǎng)的形成。
VEGF或bFGF結(jié)合到它們相應(yīng)的受體上導(dǎo)致二聚作用、酪氨酸殘基上的自動磷酸化和酶促激活。這些磷酸酪氨酸殘基作為對于特定的下游信號分子的“?？俊蔽稽c，并且酶促激活導(dǎo)致內(nèi)皮細胞的增殖。破壞這些通路將抑制內(nèi)皮細胞的增殖。由于除了增殖內(nèi)皮細胞外，在許多腫瘤類型中這些激酶被激活，所以破壞FGFR-1的通路也將影響腫瘤細胞的增殖。最后，新的證據(jù)也表明破壞VEGF信號可抑制內(nèi)皮細胞的遷移即血管網(wǎng)形成中的關(guān)鍵過程。
在與腫瘤有關(guān)的維管結(jié)構(gòu)中，VEGFG-2和FGFR-1的過度表達和激活提示這些分子在腫瘤血管發(fā)生中的作用。通過直接針對VEGF配體和VEGF受體的抗體并通過截短的(使跨膜序列和胞質(zhì)激酶結(jié)構(gòu)域缺失)可溶性VEGFR-2受體，可抑制血管發(fā)生和隨后的腫瘤生長。將顯性突變引入VEGFR-2或FGFR-1中可以導(dǎo)致失去酶促活性，從而抑制腫瘤在體內(nèi)的生長。這些受體的反義導(dǎo)向或它們的相關(guān)配體也可以抑制血管發(fā)生和腫瘤生長。新的證據(jù)已部分地解釋了在腫瘤的生長中這些受體的時間需求。似乎VEGF信號在早期腫瘤生長中是關(guān)鍵，而bFGF在與腫瘤擴大有關(guān)的晚期更重要。
其它的RTKs如HER1和HER2涉及細胞的增殖并且與疾病如銀屑病和癌癥有關(guān)。通過抑制這些激酶破壞信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)將具有抗增殖和治療作用。
本發(fā)明描述根據(jù)本發(fā)明，式I的化合物 它們的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和藥學(xué)上可接受的鹽、前體藥物和其溶劑合物可以抑制生長因子受體如VEGFR-2的酪氨酸激酶活性。在式I以及本說明書全文中，以上的符號定義如下X和Y獨立選自O(shè)、OCO、S、SO、SO2、CO、CO2、NR10、NR11CO、NR12CONR13、NR14CO2、NR15SO2、NR16SO2NR17、SO2NR18、CONR19、鹵素、硝基、氰基，或者X或Y不存在；Z選自O(shè)、S、N或CR20；R1是氫、CH3、OH、OCH3、SH、SCH3、OCOR21、SOR22、SO2R23、SO2NR24R25、CO2R26、CONR27R28、NH2、NR29SO2NR30R31、NR32SO2R33、NR34COR35、NR36CO2R37、NR38CONR39R40、鹵素、硝基或氰基；R2和R3獨立是氫、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、芳烷基、取代的芳烷基、雜環(huán)烷基或取代的雜環(huán)烷基，或當(dāng)X是鹵素、硝基或氰基時R2不存在，或當(dāng)Y是鹵素、硝基或氰基時，R3不存在；R4和R5獨立是氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、芳烷基、取代的芳烷基，或R4和R5可以一起形成任選取代的單環(huán)5-7元飽和或不飽和碳環(huán)或雜環(huán)，或任選取代的雙環(huán)7-11元飽和或不飽和的碳環(huán)或雜環(huán)，除了當(dāng)Z是O或S時，R5不存在，或當(dāng)Z是氮時，R4和R5不都是氫；R6是H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、NR7R8、OR9或鹵素；R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R21、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R34、R35、R36、R38、R39和R40獨立選自氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基；R22、R23、R33和R37獨立選自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基；和R20選自氫、低級烷基或取代的烷基，或如果其所連接的碳原子是不飽的芳基或雜芳基環(huán)的一部分，則R20不存在；條件是a.如果X是SO、SO2、NR13CO2或NR14SO2，R2不可以是氫。
b.如果Y是SO、SO2、NR13CO2或NR14SO2，R3不可以是氫。
以下列出許多術(shù)語的定義用于說明本發(fā)明。除非在特殊情況下另有限定，這些定義適用于全部說明書中的所述術(shù)語，包括單獨的或作為更大的基團的一部分的術(shù)語。
術(shù)語“烷基”指直鏈或支鏈未取代的、具有1-20個碳原子、優(yōu)選1-7個碳原子的烴基團。所述“低級烷基”指具有1-4個碳原子的未取代烷基。
術(shù)語“取代的烷基”指由例如以下1-4個下列的取代基取代的烷基例如鹵素、羥基、烷氧基、氧代、鏈烷?；⒎佳趸?、鏈烷酰基氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、二取代的胺，其中所述的兩個氨基取代基選自烷基、芳基或芳烷基，鏈烷?；被?、芳酰基氨基、芳基鏈烷?；被?、取代的鏈烷?；被?、取代的芳基氨基、取代的芳基鏈烷?；被⒘蛄u、烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、烷基硫羰、芳基硫羰、芳烷基硫羰、烷基磺?；?、芳基磺?；?、芳烷基磺?；?、磺酰氨基如SO2NH2、取代的磺酰氨基、硝基、氰基、羧基、氨基甲?；鏑ONH2、取代的氨基甲?；鏑ONH烷基、CONH芳基、CONH芳烷基或在氮原子上具有兩個選自烷基、芳基或芳烷基取代基的情況，烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、胍基和雜環(huán)基如吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基等。如上所述當(dāng)以上取代基被進一步取代時，它將被烷基、烷氧基、芳基或芳烷基取代。
術(shù)語“鹵素”或“鹵”指氟、氯、溴和碘。
術(shù)語“芳基”指在環(huán)部分中具有6-12個碳原子的單環(huán)或雙環(huán)芳烴基團如苯基、萘基、聯(lián)苯基和二苯基，它們的每一個都可以被取代。
術(shù)語“芳烷基”指直接通過烷基結(jié)合的芳基如芐基。
術(shù)語“取代的芳基”指由例如1-4個如下取代基取代的芳基例如烷基、取代的烷基、鹵素、三氟代甲氧基、三氟代甲基、羥基、烷氧基、鏈烷?；?、鏈烷酰基氧基、氨基、烷基氨基、芳烷基氨基、二烷基氨基、鏈烷?；被⒘蛄u、烷硫基、脲基、硝基、氰基、羧基、羧基烷基、氨基甲?；?、烷氧基羰基、芳基硫羰、芳基硫羰、芳基磺酰胺、磺酸、烷基磺?；?、磺酰氨基、芳氧基等。所述取代基可以被羥基、烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基、取代的烷基或芳烷基進一步取代。
術(shù)語“雜芳基”指任選取代的芳族基團例如為4-7元的單環(huán)，7-11元的雙環(huán)或10-15元的三環(huán)環(huán)系，其具有含至少一個雜原子和至少一個碳原子的環(huán)，例如吡啶、四唑、吲唑。
術(shù)語“鏈烯基”指具有2-20個碳原子，優(yōu)選2-15個碳原子，最優(yōu)選2-8個碳原子，具有1-4個雙鍵的直鏈或支鏈烴基團。
術(shù)語“取代的鏈烯基”指由例如1-2個以下取代基取代的鏈烯基例如鹵素、羥基、烷氧基、鏈烷酰基、鏈烷酰基氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、鏈烷?；被⒘蛄u、烷硫基、烷基硫羰、烷基磺?；?、磺酰氨基、硝基、氰基、羧基、氨基甲?；⑷〈陌被柞；?、胍基、吲哚基、嘧唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基等。
術(shù)語“炔基”指具有2-20個碳原子，優(yōu)選2-15個碳原子，最優(yōu)選2-8個碳原子，具有1-4個三鍵的直鏈或支鏈烴基團。
術(shù)語“取代的炔基”指由以下取代基取代的炔基例如鹵素、羥基、烷氧基、鏈烷?；㈡溚轷；趸?、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、鏈烷?；被?、硫羥、烷硫基、烷基硫羰、烷基磺?；?、磺酰氨基、硝基、氰基、羧基、氨基甲?；⑷〈陌被柞；㈦一碗s環(huán)基如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基等。
術(shù)語“環(huán)烷基”指任選取代的、飽和的環(huán)烴環(huán)系，優(yōu)選含有1-3個環(huán)和每個環(huán)含有3-7個碳原子，所述環(huán)可以與不飽和的C3-C7碳環(huán)進一步稠合?；鶊F的實例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)癸基、環(huán)十二烷基和金剛烷基。取代基的實例包括如上所述的一個或多個烷基，或一個或多個如上所述作為烷基取代基的基團。
術(shù)語“雜環(huán)”、“雜環(huán)的”和“雜環(huán)基”指任選取代的、完全飽和或不飽和、芳族或非芳族環(huán)基團，例如它是4-7元單環(huán)、7-11元雙環(huán)或10-15元三環(huán)環(huán)系，其在含至少一個碳原子的環(huán)中具有至少一個雜原子。每一個含有雜原子的雜環(huán)基團的環(huán)可具有1、2或3個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子，其中所述氮和硫雜原子也可以任選被氧化，并且氮雜原子也可以任選被季銨化。所述雜環(huán)基團可以連接在任何雜原子或碳原子上。
單環(huán)的雜環(huán)基團的實例包括吡咯烷基、吡咯基、吲哚基、吡唑基、氧雜環(huán)丁烷基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、異噁唑啉基、異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、異噻唑基、異噻唑烷基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧氮雜基、氮雜基、4-哌啶酮基、吡啶基、N-氧代-吡啶基、哌嗪基、嘧啶基、噠嗪基、四氫吡喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基亞砜、硫代嗎啉基砜、1，3-二氧戊環(huán)和四氫-1，1-二氧代噻吩基、二噁烷基、異噻唑烷基、硫雜丁環(huán)基(thietanyl)、硫雜丙環(huán)基、三嗪基和三唑基等。
雙環(huán)雜環(huán)基團的實例包括2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、奎寧環(huán)基、喹啉基、喹啉基-N-氧化物、四氫異喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、中氮茚基、苯并呋喃基、苯并-γ-吡喃酮基、香豆素基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(例如呋喃并[2，3-c]吡啶基、呋喃并[3，1-b]吡啶基或呋喃并[2，3，-b]吡啶基)、二氫異吲哚基、二氫喹唑啉基(例如3，4-二氫-4-氧代-喹唑啉基)、苯并異噻唑基、苯并異噁唑基、苯并二嗪基、苯并呋咱基、苯并噻喃基、苯并三唑基、苯并吡唑基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并噻喃基、二氫苯并噻喃基砜、二氫苯并吡喃基、二氫吲哚基、異苯并二氫吡喃基、異二氫吲哚基、二氮萘基、2，3-二氮雜萘基、3，4-亞甲二氧芐基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、喹唑啉基、四氯喹啉基、噻吩并呋喃基、噻吩并吡啶基、噻吩并噻吩基等。
取代基的實例包括一個或多個如上所述的烷基或芳烷基，或一個或多個如上所述作為烷基取代基的基團。也包括更小的雜環(huán)如環(huán)氧化物和1-氮雜環(huán)丙烷。
術(shù)語“雜原子”包括氧、硫和氮。
式I的化合物可以形成鹽，該鹽也在本發(fā)明范圍內(nèi)。優(yōu)選藥學(xué)上可接受的(即無毒、生理上可接受的)鹽，雖然也可以使用其它鹽例如用于分離或純化本發(fā)明化合物中的鹽。
式I的化合物可以與堿金屬如鈉、鉀和鋰，與堿土金屬如鈣和鎂，與有機堿如二環(huán)己基胺、三丁胺、吡啶和氨基酸如精氨酸、賴氨酸等形成鹽。這些鹽可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)形成。
式I的化合物可以與許多有機和無機的酸形成鹽。這些鹽包括與鹽酸、氫溴酸、甲磺酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、馬來酸、苯磺酸、甲苯磺酸和許多其它酸(例如硝酸、磷酸、硼酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸、苯甲酸、抗壞血酸、水楊酸等)形成的鹽。這些鹽可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)形成。
另外，可以形成兩性離子(“內(nèi)鹽”)。
考慮到所有本發(fā)明化合物的立體異構(gòu)體，包括以混合物形式或以純的或基本純的形式。根據(jù)本發(fā)明的化合物的定義包括所有可能的立體異構(gòu)體和它們的混合物。尤其包括外消旋形式和具有特定活性的分離的光學(xué)異構(gòu)體。所述外消旋形式可以通過物理方法例如非對映衍生物的分步結(jié)晶、分離或結(jié)晶或者通過手性柱層析分離來拆分。單一的光學(xué)異構(gòu)體可以通過常規(guī)方法例如與光學(xué)活性酸形成鹽隨后經(jīng)結(jié)晶從外消旋物得到。
式I的化合物也可以具有前體藥物形式。任何可以在體內(nèi)轉(zhuǎn)化而提供生物活性藥物(即式I的化合物)的化合物是屬于本發(fā)明范圍和精神內(nèi)的前體藥物許多前體藥物的形式是本領(lǐng)域熟知的。對于這些前體藥物衍生物的實例參見a)前體藥物的設(shè)計，由H.Bundgaard編輯(Elsevier，1985)和酶學(xué)中的方法，第42卷，第309-396頁，由K.Widder等編輯(Acamedic Press，1985)；b)藥物設(shè)計和進展教科書，由Krosgaard Larsen和H.Bundgaard編輯，第5章，由H.Bundgaard所著“前體藥物的設(shè)計和應(yīng)用”，第113-191頁(1991)；c)H.Bundgaard的現(xiàn)代藥物傳遞綜述，8，1-38(1992)；應(yīng)該進一步了解，式I化合物的溶劑合物(例如水合物)也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。溶劑化的方法通常為本領(lǐng)域所知。用途和效用本發(fā)明基于發(fā)現(xiàn)某些吡咯并三嗪是蛋白激酶的抑制劑。尤其是它們抑制VEGF的作用，為在治療與血管生成和/或增加血管通透性有關(guān)的疾病如癌癥中的重要特性。本發(fā)明涉及在哺乳動物過度增生性疾病治療中，式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其水合物以及藥學(xué)上可接受的載體的藥用組合物。尤其期望所述藥用組合物可以抑制與VEGF有關(guān)的原發(fā)和復(fù)發(fā)的實體腫瘤的生長，特別是那些其生長和擴散明顯依靠VEGF的腫瘤，包括例如膀胱、鱗狀細胞、頭部、結(jié)腸直腸、食管、婦科(例如卵巢)、胰腺、乳腺、前列腺、肺、外陰、皮膚、腦、生殖泌尿道、淋巴系統(tǒng)(例如甲狀腺)、胃、喉和肺癌。在另一實施方案中，本發(fā)明的化合物也用于治療非癌性疾病例如糖尿病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、銀屑病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、肥胖、卡波西肉瘤、血管瘤、急性和慢性腎病(包括增生性腎小球腎炎和糖尿病引起的腎病)、動脈粥樣化、動脈再狹窄、自身免疫性疾病、急性炎癥和與視網(wǎng)膜血管增生、糖尿病性視網(wǎng)膜病、早熟的視網(wǎng)膜病和黃斑變性有關(guān)的眼疾病。本發(fā)明也涉及在哺乳動物中預(yù)防胚細胞植入，治療動脈粥樣硬化、excema、硬皮病、血管瘤。本發(fā)明化合物具有好的抗VEGF受體酪氨酸激酶的活性，同時具有一些抗其它酪氨酸激酶的活性。
因此，根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在用于溫血動物如人體中產(chǎn)生抗生成血管和/或血管通透性降低作用的藥物制備中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的另一特性，提供在需要此治療的溫血動物如人體中產(chǎn)生抗生成血管和/或血管通透性降低作用的方法，該方法包括給予所述動物有效量的如此前所定義的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本文所述的化合物也抑制其它受體酪氨酸激酶包括HER1和HER2并且因此用于治療增生性疾病如銀屑病和癌癥。已經(jīng)證實HER1受體激酶在許多實體腫瘤包括非-小細胞肺癌、結(jié)腸直腸癌和乳腺癌中被表達和激活。同樣，已經(jīng)證實HER2受體激酶在乳腺、卵巢、肺和胃癌中被過度表達。減量調(diào)節(jié)HER2受體多度或抑制HER1受體信號的單克隆抗體，在臨床前和臨床研究中已顯示出抗腫瘤效應(yīng)。因此期望HER1和HER2激酶的抑制劑在治療依靠來自這兩個受體之一的信號的腫瘤中有效。這些化合物抑制HER1的能力進一步增加了它們作為抗生成血管藥的作用。參見以下列出的資料和參考文獻Cobleigh，M.A.，Vogel，C.L.，Tripathy，D.，Robert，N.J.，Scholl，S.，F(xiàn)ehrenbacher，L.，Wolter，J.M.，Paton，V.，Shak，S.，Lieberman，G.，和Slamon，D.J.，“由多國進行研究的在轉(zhuǎn)移的疾病化療后發(fā)展的、具有HER2-過度表達的轉(zhuǎn)移的乳腺癌的婦女中，人源化的抗-HER2單克隆抗體的效能和安全性”，J.of Clin.Oncol.17(9)，第2639-2648頁(1999)；Baselga，J.，Pfister，D.，Cooper，M.R.，Cohen，R.，Burtness，B.，Bos，M.，D’Andrea，G.，Seidman，A.，Norton，L，Gunnett，K.，F(xiàn)alcey，J.，Anderson，V.，Waksal，H.，和Mendelsohn，J.，“單獨的抗-表皮生長因子受體嵌合抗體C225和與順鉑結(jié)合的一期研究”，J.Clin.Oncol.18(4)，第904-914頁(2000)。
另外，本發(fā)明的式I化合物可以在哺乳動物中作為避孕藥。
以上所定義的抗增生、抗血管生成和/或血管通透性降低的治療可以作為單一的治療或可以包括除本發(fā)明的化合物以外的一種或多種其它物質(zhì)和/或治療來應(yīng)用。這樣的聯(lián)合治療可以通過同時、順序或分別給予治療的單一成分來完成。本發(fā)明的化合物也可以與已知的抗-癌和細胞毒藥物和療法包括放射療法一起聯(lián)合使用。如果配制成固定劑量，這些組合產(chǎn)物包括本發(fā)明的化合物(劑量范圍如下說明)和其它藥用活性劑(批準(zhǔn)的劑量范圍)。當(dāng)不合適采用組合制劑時，式I化合物可以與已知抗癌或細胞毒藥物和療法包括放射治療順序使用。
在腫瘤醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中，聯(lián)合使用不同形式的療法以治療每個癌癥病人是常用的手段。在腫瘤醫(yī)學(xué)中，除了如上所述的抗增生、抗血管生成和/或血管通透性降低的治療外，所述聯(lián)合療法的其它組成部分可以是外科手術(shù)、放射療法或化療。所述化療可以包括三類主要的治療藥物(i)抗生成血管的藥物，通過與以上所定義的不同機制起作用(例如linomide、整聯(lián)蛋白αvβ3功能抑制劑、制管張素、丙亞胺)；(ii)細胞生長抑制劑，例如抗雌激素(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬、iodoxyfene)、孕激素類(例如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制劑(例如anastrozole、來曲唑、borazole、依西美坦)、抗激素、抗孕激素、抗雄激素(例如氟他胺、尼魯米特、比卡魯胺、醋酸環(huán)丙孕酮)、LHRH興奮劑和拮抗劑(例如醋酸戈舍瑞林、luprolide)、睪丸素5α-二氫還原酶抑制劑(例如非那雄胺)、法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、抗-侵襲劑(例如金屬蛋白抑制劑如marimastat和尿激酶型纖溶酶激活物受體功能抑制劑)和生長因子功能抑制劑(所述生長因子包括如EGF、FGF、血小板衍生的生長因子和肝細胞生長因子，所述抑制劑包括生長因子抗體、生長因子受體抗體、酪氨酸激酶抑制劑和絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑)；和(iii)用于腫瘤醫(yī)學(xué)中的抗增生/抗腫瘤藥和其組合物，例如抗代謝物(例如抗葉酸劑如甲氨蝶呤、氟代嘧啶如5-氟尿嘧啶、嘌呤和腺苷類似物、阿糖胞苷)；嵌入抗腫瘤抗生素(例如蒽環(huán)類抗生素如多柔比星、柔紅霉素、表柔比星和伊達比星、絲裂霉素-C、放線菌素D、普卡霉素)；鉑衍生物(例如順鉑、卡鉑)；烷化劑(例如氮芥、美法侖、苯丁酸氮芥、白消安、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、亞硝基脲、塞替派)；抗有絲分裂藥(例如長春花生物堿如長春新堿和taxoids如紫杉醇、taxotere和新的microbtubule藥例如epothilone類似物、discodermolide類似物和eleutherobin類似物)；拓撲異構(gòu)酶抑制劑(例如表鬼臼毒素如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、托泊替堪)；細胞周期抑制劑(例如flavopyridols)和生物反應(yīng)調(diào)節(jié)物。
如上所述，本發(fā)明的式I化合物對于它們的抗生成血管和/或血管通透性降低效應(yīng)是重要的。期望所述本發(fā)明的化合物可用于廣泛的疾病，包括癌癥、糖尿病、銀屑病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、卡波西肉瘤、血管瘤、肥胖、急性和慢性腎病、動脈粥樣化、動脈再狹窄、自身免疫性疾病、急性炎癥和與視網(wǎng)膜血管增生如糖尿病視網(wǎng)膜病有關(guān)的眼病。
特別是，式I的化合物用于治療多種癌癥，包括(但不限于)-癌，包括膀胱、乳腺、結(jié)腸、腎、肝、肺(包括小細胞肺癌)、食管、膽囊、卵巢、胰腺、胃、宮頸、甲狀腺、前列腺和皮膚包括鱗狀細胞癌；-淋巴系的造血腫瘤，包括白血病、急性淋巴細胞白血病、急性成淋巴細胞白血病、B-細胞淋巴瘤、T-細胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非-霍奇金淋巴瘤、多毛細胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤；-骨髓系的造血腫瘤，包括急性和慢性骨髓性白血病、骨髓增生異常綜合征和前髓細胞白血??；-間充質(zhì)起源的腫瘤，包括纖維肉瘤和橫紋肌肉瘤；-中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的腫瘤，包括星形細胞瘤、成神經(jīng)細胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤和神經(jīng)鞘瘤；和-其它腫瘤，包括深素瘤、精原細胞瘤、畸胎瘤、骨肉瘤、xenoderoma色素變性、keratoctanthoma、甲狀腺濾泡癌和卡波西肉瘤。
一般來說，由于激酶在細胞增殖調(diào)節(jié)中的關(guān)鍵作用，抑制劑可以作為可逆的細胞生長抑制劑，其可以用于治療任何以異常細胞增殖為特征的疾病過程，例如良性前列腺增生、家族性腺瘤病、息肉病、神經(jīng)-纖維瘤病、動脈粥樣硬化、肺纖維化、關(guān)節(jié)炎、銀屑病、腎小球腎炎、血管成形術(shù)或血管手術(shù)后的再狹窄、肥大性疤痕形成、炎性腸疾病、移植排異反應(yīng)、內(nèi)毒素性休克和真菌感染。
式I的化合物可以降低或抑制細胞凋亡。在許多人類疾病中細胞凋亡反應(yīng)是異常的。式I的化合物，作為細胞凋亡的調(diào)節(jié)劑，可以用于治療癌癥(包括但不限于以上所提到的那些類型)、病毒感染(包括但不限于皰疹病毒、痘病毒、E-B病毒、辛德比斯病毒和腺病毒)、預(yù)防AIDS在HIV-感染的個體內(nèi)發(fā)展、自身免疫性疾病(包括但不限于系統(tǒng)性紅斑狼瘡、自身免疫性間質(zhì)性腎小球腎炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、炎性腸疾病和自身免疫性糖尿病)、神經(jīng)變性疾病(包括但不限于早老性癡呆、AIDS-相關(guān)的癡呆、帕金森病、肌萎縮性側(cè)索硬化、視網(wǎng)膜色素變性、脊柱肌肉萎縮和小腦變性)、骨髓增生異常綜合征、再生障礙性貧血、與心肌梗塞有關(guān)的局部缺血性損傷、中風(fēng)和再灌注損傷、心律失常、動脈粥樣硬化病、毒素誘發(fā)或與酒精有關(guān)的肝病、血液病(包括但不限于慢性貧血和再生障礙性貧血)、肌肉與骨骼系統(tǒng)的變性疾病(包括但不限于骨質(zhì)疏松癥和關(guān)節(jié)炎)、阿斯匹林敏感性鼻竇炎、囊腫性纖維變性、多發(fā)性硬化、腎臟疾病和癌性痛。
式I的化合物特別用于治療酪氨酸激酶活性具有高度影響的腫瘤例如結(jié)腸、肺和胰腺腫瘤。通過給予本發(fā)明化合物的組合物，降低在哺乳動物宿主體內(nèi)腫瘤的發(fā)展。
式I的化合物也可以用于治療除癌癥以外的、與通過生長因子受體如VEGFR-2起作用的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑有關(guān)的疾病。
本發(fā)明的化合物可以與藥學(xué)的載體或稀釋劑一起配制用于口服、靜脈內(nèi)或皮下給藥。所述藥用組合物可以以常規(guī)方法，用合適用于所述給藥形式的固體或液體載體、稀釋劑和附加劑制備。所述化合物可以以片劑、膠囊、顆粒劑、散劑等形式口服給藥。所述化合物可以以劑量大約在0.05-200mg/kg/天，優(yōu)選低于100mg/kg/天，以單一劑量或以2-4個分劑量給藥。生物測定VEGFR-2和FGFR-1激酶測定試劑 最終濃度貯存液 VEGFR-2 FGFR-1Tris pH7.0 20mM20mMBSA10mg/ml 25μg/ml25μg/mlMnCl2(1M) 1.5mM 0.5mMMgCl2(1M) -- 0.5mMDTT(1M)0.5mM 0.5mM于10％甘油中的酶貯存液 5ng/rxn 20ng/rxn(1mg/ml)Polyglu/tyr(10mg/ml) 80μg/ml30μg/mlATP(1mM) 2.5μM 1.0μMγ-ATP(10μCi/μl) 0.5μCi/ml 0.5μCi用于VGFR-2或FGFR-1測定的溫育混合物含有合成的底物polyGlu∶Tyr(4∶1)、ATP、ATP-γ-33P和含有Mn++和/或Mg++、DTT、BSA和Tris緩沖液的緩沖液。通過加入酶啟動所述反應(yīng)并在60分鐘后通過加入TCA到30％終止反應(yīng)。使抑制劑到10mM(100％DMSO中)。在96孔板中進行測定。將化合物以1∶500在100％DMSO中稀釋，然后以1∶10在水中稀釋，使最終DMSO濃度為10％。向96孔板的B-H行中加入10μl的10％DMSO。向A行中加入20μl比運行條件高5倍濃度的化合物。用用于混合的10個移液器(pippetting phases)將10μl轉(zhuǎn)移到每一行中，并在F行棄去10μl。G行是沒有化合物的對照，H行是沒有化合物和沒有酶的對照。用Tomtec Quadra操作臺傳遞酶和底物。
將平板用粘性平板蓋覆蓋，在27℃下溫育60分鐘，然后在冰上用TCA酸沉淀20分鐘。用Tomtec或Packard FilterMate收獲器將沉淀物轉(zhuǎn)移到UniFilter-96、GF/C微量培養(yǎng)板上。在將Microscint-20混合物加入到UniFilter微量培養(yǎng)板的每一個干燥的孔中后，用PackardTopCount微量培養(yǎng)板閃爍計數(shù)器定量所摻入的放射活性來確定活性。
本發(fā)明化合物抑制VEGFR-2和FGFR-1激酶的IC50值為0.003-25μM之間。
HER1或HER2激酶測定在含有20mM Tris.HCl，pH7.5、10mM MnCl2、0.5mM二硫蘇糖醇、0.1mg/ml牛血清清蛋白、0.1mg/ml poly(glu/tyr，4∶1)、1μMATP和4μCi/ml[γ-33P]ATP的激酶緩沖液中測定本發(fā)明的化合物。poly(glu/tyr，4∶1)是合成的多聚體，其作為磷?；氖荏w并可以從SigmaChemicals購買得到。通過加入酶啟動該激酶反應(yīng)并將反應(yīng)混合物在26℃下溫育1小時。通過加入EDTA到50mM終止反應(yīng)并通過加入三氯乙酸至5％使蛋白沉淀。通過在Packard Unifilter板上過濾回收沉淀的蛋白并在Topcount閃爍計數(shù)器中測定結(jié)合的放射活性的量。
為了制備重組HER1，將所述受體的胞質(zhì)序列表達到作為GST融合蛋白的昆蟲細胞中，經(jīng)親和層析將其純化。將HER2的胞質(zhì)序列亞克隆到桿狀病毒表達載體pBlueBac4(Invitrogen)中并作為未標(biāo)記蛋白表達到昆蟲細胞中。通過離子交換層析將所述重組蛋白部分純化。
本發(fā)明化合物抑制HER-1和HER-2激酶的IC50值為0.003-25μM之間。制備方法通常，式I的一些化合物可以根據(jù)以下方案和本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)制備。
方案1 步驟1通過任選取代的2-甲?；量?產(chǎn)物1)與胺化劑如羥基胺-O-磺酸，在含水溶劑中，在室溫下反應(yīng)，隨后在冷卻下用堿如KOH處理完成第一步。化合物1可以經(jīng)甲?；缤ㄟ^與磷酰氯和DMF反應(yīng)，從取代的吡咯得到。甲基吡咯可以通過甲?；量┑倪€原如通過與氫化鋁鋰反應(yīng)得到。步驟2使產(chǎn)物2與堿如KOH水溶液在室溫下反應(yīng)，形成方案1的產(chǎn)物3。步驟3使化合物3與?；瘎┤缂姿嵩诤軇┲蟹磻?yīng)，形成方案1的產(chǎn)物4。步驟4將化合物4與堿如甲醇鈉在甲醇中經(jīng)加熱環(huán)化，形成方案1的產(chǎn)物5。步驟5將化合物5例如用三溴氧化磷，在升高的溫度下鹵化，形成方案1的產(chǎn)物6。步驟6使化合物6與胺如苯胺在有機溶劑如乙腈中反應(yīng)，形成方案1的產(chǎn)物7。
其中R1＝7-鹵素的方案1的化合物7，可以從其中R1＝氫的方案1的化合物7通過與鹵化劑如溴，在合適的溶劑如乙酸中反應(yīng)制備。
方案2 E＝吸電子基團例如酯或硝基或酮X1＝鹵素步驟1使甲苯磺酰基甲基異氰化物(TosMIC)的陰離子與Michael受體如巴豆酸乙酯反應(yīng)，得到雙取代的吡咯1。TosMIC的陰離子可以通過在二甲亞砜(DMSO)中用堿如氫化鈉(NaH)在室溫下處理它的溶液或在四氫呋喃(THF)中用六甲基二硅氨烷鋰在-78℃下處理它的溶液得到。步驟2用?；瘎┤缛纫阴Ｂ龋诼芬姿顾崛缏然@存在下，在室溫到50℃溫度下處理吡咯1，隨后用甲醇鈉處理，可得到三取代的吡咯2?；蛘?，根據(jù)公開的方法(M.Suzuki，M.Miyoshi，K.Matsumoto J.Org.Chem，1974，39，1980)，化合物2可以通過用2當(dāng)量的異氰基乙酸乙酯，在堿如DBU存在下，在有機溶劑如THF中加熱醛如乙醛得到。步驟3通過胺化劑如二苯基磷?；u基胺，在堿如氫化鈉存在下，在室溫下，在有機溶劑如二甲基甲酰胺(DMF)中，可以將吡咯2胺化。步驟4將N-胺化的吡咯3與甲酰胺一起在120-195℃溫度下加熱，可以經(jīng)過環(huán)化形成1，2，4-三嗪4。步驟5將化合物4用鹵化劑如三溴氧化磷，在60-115℃溫度下，在共溶劑如1，2-二氯乙烷存在或不存在下處理，可以得到化合物5。步驟6使化合物5與胺如苯胺、在有機溶劑如DMF中反應(yīng)，得到化合物6?；蛘?，用雜環(huán)化合物如羥吲哚的陰離子，在有機溶劑如THF中處理化合物5得到。
方案3 其中Ra＝XR2，Rb＝如前所述的R6步驟1在從室溫到80℃的溫度下，將例如帶有芐基的合適N-保護的甘氨酸酯加入到亞甲基丙二酸二烷基酯中，得到化合物1。步驟2在從-78℃到室溫的溫度下，在有機溶劑如THF中，用強堿如六甲基二硅氨烷鋰處理，可以將化合物1環(huán)化形成吡咯2。步驟3通過用烷化劑如碘代甲烷或硫酸二甲基酯，在堿如碳酸鉀存在下，在有機溶劑如丙酮或DMF中處理，可以將化合物2烷基化。步驟4當(dāng)由基團如芐基任選保護時，通過催化劑如鈀，在甲酸銨存在下氫化，可以完成化合物3的脫保護。步驟5用與方案2中所述類似的方法，可以將化合物4轉(zhuǎn)化為化合物5。步驟6化合物5中酯基的水解可以通過用堿如氫氧化鉀水溶液處理完成。得到的酸可以與胺，在偶合劑如DCC或PyBrop的存在下偶合。
方案4 其中，如前所述X＝NR10、NR11CO、NR12CONR13、NR14COO、NR15SO2、NR16SO2NR17。步驟1方案3的化合物5可以通過用堿如氫氧化鉀水溶液處理轉(zhuǎn)化成羧酸。所述酸可以通過用二苯基磷?；B氮化物，在醇如芐醇存在下，在有機溶劑如1，4-二噁烷中處理，進行Curtius重排得到化合物1。步驟2當(dāng)任選由基團如芐酯基保護時，通過催化劑如鈀氫化，可以完成氨基甲酸酯基團的脫保護。步驟3化合物2的氨基可以例如通過用羧酸，在偶合劑如DCC存在下處理酰化，或例如通過用磺酰氯處理磺酰化。或者，化合物2的氨基可以用烷基鹵烷基化，或可以用醛，在還原劑如氰基硼氫化鈉存在下進行還原胺化。
方案5 其中如前所述，Ra＝XR2；Rc、Rd＝R6；和R1＝H或COOR26。步驟1通過用草酸二烷基酯，在堿如甲醇鈉存在下，在有機溶劑如甲醇中處理，可以將合適保護的化合物1(亞氨基二羧酸酯)環(huán)化。步驟2當(dāng)由叔丁基酯任選保護時，化合物2可以例如用三氟乙酸(TFA)選擇性脫保護，進行脫羧得到其中R1＝H的化合物3。省去步驟2形成其中R1＝COOR26的化合物3。步驟3通過與烷基化劑如硫酸二甲基酯反應(yīng)，可以將化合物3的羥基醚化。步驟4當(dāng)任選保護為芐基時，通過氫化可以將化合物4脫保護，得到化合物5。步驟5然后，以與方案3的步驟4中所述類似的方法，隨后通過方案2的步驟3到6，可以將化合物5轉(zhuǎn)化為化合物6。
方案6 X1＝鹵素Re＝如上所述的R6步驟1方案2的化合物5可以例如用酚鹽陰離子處理，在4-位上醚化。步驟2用還原劑如DIBAL，在有機溶劑如甲苯中還原，可以得到醇2。步驟3通過例如用MnO2，在升高溫度下，在有機溶劑如甲苯中處理化合物2，可以完成所述醇的氧化。步驟4用氧化劑如m-氯代過苯甲酸(m-CPBA)，在有機溶劑如二氯甲烷中處理化合物3，隨后用堿如碳酸氫鉀水溶液水解，可以得到羥基化合物4。步驟5用試劑如碘代甲烷，在堿如NaH存在下，在從室溫到100℃溫度下，將化合物4中的酚基團烷基化，可以得到化合物5。步驟6通過在升高的溫度下用酸如HCl水溶液處理，可以完成化合物5的水解，得到化合物6。步驟7用與在方案2中所述類似的方法，可以將化合物6轉(zhuǎn)化為化合物7。
方案7 其中Rf、Rg＝如上所述的R2步驟1方案6的化合物3可以例如用膦酸酯如二乙基膦?；宜峒柞?，在有機溶劑如二氯乙烷中，在堿如NaH存在下進行Wittig反應(yīng)，得到化合物1。步驟2通過用氫，在催化劑如鈀存在下處理，可以將雙鍵氫化。步驟3通過方案2中所述的方法，可以將化合物2轉(zhuǎn)化為化合物3。步驟4如上所述，水解所述酯，隨后將得到的酸與胺在偶合劑如DCC存在下偶合，可得到化合物4。
另外，式I的其它化合物可以用一般本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備。尤其是，以下實施例提供另外的制備本發(fā)明化合物的方法。
現(xiàn)在通過以下操作實施例進一步說明本發(fā)明，所述實施例是本發(fā)明優(yōu)選的實施方案。除另外指出，所有溫度都是攝氏溫度(℃)。在C18反相(RP)柱上進行HPLC層析，用水甲醇混合物和三氟乙酸作為緩沖溶液。這些實施例用于說明而不是限制本發(fā)明，并且可以理解，在如附帶的權(quán)利要求書中所定義的本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)還包括其它的實施方案。
實施例1 N-(4-氯代基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺A.4-溴代-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪將50mg(0.37mmol)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮[如在S.A.Patil，B.A.Otter和R.S.Klein，J.Het.Chem.，31，781-786(1994)中所述制備]和0.5g三溴氧化磷的混合物在60℃、氬氣氛下加熱20分鐘。最初得到澄清的橙色的熔體，連續(xù)加熱下其固化為黃色固體。劇烈攪拌下將冰加入到該固體中。用乙酸乙酯將所述混合物萃取兩次。用飽和NaHCO3和鹽水洗滌合并的萃取液，干燥(MgSO4)并除去溶劑，得到63 mg粗制化合物A，為橙色油狀物，其放置中結(jié)晶。(M+H)+＝198+，200+B.4-(4-氯代苯基氨基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪將60mg(0.3mmol)化合物A和38mg(0.3mmol)對-氯苯胺的1.5ml乙腈溶液在室溫、氬氣氛下攪拌過夜。得到白色沉淀物，經(jīng)過濾將其分離。將濾餅懸浮在乙酸乙酯中并加入飽和NaHCO3，攪拌該混合物直至得到溶液。分離有機層并用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并除去溶劑，得到23mg(0.094mmol，31％)實施例1化合物，為白色固體。(M+H)+＝245+實施例2 2-甲基-5-(吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氨基)苯酚如實施例1的化合物B所述，從實施例1的化合物A和3-羥基-4-甲基苯胺制備實施例2的化合物，為白色固體，產(chǎn)率49％。(M+H)+＝241+實施例3 N-(4-氯代-2-氟代苯基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺如實施例1的化合物B所述，從實施例1的化合物A和2-氟代-4-氯苯胺制備實施例3的化合物，為白色固體，產(chǎn)率40％。(M+H)+＝263+實施例4
7-溴代-N-(4-氯代苯基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺向26 mg(0.11mmol)實施例1的化合物的1ml乙酸溶液中滴加入19mg溴的100ml乙酸溶液。在加入過程得到白色沉淀物。在氬氣氛下繼續(xù)攪拌1小時。將該混合物蒸發(fā)至干燥并用乙酸乙酯稀釋殘余物，用飽和NaHCO3處理。用鹽水洗滌澄清無色有機層，干燥(MgSO4)并除去溶劑得到白色固體殘余物。將該物質(zhì)在15cc硅膠柱上快速層析。用氯仿(100％)洗脫，得到18mg(0.06mmol，50％)實施例4的化合物，為白色固體。(M+H)+＝323，325+實施例5 2-甲基-5-[(6-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基)氨基]苯酚A.2-甲酰基-3-甲基吡咯/2-甲?；?4-甲基吡咯在0℃、氬氣氛下，向3.15ml(41mmol)DMF中滴加入3.81ml(41mmol)磷酰氯。移去冷浴并繼續(xù)攪拌15分鐘。用9ml 1，2-二氯乙烷稀釋所述溶液并再冷卻至0℃。滴加入3.0g(37mmol)3-甲基吡咯的1，2-二氯乙烷(9ml)溶液。將該混合物加熱至回流15分鐘，冷卻至0℃并在劇烈攪拌下加入16.2g(203mmol)乙酸鈉的45ml水溶液。將該混合物在回流下加熱20分鐘并冷卻至室溫。分離水層并用二氯甲烷萃取兩次。用飽和NaHCO3洗滌合并的有機層直至pH為7，干燥(MgSO4)并除去溶劑，得到深色油狀固體，將其經(jīng)快速層析(10％EtOAc∶己烷)純化，得到3.6g(89％)2-甲?；?3-甲基吡咯和2-甲酰基-4-甲基吡咯的4∶1混合物，為淺黃色固體。
B.1-氨基-2-氨基羰基-4-甲基-吡咯將化合物A以異構(gòu)體的混合物如在S.A.Patil，B.A.Otter和R.S.Klein，J.Het.Chem.，31，781-786(1994)中所述胺化形成1-氨基-2-氰基-3-甲基吡咯和1-氨基-2-氰基-4-甲基吡咯的2∶1混合物，合并產(chǎn)率為20％。如文獻中所述，將腈的混合物水解形成化合物B以及1-氨基-2-氰基-3-甲基吡咯，其經(jīng)快速層析分離(10％EtOAc∶己烷)。
C.6-甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮如S.A.Patil，B.A.Otter和R.S.Klein，J.Het.Chem.，31，781-786(1994)中所述，從化合物B制備化合物C。
D.4-(3-羥基-4-甲基-苯基氨基)-6-甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪用與實施例1化合物A和實施例1化合物B的2步驟順序，使用3-羥基-4-甲基苯胺從化合物C制備實施例5化合物。(M+H)+＝255。
實施例6 N-(4-溴代-2-氟代苯基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺如對于實施例1的化合物B所述，從實施例1的化合物A和2-氟代-4-溴代苯胺制備標(biāo)題化合物，為白色固體，產(chǎn)率為57％。(M+H)+＝307，309。
實施例7 2-甲基-5-[(5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基)氨基]苯酚A.1-氨基-2-氨基羰基-3-甲基-吡咯將290mg(2.4mmol)1-氨基-2-氰基-3-甲基吡咯(如在實施例5的化合物B中所述制備)和3.5g(62mmol)氫氧化鉀的水(2ml)和乙醇(28ml)溶液在回流下加熱3小時。將該混合物蒸發(fā)接近干燥，用附加量的水稀釋殘余物并用乙酸乙酯(3x)萃取該混合物。用鹽水洗滌合并的萃取液，干燥(MgSO4)并除去溶劑，得到274mg(82％)化合物A，為白色固體。
B.4-(3-羥基-4-甲基-苯基氨基)-5-甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪如實施例5的化合物C和D中所述，從化合物A制備實施例7化合物。(M+H)+＝255實施例8 N-(4-溴代-2-氟代苯基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺使用2-氟代-4-溴代-苯胺，用與實施例1的化合物A和B的2步驟順序，從5-甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮制備實施例8化合物，為白色固體，總收率29％。(M+H)+＝321，323。
實施例9 N-(4-溴代-2-氟代苯基)-6-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺用與實施例1的化合物A和化合物B的2步驟順序，使用2-氟代-4-溴代-苯胺，從實施例5的化合物C制備實施例9化合物，為白色固體，總收率20％。該產(chǎn)物在硅膠上用10％乙酸乙酯/己烷快速層析純化。(M+H)+＝321，323。
實施例10 1-[2，3-二氫-6-(吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氨基)-1H-吲哚-1-基]乙酮如實施例1的化合物B中所述，從實施例1的化合物A和1-乙?；?6-氨基二氫吲哚制備實施例10化合物，為白色固體，產(chǎn)率為4％，用10％異丙醇/二氯甲烷作為萃取劑，在硅膠上用乙酸乙酯快速層析純化。(M+H)+＝294。
實施例11 2-甲基-5-[(7-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基)氨基]苯酚A.2-甲基吡咯在室溫和氬氣氛下，向80ml 1M氫化鋁鋰的乙醚溶液(80mmol)中滴加入4.0g(40mmol)2-甲酰吡咯的溶液，滴加速度控制在保持緩慢的回流。繼續(xù)回流6小時。通過以滴狀、順序加入3ml水(冷卻的)、3ml 15％氫氧化鈉和9ml水使多余的氫化物水解。經(jīng)過濾除去得到的固體并將濾餅用附加量的醚洗滌。蒸發(fā)濾液至干燥并用二氯甲烷稀釋深色油狀殘余物，干燥(MgSO4)并除去溶劑。蒸餾(庫格爾若蒸餾器，700mm，100℃)得到的深色油狀物，得到化合物A 1.13g(35％)，為澄清無色油狀物。
B.2-甲酰-5-甲基-吡咯向冰冷卻的、氬氣氛下的0.54mlDMF中滴加入0.64ml POCl3。用溫水浴將在加入期間固化的反應(yīng)物輕微加熱，并且在加入完成后，將澄清無色溶液攪拌另外20分鐘。用3ml 1，2-二氯乙烷稀釋該混合物，冷卻，滴加入510mg(6.3mmol)化合物A的溶液。將該溶液在回流下加熱15分鐘，冰冷卻并在劇烈攪拌下加入2.6g(31.5mmol)乙酸鈉的溶液。將該混合物在80℃下加熱20分鐘，冷卻至室溫并用二氯甲烷萃取。用鹽水洗滌萃取液，干燥(MgSO4)并除去溶劑，得到深色油狀殘余物。將該物質(zhì)在硅膠上用10％EtOAc∶己烷快速層析，得到化合物B 126mg(18％)，為淺褐色固體。
C.1-氨基-2-氰基-5-甲基-吡咯在室溫、氬氣氛下，將140mg(1.28mmol)化合物B的2ml二氯甲烷溶液快速滴加入到290mg(1.35mmol)MSH(O-1，3，5-三甲基苯磺?；?羥基胺)的2ml二氯甲烷溶液中。得到深紅色溶液，將其攪拌另外0.5小時。將該混合物用飽和NaHCO3洗滌兩次，干燥(MgSO4)并除去溶劑，得到深紅色油狀物。在室溫、氬氣氛下，將該物質(zhì)的5mlDMF溶液滴加入到102mg(2.56mmol)氫化鈉的5mlDMF懸浮液中。紅色被消耗，該反應(yīng)物變?yōu)樯铧S色。繼續(xù)攪拌另外0.5小時。將該混合物冰冷卻并加入385mg(1.8mmol)MSH的5mlDMF溶液。冷卻下繼續(xù)攪拌1小時。用乙酸乙酯稀釋所述深色溶液并用水洗滌一次。將含水層用乙酸乙酯萃取一次。干燥(MgSO4)合并的有機層并除去溶劑。在硅膠上用20％EtOAc∶己烷快速層析得到的深紅色油狀物，得到化合物C100mg(65％)，為黃色固體。
D.1-氨基-2-氨基羰基-5-甲基-吡咯向1.1g(20mmol)KOH的2.5ml水溶液中加入100mg(0.82mmol)化合物C。將該懸浮液在室溫下攪拌過夜并在50℃下加熱4小時。經(jīng)過濾除去得到的沉淀物。將濾餅溶于乙酸乙酯中，將溶液干燥(MgSO4)并除去溶劑，得到化合物D58mg，為黃色固體。用乙酸乙酯3x萃取含水的濾液。干燥(MgSO4)合并的萃取液并除去溶劑，得到另外11mg化合物D，為黃色固體(總共為69mg，60％)。
E.7-甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮將65mg(0.47mmol)化合物D的0.5ml甲酸溶液在100℃下加熱4小時。除去溶劑后，將殘余物在硅膠上用50％EtOAc∶己烷快速層析，得到化合物E53mg(76％)，為白色固體。
F.4-(3-羥基-4-甲基-苯基氨基)-7-甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪用與實施例1化合物A和實施例1化合物B的2步驟順序，用3-羥基-4-甲基苯胺，從化合物E制備實施例11化合物，為白色固體，總產(chǎn)率30％。將該產(chǎn)物在硅膠上用25％乙酸乙酯/己烷快速層析純化。(M+H)+255。
實施例12 N-(4-溴代-2-氟代苯基)-7-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺用與實施例1化合物A和實施例1化合物B的2步驟順序，用2-氟代-4-溴苯胺，從化合物E制備實施例12，為白色固體，總產(chǎn)率33％。將該產(chǎn)物在硅膠上用10％乙酸乙酯/己烷快速層析純化。(M+H)+＝321，323。
實施例13
5-[(5，7-二甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基)氨基]-2-甲基苯酚A.2-甲酰-3，5-二甲基吡咯在氬氣氛、0℃下用5分鐘，向二甲基甲酰胺(4.5mL，57.8mmol)溶液中滴加磷酰氯(57.8mmol)。除去冷浴并過15分鐘后加入1，2-二氯乙烷(1.5mL)。將該反應(yīng)混合物再在0℃下冷卻并用15分鐘滴加入2，4-二甲基吡咯(52.6mmol)的1，2-二氯乙烷(15mL)溶液。將反應(yīng)物加熱至回流15分鐘，然后冷卻至室溫。將乙酸鈉(24g)的水溶液(75mL)緩慢加入到反應(yīng)混合物中并將得到的混合物再加熱至回流20分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，用CH2Cl2稀釋，用CH2Cl2(2×50mL)洗滌含水層。用飽和NaHCO3洗滌合并的有機部分，干燥(Na2SO4)并在真空中濃縮。在硅膠上層析純化粗制產(chǎn)物，用10％乙酸乙酯的己烷液洗脫，得到所需的化合物2-甲酰-3，5-二甲基吡咯5.2g(80％)。[M+H]+＝124.1，[M-H]-＝122.0B.5，7-二甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮如[S.A.Patil，B.A.Otter和R.S.Klein，J.Het.Chem.，31，781-786(1994)]中所述，從A制備化合物B。因此，反應(yīng)后除去甲酸，得到化合物B 5mg(95％)。1H NMR(CD3OD)δ7.40(s，1H)，2.15(s，1H)，2.28(s，3H)，2.19(s，3H)C.5，7-二甲基-4-(3-羥基-4-甲基苯基氨基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪如實施例1化合物B所述，通過用3-羥基-4-甲基苯胺處理化合物B制備標(biāo)題化合物。因此，經(jīng)制備性HPLC純化后，得到5，7-二甲基-4-(3-羥基-4-甲基苯基氨基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪14mg(25％)，為白色固體。MS∶[M+H]+＝269.2，ESI[M-H]-＝267.0；1H NMR(CDCl3)δ8.20(br s，1H)，7.81(s，1H)，7.06(d，J＝8.0Hz，1H)，6.99(s，2H)，6.69(dd，J＝8.0，5.7Hz，1H)，6.25(s，1H)，2.58(s，3H)，2.43(s，3H)，2.07(s，3H)
實施例14 5-[(6-乙基-5，7-二甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基)氨基]-2-甲基苯酚以從3，5-二甲基吡咯制備實施例13化合物相似的方法，從2，4-二甲基-3-乙基吡咯制備標(biāo)題化合物。因此，經(jīng)制備性HPLC純化后，得到5，7-二甲基-6-乙基-4-(3-羥基-4-甲基苯基氨基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪19mg(21％)，為白色固體。MS∶[M+H]+＝297.3，[M-H]-＝295.1；1H NMR(CDCl3)δ9.67(br s，1H)，7.81(s，1H)，7.10(d，J＝8.4Hz，1H)，6.90(br s，1H)，6.70(s，1H)，6.64(dd，J＝8.3，5.8Hz，1H)，2.64(q，J＝7.5Hz，1H)，2.55(s，3H)，2.44(s，3H)，2.08(s，3H)，1.13(t，J＝7.5Hz，3H)實施例15 5-[(5，6-二甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基)氨基]-2-甲基苯酚A.3，4-二甲基吡咯的制備向裝有無水乙醚(160 mL)的燒瓶中緩慢加入LiAlH4的THF(1M，71.01mmol)溶液。將該混合物在室溫下攪拌15分鐘。用15分鐘將為固體的3，4-吡咯二羧酸二乙酯(5.0g，23.67mmol)分批加入到所述溶液中。然后將反應(yīng)混合物在45℃(回流)下加熱過夜。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃并緩慢加入Na2SO4.10H2O(15g)。將該混合物攪拌30分鐘并緩慢加入15mL 10％NH4Cl水溶液，并將混合物攪拌另外15分鐘。過濾混合物并用乙酸乙酯(3×20mL)漂洗殘余物。經(jīng)Na2SO4干燥濾液并在硅膠上層析純化，用10-20％梯度乙酸乙酯的己烷液洗脫，得到3，4-二甲基吡咯540mg(24％)。MS∶[M-H]-＝94.0B.5，6-二甲基-4-(3-羥基-4-甲基苯基氨基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪以從3，5-二甲基吡咯制備實施例13化合物相似的方法，將化合物A轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。因此，經(jīng)制備性HPLC純化后，得到5，6-二甲基-4-(3-羥基-4-甲基苯基氨基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪19mg(21％)，為白色固體。MS∶[M+H]+＝269.2，[M-H]-＝267.0；1H NMR(CDCl3)δ8.30(brs，1H)，7.54(s，1H)，7.14(s，1H)，6.87(d，J＝7.9Hz，1H)，6.85(s，1H)，6.45(dd，J＝7.8，1.9Hz，1H)，2.28(s，3H)，1.97(s，3H)，1.85(s，3H)實施例16 5-[(5-乙基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基)氨基]-2-甲基苯酚A.2-甲酰-3-乙基吡咯的制備如制備實施例5化合物A中所述，將3-乙基吡咯轉(zhuǎn)化為化合物A和2-甲酰-4-乙基吡咯的混合物。[M+H]+＝124.1B.5-乙基-4-(3-羥基-4-甲基苯基氨基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪的制備以從實施例5化合物B制備實施例5化合物相似的方法，將以上得到的混合物轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。因此，經(jīng)制備性HPLC純化后，得到5-乙基-4-(3-羥基-4-甲基苯基氨基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪22mg(26％)，為白色固體。MS∶[M+H]+＝269.2，[M-H]-＝267.1；1H NMR(CDCl3)δ 8.80(br s，1H)，7.73(s，1H)，7.43(s，1H)，6.99-6.89(m，2H)，6.60(s，1H)，6.55(d，J＝2.7Hz，1H)，2.45(s，1H)，2.87(q，J＝7.5Hz，2H)，2.00(s，3H)，1.31(t，J＝7.5Hz，3H)實施例17 5-[[2-(二甲基氨基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]氨基]-2-甲基苯酚在氬氣氛下，向4-氯代-2-二甲基氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-胺(50mg，0.26mmol)(Tetrahedron，3037，52，1996，JoséMa.Quintela，Maria J.Moreira和Carlos Peinador)的乙醇(2.5mL)溶液中加入5-氨基-鄰-甲酚(35mg，0.28mmol)。將該反應(yīng)混合物在75℃下攪拌過夜。冷卻，從熱的乙醇中重結(jié)晶沉淀出的固體，得到標(biāo)題化合物52mg(72％)，為白色固體。MS∶[M+H]+＝284.2，ESI[M-H]-＝282.1；1H NMR(CDCl3)δ 7.52(s，1H)，7.13-6.98(m，4H)，6.58(s，1H)，3.15(s，6H)，2.19(s，3H)。
實施例18 4-[(3-羥基-4-甲基苯基)氨基]-5-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯A.3-乙酯基-4-苯基吡咯在-78℃下，用45分鐘向1.0M六甲基二硅疊氮化鋰的THF溶液(41mL，41mmol)中滴加入甲苯磺?；谆惽杌?8.1g，41mmol)的THF溶液。將該反應(yīng)物攪拌另外45分鐘后，用40分鐘加入反式-肉桂酸乙酯(7.3g，41mmol)的THF(40mL)溶液。將該反應(yīng)物加熱至25℃并攪拌5小時。用乙酸乙酯稀釋所述反應(yīng)物并用飽和NaHCO3洗滌。將含水層用乙酸乙酯萃取三次，干燥(Na2SO4)，濃縮并在硅膠上層析純化，用20-30％梯度乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到3-乙酯基-4-苯基吡咯3.4g(41mmol)，為灰白色固體。1H NMR(CDCl3)δ8.62(br s，1H)，7.57-7.12(m，6H)，6.73(s，1H)，4.19(q，J＝7.1Hz，2H)，1.23(t，J＝7.1Hz，3H)B.3-乙酯基-4-苯基-5-甲酰吡咯以從3-甲基吡咯制備實施例5化合物A相似的方法，將化合物A轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(產(chǎn)率74％)。[M-H]-＝242C.3-乙酯基-4-苯基-5-氰基吡咯在氬氣氛、室溫下，向化合物B(0.55g，2.4mmol)的吡啶(10mL)溶液中加入羥基胺鹽酸鹽(0.18g，2.6mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌2小時。加入乙酐(0.25mL，2.6mmol)并將該混合物在95℃下加熱6小時。加入水和乙酸乙酯以猝滅反應(yīng)并用乙酸乙酯萃取(3x)所述混合物。用鹽水洗滌合并的萃取液，干燥(Na2SO4)并在硅膠上層析純化，用25-50％梯度乙酸乙酯的己烷液洗脫，得到化合物C0.1g(17％)，為固體。1H NMR(CDCl3)δ 9.92(br s，1H)，7.52-7.30(m，6H)，4.24(q，J＝7.1Hz，2H)，1.23(t，J＝7.1Hz，3H)D.1-氨基-3-乙酯基-4-苯基-5-氰基吡咯在0℃下，向NaH(60％于油中，33mg，0.83mmol)的DMF(5mL)懸浮液中加入化合物C(0.1g，0.42mmol)的DMF溶液(3mL)。10分鐘后，在0℃下加入二苯基磷?；u基胺(0.19g，0.83mmol)，緊接著加入DMF(3mL)。在25℃下將該反應(yīng)混合物攪拌2小時，然后用pH7的磷酸鹽緩沖液(15mL)猝滅。將該混合物用乙酸乙酯(4×20mL)萃取。干燥(Na2SO4)合并的萃取液并在硅膠上層析純化，用25-50％梯度乙酸乙酯的己烷液洗脫，得到化合物D94mg(85％)。1H NMR(CDCl3)δ10.2(br s，1H)，7.55(s，1H)，7.47-7.35(m，5H)，5.12(s，2H)，4.27化合物(q，J＝7.1 Hz，2H)，1.22(t，J＝7.1Hz，3H)E.5-苯基-6-乙酯基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮向化合物D(94mg，0.4mmol)的甲醇(2mL)和水(2mL)溶液中加入過硼酸鈉四水合物(0.28g，2mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至50℃15小時，然后用水(5mL)猝滅。用乙酸乙酯(3×10mL)萃取該混合物。用鹽水(10mL)洗滌合并的有機萃取液，干燥(Na2SO4)并在真空中濃縮。將殘余物與甲酸一起在60℃下加熱5小時。除去甲酸并在硅膠上層析純化粗制產(chǎn)物，用2-5％梯度甲醇的氯仿溶液洗脫，得到化合物E26mg(26％)。[M-H]-＝282F.5-苯基-6-乙酯基-4-(3-羥基-4-甲基苯基氨基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪將三溴氧化磷(130mg，5當(dāng)量)與化合物E(26mg，0.092mmol)混合并加熱至60℃45分鐘。將該熔體倒入冰水中并用乙酸乙酯(4×5mL)萃取。用飽和NaHCO3洗滌萃取液，干燥(Na2SO4)并在真空中濃縮。將殘余物溶于CH3CN(1.0mL)和DMF(0.2mL)中并加入5-氨基-鄰-甲酚(16mg，0.13mmol)。將該反應(yīng)混合物在氬氣氛、25℃下攪拌過夜。在真空中除去溶劑并首先在1mm硅膠板上徑向?qū)游?，?-5％梯度甲醇的氯仿溶液洗脫，然后經(jīng)制備性TLC(硅膠，20％甲醇的氯仿液)純化粗制產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物6mg(17％)，為黃色固體。[M+H]+＝389；1H NMR(CDCl3)δ8.05(s，1H)，7.98(s，1H)，7.47-7.44(m，5H)，7.14(s，1H)，6.88(d，J＝8.2 Hz，1H)，6.87(s，1H)，6.28(dd，J＝8.2，1.6Hz，1H)，5.47(br s，1H)，4.11(q，J＝7.1Hz，2H)，2.08(s，3H)，1.10(t，J＝7.1Hz，3H)。
實施例19 4-[(3-羥基-4-甲基苯基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯A.3-甲基吡咯-2，4-二羧酸二甲酯在-40℃、氮氣氛下，向氯化鋁(106.4g 798mmol)的二氯乙烷(700mL)懸浮液中滴加入三氯代乙酰氯(89mL，798mmol)。加入4-甲基吡咯-3-羧酸甲酯(37g，266mmol，通過與實施例18的化合物A類似的方法，用2-丁烯酸甲酯制備)的二氯乙烷溶液(200mL)，并將反應(yīng)混合物逐漸加熱至室溫并攪拌過周末(65小時)。將冷的和預(yù)制備的氯化鋁(53.2g)和三氯代乙酰氯(44.6g)的二氯乙烷溶液(450mL)加入到所述反應(yīng)混合物中。另外24小時后，將該混合物小心地倒入冰水浴(2L)中并將其pH調(diào)到2.0。分離有機層并用二氯甲烷萃取含水層。用3NHCl、鹽水洗滌合并的有機萃取液，然后干燥(Na2SO4)并在真空中濃縮，得到深色油狀物。將該油狀物溶于甲醇(400mL)中并在氮氣氛下將得到的溶液冷卻至0℃。向所述溶液中加入甲醇鈉(25％于甲醇中)直至溶液的pH為10。1小時后，濃縮該混合物，然后用冰水(1L)稀釋并將混合物的pH調(diào)到6。用二氯甲烷(3×1L)萃取混合物。用NaHCO3、鹽水洗滌合并的萃取液，干燥(Na2SO4)并在真空中濃縮。在硅膠上層析純化得到的棕色固體，用乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到化合物A44.3g(84％)。MS∶[M+H]-＝196B.1-氨基-3-甲基吡咯-2，4-二羧酸二甲酯除了在加入水前除去大部分溶劑外，用與實施例18的化合物D相似的方法，從化合物A(46g，213mmol)制備化合物B。因此，在硅膠上層析純化，用25-30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫后，得到化合物B38g(84％)，為白色固體。ESI∶[M+H]+＝213.1C.5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮-6-羧酸甲酯將化合物B(38g，179mmol)與甲酰胺(400mL)混合并加熱至165℃6小時。用水(5mL)稀釋反應(yīng)物并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，干燥(Na2SO4)并濃縮。用乙醚/己烷(7/3)洗滌純化粗制產(chǎn)物，得到化合物C33.4g(90％)，為白色固體。ESI MS∶[M-H]-＝206.0D.4-[(3-羥基-4-甲基苯基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯以與制備實施例18化合物F相似的方法制備標(biāo)題化合物。因此，經(jīng)制備性HPLC純化后，得到標(biāo)題化合物13.5mg(42％)，為黃色固體。ESI∶[M+H]+＝313.2；1H NMR(CDCl3)δ7.97(s，1H)，7.92(s，1H)，7.36(s，1H)，7.12(d，J＝8.1Hz，1H)，6.88(d，J＝8.1Hz，1H)，3.86(s，2H)，2.90(s，3H)，2.21(s，3H)。
實施例20 4-[(3-羥基-4-甲基苯基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸在0℃下，將1.0MLiOH水溶液(0.16mmol)加入到實施例19化合物(26mg，0.083mmol)的THF(0.6mL)、甲醇(0.2mL)和水(0.2mL)混合物中。將反應(yīng)混合物加熱到25℃并攪拌2小時。加入附加量的LiOH溶液(0.5mL)并將反應(yīng)物加熱到50℃1.25小時。用5％HCl水溶液將該反應(yīng)物的pH調(diào)到7并用乙酸乙酯(4×7mL)萃取。干燥(MgSO4)有機萃取液并在真空中濃縮，得到標(biāo)題化合物16mg(67％)，為灰白色固體。MS∶[M+H]+＝299.2；1H NMR(CD3OD)δ7.87(s，1H)，7.68(s，1H)，7.27化合物(s，1H)，6.99(d，J＝8.2 Hz，1H)，6.81(s，1H)，2.76(s，3H)，2.09(s，3H)實施例21 1-[[4-[(3-羥基-4-甲基苯基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]羰基]-4-甲基哌嗪在25℃下，向?qū)嵤├?0的化合物(7mg，0.023mmol)的DMF(0.4mL)溶液中加入N-甲基哌嗪(3.5μL，0.03mmol)、1-羥基苯并三唑(3mg，0.023mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(7mg，0.05mmol)。24小時后，將該混合物濃縮，用水(2mL)稀釋并用乙酸乙酯(5×2mL)萃取。用飽和NaHCO3水溶液(2×5mL)洗滌合并的有機萃取液。在硅膠上層析純化粗制產(chǎn)物，用5-10％梯度甲醇的氯仿液洗脫，得到標(biāo)題化合物6.23mg(70％)，為白色固體。MS∶[M+H]+＝381.3；1H NMR(CDCl3)δ7.76(s，1H)，7.48(s，1H)，7.08(s，1H)，7.02(d，J＝8.2Hz，1H)，6.69(d，J＝8.2Hz，1H)，3.82-3.44(m，2H)，2.54(s，3H)，2.53-2.28(m，6H)，2.27化合物(s，3H)，2.10(s，3H)實施例22 4-[(3-羥基-4-甲基苯基)氨基]-5-甲基-N-[2-(1-吡咯烷基)乙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺用從實施例20化合物制備實施例21化合物相似的方法，將實施例20化合物(7mg，0.023mmol)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物6mg(65％)，為白色固體。MS∶[M+H]+＝395.3；1H NMR(DMF-d7)δ9.56(s，1H)，8.40(s，1H)，7.42(brs，1H)，7.10-7.05(m，2H)，3.49-3.47(m，12H)，2.49(s，3H)，2.14(s，3H)實施例23 4-[(3-甲氧基-4-甲基苯基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯向?qū)嵤├?9(10.8mg，0.04mmol)的CH3CN(0.5mL)和甲醇(0.1mL)溶液中加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷(21μL的2.0MTHF溶液)。24小時后，TLC指示沒有發(fā)生反應(yīng)。加入DMF(0.2mL)和附加量的三甲基甲硅烷基重氮甲烷(0.1mL)并將反應(yīng)混合物攪拌另外24小時。加入附加量的1.1當(dāng)量三甲基甲硅烷基重氮甲烷后，LC/MS指示原料醇消失。加入乙酸(2滴)并在真空中濃縮反應(yīng)混合物。首先在硅膠上層析純化粗制產(chǎn)物，用2-5％梯度甲醇的氯仿液洗脫，然后經(jīng)制備性HPLC層析純化，得到實施例23化合物2.8mg(25％)，為白色固體。[M+H]+＝327.2；1H NMR(CDCl3)δ7.92(s，1H)，7.87(s，1H)，7.26(s，1H)，7.07(d，J＝8.1Hz，1H)，6.91(d，J＝8.1Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.80(s，3H)，2.87(s，3H)，2.15(s，3H)。
實施例24
4-[(3-羥基-4-甲基苯基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲醇在-78℃、氬氣氛下，向?qū)嵤├?9化合物(23mg，0.08mmol)的CH2Cl2(1mL)懸浮液中加入二異丁基氫化鋁(1.0M溶于甲苯中，0.15mL)。用45分鐘將反應(yīng)混合物逐漸加熱至0℃。TLC指示原料保留并在0℃下加入1當(dāng)量的二異丁基氫化鋁。20分鐘后，將反應(yīng)混合物倒入酒石酸鉀鈉水溶液中并攪拌30分鐘。周CH2Cl2(4×5mL)萃取該混合物，干燥(Na2SO4)并在硅膠上層析純化，用5-10％梯度甲醇的氯仿液洗脫，得到實施例24化合物8mg(38％)，為固體。MS∶[M+H]+＝285.2；1H NMR(CD3OD)δ7.70(s，1H)，7.56(s，1H)，7.19(s，1H)，7.08(d，J＝8.0Hz，1H)，6.89(d，J＝8.0Hz，1H)，4.68(s，2H)，2.62(s，3H)，2.20(s，3H)實施例25 4-[(3-羥基-4-甲基苯基)甲基氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯A.5-甲基-6-甲酯基-4-(3-叔-丁基二甲基甲硅烷氧基-4-甲基苯基氨基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪在25℃、氬氣氛下，向?qū)嵤├?9化合物(31mg，0.1mmol)的DMF(1mL)溶液中加入叔-丁基二甲基甲硅烷基氯(19mg，0.13mmol)和咪唑(11mg，0.15mmol)。將該反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌5小時，然后在-40℃下放置過夜。加入水并用乙酸乙酯(3×5mL)萃取該混合物。用鹽水(10mL)洗滌有機萃取液，干燥(Na2SO4)并在硅膠上層析純化，用25％乙酸乙酯的己烷液洗脫，得到化合物A42mg(100％)。MS∶[M+H]+＝427.4B.5-甲基-6-甲酯基-4-(3-甲氧基-4-甲基苯基-N-甲基氨基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪在0℃下，向化合物A(29 mg，68μmol)的THF(0.7mL)溶液中加入NaH(5.5mg，0.14mmol)。攪拌10分鐘后，加入甲基碘(17μL，0.27mmol)，隨后加入DMF(80μL)并用1小時將反應(yīng)混合物加熱至25℃。冷卻至0℃后，用pH7的磷酸鹽緩沖液(1mL)猝滅反應(yīng)物并用乙酸乙酯(3×2mL)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有機萃取液并在硅膠上層析純化，用25-50％梯度乙酸乙酯的己烷液洗脫。將殘余物吸收到THF(1mL)中并冷卻至0℃。加入氟化四丁基銨(0.1mL)并將反應(yīng)物在氬氣氛、0℃下攪拌45分鐘。用pH7的磷酸鹽緩沖液猝滅混合物并用乙酸乙酯(3×2mL)萃取。干燥(Na2SO4)有機萃取液并在1mm硅膠板上旋轉(zhuǎn)層析純化，用2％甲醇的氯仿液洗脫，得到標(biāo)題化合物10mg(50％)，為白色固體。MS∶[M+H]+＝327.3；1H NMR(CD3OD)δ7.58(s，1H)，7.51(s，1H)，6.87(d，J＝7.7Hz，1H)，6.24(s，1H)，6.22(d，J＝7.7Hz，1H)，3.69(s，3H)，3.26(s，3H)，2.09(s，3H)，1.79(s，3H)實施例26 2-甲基-5-[5-甲基-6-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]氨基]苯酚A.5-甲基-6-羥基甲基-4-(3-叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基-4-甲基苯基氨基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪在-78℃、氬氣氛下，向?qū)嵤├?4的化合物A(42mg，0.1mmol)的CH2Cl2溶液(1mL)中加入二異丁基氫化鋁(1.0M溶于甲苯中，0.30mL)。45分鐘后，將該反應(yīng)混合物倒入酒石酸鉀鈉水溶液中并在25℃下攪拌40分鐘。用乙酸乙酯(3×5mL)萃取該混合物。用鹽水(10mL)洗滌合并的有機萃取液，干燥(Na2SO4)并濃縮，得到化合物A，其沒有進一步純化而直接在下一步中使用。
B.5-(1，2，4-吡唑)甲基-6-羥基-4-(3-甲氧基-4-甲基苯基氨基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪在0℃下，向化合物A(20mg，50μmol)的CH2Cl2溶液(1mL)中加入三乙胺(75μmol)和甲磺酰氯(55μmol)。將該反應(yīng)混合物加熱至25℃并攪拌1小時。在真空中濃縮該混合物。在0℃、氬氣氛下，在一個單獨的管形瓶中將1，2，4-三唑(10mg，0.15mmol)加入到NaH(6mg，0.15mmol)的DMF溶液(1mL)中。將該混合物加熱到25℃并攪拌15分鐘，然后冷卻至0℃。將該甲磺酸酯溶于0.5mLDMF中并加入到第二個管形瓶中。將反應(yīng)物加熱到25℃并攪拌3小時。加入水(2mL)并用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有機萃取液并經(jīng)制備性TLC在1mm硅膠板上層析純化，用5％甲醇的氯仿液洗脫。將得到的物質(zhì)溶于THF中并冷卻至0℃。加入氟化四丁基銨(2.0當(dāng)量)并將該混合物在氬氣氛、0℃下攪拌30分鐘。濃縮該物質(zhì)并經(jīng)制備性TLC在1mm硅膠板上直接純化，用5％甲醇的氯仿液洗脫兩次，得到標(biāo)題化合物2.1mg(10％)。MS∶[M+H]+＝336.2；1H NMR(CD3OD)δ8.36(s，1H)，7.89(s，1H)，7.62(s，1H)，7.55(s，1H)，7.07(s，1H)，6.96(d，J＝7.9 Hz，1H)，6.78(d，J＝7.9Hz，1H)，5.39(s，2H)，2.48(s，3H)，2.08(s，3H)實施例27
4-氯代-5-甲基-6-甲酯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪將磷酰氯(2.5mL)與實施例19的化合物C(100mg，0.483mmol)混合并于100℃加熱過夜。將該熔體冷卻至室溫并溶于乙酸乙酯中。用NaHCO3水溶液中和混合物并用乙酸乙酯萃取兩次。干燥(Na2SO4)合并的有機洗液并濃縮，得到實施例27化合物101mg(93％)。MS∶(M+H)+＝226.6實施例28 4-(2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯將實施例27化合物(20mg，0.09mmol)和二氫吲哚(21mg，0.177mmol)的CH3CN(1mL)中的混合物振蕩4小時。加入DMF(0.2mL)并經(jīng)制備性HPLC純化粗制的混合物，得到實施例28化合物12.2mg(45％)，為白色固體。[M+H]+＝309.2；1H NMR(CDCl3)δ8.06(s，1H)，7.91(s，1H)，7.20(m，1H)，7.01(m，1H)，6.93-6.91(m，2H)，4.15(t，J＝7.8Hz，2H)，3.81(s，3H)，3.09(t，J＝7.8Hz，2H)，2.35(s，3H)。
實施例29 4-[(3-羧基苯基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯將實施例27化合物(20mg，0.09mmol)、三乙胺(0.1mL)和3-氨基苯甲酸(24mg，0.177mmol)的CH3CN(1mL)中的混合物振蕩4小時。將混合物過濾，用CH3CN洗滌并經(jīng)制備性HPLC純化粗制物，得到實施例29化合物為固體。[M+H]+＝327.1；1H NMR(CDCl3)δ9.24(br s，1H)，8.11(s，1H)，7.91(m，1H)，7.73-7.58(m，4H)，3.80(s，3H)，2.83(s，實施例 30 4-(1H-吲唑-6-基氨基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯將實施例27化合物(20mg，0.09mmol)和6-氨基吲唑(18mg，0.13mmol)的CH3CN(1mL)和DMSO(0.5mL)中的混合物振蕩4小時。將混合物過濾，用CH3CN洗滌并經(jīng)制備性HPLC純化粗制物，得到實施例30化合物，為白色固體(13mg，45％)。[M+H]+＝323.1；1H NMR(CDCl3)δ8.37(s，1H)，7.99(s，1H)，7.94(d，J＝7.4Hz，1H)，7.68(d，J＝4.2Hz，1H)，7.00(dd，J＝7.4，4.2Hz，1H)，3.83(s，3H)，2.91(s，3H)。
實施例31 4-[[3-羥基-4-[(苯基磺酰基)氨基]苯基]氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯將實施例27化合物(20mg，0.09mmol)和4’-氨基-2’-羥基苯磺酰苯胺(18mg，0.13mmol)的DMF(1mL)中的混合物振蕩4小時。經(jīng)制備性HPLC純化該混合物，得到實施例31化合物為固體(7mg，18％)。[M+H]+＝454.2；1H NMR(CDCl3)δ7.92(s，1H)，7.76(s，1H)，7.69(d，J＝7.8Hz，1H)，7.51-7.40(m，6H)，6.85(m，2H)，6.37(s，1H)，3.84(s，3H)，2.82(s，3H)。
實施例32 4-(2-苯并噻唑基氨基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯向NaH(60％，5mg，0.106mmol)的DMF(0.5mL)中的0℃混合物中加入2-氨基苯并噻唑(16mg，0.106mmol)。將該反應(yīng)混合物在0℃下攪拌10分鐘。將實施例27化合物(20mg，0.09mmol)加入到DMF(1mL)中。將反應(yīng)混合物在25℃下攪拌45分鐘，然后用pH7的磷酸鹽緩沖液猝滅。用乙酸乙酯萃取該混合物。干燥(Na2SO4)合并的萃取液并經(jīng)制備性HPLC純化，得到實施例32化合物為固體(12mg，40％)。[M+H]+＝340.2；1H NMR(CDCl3)δ8.41(s，1H)，8.28(s，1H)，7.28(d，J＝7.2Hz，1H)，7.08(m，2H)，6.57(d，J＝7.2Hz，1H)，3.82(s，3H)，2.38(s，3H)。
實施例33 5-甲基-4-[[3-[(甲基磺?；?氨基]苯基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯將磷酰氯與實施例19化合物(30mg，0.14mmol)混合并加熱至100℃15小時。將該熔體冷卻并濃縮以除去多余的試劑，然后用乙酸乙酯(20mL)萃取。用飽和NaHCO3水溶液(10mL)洗滌萃取液，經(jīng)MgSO4干燥并在真空中濃縮，得到實施例27的氯化化合物。將該殘余物溶于DMF(2mL)中并加入3-(甲基磺?；被?苯胺(54mg，0.3mmol)。在氬氣氛、25℃下將該反應(yīng)混合物攪拌4小時。經(jīng)制備性HPLC純化粗制反應(yīng)混合物。得到的物質(zhì)似乎是所需化合物的鹽。將該物質(zhì)溶于乙酸乙酯中并用飽和NaHCO3水溶液洗滌。蒸發(fā)溶劑得到實施例33化合物24mg(40％)。MS∶[M+H]+＝376.2；1H NMR(d-DMSO)δ8.89(s，1H)，8.14(s，1H)，7.95(s，1H)，7.55(s，1H)，7.38(s，1H)，7.34-7.32(m，2H)，7.01(d，J＝8.0Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.02(s，3H)，2.82(s，3H)。
實施例34 4-[[3-(羥基磺酰基)苯基]氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯將實施例27化合物(20mg，0.09mmol)溶于DMF(1mL)中并加入氨基苯磺酸(23mg，0.13mmol)。室溫下5小時后，經(jīng)制備性HPLC純化粗制的反應(yīng)混合物。得到的物質(zhì)似乎是所需化合物的鹽。將該物質(zhì)溶于乙酸乙酯中并用飽和NaHCO3水溶液洗滌。蒸發(fā)溶劑得到實施例34化合物9.7mg(30％)。MS∶[M+H]+＝363.2；1H NMR(CDCl3/CD3OD)δ8.04(s，1H)，7.82(d，J＝7.1Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.52-7.42(m，1H)，7.31-7.26(m，2H)，3.73(s，3H)，2.75(s，3H)。
實施例35 4-[[3-(肼基羰基)苯基]氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯以與制備實施例28化合物相似的方法，從3-氨基苯酰肼(30mg，0.2mmol)和實施例27化合物(30mg，1mmol)制備實施例35化合物，得到固體6mg(18％)。MS∶[M+H]+＝341.2；1H NMR(d-DMSO)δ7.79(s，1H)，7.58(s，1H)，7.11-7.05(m，3H)，6.72(d，J＝8.1Hz，1H)，5.23(br s，2H)，3.76(s，3H)，2.67(s，3H)。
實施例36 4-[[3-(氨基磺?；?苯基]氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯以與實施例31所述相似的方法，用3-氨基苯磺酰胺(23mg，0.13mmol)處理實施例27化合物(20mg，0.09mmol)。蒸發(fā)萃取溶劑得到固體18.6mg(58％)。MS∶[M+H]+＝362；1H NMR(d-DMSO)δ9.08(s，1H)，8.18(s，2H)，7.98(s，1H)，7.91-7.89(m，1H)，7.62-7.58(m，2H)，7.42(s，2H)，3.81(s，3H)，2.84(s，3H)。
實施例37 4-[[3-[(丁基氨基)磺?；鵠苯基]氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯以與實施例31所述相似的方法，用N-丁基-3-氨基-苯磺酰胺(30mg，0.13mmol)處理實施例27化合物(20mg，0.09mmol)。蒸發(fā)萃取的溶劑得到固體31mg(89％)。MS∶[M+H]+＝418.2；1H NMR(CDCl3)δ8.07(s，1H)，7.97(s，1H)，7.85(s，1H)，7.84-7.82(m，1H)，7.58(d，J＝8.0Hz，1H)，7.49-7.45(m，2H)，3.82(s，3H)，2.93-2.89(m，2H)，2.81(s，3H)，1.44-1.18(m，4H)，0.84(t，J＝7.4Hz，3H)。
實施例38 4-[(6-甲氧基-3-吡啶基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯將實施例27化合物(20mg，0.09mmol)溶于DMF(1mL)中并加入5-氨基-2-甲氧基吡啶(16mg，0.13mmol)。在氬氣氛、25℃下將反應(yīng)混合物攪拌2.5小時。濃縮粗制的反應(yīng)混合物并直接在硅膠上經(jīng)層析純化，用25-50％梯度乙酸乙酯的己烷液洗脫。將得到的物質(zhì)溶于乙醇(2mL)中并加入乙醇鈉(20％，0.3g，10當(dāng)量)。將混合物在75℃下攪拌3小時。將粗制產(chǎn)物直接經(jīng)制備性HPLC純化，得到灰白色固體4.3mg(15％)。MS∶[M+H]+＝314.2；1H NMR(CDCl3)δ8.25(d，J＝2.7Hz，1H)7.93(s，1H)，7.85(d，J＝8.8Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.09(br s，1H)，6.74(d，J＝8.8 Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.82(s，3H)，2.86(s，3H)。
實施例 39 4-[(3-氰基苯基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯通過與實施例28類似的方法，從實施例27化合物(20mg，0.09mmol)和3-氨基芐腈(21mg，0.177mmol)制備標(biāo)題化合物。MS∶[M+H]+＝308.2；1H NMR(CDCl3)δ8.23(s，1H)，7.97(s，1H)，7.93(s，1H)，7.75(d，J＝6.3Hz，1H)，7.46-7.36(m，3H)，3.82(s，3H)，2.89(s，3H)。
實施例40 4-[3-(乙酰基氨基)苯基]氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯通過與實施例28類似的方法，從實施例27化合物(20mg，0.09mmol)和3’-氨基乙酰苯胺(27mg，0.177mmol)制備標(biāo)題化合物。MS∶[M+H]+＝340.2；1H NMR(CDCl3)δ7.81(s，1H)，7.75(s，1H)，7.51(s，1H)，7.20-7.07(m，3H)，3.80(s，3H)，2.84(s，3H)，1.90(s，3H)。
實施例41 4-[(3-氟代-4-甲基苯基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯通過與實施例28類似的方法，從實施例27化合物(20mg，0.09mmol)和3-氟代-4-甲基苯胺(17mg，0.13mmol)制備標(biāo)題化合物。MS∶[M+H]+＝315.2；1H NMR(CDCl3)δ7.92(s，1H)，7.87(s，1H)，7.57(d，J＝2.8Hz，1H)，7.19-7.09(m，3H)，3.81(s，3H)，2.87(s，3H)，2.20(s，3H)。
實施例42 5-甲基-4-[(4-甲基-3-硝基苯基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯通過與實施例28類似的方法，從實施例27化合物(20mg，0.09mmol)和3-硝基-4-甲基苯胺(20mg，0.13mmol)制備標(biāo)題化合物。MS∶[M+H]+＝342.2；1H NMR(CDCl3)δ8.39(s，1H)，7.96(s，1H)，7.91(s，1H)，7.30(d，J＝6.5Hz，1H)，7.19(d，J＝6.5Hz，1H)，3.83(s，3H)，2.89(s，3H)，2.54(s，3H)。
實施例43 4-[(3-氰基-4-甲基苯基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯通過與實施例28類似的方法，從實施例27化合物(20mg，0.09mmol)和3-氰基-4-甲基苯胺(18mg，0.13mmol)制備標(biāo)題化合物。MS∶[M+H]+＝323.2；1H NMR(CDCl3)δ8.08(s，1H)，7.96(s，1H)，7.90(s，1H)，7.61(d，J＝8.2Hz，1H)，7.28(d，J＝8.2Hz，1H)，3.82(s，3H)，2.87(s，3H)，2.48(s，3H)。
實施例44 4-[(1-乙?；?2，3-二氫-1H-吲哚-6-基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯通過與實施例28類似的方法，從實施例27化合物(20mg，0.09mmol)和1-乙?；?6-氨基二氫吲哚(23mg，0.13mmol)制備標(biāo)題化合物。MS∶[M+H]+＝366.2；1H NMR(CDCl3)δ8.14(d，J＝8.6Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.82(s，1H)，7.51(s，1H)，7.12(d，J＝8.6Hz，1H)，4.03(t，J＝7.8Hz，2H)，3.81(s，3H)，3.18(t，J＝7.8Hz，2H)，2.67(s，3H)，2.19(s，3H)。
實施例45 4-[(3-氨基-4-甲基苯基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯通過與實施例28類似的方法，從實施例27化合物(20mg，0.09mmol)和3-氨基-4-甲基苯胺(16mg，0.13mmol)制備標(biāo)題化合物。MS∶[M+H]+＝312.2；1H NMR(CDCl3)δ7.92(s，1H)，7.90(s，1H)，7.11(s，1H)，6.96(d，J＝8.2Hz，1H)，6.74(d，J＝8.2Hz，1H)，3.81(s，3H)，2.85(s，2H)，2.18(s，3H)。
實施例46 4-[(4-溴代-2-氟代苯基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯通過與實施例28類似的方法，從實施例27化合物(20mg，0.09mmol)和2-氟代-4-溴代苯胺(25.1mg，0.13mmol)制備標(biāo)題化合物。MS∶[M+H]+＝379.1；1H NMR(CDCl3)δ8.52(d，J＝8.8Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.92(s，1H)，7.60(br s，1H)，7.30(m，2H)，3.82(s，3H)，2.86(s，3H)。
實施例47 4-(5-異喹啉基氨基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯通過與實施例28類似的方法，從實施例27化合物(20mg，0.09mmol)和5-氨基-異喹啉(19mg，0.13mmol)制備標(biāo)題化合物。MS∶[M+H]+＝334.2；1H NMR(CDCl3)δ8.12(s，1H)，8.09(s，1H)，7.10(t，J＝7.6Hz，1H)，6.83(d，J＝7.6Hz，1H)，6.70(d，J＝7.6Hz，1H)，6.59(dd，J＝7.7，4.2Hz，1H)，6.01(d，J＝8.2Hz，1H)，3.82(s，3H)，2.71(s，3H)實施例48 4-[(3，4-二甲基苯基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯通過與實施例28類似的方法，從實施例27化合物(20mg，0.09mmol)和3，4-二甲基苯胺(16mg，0.13mmol)制備標(biāo)題化合物。MS∶[M+H]+＝310.2；1H NMR(CDCl3)δ7.90(s，1H)，7.84(s，1H)，7.31(s，1H)，7.20(d，J＝8.1Hz，1H)，7.08(d，J＝8.1Hz，1H)，3.80(s，3H)，2.84(s，3H)，2.22(s，3H)，2.18(s，3H)
實施例49 4-[[5-(羥基甲基)-2-甲基苯基]氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯通過與實施例28類似的方法，從實施例27化合物(20mg，0.09mmol)和3-氨基-5-(羥基甲基)-2-甲基苯胺(18mg，0.13mmol)制備標(biāo)題化合物。MS∶[M+H]+＝327.2；1H NMR(CDCl3)δ7.93(s，1H)，7.87(s，1H)，7.83(s，1H)，7.36-7.21(m，3H)，4.65(s，2H)，3.80(s，3H)，2.87(s，3H)，2.28(s，3H)實施例50 4-[(4-溴代-3-甲基苯基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯通過與實施例28類似的方法，從實施例27化合物(20mg，0.09mmol)和4-溴代-3-甲基苯胺(25mg，0.13mmol)制備標(biāo)題化合物。MS∶[M+H]+＝376.2；1H NMR(CDCl3)δ7.91(s，1H)，7.89(s，1H)，7.45(m，1H)，7.34(m，1H)，7.20(m，1H)，3.81(s，3H)，2.84(s，3H)，2.35(s，3H)
實施例51 4-[(4-氯代-3-硝基苯基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯通過與實施例28類似的方法，從實施例27化合物(20mg，0.09mmol)和4-氯代-3-硝基苯胺(23mg，0.13mmol)制備標(biāo)題化合物。MS∶[M+H]+＝362.7；1H NMR(CDCl3)δ8.48(s，1H)，8.00(s，1H)，7.94(s，1H)，7.75(dd，J＝8.7，2.5Hz，1H)，7.48(d，J＝8.6Hz，1H)，7.38(s，1H)，3.83(s，3H)，2.89(s，3H)實施例52 4-[(2，3-二氫-1，4-苯并二氧芑-6-基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯通過與實施例28類似的方法，從實施例27化合物(20mg，0.09mmol)和(2，3-二氫-1，4-苯并二氧芑-6-基)胺(20mg，0.13mmol)制備標(biāo)題化合物。MS∶[M+H]+＝340.3；1H NMR(CDCl3)δ7.90(s，1H)，7.84(s，1H)，7.24(s，1H)，7.14(s，1H)，6.91(d，J＝8.4Hz，1H)，6.81(dd，J＝8.4，2.4 Hz，1H)，4.20(m，4H)，3.80(s，3H)，2.83(s，3H)
實施例53 5-甲基-4-[[2-甲基-5-[(甲基磺?；?氨基]苯基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯通過與實施例28類似的方法，從實施例27化合物(20mg，0.09mmol)和2-甲基-5-(甲基磺?；?苯胺(27mg，0.13mmol)制備標(biāo)題化合物。MS∶[M+H]+＝390.2；1H NMR(CDCl3)δ8.04(br s，1H)，7.95(s，1H)，7.87(s，1H)，7.09-6.99(m，2H)，3.82(s，3H)，3.00(s，3H)，2.89(s，3H)，2.28(s，3H)實施例54 5-甲基-4-[[4-甲基-3-[(甲基磺?；?氨基]苯基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯在0℃下，向?qū)嵤├?3化合物(16mg，51μmol)的吡啶(1mL)溶液中加入4-甲基-3-[(甲基磺?；?苯胺(4.4μL，87μmol)。在0℃下將反應(yīng)混合物攪拌1小時，然后加熱至25℃并攪拌4小時。加入水(5mL)并用乙酸乙酯(3×5mL)萃取所述混合物。用水(10mL)和鹽水(10mL)洗滌合并的有機萃取液并干燥(Na2SO4)。在硅膠上經(jīng)層析純化粗制產(chǎn)物，用2％甲醇的氯仿液洗脫，得到固體6.9mg(30％)。MS∶[M+H]+＝390.2；1H NMR(CDCl3)δ7.93(s，1H)，7.86(s，1H)，7.77(s，1H)，7.35(d，J＝8.2Hz，1H)，7.27化合物(s，1H)，7.18(d，J＝8.2Hz，1H)，6.25(s，1H)，3.82(s，3H)，3.03(s，3H)，2.86(s，3H)，2.24(s，3H)
實施例55 4-[(3-羥基苯基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯通過與實施例28類似的方法，從實施例27化合物(20mg，0.09mmol)和3-羥基苯胺(14mg，0.13mmol)制備標(biāo)題化合物。MS∶[M+H]+＝299.1；1H NMR(CDCl3)δ7.93(s，1H)，7.88(s，1H)，7.70(s，1H)，7.30(br s，1H)，6.97(d，J＝8.5Hz，1H)，6.60(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)，3.82(s，3H)，2.68(s，3H)實施例56 4-[[2-(氨基磺?；?苯基]氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯通過與實施例28類似的方法，從實施例27化合物(20mg，0.09mmol)和3-(氨基磺?；?苯胺(23mg，0.13mmol)制備標(biāo)題化合物。MS∶[M+H]+＝362.1；1H NMR(CDCl3)δ8.97(s，1H)，8.10(d，J＝8.1Hz，1H)，7.92(d，J＝8.1Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.77(s，1H)，7.56(t，J＝8.2Hz，1H)，7.52(t，J＝8.2Hz，1H)，5.53(s，2H)，3.80(s，3H)，2.73(s，3H)。
實施例57
4-[(3-羥基-4-甲氧基苯基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯通過與實施例28類似的方法，從實施例27化合物(28mg，0.124mmol)和5-氨基-2-甲氧基-苯酚(20mg，0.148mmol)制備標(biāo)題化合物。MS∶[M+H]+＝329.2，1H NMR(CDCl3)δ7.90(s，1H)，7.84(s，1H)，7.19(d，J＝8.1Hz，1H)，7.18(s，1H)，7.02(d，J＝8.1Hz，1H)，5.73(s，1H)，3.83(s，3H)，3.78(s，3H)，2.84(s，3H)。
實施例58 4-[(3-羥基-2-甲基苯基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯通過與實施例28類似的方法，從實施例27化合物(28mg，0.124mmol)和3-氨基-2-甲基苯酚(18mg，0.148mmol)制備標(biāo)題化合物。MS∶[M+H]+＝313.2；1H NMR(CD3OD)δ7.90(s，1H)，7.76(s，1H)，6.97(t，J＝7.6 Hz，1H)，6.80(d，J＝7.4Hz，1H)，6.68(d，J＝7.4Hz，1H)，3.80(s，3H)，2.66(s，3H)，2.55(s，3H)。
實施例 59 4-[(2，3-二氫-1H-吲哚-6-基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯通過與實施例29類似的方法，從實施例27化合物(20mg，0.09mmol)和(2，3-二氫-1H-吲哚-6-基)胺(27mg，0.13mmol)制備標(biāo)題化合物。MS∶[M+H]+＝324.2；1H NMR(CDCl3)δ8.05(s，1H)，7.91(s，1H)，6.97(d，J＝7.8 Hz，1H)，6.31(s，1H)，6.23(d，J＝7.8Hz，1H)，4.22(t，J＝7.7Hz，2H)，3.84(s，3H)，2.84(t，J＝7.7Hz，2H)，2.55(s，3H)。
實施例60 5-甲基-4-[(5-甲基-2-吡啶基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯通過與實施例30類似的方法，從實施例27化合物(20mg，0.09mmol)和(5-甲基-2-吡啶基)胺(14mg，0.13mmol)制備標(biāo)題化合物。MS[M+H]+＝298.2；1H NMR(CDCl3)δ8.33(s，1H)，8.22(s，1H)，6.75(d，J＝8.7Hz，1H)，6.68(s，1H)，6.37(d，J＝8.7Hz，1H)，3.81(s，3H)，2.44(s，3H)，1.92(s，3H)實施例61 4-[(1H-苯并三唑-5-基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯通過與實施例30類似的方法，從實施例27化合物(20mg，0.09mmol)和(1H-苯并三唑-5-基)胺(14mg，0.13mmol)制備標(biāo)題化合物。MS∶[M+H]+＝324.2；1H NMR(CDCl3)δ8.61(s，1H)，7.97(s，1H)，7.76(s，1H)，7.67(d，J＝8.1Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.46(d，J＝8.1Hz，1H)，3.85(s，3H)，2.49(s，3H)。
實施例62 4-[(1，2-二氫-4-甲基-2-氧代-7-喹啉基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯通過與實施例30類似的方法，從實施例27化合物(20mg，0.09mmol)和(1，2-二氫-4-甲基-2-氧代-7-喹啉基)胺(14mg，0.13mmol)制備標(biāo)題化合物。MS∶[M+H]+＝314.2；1H NMR(d-DMSO)δ8.09(br s，1H)，7.84(s，1H)，7.71(s，1H)，7.55(m，2H)，7.47(s，1H)，3.81(s，3H)，2.56(s，3H)，2.44(s，3H)。
實施例63 4-[[3-(氨基磺酰基)-4-甲基苯基]氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯通過與實施例31類似的方法，從實施例27化合物(20mg，0.09mmol)和[3-(氨基磺?；?-4-甲基苯基]胺(14mg，0.13mmol)制備標(biāo)題化合物。MS∶[M+H]+＝376.2；1H NMR(CDCl3)δ8.05(s，1H)，7.91(s，1H)，6.97(d，J＝7.8Hz，1H)，6.31(s，1H)，6.23(d，J＝7.8Hz，1H)，4.22(t，J＝7.7Hz，2H)，3.84(s，3H)，2.84(t，J＝7.7Hz，2H)，2.55(s，3H)。
實施例64 4-[(2，3-二氫-1，3-二氧代-1H-異吲哚-5-基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯通過與實施例31類似的方法，從實施例27化合物(20mg，0.09mmol)和(2，3-二氫-1，3-二氧代-1H-異吲哚-5-基)胺(16mg，0.1mmol)制備標(biāo)題化合物。MS∶[M+H]+＝352.1；1H NMR(CDCl3)δ8.38(s，1H)，8.18-8.04(m，3H)，7.94(d，J＝7.4Hz，1H)，3.88(s，3H)，2.84(s，3H)。
實施例65 4-[[3-(羥基甲基)苯基]氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯通過與實施例31類似的方法，從實施例27化合物(18mg，0.08mmol)和[3-(羥基甲基)苯基]胺(12mg，0.1mmol)制備標(biāo)題化合物。MS∶[M+H]+＝313.1；1H NMR(CDCl3)δ7.91(s，1H)，7.86(s，1H)，7.61(s，1H)，7.53(d，J＝7.9 Hz，1H)，7.32(t，J＝7.9Hz，1H)，7.10(d，J＝7.9 Hz，1H)，4.67(s，2H)，3.81(s，3H)，2.88(s，3H)。
實施例66 4-(1H-吲哚-6-基氨基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯通過與實施例31類似的方法，從實施例27化合物(18mg，0.08mmol)和1H-吲哚-6-基胺(13mg，0.1mmol)制備標(biāo)題化合物。MS∶[M+H]+＝322.1；1H NMR(CD3OD)δ8.00(s，1H)，7.76(d，J＝3.0Hz，2H)，7.74(s，1H)，7.59(d，J＝8.4Hz，2H)，7.29(d，J＝3.0Hz，1H)，6.48(d，J＝8.4Hz，1H)，3.83(s，3H)，2.72(s，3H)。
實施例 67 4-[(3-羧基-4-羥基苯基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯通過與實施例31類似的方法，從實施例27化合物(22mg，0.1mmol)、5-氨基水楊酸(23mg，0.15mmol)和1滴三乙胺制備標(biāo)題化合物。MS∶[M+H]+＝343.1；1H NMR(d-DMSO)δ8.80(s，1H)，8.10-8.03(m，3H)，7.90(s，1H)，7.75(m，2H)，6.90(d，J＝8.9Hz，1H)，3.79(s，3H)，2.82(s，3H)。
實施例68 5-甲基-4-[(4-苯氧基苯基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯通過與實施例31類似的方法，從實施例27化合物(22mg，0.1mmol)和5-氨基水楊酸(28mg，0.15mmol)制備標(biāo)題化合物。MS∶[M+H]+＝322.1；1H NMR(CDCl3)δ7.92(s，1H)，7.86(s，2H)，7.53(d，J＝8.4Hz，2H)，7.31-7.26(m，3H)，7.19-6.95(m，5H)，3.82(s，3H)，2.85(s，3H)。
實施例69 5-甲基-4-[(1，2，3，4-四氫-1，4-二氧代-6-2，3-二氮雜萘基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯通過與實施例31類似的方法，從實施例27化合物(22mg，0.1mmol)和(1，2，3，4-四氫-1，4-二氧代-6-2，3-二氮雜萘基)胺(27mg，0.15mmol)制備標(biāo)題化合物。MS∶[M-H]-＝365-。
實施例70 4-[(6-甲氧基-3-吡啶基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯通過與實施例31類似的方法，從實施例27化合物(22mg，0.1mmol)和(1，2，3，4-四氫-1，4-二氧代-6-2，3-二氮雜萘基)胺(19mg，0.15mmol)制備標(biāo)題化合物。MS∶[M+H]+＝342.2；1H NMR(CDCl3)δ8.25(s，1H)，7.94(s，1H)，7.85(dd，J＝8.6，2.6Hz，1H)，7.82(s，1H)，6.79(d，J＝8.9Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.82(s，3H)，2.84(s，3H)。
實施例71 5-甲基-4-[[1-(苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯通過與實施例31類似的方法，從實施例27化合物(10mg，0.044mmol)和[1-(苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]胺(20mg)制備標(biāo)題化合物，得到固體9.1mg(50％)。MS∶[M+H]+＝413.2；1H NMR(CDCl3)δ8.00(m，3H)，7.92(s，1H)，7.84(s，1H)，7.35-7.25(m，7H)，5.54(s，2H)，3.93(s，3H)，2.80(s，3H)。
實施例72 4-[[6-(乙?；被?-3-吡啶基]氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯通過與實施例31類似的方法，從實施例27化合物(10mg，0.044mmol)和[6-(乙?；被?-3-吡啶基]胺(14mg，0.09mmol)制備標(biāo)題化合物。MS∶[M+H]+＝341.2；1H NMR(d-DMSO)δ10.51(s，1H)，8.87(s，1H)，8.53(s，1H)，8.14-8.01(m，3H)，7.93(s，1H)，3.80(s，3H)，2.83(s，3H)，2.32(s，3H)。
實施例 73 5-甲基-4-(1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯通過與實施例31類似的方法，從實施例27化合物(10mg，0.044mmol)和1H-吡唑-3-基胺(7mg，0.09mmol)制備標(biāo)題化合物。MS∶[M+H]+＝273.2；1H NMR(CDCl3)δ7.94(d，J＝7.2Hz，2H)，7.77(s，1H)，7.69(s，1H)，6.45(br s，1H)，3.84(s，3H)，2.85(s，3H)。
實施例74
4-[(4-甲氧基苯基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯通過與實施例31類似的方法，從實施例27化合物(10mg，0.044mmol)和4-甲氧基苯胺(11mg，0.09mmol)制備標(biāo)題化合物。MS∶[M+H]+＝313.2；1H NMR(CDCl3)δ7.91(s，1H)，7.83(s，1H)，7.44(d，J＝6.9 Hz，2H)，6.89(d，J＝7.6Hz，2H)，3.81(s，3H)，3.76(s，3H)。
實施例75 4-[(3，4-二甲氧基苯基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯通過與實施例31類似的方法，從實施例27化合物(10mg，0.044mmol)和3，4-二甲氧基苯胺(14mg，0.09mmol)制備標(biāo)題化合物。MS∶[M+H]+＝343.2；1H NMR(CDCl3)δ7.91(s，1H，7.85(s，1H)，7.21(s，1H)，7.00(dd，J＝8.6，2.8Hz，1H)，6.82(d，J＝8.6Hz，1H)，3.84-3.82(3s，9H)，2.88(s，3H)。
實施例76 通過與實施例32類似的方法，從實施例27化合物(23mg，0.10mmol)和1，3-二羥基苯(17mg，0.15mmol)制備標(biāo)題化合物。MS∶[M+H]+＝300；1H NMR(CD3OD)δ8.38(s，1H)，7.92(s，2H)，7.28(t，J＝8.2Hz，1H)，6.78-6.70(m，2H)，3.86(s，3H)，2.82(s，3H)。
實施例77 4-(2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯將羥吲哚(5.32g，40mmol)的THF(150ml)和DMF(35ml)溶液用氬氣清洗脫氧。向該冰浴中的混合物中加入氫化鈉(60％，油中，1.7g，42mmol)。30分鐘后，加入實施例27化合物(3.38g，15mmol)。1小時后，用乙酸中和得到的混合物。在真空中除去溶劑。將殘余物溶于二氯甲烷中，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)。將溶液濃縮成固體殘余物，將其用二氯甲烷和乙醚研磨，得到標(biāo)題化合物，為橙色固體(3.5g，72％)。MS∶[M+H]+＝323.1；1H NMR(CDCl3)δ 7.86(s，1H)，7.74(s，1H)，7.37(s，1H)，7.19(d，J＝7.6Hz，1H)，7.11(t，J＝7.6Hz，1H)，7.10(t，J＝7.6Hz，1H)，7.06(d，J＝7.6Hz，1H)，3.84(s，3H)，2.34(s，3H)。
實施例 78 4-(2，3-二氫-1-甲基-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯通過與實施例32類似的方法，從實施例27化合物(22mg，0.10mmol)和N-甲基羥吲哚(22mg，0.15mmol)制備標(biāo)題化合物，為黃色固體。MS∶[M+H]+＝337.2；1H NMR(CDCl3)δ7.90(s，1H)，7.40(s，1H)，7.16(m，2H)，7.02(t，J＝7.6Hz，1H)，6.90(d，J＝7.6Hz，1H)，5.28(s，1H)，3.86(s，3H)，3.36(s，3H)，2.37(s，3H)。
實施例79 4-(2，3-二氫-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯通過與實施例32類似的方法，從實施例27化合物(23mg，0.1mmol)和2，3-二氫-2-氧代-1H-苯并咪唑(40.2mg，0.3mmol)制備標(biāo)題化合物，為淺黃色固體(12mg，37％)。1H NMR(CDCl3)δ8.37(s，1H)，8.32(s，1H)，7.95(br s，1H)，7.21-7.10(m，4H)，3.88(s，3H)，2.51(s，3H)。
實施例80 5-甲基-4-(1，2，3，4-四氫-3-氧代-1-喹喔啉基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯將實施例27化合物(23mg，0.1mmol)與1，2，3，4-四氫喹喔啉-2-酮(44.4mg，0.3mmol)在DMF(0.5mL)中，于50℃攪拌1小時。加入水并收集得到的固體物質(zhì)，用水洗滌并干燥。用甲醇研磨該物質(zhì)，過濾再干燥得到白色固體20mg(59％)。1H NMR(d-DMSO)δ8.30-8.25(m，2H)，7.12-7.03(m，2H)，6.83(br s，2H)，4.38(s，2H)，3.73(s，3H)，2.49(s，3H)，1.72(s，3H)。
實施例81 4-[2，3-二氫-5-[(甲基磺?；?氨基]-2-氧代-1H-吲哚-3-基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯通過與實施例32類似的方法，從實施例27化合物(24mg，0.1mmol)和[(甲基磺?；?氨基]-2-氧代-1H-吲哚(90mg，0.4mmol)制備標(biāo)題化合物。經(jīng)制備性HPLC純化后，收集所需的物質(zhì)，濃縮并用NaHCO3水溶液中和。收集固體并干燥得到黃色固體(6mg，14％)。1H NMR(CD3OD)δ7.99(s，1H)，7.69(s，1H)，7.04-7.02(m，2H)，6.92(d，J＝8.8Hz，1H)，3.86(s，3H)，2.87(s，3H)，2.39(s，3H)。
實施例 82 4-氯代-5-乙基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯A.4-乙基吡咯-3-羧酸乙酯通過與制備實施例18的化合物A類似的方法，從反式-2-戊烯酸乙酯制備化合物A。
B.5-乙基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮-6-羧酸乙酯通過與從實施例19化合物A制備實施例19化合物C類似的方法，從以上化合物A制備。
C.4-氯代-5-乙基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯通過與制備實施例27化合物類似的方法，從化合物B制備。MS∶[M+H]+＝254.6。
實施例83 5-乙基-4-[(6-甲氧基-3-吡啶基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯通過與實施例31類似的方法，從實施例82化合物(290mg，1.23mmol)和5-氨基-2-甲氧基吡啶(229mg，1.85mmol)得到標(biāo)題化合物(369mg，88％)。MS∶[M+H]+＝342.2；1H NMR(CDCl3)δ8.26(s，1H)，7.97(s，1H)，7.87(d，J＝8.4Hz，1H)，7.82(s，1H)，6.80(d，J＝8.9Hz，1H)，4.28(q，J＝7.1Hz，2H)，3.84(s，3H)，3.25(q，J＝7.6Hz，2H)，1.32(s，6H)。
實施例 84 5-乙基-4-[(6-甲氧基-3-吡啶基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸向?qū)嵤├?3化合物(7mg，0.02mmol)的甲醇(2mL)溶液中加入2.0M氫氧化鈉水溶液(0.2mL，0.4mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至70℃并攪拌3小時。在真空中除去甲醇并用1NHCl水溶液將殘余物的pH調(diào)至1。用CH2Cl2萃取該混合物。干燥(Na2SO4)合并的有機萃取液并在真空中濃縮，得到白色固體4 mg(65％)。MS∶[M+H]+＝314.1；1H NMR(CDCl3)δ8.05(s，1H)，8.03(s，1H)，7.88(m，2H)，6.88(d，J＝8.7Hz，1H)，3.90(s，1H)，3.26(q，J＝7.2Hz，2H)，1.28(t，J＝7.2Hz，3H)。
實施例85 5-乙基-4-[(6-甲氧基-3-吡啶基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯向?qū)嵤├?4化合物(3mg，0.01mmol)的甲醇(0.3mL)和甲苯(0.7mL)溶液中加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷(100μL，2.0M THF溶液。30分鐘后，加入乙酸和甲醇并將反應(yīng)混合物在真空中濃縮。在硅膠上層析純化粗制產(chǎn)物，用20％乙酸乙酯的己烷液洗脫，得到白色固體3mg。MS∶[M+H]+＝328.1；1H NMR(CDCl3)δ8.30(s，1H)，7.94-7.90(m，3H)，7.01(s，1H)，6.81(d，J＝8.8Hz，1H)，3.96(s，3H)，3.88(s，3H)，3.32(q，J＝7.6Hz，2H)，1.56(t，J＝7.6Hz，3H)。
實施例86 [4-[(6-甲氧基-3-吡啶基)氨基]-5-乙基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]氨基甲酸苯基甲酯在氬氣氛下，向加有粉狀的4分子篩的實施例84化合物(36mg，0.12mmol)的1，4-二噁烷(1.4mL)懸浮液中加入三乙胺(19μL，0.14mmol，1.2當(dāng)量)和二苯基磷?；B氮化物(30μL，0.14mmol)。將該混合物在85℃下加熱1小時，然后加入芐醇(24μL，0.23mmol)。將反應(yīng)混合物在85℃下加熱15小時。過濾該混合物并在真空中濃縮，直接在1mm硅膠板上經(jīng)旋轉(zhuǎn)層析直接純化，用2％甲醇的氯仿液洗脫，得到黃色固體29mg(60％)。MS∶[M+H]+＝419.2；1H NMR(CDCl3)δ8.27化合物(d，J＝2.7Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.95(dd，J＝8.8，2.7 Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.43-7.35(m，5H)，6.81(d，J＝8.8Hz，1H)，6.46(br s，1H)，5.24(s，2H)，3.96(s，3H)，2.82(q，J＝7.7Hz，2H)，1.34(t，J＝7.7Hz，3H)。
實施例87 5-乙基-4-[(3-羥基-4-甲基苯基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯通過與實施例31類似的方法，從實施例82化合物(24mg，0.095mmol)和3-羥基-4-甲基苯胺(17mg，0.14mmol)得到標(biāo)題化合物，為固體。MS∶[M+H]+＝339.1；1H NMR(CDCl3)δ8.00(s，1H)，7.59(s，1H)，7.10(s，1H)，6.88(d，J＝8.4Hz，1H)，6.52(d，J＝8.4Hz，1H)，4.33(q，J＝7.6Hz，2H)，3.20(m，2H)，2.11(s，3H)，1.34(t，J＝7.6 Hz，3H)，1.11(t，J＝7.4 Hz，3H)。
實施例88 5-乙基-4-[(4-甲氧基苯基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯通過與實施例31類似的方法，從實施例82化合物(15mg，0.06mmol)和4-甲氧基苯胺(11mg，0.09mmol)得到標(biāo)題化合物，為固體。MS∶[M+H]+＝341.2；1H NMR(CDCl3)δ8.02(s，1H)，7.81(s，1H)，7.32(d，J＝8.9Hz，1H)，6.91(d，J＝8.8Hz，1H)，4.30(q，J＝7.1Hz，2H)，3.77(s，3H)，3.11(m，2H)，1.33(q，J＝7.1Hz，3H)，1.26(m，3H)。
實施例89 4-[(3-氨基-4-甲基苯基)氨基]-5-乙基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯通過與實施例31類似的方法，從實施例82化合物(15mg，0.06mmo1)和1，3-二氨基-4-甲基苯(19mg，0.09mmol)得到標(biāo)題化合物，為固體。MS∶[M+H]+＝340.2；1H NMR(CDCl3)δ 7.93(br s，2H)，7.91(s，1H)，7.13(s，1H)，7.00(d，J＝6.4Hz，1H)，6.76(d，J＝6.4Hz，1H)，4.30(q，J＝7.1Hz，2H)，3.20(q，J＝7.6Hz，2H)，2.18(s，3H)，1.32-1.23(m，6H)。
實施例 90 4-[(6-氯代-3-吡啶基)氨基]-5-乙基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯通過與實施例31類似的方法，從實施例82化合物(10mg，0.044mmol)和5-氨基-2-氯代-吡啶(12mg，0.088mmol)得到標(biāo)題化合物，為固體。MS∶ESI[M+H]+＝346.3；1H NMR(CDCl3)δ8.47(s，1H)，8.25(d，J＝8.2Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.90(s，1H)，7.31(d，J＝8.2Hz，1H)，4.28(q，J＝7.2Hz，2H)，3.28(q，J＝7.6Hz，2H，1.31-1.15(m，6H)。
實施例91 5-乙基-4-(1H-吲唑-6-基氨基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯通過與實施例31類似的方法，從實施例82化合物(10mg，0.044mmol)和6-氨基吲唑(10mg，0.088mmol)得到標(biāo)題化合物，為固體。MS∶[M+H]+＝351.2；1H NMR(CDCl3)δ8.39(s，1H)，7.97(m，3H)，7.68(d，J＝8.6Hz，1H)，7.46(s，1H)，6.98(d，J＝8.6Hz，1H)，4.29(q，J＝7.1Hz，2H)，3.30(q，J＝7.6Hz，2H)，1.34(t，J＝7.1Hz，3H)，1.31(t，J＝7.6Hz，3H)。
實施例92 5-乙基-4-[(4-羥基苯基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯通過與實施例31類似的方法，從實施例82化合物(10mg，0.04mmol)和4-氨基苯酚(9mg，0.08mmol)得到標(biāo)題化合物，為固體。MS∶[M+H]+＝327.2；1H NMR(CDCl3)δ7.93(s，1H)，7.84(s，1H)，7.34(m，1H)，7.13(s，1H)，6.77(m，2H)，4.24(q，J＝7.2Hz，2H)，3.22(q，J＝7.6Hz，2H)，1.34-1.25(m，6H)。
實施例93
5-乙基-4-[[4-甲基-3-(甲基磺?；?氨基]苯基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯在0℃下，向?qū)嵤├?9化合物(12mg，0.035mmol)的吡啶(0.35mL)和CH2Cl2(0.7mL)溶液中加入甲磺酰氯(4.8mg，0.04mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至25℃并攪拌4小時。加入CH2Cl2并用NaHCO3水溶液洗滌反應(yīng)混合物，干燥(Na2SO4)。在硅膠上層析純化粗制產(chǎn)物，用30-50％梯度乙酸乙酯的己烷液洗脫，得到固體。MS∶[M+H]+＝318.2；1HNMR(CDCl3)δ8.03(s，1H)，7.96(s，1H)，7.91(d，J＝2.8Hz，1H)，7.38(d，J＝8.1Hz，1H)，7.28(dd，J＝8.0，2.8Hz，1H)，6.35(s，1H)，4.31(q，J＝7.4Hz，3H)，3.38(q，J＝7.6Hz，2H)，3.21(s，3H)，2.38(s，3H)，1.40(m，6H)。
實施例94 4-(2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-乙基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯通過與實施例77方法F類似的方法，從實施例82化合物(24mg，0.1mmol)與羥吲哚(17mg，0.14mmol)反應(yīng)得到標(biāo)題化合物，為黃色固體。MS∶[M+H]+＝351.2；1H NMR(CDCl3)δ9.05(s，1H)，8.21(s，1H)，8.07(s，1H)，7.53(d，J＝8.6Hz，1H)，7.28(m，2H)，4.39(q，J＝7.6Hz，2H)，2.81(m，2H)，1.45(t，J＝7.6Hz，3H)，1.00(t，J＝7.5Hz，3H)。
實施例95 4-(2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸向?qū)嵤├?7化合物(3.3g，10.2mmol)的甲醇(600mL)溶液中加入氫氧化鉀(1N水溶液，200mL)并將該混合物用氬氣清洗脫氧。將反應(yīng)混合物加熱至60℃20小時。將反應(yīng)混合物冷卻并濃縮至大約50mL，用濃HCl將殘余物酸化至pH4。收集黃色固體，用水洗滌并在真空中干燥，得到標(biāo)題化合物(2.9g，92％)。MS∶[M+H]+＝307.1；1H NMR(CD3OD)δ7.94(s，1H)，7.71(s，1H)，7.18-7.10(m，2H)，6.94-6.86(m，2H)，2.45(s，3H)。
實施例96 4-[(3-羥基-4-甲基苯基)氨基]-5-甲氧基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯A.[[(2-乙氧基-2-氧代乙基)(苯基甲基)氨基]亞甲基]丙二酸二乙酯將N-芐基甘氨酸乙酯(5.79g，30mmol)與乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯(6.48g，30mmol)混合在120℃下攪拌1小時。該粗制產(chǎn)物直接用于下一步反應(yīng)中。
B.1-苯基甲基-3-羥基吡咯-2，4-二羧酸二乙酯在50℃下，向NaH(60％，于油中，用己烷洗滌，500mg，12.5mmol)的甲苯(10mL)懸浮液中滴加入化合物A(3.63g，10mmol)的甲苯(30mL)溶液。2小時后，將該混合物倒入冰水中，用1N HCl水溶液酸化。用乙酸乙酯萃取該混合物三次并干燥(MgSO4)合并的有機萃取液，在真空中濃縮。在硅膠上層析純化粗制產(chǎn)物，用50％乙酸乙酯的己烷液洗脫，得到化合物B2.70g(85％)，為粉紅色油狀物。
C.1-苯基甲基-3-甲氧基吡咯-2，4-二羧酸二乙酯在室溫下，將化合物B(634mg，2mmol)與甲基碘(300mg，2.1mmol)和碳酸鉀(500mg)一起在丙酮中攪拌10小時。將混合物過濾、濃縮并在硅膠上層析純化，用33％乙酸乙酯的己烷液洗脫，得到化合物C470mg(71％)，為凝膠狀物。
D.3-甲氧基吡咯-2，4-二羧酸二乙酯將溶于乙醇(1L)中的化合物C(27g，81.5mmol)與披鈀碳(10％，4g)和甲酸銨(28mg)混合并在40psi、90℃下氫化18小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，過濾并濃縮。在硅膠上層析純化粗制產(chǎn)物(棕色油狀物)，用25％乙酸乙酯的己烷液洗脫，得到褐色固體13g(66％)。
E.1-氨基-3-甲氧基吡咯-2，4-二羧酸二乙酯在氮氣氛、0℃下，向攪拌的NaH(60％，于油中，1.76g，70mmol)的DMF(350mL)懸浮液中滴加入化合物D(13g，54mmol)的DMF(200mL)溶液。30分鐘后，將混合物用DMF(750mL)稀釋并一次性加入二苯基磷酰基羥基胺(15.7g，67.4mmol)，并將反應(yīng)混合物加熱至室溫。6小時后，將混合物濃縮并用水(1L)稀釋殘余物，用乙酸乙酯(3×1L)萃取。干燥(MgSO4)合并的有機萃取液，濃縮并在硅膠上層析純化，用20％乙酸乙酯的己烷液洗脫，得到固體13g(93％)。
F.4-羥基-5-甲氧基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯將化合物E(100mg，0.39mmol)與甲酰胺(1mL)混合并在180℃下加熱6小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并用水(5mL)稀釋。收集所形成的固體，用水洗滌并干燥，得到化合物F70mg，(76％)。
G.4-氯代-5-甲氧基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯將磷酰氯(1mL)與化合物F(23.7mg，0.1mmol)混合并在回流下加熱2小時。將該熔體冷卻至室溫并經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去磷酰氯。所述粗制產(chǎn)物直接用于偶合反應(yīng)。
H.4-[(3-羥基-4-甲基苯基)氨基]-5-甲氧基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯向化合物G(0.1mmol，粗制)的乙腈(2mL)溶液中加入5-氨基-鄰-甲酚(24.6mg，0.2mmol)并將混合物攪拌1小時。將得到的粘淤漿溶于甲醇中并經(jīng)制備性HPLC純化。收集所需部分，濃縮并用NaHCO3水溶液中和。收集得到的固體物質(zhì)并干燥，得到標(biāo)題化合物11.0mg(32％)。MS∶[M+H]+＝343；1H NMR(CD3OD)δ7.84(s，1H)，7.81(s，1H)，7.33(s，1H)，7.07(d，J＝8.0Hz，lH)，6.95(d，J＝8.0Hz，1H)，4.36(q，J＝7.0 Hz，2H)，4.13(s，3H)，2.18(s，3H)，1.38(t，J＝7.0Hz，3H)。
實施例 97 4-[(4-溴代-2-氟代苯基)氨基]-5-甲氧基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯用與制備實施例96的化合物H類似的方法，從實施例96的化合物G(0.2mmol)和4-溴代-2-氟代-苯胺(76mg，0.3mmol)制備標(biāo)題化合物。因此，當(dāng)該反應(yīng)完成時，將反應(yīng)物濃縮并用1N HCl水溶液洗滌得到固體，將其用NaHCO3水溶液和水研磨，然后干燥得到白色固體58mg(70.9％)。MS∶[M+H]+＝409，411(1∶1)；1H NMR(d-DMSO)δ8.83(s，1H)，7.97-7.93(m，2H)，7.90(s，1H)，7.66(d，J＝8.4Hz，1H)，7.43(d，J＝8.4Hz，1H)，4.24(q，J＝7.5Hz，2H)，3.97(s，3H)，1.26(t，J＝7.0Hz，3H)。
實施例98 4-[(4-溴代-2-氟代苯基)氨基]-5-甲氧基-N-[2-(1-吡咯烷基)乙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺A.4-[(4-溴代-2-氟代苯基)氨基]-5-甲氧基-N-[2-(1-吡咯烷基)乙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸將實施例97(40.9mg，0.1mmol)的甲醇(2mL)溶液與2N NaOH水溶液(1mL)攪拌72小時。然后將該混合物在回流下加熱2小時。濃縮該混合物，用1N HCl水溶液酸化并用水洗滌得到的固體并干燥，得到固體38mg(100％)。
B.4-[(4-溴代-2-氟代苯基)氨基]-5-甲氧基-N-[2-(1-吡咯烷基)乙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺在25℃下，向化合物A(14mg，0.037mmol)的DMF(0.2mL)溶液中加入1-(2-氨基乙基)-吡咯烷(10mg，0.088mmol)、1-羥基苯并三唑(10mg，0.063mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(20mg，0.105mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌24小時。經(jīng)制備性HPLC純化粗制產(chǎn)物，收集產(chǎn)物并轉(zhuǎn)化為它的HCl鹽，凍干得到標(biāo)題化合物9.5mg(50％)。MS∶[M+H]+＝477，479(1∶1)；1H NMR(CD3OD)δ8.33(s，1H)，7.86(s，1H)，7.73(d，J＝9.7Hz，1H)，7.65-7.57(m，2H)，4.18(s，3H)，3.84-3.78(m，4H)，3.48-3.45(m，2H)，3.19-3.13(m，2H)，2.21-2.05(m，4H)。
實施例99
4-[(4-溴代-2-氟代苯基)氨基]-5-甲氧基-N-甲基-N-[2-(1-吡咯烷基)乙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺向?qū)嵤├?8的化合物A(20mg，0.052mmol)的DMF(1mL)溶液中加入1-(2-甲基氨基乙基)-吡咯烷(10mg，0.078mmol)和苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)六氟磷酸鱗(25mg，0.056mmol)。1小時后，在25℃下將該混合物直接經(jīng)制備性HPLC純化，收集產(chǎn)物并轉(zhuǎn)化為它的HCl鹽，凍干得到標(biāo)題化合物22mg(80％)。MS∶[M+H]+＝491，493(1∶1)；1H NMR(CD3OD)δ8.27化合物(s，1H)，7.83(s，1H)，7.73(d，J＝7.9Hz，1H)，7.65-7.55(m，2H)，4.09(s，3H)，3.99-3.96(m，4H)，3.85(br s，2H)，3.58-3.51(m，2H)，3.29-3.15(m，5H)，2.19-2.07(m，4H)。
實施例100 5-甲氧基-4-[(6-甲氧基-3-吡啶基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯將實施例96的化合物G(0.1mmol)和5-氨基-2-甲氧基吡啶(62mg，0.5mmol)的CH3CN(0.5mL)溶液攪拌2小時。將粗制混合物經(jīng)制備性HPLC純化。收集所需物質(zhì)，濃縮并用NaHCO3水溶液中和。收集固體，用水洗滌并干燥，得到紅色固體12.5mg(36％)。MS∶[M+H]+＝344；1HNMR(CDCl3)δ8.30(s，1H)，7.95(d，J＝8.8Hz，1H)，7.78(d，J＝7.9Hz，2H)，6.77(d，J＝8.8 Hz，1H)，4.30(q，J＝7.0Hz，2H)，4.11(s，3H)，3.89(s，3H)，1.33(t，J＝7.0Hz，3H)。
實施例101 4-(2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲氧基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯向NaH(60％，44mg，1.1mmol)的THF(1mL)懸浮液中加入羥吲哚(133mg，1mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌20分鐘。加入實施例96的化合物G(0.1mmol)。將反應(yīng)物在25℃下攪拌2小時。經(jīng)制備性HPLC純化，隨后在硅膠上層析純化粗制產(chǎn)物，用乙酸乙酯洗脫，得到黃色固體5.5mg(16％)。MS∶[M+H]+＝353；1H NMR(CDCl3)δ8.42(s，0.4H)，8.10(s，0.6H)，7.79(s，1H)，7.75-6.88(m，4H)，4.33(m，2H)，3.57(s，3H)，1.37(m，3H)。
實施例102 4-[5-(氨基羰基)-2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-3-基]-5-甲氧基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯用與實施例73類似的方法，從實施例27化合物(10mg，0.05mmol)和5-氨基羰基二氫吲哚(23mg，0.14mmol)制備標(biāo)題化合物。MS∶[M+H]+＝366.2；1H NMR(CDCl3/CD3OH)δ7.92(s，1H)，7.76(s，1H)，7.48(d，J＝8.0 Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.05(d，J＝8.0Hz，1H)，3.82(s，3H)，2.25(s，3H)。
實施例103 5-甲基-4-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯用與實施例31類似的方法，從實施例27化合物(11mg，0.05mmol)和3-氨基-5-甲基吡唑(7mg，0.07mmol)制備標(biāo)題化合物，為白色固體。MS∶[M+H]+＝287.2；1H NMR(CDCl3加有一滴CD3OD)δ7.92(s，1H)，7.89(s，1H)，6.59(s，1H)，3.81(s，3H)，2.84(s，3H)，2.13(s，3H)。
實施例104 4-(2，3-二氫-3-氧代-1H-吲唑-2-基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯用與實施例31類似的方法，從實施例27化合物(13mg，0.06mmol)和3-吲唑酮(12mg，0.09mmol)制備標(biāo)題化合物，為白色固體(4.6mg，26％)。MS∶[M+H]+＝324.2；1H NMR(CDCl3)δ9.65(s，1H)，8.14(s，1H)，7.85(s，1H)，7.48(d，J＝8.2Hz，1H)，7.42-7.37(m，2H)，7.14-7.12(m，1H)，3.86(s，3H)，2.84(s，3H)。
實施例105 4-(2，3-二氫-3-氧代-1H-吲唑-1-基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯用與實施例77類似的方法，從實施例27化合物(16mg，0.07mmol)和3-吲唑酮(14mg，0.11mmol)制備標(biāo)題化合物，為白色固體(4.1mg，20％)。[M+H]+＝324；1H NMR(CDCl3)δ8.16(s，1H)，8.02-7.99(m，2H)，7.83-7.81(m，1H)，7.58-7.54(m，1H)，7.46(s，1H)，3.87(s，3H)，2.66(s，3H)。
實施例106 4-[(3-羥基-4-甲基苯基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5，6-二羧酸二乙酯用從2，4-二甲基吡咯制備實施例13化合物類似的方法，從吡咯-3，4-二羧酸二乙酯制備標(biāo)題化合物。MS∶[M+H]+＝404.2；1H NMR(CDCl3)δ8.03(s，1H)，7.69(s，1H)，7.47(s，1H)，7.08(d，J＝8.1Hz，1H)，7.06(d，J＝8.1Hz，1H)，4.34-4.28(m，4H)，2.17(s，3H)，1.32(t，J＝7.1Hz，6H)
實施例107 4-(2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-3-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5，6-二羧酸二乙酯除了如實施例77中所述用THF和DMF的混合物作為溶劑完成最后步驟外，用制備實施例106化合物類似的方法，從吡咯-3，4-二羧酸二乙酯制備標(biāo)題化合物。MS∶[M+H]+＝395.2；1H NMR(CD3OD)δ7.83(s，1H)，7.76(s，1H)，7.55(d，J＝8.5 Hz，1H)，7.18-7.16(m，1H)，7.01-6.76(m，2H)，4.24(q，J＝7.1Hz，2H)，3.50(q，J＝7.2Hz，2H)，1.30(t，J＝7.1Hz，3H)，0.86(t，J＝7.2Hz，3H)。
實施例108 [4-[(3-羥基-4-甲基苯基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]羧酸苯甲基酯A.5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]氨基甲酸苯甲基酯在氬氣氛下，向加有粉狀4分子篩的實施例20化合物(11.5mg，60μmol)的1，4-二噁烷(0.6ml)溶液中加入三乙胺(10μL，71μmol)、二苯基磷酰基疊氮化物(15 μL. 71μmol)和芐醇(12μL，0.12mmol)。將反應(yīng)物在50℃下加熱15小時。在真空中濃縮該混合物并直接在硅膠上層析，用2-5％梯度的甲醇的氯仿液洗脫，得到白色固體8 mg(50％)。[M+H]+＝299.2。
B.[4-[(3-羥基-4-甲基苯基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]氨基甲酸苯甲基酯將三溴氧化磷(5當(dāng)量)與化合物A(16mg，0.054mmol)混合并加熱至60℃20分鐘。將該熔體倒入冰水中并用乙酸乙酯(4×5mL)萃取。用NaHCO3水溶液洗滌萃取液，干燥(Na2SO4)并在真空中濃縮。將殘余物溶于CH3CN(0.5mL)和DMF(0.1mL)的混合物中并加入5-氨基-鄰-甲酚(10mg，0.081mmol)。在氬氣氛、25℃下將反應(yīng)混合物攪拌過夜。在真空中除去溶劑并在1mm硅膠板上旋轉(zhuǎn)層析純化粗制產(chǎn)物，用2％甲醇的氯仿溶液洗脫，得到白色固體3.8mg(20％)。MS∶[M+H]+＝404.2；1H NMR(CD3OD)δ7.79(s，1H)，7.70(s，1H)，7.44-7.31(m，5H)，7.16(s，1H)，7.05(d，J＝7.7Hz，1H)，6.87(d，J＝7.7Hz，1H)，5.19(s，2H)，2.48(s，3H)，2.16(s，3H)。
實施例109 [4-(2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]氨基甲酸苯甲基酯用制備實施例108化合物類似的方法，將實施例95化合物(29mg，0.09mmol)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物，得到標(biāo)題化合物為黃色油狀物(5mg，13％)。MS∶[M+H]+＝414；1H NMR(CDCl3)δ7.94(s，1H)，7.82(s，1H)，7.41-7.34(m，5H)，7.17-7.14(m，1H)，7.04-7.02(m，1H)，6.93-6.90(m，2H)，6.44(s，1H)，5.23(s，2H)，2.12(s，3H)。
實施例110 4-(5-氟代-2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯用與實施例32類似的方法，從實施例27化合物(20mg，0.09mmol)和5-氟代羥吲哚(27mg，0.18mmol)制備標(biāo)題化合物，為黃色固體(9mg，28％)。MS∶[M+H]+＝341.2；1H NMR(CDCl3)δ7.99(s，1H)，7.92(br s，1H)，7.48(s，1H)，6.87(m，3H)，3.91(s，3H)，2.44(s，3H)。
實施例111 4-[5-(氨基磺?；?-2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-3-基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯用與實施例32類似的方法，從實施例27化合物(20mg，0.09mmol)和5-氨基磺酰基羥吲哚(38mg，0.18mmol)制備標(biāo)題化合物，為黃色固體(10mg，28％)。MS∶[M-H]-＝400.1；1H NMR(CD3OD)δ8.05(s，1H)，7.83(s，1H)，7.65(d，J＝8.2Hz，1H)，7.07(d，J＝8.3Hz，2H)，3.84(s，3H)，2.28(s，3H)。
實施例112
4-[2，3-二氫-5-[[[2-(4-嗎啉基)乙基]氨基]磺?；鵠-2-氧代-1H-吲哚-3-基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯用與實施例32類似的方法，從實施例27化合物(20mg，0.09mmol)和5-(嗎啉基乙基氨基)磺?；u吲哚(59mg，0.18mmol)制備標(biāo)題化合物，為黃色固體(8mg，10％)。MS∶[M+H]+＝515.2；1H NMR(CD3OD)δ8.07(s，1H)，7.79(s，1H)，7.62(m，2H)，7.14(d，J＝8.2Hz，1H)，4.20(m，2H)，3.84(s，3H)，3.80(m，2H)，3.30-3.12(m，8H)，2.30(s，3H)。
實施例 113 4-[2，3-二氫-2-氧代-5-[[[2-(1-吡咯烷基)乙基]氨基]磺?；鵠-1H-吲哚-3-基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯用與實施例32類似的方法，從實施例27化合物(10mg，0.05mmol)和5-(2-吡咯烷基乙基氨基)磺?；u吲哚(27mg，0.09mmol)制備標(biāo)題化合物，為黃色固體(12mg，52％)。MS∶[M+H]+＝499.2；1H NMR(CD3OD)δ8.06(s，1H)，7.79(s，1H)，7.64(m，2H)，7.14(d，J＝8.1Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.74(m，2H)，3.33(m，4H)，3.30(m，2H)，2.40(s，3H)，2.17-2.24(m，4H)。
實施例114 4-[2，3-二氫-5-(4-嗎啉基磺酰基)-2-氧代-1H-吲哚-3-基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯用與實施例32類似的方法，從實施例27化合物(10mg，0.05mmol)和5-嗎啉基磺?；u吲哚(26mg，0.09mmol)制備標(biāo)題化合物，為黃色固體(10mg，47％)。MS∶[M+H]+＝472.2；1H NMR(CD3OD)δ8.04(s，1H)，7.88(m，2H)，7.66(d，J＝7.8Hz，1H)，7.14(d，J＝7.9Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.74-3.70(m，4H)，3.36-3.30(m，4H)，2.41(s，3H)。
實施例115 4-[2，3-二氫-5-[[(2-羥基乙基)氨基]磺?；鵠-2-氧代-1H-吲哚-3-基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯用與實施例32類似的方法，隨后經(jīng)氟化四丁基銨脫甲硅烷基作用，從實施例27化合物(10mg，0.05mmol)和5-(2-叔-丁基二甲基甲硅烷氧基乙基)磺?；u吲哚(34mg，0.1mmol)制備標(biāo)題化合物，為黃色固體(14mg，60％總收率)。MS∶[M+H]+＝446.2；1H NMR(CDCl3/CD3OH)δ7.84(s，1H)，7.55(s，1H)，7.28(d，J＝8.6Hz，1H)，7.20(s，1H)，6.78(d，J＝8.6Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.60(t，J＝7.4Hz，2H)，2.77(t，J＝7.4Hz，2H)，2.20(s，3H)。
實施例116 4-[5-[(二甲基氨基)磺?；鵠-2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-3-基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯用與實施例32類似的方法，從實施例27化合物(10mg，0.05mmol)和5-二甲基氨基磺酰基羥吲哚(22mg，0.09mmol)制備標(biāo)題化合物，為黃色固體(9mg，47％)。MS∶[M+H]+＝430；1H NMR(CDCl3)δ9.56(s，1H)，8.05(s，1H)，7.65-7.54(m，3H)，7.15(d，J＝8.2Hz，1H)，3.87(s，3H)，2.73(s，6H)，2.43(s，3H)。
實施例117 4-[2，3-二氫-5-[(甲基氨基)磺?；鵠-2-氧代-1H-吲哚-3-基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯用與實施例32類似的方法，從實施例27化合物(10mg，0.05mmol)和5-甲基氨基磺酰基羥吲哚(22mg，0.09mmol)制備標(biāo)題化合物，為黃色固體(2mg，10％)。MS∶[M-H]-＝414；1H NMR(CDC3/CD3OH)δ7.98(s，1H)，7.76(s，1H)，7.54(s，1H)，7.31(d，J＝7.6Hz，1H)，6.85(d，J＝7.6Hz，1H)，3.82(s，3H)，2.28(s，3H)，2.21(s，3H)。
實施例118 4-(5-氰基-2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯用與實施例32類似的方法，從實施例27化合物(10mg，0.05mmol)和5-氰基羥吲哚(16mg，0.1mmol)制備標(biāo)題化合物，為黃色固體(10mg，65％)。ESI∶[M+H]+＝348.2；1H NMR(d-DMSO)δ8.20(s，1H)，7.91(s，1H)，7.48(d，J＝8.1Hz，1H)，7.24(s，1H)，7.02(d，J＝8.1Hz，1H)，3.81(s，3H)，2.24(s，3H)。
實施例119 4-(2，3-二氫-6-甲基-2-氧代-1H-吡唑并[2，3-d]嘧啶-3-基)-5-A) 6-甲基-5，7-二氮雜羥吲哚向(4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基)乙酸乙酯(WO 99/10349，0.975g，5mmol)的THF(30ml)溶液中緩慢加入叔-丁醇鉀(1M，于THF中，5mL)。1小時后，用乙酸將該混合物中和至pH 5。在真空中除去揮發(fā)物并經(jīng)快速柱層析(硅膠，5-8％MeOH的二氯甲烷溶液)純化殘余物，得到黃色固體(680mg，91％)。
B)甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯向6-甲基-5，7-二氮雜羥吲哚(67mg，0.45mmol)的DMF(2ml)和THF(1ml)溶液中加入氫化鈉(60％，于油中，20mg，0.5mmol)。攪拌20分鐘后，加入實施例27化合物(34mg，0.15mmol)并將該混合物在室溫下攪拌過夜。用乙酸中和該混合物。將二氯甲烷(10ml)加入到該混合物中并收集得到的沉淀物，用少量二氯甲烷、水洗滌，在真空中干燥，得到橙色固體(32mg，63％)。MS∶(M+H)＝359。
實施例120 4-(2，3-二氫-2-氧代-1H-吡唑并[2，3-b]嘧啶-3-基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯向7-氮雜羥吲哚(Tetrahedron.Lett.1987，28，4027)(60mg，0.45mmol)的DMF(2ml)和THF(1ml)溶液中加入氫化鈉(60％，于油中，20mg，0.5mmol)。攪拌20分鐘后，加入實施例27化合物(34mg，0.15mmol)并將該混合物在室溫下攪拌過夜。用乙酸中和該溶液并將二氯甲烷(10ml)加入到該混合物中。收集得到的固體，用少量二氯甲烷和水洗滌，在真空中干燥，得到黃色固體(35mg，72％)。LC-MS∶(M+H)+＝324。
實施例121 4-(2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-3-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯A)4-氯代-6-甲酯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪除了用2-甲酯基吡咯作為起始吡咯外，根據(jù)實施例27所述的方法制備。
B)4-(2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-3-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯用制備實施例120化合物所用的相似方法，將化合物A轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。
通過與制備實施例120化合物類似的方法，用合適的、文獻(WO97/42187)中已知的試劑制備實施例122-125化合物。
實施例122 4-[6-氟代-2-羥基-1H-吲哚-3-基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯實施例123 4-[6-溴代-2-羥基-1H-吲哚-3-基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯實施例124 4-[2，3-二氫-2-氧代-6-(三氟代甲基)-1H-吲哚-3-基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯實施例125 4-[2，3-二氫-6-(甲基磺酰基)-2-氧代-1H-吲哚-3-基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯實施例126
4-(2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲基-N-[3-(1-吡咯烷基)丙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺向?qū)嵤├?5化合物(50mg，0.16mmol)的DMF(1mL)、二氯甲烷(0.5mL)溶液中加入PyBrop(113mg，0.24mmol)和二異丙基乙胺(0.08mL，0.5mL)。10分鐘后，加入1-(3-氨基丙基)吡咯烷(61mg，0.48mmol)。15小時后，經(jīng)制備性RP HPLC純化反應(yīng)混合物。將得到的黃色油狀物轉(zhuǎn)化為HCl鹽并凍干，得到紅橙色固體(25mg，34％)。MS∶(M+H)+＝419。
通過用與實施例126所述的方法，從實施例95化合物和合適的胺制備實施例127中所命名的化合物。
實施例1274-(2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-N，5-二甲基-N-[2-(1-吡咯烷基)乙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-(2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲基-N-[2-(1-吡咯烷基)乙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-(2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲基-N-[3-(4-嗎啉基)丙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-(2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲基-N-[2-(4-嗎啉基)乙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-(2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲基-N-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-(2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲基-N-[3-(1H-1，2，3-三唑-1-基)丙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-(2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲基-N-[3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)丙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-(2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲基-N-[3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-(2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲基-N-[3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)丙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-(2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲基-N-[4-(4-嗎啉基)丁基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-(2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-N，5-二甲基-N-[3-(4-嗎啉基)丙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-(2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-(2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-N，5-二甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺。
實施例128 4-(2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲氧基-N-[3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺A)4-(2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲氧基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸通過在55℃下用1NKOH的甲醇水溶液處理2小時，將實施例101化合物水解。經(jīng)加入HCl水溶液將反應(yīng)混合物調(diào)節(jié)至pH＝3。在真空中部分濃縮沉淀出黃色固體，將該固體過濾并用水、隨后用乙醚研磨，得到酸(產(chǎn)率80％)。MS∶(M+H)+＝325。
B.4-(2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲氧基-N-[3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺除了使用N-[3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基胺外，用與實施例126同樣的方法。MS∶(M+H)+＝433。
實施例129 4-(2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲氧基-N-[3-(4-嗎啉基)丙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺除了使用N-[3-(4-嗎啉基)丙基胺外，用與實施例126同樣的方法，將實施例128的化合物A轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。MS∶(M+H)+＝451。
實施例130 1，3-二氫-3-[5-甲基-6-[2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙氧基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4基]-2H-吲哚-2-酮A)4-苯氧基-5-甲基-6-甲酯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪向苯酚(705mg，7.5mmol)的THF(10mL)和DMF(10mL)混合物中的溶液中加入NaH(60％，于油中，300mg，7.5mmol)。30分鐘后，加入實施例27化合物(675mg，3.0mmol)。1小時后，除去溶劑并將殘余物倒入5％K2CO3溶液中。收集沉淀物，用水洗滌并在真空中干燥，得到化合物A，為白色固體(800mg，94％)。MS∶(M+H)+＝284。
B)4-苯氧基-5-甲基-6-羥基甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪在-60℃下，向化合物A(700mg，2.47mmol)的甲苯(20mL)溶液中加入DIBAL(1.5M，于甲苯中，6mmol)。在0℃下攪拌1小時后，加入1NHCl(30mL)水溶液并將該混合物攪拌30分鐘。用二氯甲烷(DCM)稀釋所述混合物。分離有機層，干燥(MgSO4)并濃縮。經(jīng)快速柱層析(硅膠，2％MeOH的DCM溶液)純化殘余物，得到化合物B為固體(610mg，96％)。MS∶(M+H)+＝256。
C)4-苯氧基-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲醛將化合物B(500mg，1.96mmol)和MnO2(3.0g)的甲苯(30mL)中的混合物在60℃下加熱1小時。冷卻至室溫后，將該混合物通過硅膠墊過濾并用乙酸乙酯洗滌。在真空中濃縮后，得到化合物C，為白色固體(420 mg，85％)。MS∶(M+H)+＝254。
D)4-苯氧基-5-甲基-6-羥基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪將化合物C(708mg，2.8mmol)和m-CPBA(55-85％純度，800mg)的二氯乙烷(50mL)中的混合物在室溫下攪拌15小時。加入另一部分的m-CPBA(250mg)。4小時后，將該混合物用DCN稀釋并用NaHCO3水溶液洗滌。濃縮有機層并用MeOH稀殘余物，與K2CO3(250mg)一起攪拌1小時。濃縮該混合物并用DCM稀釋殘余物，用2％檸檬酸水溶液洗滌，干燥(MgSO4)。經(jīng)快速柱層析(4％MeOH的DCM溶液)純化產(chǎn)物，得到化合物D(245mg，36％)為白色固體并回收化合物C(300 mg，42％)。MS∶(M+H)+＝242。
E)4-苯氧基-5-甲基-6-[2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙氧基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪將化合物D(40mg，0.16mmol)的DMF(2mL)和THF(1mL)混合物中的溶液用NaH(60％，于油中，0.18mmol)處理。20分鐘后，加入甲磺酸2-(1H-1，2，-三唑-1-基)乙酯(80mg，0.27mmol)。將該混合物在室溫下攪拌1小時并在80℃下攪拌2小時。然后將混合物冷卻，用DCM稀釋并用NaH2PO4水溶液洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮。經(jīng)快速柱層析(硅膠，100％DCM到5％MeOH的DCM溶液)純化殘余物，得到化合物E(17mg，32％)為白色固體。MS∶(M+H)+＝337。
F)5-甲基-6-[2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙氧基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮將化合物E(15mg，0.045mmol)的乙醇(10mL)和HCl(1N，5mL)中的混合物在80℃下、封閉管內(nèi)加熱4小時。將混合物冷卻并在真空中除去揮發(fā)物。經(jīng)快速柱層析(5％MeOH的DCM溶液)純化殘余物，得到白色固體(10mg，86％)。MS∶(M+H)+＝261。
G)4-氯代-5-甲基-6-[2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙氧基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪將化合物F(10mg，0.04mmol)的POCl3和DIPEA(8mL)的混合物在90℃下，在封閉管內(nèi)加熱1小時。在真空中除去揮發(fā)物。用DCM稀釋殘余物，用冰冷的NaHCO3水溶液洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮。除去溶劑后，得到化合物G，為黃色固體(10mg，100％)。該固體沒有進一步純化而使用。
H)1，3-二氫-3-[5-甲基-6-[2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙氧基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-2H-吲哚-2-酮將羥吲哚(65mg，0.5mmol)的DMF(2mL)溶液用氬氣清洗。將NaH(60％，于油中，20mg，0.5mmol)、隨后將化合物G(10mg，0.04mmol)加入到該反應(yīng)混合物中。2小時后，加入乙酸(50mL)以猝滅反應(yīng)。在真空中除去揮發(fā)物并經(jīng)快速柱層析(硅膠，5％MeOH的DCM溶液)純化殘余物，得到標(biāo)題化合物，為橙色固體(6mg，42％)。MS∶(M+H)+＝376。
實施例131 除了在步驟E中使用碘代甲烷并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌外，用與實施例130所述的方法制備。MS∶(M+H)+＝295。
實施例132 4-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-5-甲基-N-[3-(4-嗎啉基)丙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺A)5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮-6-羧酸向?qū)嵤├?9的化合物C(1.035g，5.00mmol)的四氫呋喃/甲醇/水(50mL∶3∶1∶1)混合物的溶液中加入氫氧化鋰(2.062g，49.1mmol)。將反應(yīng)混合物在55℃下攪拌12小時，然后冷卻至0℃并用3N HCl中和。除去有機溶劑并用1N HCl使所述水溶液pH為4。過濾得到的沉淀物，用冷水漂洗并空氣干燥，得到化合物A，為灰白色固體(0.965g，100％)。
B)4-氯代-5-甲基-N-[3-(4-嗎啉基)丙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺將化合物A(2.00g，10.4mmol)的磷酰氯(8mL)中的懸浮液在100℃下攪拌4小時。在真空中并使用甲苯以幫助除去溶劑。將得到的綠色固體懸浮在0℃下的乙腈(20mL)中并用足量的三乙胺(5mL)處理使所述溶液的pH為10。加入4-(3-氨基丙基)嗎啉(1.5mL，10.3mmol)并將該溶液在室溫下攪拌1小時。將反應(yīng)混合物倒入飽和碳酸氫鈉溶液中并用乙酸乙酯萃取。干燥(MgSO4)有機層并在真空中除去揮發(fā)物，得到化合物B，為黃色固體(1.75g，50％)。該固體沒有進一步純化而使用。
C)4-[3-羥基-4-甲氧基苯基)-5-甲基-N-[3-(4-嗎啉基)丙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺向化合物B(25.5mg，0.075mmol)的DMF(1mL)溶液中加入5-氨基-2-甲氧基苯酚(21mg，0.15mmol)。在室溫下4小時后，在真空中除去揮發(fā)物。在硅膠上層析，用2-10％梯度甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到白色固體。將該固體懸浮在乙腈(1mL)和二氯甲烷(1mL)中并用1N氯化氫的乙醚液處理，得到標(biāo)題化合物的HCl鹽，為灰色固體(21mg，58％)。MS∶(M+H)+＝441。
實施例133用合成實施例132化合物所述的方法，經(jīng)處理實施例132的化合物B和合適的胺制備以下兩種化合物。
4-[(3-羥基-4-甲基苯基)氨基]-5-甲基-N-[3-(4-嗎啉基)丙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-[(4-溴代苯基)氨基]-5-甲基-N-[3-(4-嗎啉基)丙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺。
實施例134 4-(5-氟代-2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲基-N-[3-(4-嗎啉基)丙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺向5-氟代羥吲哚(36mg，0.24mmol)的DMF(1mL)溶液中加入NaH(5.9mg，0.23mmol)。于室溫下30分鐘后，加入實施例132的化合物B(24mg，0.072mmol)的DMF(1mL)溶液并將得到的混合物在室溫下攪拌1小時。在真空中除去溶劑并將混合物經(jīng)RPHPLC純化。在真空中除去所需HPLC部分中的甲醇并用飽和碳酸氫鈉溶液中和得到的水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。干燥(MgSO4)有機層并在真空中除去揮發(fā)物。將得到的固體溶于乙腈/MeOH中并用1N HCl的乙醚溶液處理。將該混合物在室溫下攪拌1小時并在真空中除去溶劑。得到標(biāo)題化合物的HCl鹽，為橙色固體(18mg，51％)。MS∶(M+H)+＝453。
實施例135用合成實施例134化合物所述的方法，經(jīng)用合適取代的羥吲哚處理實施例132的化合物B，制備以下兩種化合物。
4-(6-氟代-2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲基-N-[3-(4-嗎啉基)丙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-[5-(氨基磺酰基)-2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-3-基]-5-甲基-N-[3-(4-嗎啉基)丙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺。
實施例136 4-(2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-丙酸甲酯A)4-苯氧基-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-丙烯酸甲酯將DBU(1.42mL，9.49mmol)加入到實施例130的化合物C(600mg，2.37mmol)和二乙基膦?；宜峒柞?1.74mL，9.49mmol)的1，2-二氯乙烷(20mL)溶液中。在室溫下攪拌過夜后，將反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋并用2％檸檬酸水溶液、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮。濃縮有機萃取液并在硅膠上層析純化殘余物，用20％乙酸乙酯(EtOAc)/DCM洗脫，得到白色固體(710mg，97％)。MS∶(M+H)+＝310。
B)4-羥基-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-丙酸甲酯將Pd/C(10％，70mg)加入到化合物A(710mg，2.30mmol)的EtOAc/MeOH/THF/AcOH(100mL/100mL/20mL/2mL)溶劑混合物中的溶液中。將該懸浮液在氫氣氛下攪拌2小時。將反應(yīng)混合物通過Celite，用MeOH洗滌所述Celite并在真空中濃縮濾液得到粗制產(chǎn)物。用己烷研磨得到化合物B，為白色固體(430mg，88％)。MS∶(M+H)+＝236。
C)4-氯代-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-丙酸甲酯將二異丙基乙胺(0.24mL，1.4mmol)、化合物B(220mg，0.94mmol)和POCl3(3mL)的混合物在封閉瓶中、80℃下加熱。2小時后，將該混合物冷卻至室溫并在真空中濃縮得到殘余物。將該殘余物分配在DCM和NaHCO3水溶液之間。分離DCM層，干燥(MgSO4)并在真空中濃縮得到深綠色固體。在硅膠上層析純化，用20％EtOAc/DCM洗脫，得到黃色固體(220mg，92％)。MS∶(M+H)+＝254。
D)4-(2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-丙酸甲酯在氬氣氛下，將NaH(60％，于油中，28mg，0.71mmol)加入到羥吲哚(94mg，0.71mmol)的DMF(2mL)溶液中并將混合物攪拌10分鐘。將化合物C(60mg，0.24mmol)加入到所述溶液中。室溫下1小時后，經(jīng)加入乙酸猝滅反應(yīng)物并用DCM稀釋。用水洗滌有機溶液，干燥(MgSO4)并在真空中濃縮得到粗制產(chǎn)物。在硅膠上層析純化，用20％EtOAc/DCM洗脫，得到標(biāo)題化合物，為純黃色固體(78mg，94％)。MS∶(M+H)+＝351。
實施例137 1，3-二氫-3-[5-甲氧基-6-(苯基甲氧基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-2H-吲哚-2-酮A)4-羥基-5-甲氧基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲醇將實施例96的化合物F(3.56g，15mmol)與三-叔-丁氧基氫化鋁鋰(1M THF溶液，60mL，60mmol)混合并在回流下加熱過夜。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并用1N HCl水溶液猝滅。將混合物濃縮以除去揮發(fā)物并將留下的物質(zhì)與100g硅膠混合，并施加于用乙酸乙酯洗脫的快速硅膠柱，得到化合物A2.65g(90％)。MS∶(M+H)+＝196。
B)2，2-二甲基丙酸[6-(羥基甲基)-5-甲氧基-4-氧代吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-3(4H)-基]甲酯將化合物A(195mg，1mmol)溶于1.5mlN，N-二甲基甲酰胺中。加入氫化鈉(60％，于油中，48mg，1.2mmol)并將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌0.5小時。加入新戊酸氯甲基酯(181mg，1.2mmol)并將該混合物攪拌1小時。加入水并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取混合物。干燥(Na2SO4)合并的萃取液，在真空中濃縮并經(jīng)快速柱層析在硅膠上純化，用33％乙酸乙酯的己烷液洗脫，得到化合物B260mg(84％)，為固體。MS∶(M+H)+＝310。
C)2，2-二甲基丙酸[6-甲酰-5-甲氧基-4-氧代吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-3(4H)-基]-甲酯將化合物B(740mg，2.39mmol)與二氧化錳(835mg，9.6mmol)一起懸浮在甲苯(10mL)中并在100℃下加熱3小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，過濾并用乙酸乙酯洗滌沉淀物。在真空中濃縮濾液，得到化合物C660mg(90％)，為固體。MS∶(M+H)+＝308。
D)2，2-二甲基丙酸[6-甲酰氧基-5-甲氧基-4-氧代吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-3(4H)-基]-甲酯 將化合物C(660mg，2.15mmol)溶于CH2Cl2(10mL)中并與MgSO4(2.0g)一起加入間-氯代過苯甲酸(57％，745mg，2.46mmol)，將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌5小時。過濾該混合物并用NaHCO3水溶液洗滌濾液兩次，干燥(MgSO4)并濃縮，得到化合物D680mg(98％)，為固體。MS∶(M+H)+＝324。
E)2，2-二甲基丙酸[5-甲氧基-4-氧代-6-(苯基甲氧基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-3(4H)-基]-甲酯將化合物D(680mg，2.10mmol，1當(dāng)量)溶于丙酮(10mL)中，隨后加入芐基溴(430mg，2.5mmol)和K2CO3(1.0g，7.25mmol)。將反應(yīng)混合物在60℃下攪拌10小時，冷卻至室溫并過濾。濃縮濾液并經(jīng)快速硅膠層析純化，用25％乙酸乙酯的己烷液洗脫，得到化合物E485mg(60％)，為凝膠狀物。MS∶(M+H)+＝386。
F)5-甲氧基-6-(苯基甲氧基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮將化合物E(65mg，0.17mmol)在室溫下、在甲醇(1mL)和氫氧化銨(0.2mL)混合物中攪拌6小時。在真空中濃縮該混合物，溶于CH2Cl2中并經(jīng)快速硅膠層析純化，用33％乙酸乙酯的己烷液洗脫，得到化合物F45 mg(97％)，為固體。MS∶(M+H)+＝272。
G)4-氯代-5-甲氧基-6-(苯基甲氧基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪將化合物F(44mg，0.16mmol)與POCl3(0.5mL)一起在60℃下攪拌3小時。在真空中濃縮該混合物，溶于CH2Cl2(2mL)中并與固體NaHCO3一起攪拌10分鐘。將混合物過濾并濃縮得到化合物G46mg(99％)，為固體。MS∶(M+H)+＝286(當(dāng)在甲醇中放置時，Cl被OCH3置換)；R.T.＝3.265分(YMC S5 ODS柱4.6×50mm，含有0.2％磷酸的10-90％甲醇水溶液4分鐘，4mL/min，在220nm處監(jiān)測)；1HNMR(CDCl3)δ8.01(s，1H)，7.45-7.30(m，6H)，5.15(s，2H)，4.03(s，3H)。
H)1，3-二氫-3-[5-甲氧基-6-(苯基甲氧基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-2H-吲哚-2-酮向NaH(60％，于油中，19.2mg，0.48mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)懸浮液中加入羥吲哚(63.4mg，0.48mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時。加入化合物G(38mg，0.16mmol，1當(dāng)量)并將混合物攪拌1個多小時。用水稀釋混合物并過濾。用甲醇研磨得到的固體物質(zhì)并干燥，得到標(biāo)題化合物38mg(62％)。MS∶[M+H]+＝387；1H NMR(d-DMSO)δ12.83(br s，1H)，10.64(br s，1H)，7.78(s，1H)，7.60(s，1H)，7.50-7.31(m，6H)，7.02-6.94(m，1H)，6.89-6.82(m，2H)，5.10(s，2H)，3.55(s，3H)。
實施例138 4-[[1-(苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]-5-丙基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯A)3-丙基吡咯-2，4-二羧酸二乙酯將異氰基乙酸乙酯(4.52g，40.0mmol)與1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(6.09g，40.0mmol)在THF(120mL)中混合。將該混合物加熱至45℃并用30分鐘加入丁醛(1.44g，20.0mmol)的THF(120mL)溶液。將反應(yīng)混合物在50℃下攪拌1.5小時，然后冷卻至室溫過夜。在真空中除去溶劑并將得到的棕色油狀物溶于乙酸乙酯(100mL)中，用水(75mL)洗滌。用乙酸乙酯(2×100mL)萃取含水層。用0.1NHCl水溶液(2×100mL)和水(75mL)洗滌合并的有機萃取液，干燥(Na2SO4)并在真空中濃縮，得到化合物A 4.270g(84％)，為棕色油狀物，其沒有進一純化而使用。1H NMR(CDCl3)δ9.17(br s，1H)，7.47(s，1H)，4.33(q，J＝7.1Hz，2H)，4.27化合物(q，J＝7.1Hz，2H)，3.07-3.04(m，2H)，1.85-1.78(m，2H)，1.39-1.26(m，6H)，0.98-0.95(m，3H)。
B)1-氨基-3-丙基吡咯-2，4-二羧酸二乙酯向NaH(60％，于油中，0.96g，24mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(100mL)中的懸浮液中加入化合物A(3.06g，12mmol)。于室溫下20分鐘后，加入二苯基磷?；u基胺(5.56g，24mmol)并將該混合物攪拌另外3小時。在真空中除去溶劑，并將殘余物溶于乙酸乙酯中并用pH7的磷酸鹽緩沖液洗滌。干燥(Na2SO4)有機萃取液并在硅膠上快速層析純化，用20％乙酸乙酯的己烷液洗脫，得到化合物B2g(63％)。MS∶[M+H]+＝269.2。
C)5-丙基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮-6-羧酸乙酯將化合物B(2g，7mmol)與甲酰胺(4.53g，100mmol)混合并在160℃下攪拌7小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫。將冰加入該混合物中并濾除產(chǎn)生的沉淀物，干燥得到化合物C 1.6g(86％)。MS∶[M-H]-＝247.9。
D)4-[[1-(苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]-5-丙基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯將化合物C(19mg，0.076mmol)與POCl3(0.5mL)一起在100℃、氬氣氛下攪拌4小時。將反應(yīng)混合物在真空中濃縮。加入CH3CN(2.50mL)，隨后加入5-氨基-1-芐基-1H-吲唑(25mg，0.114mmol)。在室溫下16小時后，用乙酸乙酯(50mL)稀釋該混合物并用飽和NaHCO3水溶液洗滌。干燥(Na2SO4)合并的有機洗液，在真空中濃縮并在硅膠上快速層析純化，用40％乙酸乙酯的己烷液洗脫，得到標(biāo)題化合物20mg(58％)，為黃棕色油狀物。MS∶[M+H]+＝455.2；1H NMR(CDCl3)δ8.11(s，1H)，8.07(s，1H)，8.02(s，1H)，7.94(s，1H)，7.45-7.19(m，7H)，5.61(s，2H)，4.35(q，J＝7.2Hz，2H)，3.29(t，J＝8.2Hz，2H)，1.85-1.78(m，2H)，1.39(t，J＝7.2 Hz，3H)，1.11(t，J＝7.2Hz，3H)。
實施例139 4-[(4-溴代苯基)氨基]-5-乙基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯A)3-乙基吡咯-2，4-二羧酸二乙酯將異氰基乙酸乙酯(50.67g，0.448mol，2當(dāng)量)與1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(68.2g，0.45mol)的1.0L四氫呋喃溶液混合。將該混合物加熱至50℃并加入丙醛(13g，0.224mol，1當(dāng)量)的250mL四氫呋喃溶液。將反應(yīng)物在50℃下攪拌2小時，將該混合物冷卻至室溫并攪拌過夜。在真空中除去溶劑。在放置當(dāng)中，得到的棕色油狀物開始結(jié)晶。用乙醚研磨該物質(zhì)并經(jīng)過濾收集得到的固體并干燥，得到化合物A(14.0g，26％)，為棕色固體。濃縮母液得到另外的物質(zhì)(18.3g，34％)。MS∶[M+H]+＝240。
B)5-乙基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮-6-羧酸乙酯用從實施例138的化合物A制備化合物C中所述的方法，將化合物A(13.8g，57.8mmol)轉(zhuǎn)化為化合物B(8g，58％)，為淡黃色固體。MS∶[M+H]+＝235.0。
C)4-[(4-溴代苯基)氨基]-5-乙基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯將化合物B(210mg，0.893mmol)與POCl3(5mL)一起在100℃、氬氣氛下攪拌5.5小時。將反應(yīng)混合物在真空中濃縮。將甲苯(5mL)加入到殘余物中，然后在真空中除去。然后加入CH3CN(5mL)，隨后加入4-溴苯胺(460mg，2.68mmol)。在室溫下14小時后，將反應(yīng)混合物倒入飽和NaHCO3水溶液中并用乙酸乙酯(3×75mL)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有機洗液，在真空中濃縮并在硅膠上快速層析純化，用40％乙酸乙酯的己烷液洗脫，得到標(biāo)題化合物320mg(92％)，為白色結(jié)晶狀固體。MS∶[M+H]+＝389.1；1H NMR(CDCl3)δ7.99(s，1H)，7.94(s，1H)，7.58(d，J＝8.8Hz，1H)，7.49(d，J＝8.8Hz，1H)，4.35(q，J＝7.0Hz，2H)，3.29(t，J＝7.9Hz，2H)，1.41-1.37(m，6H)。
實施例140
4-[[1-(苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]-5-乙基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯除了將5-氨基-1-芐基-1H-吲唑加入到氯代亞胺酸酯(chloroimidate)中外，用制備實施例139化合物所述的方法，從實施例139的化合物B制備標(biāo)題化合物。MS∶[M+H]+＝441.24。
實施例 141 5-乙基-4-[[1-(苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯通過在氬氣氛、0℃下將NaH(0.163g，6.8mmol)加入到無水甲醇(15mL)中產(chǎn)生甲醇鈉。將該混合物在0℃下攪拌20分鐘。一次性加入實施例140化合物(30mg，0.068mmol)并將得到的混合物在室溫下攪拌18小時。將反應(yīng)混合物倒入50mL pH7的磷酸鹽緩沖液中。用乙酸乙酯(2×75mL)萃取含水層。干燥(Na2SO4)合并的有機洗液，在真空中濃縮并在硅膠上快速層析純化，用40％乙酸乙酯的己烷液洗脫，得到標(biāo)題化合物17.8mg(61％)，為白色固體。MS∶[M+H]+＝427.2；1HNMR(CDCl3)δ8.09(s，1H)，8.06(s，1H)，8.00(s，1H)，7.94(s，1H)，7.46-7.19(m，7H)，5.61(s，2H)，3.89(s，3H)，3.33(q，J＝7.7Hz，2H)，1.42(t，J＝7.7Hz，6H)。
實施例142
N，5-二乙基-4-[[1-(苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺A.5-乙基-4-[[1-(苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸將實施例140(320mg，0.726mmol)溶于THF(6mL)、甲醇(2mL)和水(2mL)的混合物中。加入LiOH(305mg，7.26mmol)并將反應(yīng)混合物在50℃下攪拌24小時。將混合物倒入125mL pH4的磷酸鹽緩沖液中并用乙酸乙酯(3×125mL)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有機洗液并在真空中濃縮，得到定量產(chǎn)率的化合物A，為白色固體。MS∶[M+H]+＝413。
B.N，5-二乙基-4-[[1-(苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺在氬氣氛下，將化合物A(31mg，0.075mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)和CH3CN(1.5mL)的混合物中。加入乙胺(2.0M在THF中，38μL，0.075mmol)和1-[3-二甲基氨基]丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(14mg，0.075mmol)，并將反應(yīng)物在室溫下攪拌18小時。將該混合物倒入50mL水中并用乙酸乙酯(2×75mL)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有機洗液，在真空中濃縮并在硅膠上快速層析純化，用75％乙酸乙酯的己烷液洗脫，得到標(biāo)題化合物11mg(33％)，為白色薄膜狀物。MS∶[M+H]+＝440.2；1H NMR(CDCl3)δ8.10(s，1H)，8.06(s，1H)，7.93(s，1H)，7.71(s，1H)，7.46-7.19(m，7H)，5.87(br s，1H)，5.61(s，2H)，3.52-3.45(m，2H)，3.30(q，J＝7.5 Hz，2H)，1.44(t，J＝7.5Hz，3H)，1.25(t，J＝7.5 Hz，3H)。
用與上述步驟類似的方法制備在實施例143中所命名的化合物。
實施例1434-(2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-3-基]-N-[[[3-(二甲基氨基)丙基]氨基]羰基]-N-乙基-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-[(3-溴代苯基)氨基]-5-乙基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；5-乙基-4-[(4-苯氧基苯基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；5-乙基-4-[[1-(苯基甲基)-1H-吲唑-4-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；4-(2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-3-基]-5-甲基-N-[3-(4-嗎啉基)丙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-(2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-3-基]-5-甲基-N-[2-(4-嗎啉基)乙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-(2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-3-基]-N-[[[3-(二甲基氨基)丙基]氨基]羰基]-N-乙基-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-[(3-溴代苯基)氨基]-5-乙基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；5-乙基-4-[(4-苯氧基苯基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；5-乙基-4-[[1-(苯基甲基)-1H-吲唑-4-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；4-(6-氰基-2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-(2，5-二氫-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；3-(6-氨基-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；3-(6-氨基-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；N-[4-(2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-N’-[2-(4-嗎啉基)乙基]脲；N-[4-(2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-N’-[3-(4-嗎啉基)丙基]脲；N-[4-(2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-N’-[4-(4-嗎啉基)丁基]脲；5-乙基-4-[[1-(苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲醇；5-乙基-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-4-[[1-(苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-(2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲基-N-[3-(1-吡咯烷基)丙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；5-乙基-N-[2-(4-嗎啉基)乙基]-4-[[1-(苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；5-乙基-N-[6-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2-吡啶基]-4-[[1-(苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；7-溴代-5-乙基-4-[[1-(苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；7-溴代-5-乙基-4-[[1-(苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲醇；N-[4-(2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-4-嗎啉丁酰胺；5-乙基-6-[[2-(4-嗎啉基)乙氧基]甲基]-N-[1-(苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺；7-溴代-5-乙基-N-[2-(4-嗎啉基)乙基]-4-[[1-(苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；N-[4-(2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-2-甲基丙酰胺；3-[6-(二甲基氨基)-7-(羥基甲基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；N-[4-(2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]甲磺酰胺；3-(5，6-二甲氧基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；N-[4-(2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-4-嗎啉丙磺酰胺；[4-(2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲氧基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]氨基甲酸苯甲基酯；1，3-二氫-3-[5-甲氧基-6-[[4-(4-甲基-1-哌嗪基)丁基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-2H-吲哚-2-酮；3-(6-氨基-5-甲氧基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；1，3-二氫-3-[5-甲氧基-6-[[4-(4-嗎啉基)丁基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-2H-吲哚-2-酮；4-[(3-羥基-5-甲基苯基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-[(4-乙基-3-羥基苯基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；5-[(5，6-二甲氧基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]氨基]-2-甲基苯酚；4-[(4-溴代-3-羥基苯基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-[[3-羥基-4-(1-甲基乙基)苯基]氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；5-[(6-氨基-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基)氨基]-2-甲基苯酚；5-乙基-4-[(6-甲氧基-3-吡啶基)氨基]-N-[2-(1-吡咯烷基)乙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；5-乙基-4-[(6-甲氧基-3-吡啶基)氨基]-N-甲基-N-[2-(1-吡咯烷基)乙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-[(4-羥基-2-萘基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-[(4-羧基-3-羥基苯基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-[(3-氯代-4-氟代苯基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-[(3-氯代-4-氟代苯基)氨基]-5-乙基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；1，3-二氫-3-(6-甲氧基-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基)-2H-吲哚-2-酮；4-[(3-氯代-4-氟代苯基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-[3-[4-(2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-1-氧代丙基]嗎啉；1-[3-[4-(2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-1-氧代丙基]-4-甲基哌嗪；4-(2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5，6-二甲氧基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-羧酸甲酯；4-[(4-丁基-3-羥基苯基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-[(3-羥基-4-丙基苯基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-[(3-羥基-4-甲基苯基)氨基]-5-丙基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；4-(2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基乙基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-(2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-N-(3-甲氧基丙基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-(2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲基-N-[(四氫-2-呋喃基)甲基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；5-乙基-4-[[1-(苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；5-乙氧基-4-[(3-羥基-4-甲基苯基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；4-[(4-乙基-3-羥基苯基)氨基]-5-甲基-N-[3-(4-嗎啉基)丙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-[(4-溴代-3-羥基苯基)氨基]-5-甲基-N-[3-(4-嗎啉基)丙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；5-乙基-4-(苯基氨基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；5-乙基-4-(甲基苯基氨基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；5-乙基-4-(1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；4-[(3-羥基-4-甲基苯基)氨基]-N-(3-甲氧基丙基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-[(3-羥基-4-甲基苯基)氨基]-5-甲基-N-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-[(3-羥基-4-甲基苯基)氨基]-N，5-二甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-[(3-羥基-4-甲基苯基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；5-乙基-4-(1，2，3，4-四氫-1-喹啉基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；5-乙基-4-[(苯基甲基)氨基]吡咯并[2，1-f][ 1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；4-(2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-乙氧基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；4-[(3-羥基-4-甲基苯基)氨基]-5-甲基-N-[3-(1-吡咯烷基)丙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；5-乙基-4-[(2-苯基乙基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；N-[4-(二甲基氨基)丁基]-4-[(3-羥基-4-甲基苯基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-[(3-羥基-4-甲基苯基)氨基]-5-(1-甲基乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；4-[(3-羥基-4-甲基苯基)氨基]-5-甲基-N-[3-(甲基磺?；?丙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-[(3-氯代-4-氟代苯基)甲基]-5-(1-甲基乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；[4-[(3-氯代-4-氟代苯基)氨基]-5-乙基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]氨基甲酸苯甲基酯；5-(1-甲基乙基)-4-[[1-(苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；4-(丁基氨基)-5-乙基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；5-乙基-4-[(2-甲氧基乙基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；5-乙基-4-(4-嗎啉基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；5-乙基-4-[[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；2-甲基-5-[[5-甲基-6-[3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)丙氧基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]氨基]苯酚；5-乙基-4-[[(1S)-1-苯基乙基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；5-乙基-4-[[(1R)-1-苯基乙基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；5-乙基-4-[[2-(2-吡啶基)乙基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；4-[(4-氰基-3-羥基苯基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-[(環(huán)己基甲基)氨基]-5-乙基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；4-[[(4-氰基環(huán)己基)甲基]氨基]-5-乙基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；4-[(3-氯代-4-氟代苯基)氨基]-5-(苯基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；5-(苯基甲基)-4-[[1-(苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；4-[(3-羥基-4-甲基苯基)氨基]-5-(苯基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；4-[[(4-溴代苯基)甲基]氨基]-5-乙基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；5-乙基-4-[(反-4-羥基環(huán)己基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；N-(3-溴代苯基)-5-甲基-6-[3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)丙氧基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺；N-(4-溴代-2-氟代苯基)-5-甲基-6-[3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)丙氧基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺；1，3-二氫-3-[5-甲基-6-[3-(2H-1，2，4-三唑-2-基)丙氧基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-2H-吲哚-2-酮；5-乙基-4-[[(1-羥基環(huán)己基)甲基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；4-[[(3-溴代苯基)甲基]氨基]-5-乙基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；4-[[(2-溴代苯基)甲基]氨基]-5-乙基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；5-乙基-N，N-二甲基-4-[[1-(苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-[(3-羥基-4-甲基苯基)氨基]-N-[3-(4-嗎啉基)丙基]-5-丙基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-[(3-羥基-4-甲基苯基)氨基]-5-丙基-N-[3-(1-吡咯烷基)丙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；N-(3-溴代苯基)-5-甲基-6-[3-(4-嗎啉基)丙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺；4-[(3-氯代-4-氟代苯基)氨基]-5-[3-(苯基甲氧基)丙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；和4-[[1-(苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯。
權(quán)利要求
1.一種式I的化合物 其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和藥學(xué)上可接受的鹽、前體藥物和其溶劑合物，其中X和Y獨立選自O(shè)、OCO、S、SO、SO2、CO、CO2、NR10、NR11CO、NR12CONR13、NR14CO2、NR15SO2、NR16SO2NR17、SO2NR18、CONR19、鹵素、硝基、氰基，或者X或Y不存在；Z選自O(shè)、S、N或CR20；R1是氫、CH3、OH、OCH3、SH、SCH3、OCOR21、SOR22、SO2R23、SO2NR24R25、CO2R26、CONR27R28、NH2、NR29SO2NR30R31、NR32SO2R33、NR34COR35、NR36CO2R37、NR38CONR39R40、鹵素、硝基或氰基；R2和R3獨立是氫、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、芳烷基、取代的芳烷基、雜環(huán)烷基或取代的雜環(huán)烷基，或當(dāng)X是鹵素、硝基或氰基時R2不存在，或當(dāng)Y是鹵素、硝基或氰基時，R3不存在；R4和R5獨立是氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、芳烷基、取代的芳烷基，或R4和R5可以一起形成任選取代的單環(huán)5-7元飽和或不飽和碳環(huán)或雜環(huán)，或任選取代的雙環(huán)7-11元飽和或不飽和的碳環(huán)或雜環(huán)，除了當(dāng)Z是O或S時，R5不存在，或當(dāng)Z是氮時，R4和R5不都是氫；R6是氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、NR7R8、OR9或鹵素；R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R21、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R34、R35、R36、R38、R39和R40獨立選自氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基；R22、R23、R33和R37獨立選自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基；和R20選自氫、低級烷基或取代的烷基，或如果其所連接的碳原子是不飽的芳基或雜芳基環(huán)的一部分時，則R20不存在；條件是a.如果X是SO、SO2、NR13CO2或NR14SO2，R2不可以是氫。b.如果Y是SO、SO2、NR13CO2或NR14SO2，R3不可以是氫。
2.權(quán)利要求1的化合物，該化合物選自N-(4-氯代苯基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺；2-甲基-5-(吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氨基)苯酚；7-溴代-N-(4-氯代苯基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺；N-(4-氯代-2-氟代苯基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺；2-甲基-5-[(6-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基)氨基]苯酚；N-(4-溴代-2-氟代苯基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺；2-甲基-5-[(5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基)氨基]苯酚；5-[[2-(二甲基氨基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]氨基]-2-甲基苯酚；5-[(5，7-二甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基)氨基]-2-甲基苯酚；5-[(6-乙基-5，7-二甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基)氨基]-2-甲基苯酚；5-[(5，6-二甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基)氨基]-2-甲基苯酚；2-甲基-5-[(7-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基)氨基]苯酚；N-(4-溴代-2-氟代苯基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺；N-(4-溴代-2-氟代苯基)-7-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺；1-[2，3-二氫-6-(吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氨基)-1H-吲哚-1-基]乙酮；N-(4-溴代-2-氟代苯基)-6-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺；5-[(5-乙基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基)氨基]-2-甲基苯酚；4-[(3-羥基-4-甲基苯基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-[(3-羥基-4-甲基苯基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲醇；4-[(3-羥基-4-甲基苯基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸；1-[[4-[(3-羥基-4-甲基苯基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]羰基]-4-甲基哌嗪；4-[(3-羥基-4-甲基苯基)氨基]-5-甲基-N-[2-(1-吡咯烷基)乙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-[(3-羥基-4-甲基苯基)氨基]-5-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；4-[(3-甲氧基-4-甲基苯基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；2-甲基-5-[5-甲基-6-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]氨基]苯酚；4-[(3-氰基苯基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-[(3-羧基苯基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-[3-(乙?；被?苯基]氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-[(3-氟代-4-甲基苯基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；5-甲基-4-[(4-甲基-3-硝基苯基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；5-甲基-4-[[4-甲基-3-[(甲基磺?；?氨基]苯基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-[(3-氰基-4-甲基苯基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-[(1-乙?；?2，3-二氫-1H-吲哚-6-基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-(2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-[(3-氨基-4-甲基苯基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-[(4-溴代-2-氟代苯基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-[(2，3-二氫-1H-吲哚-6-基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；5-甲基-4-(5-喹啉基氨基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-(2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-3-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-[(3，4-二甲基苯基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-[[5-(羥基甲基)-2-甲基苯基]氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-(1H-吲唑-6-基氨基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-[(4-溴代-3-甲基苯基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-[(4-氯代-3-硝基苯基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-[(2，3-二氫-1，4-苯并二氧芑-6-基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；5-甲基-4-[(5-甲基-2-吡啶基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-[(1H-苯并三唑-5-基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；5-甲基-4-[[2-甲基-5-[(甲基磺?；?氨基]苯基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-[(1，2-二氫-4-甲基-2-氧代-7-喹啉基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-[(3-羥基-4-甲基苯基)甲基氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-[(3-羥基苯基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-[[2-(氨基磺?；?苯基]氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；[4-[(3-羥基-4-甲基苯基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]氨基甲酸苯甲基酯；4-(2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-[(3-羥基-4-甲氧基苯基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-[(3-羥基-2-甲基苯基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-(2-苯并噻唑基氨基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-[[3-羥基-4-[(苯基磺?；?氨基]苯基]氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-[[3-(氨基磺酰基)-4-甲基苯基]氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-[(2，3-二氫-1，3-二氧代-1H-異吲哚-5-基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-[[3-(羥基甲基)苯基]氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-(1H-吲哚-6-基氨基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；5-[(6-氨基-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基)氨基]-2-甲基苯酚；4-[(3-羧基-4-羥基苯基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-(3-羥基苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；5-甲基-4-[(4-苯氧基苯基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；5-甲基-4-[(1，2，3，4-四氫-1，4-二氧代-6-2，3-二氮雜萘基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-[[3-(羥基磺?；?苯基]氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-[[3-[(丁基氨基)磺?；鵠苯基]氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-[[3-(氨基磺?；?苯基]氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-[(3-羥基-4-甲基苯基)氨基]-5-甲氧基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；4-[[3-(肼基羰基)苯基]氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；5-甲基-4-[[3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；5-乙基-4-[(3-羥基-4-甲基苯基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；5-乙基-4-[(6-甲氧基-3-吡啶基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；4-(2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-乙基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；4-[(4-溴代-2-氟代苯基)氨基]-5-甲氧基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；4-[(4-溴代-2-氟代苯基)氨基]-5-甲氧基-N-[2-(1-吡咯烷基)乙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-[(4-溴代-2-氟代苯基)氨基]-5-甲氧基-N-甲基-N-[2-(1-吡咯烷基)乙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-[(6-甲氧基-3-吡啶基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-(2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲氧基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；5-甲氧基-4-[(6-甲氧基-3-吡啶基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；5-乙基-4-[(4-甲氧基苯基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；4-[(3-氨基-4-甲基苯基)氨基]-5-乙基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；4-[(3-羥基-4-甲基苯基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5，6-二羧酸二乙酯；5-乙基-4-[[4-甲基-3-[(甲基磺?；?氨基]苯基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；5-乙基-4-[(6-甲氧基-3-吡啶基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸；5-乙基-4-[(6-甲氧基-3-吡啶基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-(2，3-二氫-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；5-甲基-4-(1，2，3，4-四氫-3-氧代-1-喹喔啉基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；5-甲基-4-[[1-(苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-[[6-(乙?；被?-3-吡啶基]氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；5-乙基-4-[(6-甲氧基-3-吡啶基)氨基]-N-[2-(1-吡咯烷基)乙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；5-乙基-4-[(6-甲氧基-3-吡啶基)氨基]-N-甲基-N-[2-(1-吡咯烷基)乙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-[(6-氯代-3-吡啶基)氨基]-5-乙基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；5-乙基-4-(1H-吲唑-6-基氨基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；4-[(6-甲氧基-3-吡啶基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；[4-[(6-甲氧基-3-吡啶基)氨基]-5-乙基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]氨基甲酸苯甲基酯；4-(2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸；4-羥基-5-甲氧基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；4-(2，3-二氫-5-[(甲基磺酰基)氨基]-2-氧代-1H-吲哚-3-基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；5-乙基-4-[(4-羥基苯基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；4-(2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-3-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；5-甲基-4-(1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-[(4-甲氧基苯基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-[(3，4-二甲氧基苯基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；5-甲基-4-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-(2，3-二氫-3-氧代-1H-吲唑-2-基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-(2，3-二氫-3-氧代-1H-吲唑-1-基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-[6-氟代-2-羥基-1H-吲哚-3-基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-[6-溴代-2-羥基-1H-吲哚-3-基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-[5-(氨基磺?；?-2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-3-基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-(2，3-二氫-5-[[[2-(4-嗎啉基)乙基]氨基]磺?；鵠-2-氧代-1H-吲哚-3-基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-[2，3-二氫-2-氧代-5-[[[2-(1-吡咯烷基)乙基]氨基]磺?；鵠-1H-吲哚-3-基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-(5-氟代-2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-[2，3-二氫-2-氧代-6-(三氟代甲基)-1H-吲哚-3-基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-(2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-3-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5，6-二羧酸二乙酯；4-[2，3-二氫-6-(甲基磺酰基)-2-氧代-1H-吲哚-3-基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-[5-[(二甲基氨基)磺?；鵠-2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-3-基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-[5-(氨基羰基)-2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-3-基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；[4-(2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]氨基甲酸苯甲基酯；4-(5-氰基-2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-(2，3-二氫-6-甲基-2-氧代-1H-吡唑并[2，3-d]嘧啶-3-基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-(2，3-二氫-2-氧代-1H-吡唑并[2，3-b]吡啶-3-基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-(2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-N，5-二甲基-N-[2-(1-吡咯烷基)乙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-(2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲基-N-[2-(1-吡咯烷基)乙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-(2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲基-N-[3-(4-嗎啉基)丙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-(2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲基-N-[2-(4-嗎啉基)乙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-(2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-N-[[[3-(二甲基氨基)丙基]氨基]羰基]-N-乙基-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-[2，3-二氫-5-[[(2-羥基乙基)氨基]磺?；鵠-2-氧代-1H-吲哚-3-基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酯甲酯；4-[2，3-二氫-5-(4-嗎啉基磺?；?-2-氧代-1H-吲哚-3-基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酯甲酯；4-[2，3-二氫-5-[(甲基氨基)磺?；鵠-2-氧代-1H-吲哚-3-基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酯甲酯；4-[(3-溴代苯基)氨基]-5-乙基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；5-乙基-4-[(4-苯氧基苯基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；5-乙基-4-[[1-(苯基甲基)-1H-吲唑-4-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；4-(6-氰基-2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-(2，5-二氫-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；3-(6-氨基-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；3-(6-氨基-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；4-[(3-羥基-4-甲基苯基)氨基]-5-甲基-N-[3-(4-嗎啉基)丙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；N-[4-(2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-N’-[2-(4-嗎啉基)乙基]脲；N-[4-(2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-N’-[3-(4-嗎啉基)丙基]脲；N-[4-(2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-N’-[4-(4-嗎啉基)丁基]脲；5-乙基-4-[[1-(苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲醇；4-(2，3-二氫-1-甲基-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；5-乙基-4-[(6-甲氧基-3-吡啶基)氨基]-N-[2-(1-吡咯烷基)乙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；5-乙基-4-[(6-甲氧基-3-吡啶基)氨基]-N-甲基-N-[2-(1-吡咯烷基)乙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；5-乙基-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-4-[[1-(苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-(2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲基-N-[3-(1-吡咯烷基)丙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-(2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲基-N-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-(2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲基-N-[3-(1H-1，2，3-三唑-1-基)丙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-(2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲基-N-[3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)丙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-(2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲基-N-[3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-(2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲基-N-[3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)丙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-(2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲基-N-[4-(4-嗎啉基)丁基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-(2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-N，5-二甲基-N-[3-(4-嗎啉基)丙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-(6-氟代-2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲基-N-[3-(4-嗎啉基)丙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；5-乙基-N-[2-(4-嗎啉基)乙基]-4-[[1-(苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；5-乙基-N-[6-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2-吡啶基]-4-[[1-(苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-(5-氟代-2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲基-N-[3-(4-嗎啉基)丙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-5-甲基-N-[3-(4-嗎啉基)丙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；7-溴代-5-乙基-4-[[1-(苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；7-溴代-5-乙基-4-[[1-(苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲醇；N-[4-(2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-4-嗎啉丁酰胺；5-乙基-6-[[2-(4-嗎啉基)乙氧基]甲基]-N-[1-(苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺；7-溴代-5-乙基-N-[2-(4-嗎啉基)乙基]-4-[[1-(苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-(2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-(2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-N，5-二甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-(2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲氧基-N-[3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-(2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲氧基-N-[3-(4-嗎啉基)丙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-[(4-溴代苯基)氨基]-5-甲基-N-[3-(4-嗎啉基)丙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；N-[4-(2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-2-甲基丙酰胺；3-[6-(二甲基氨基)-7-(羥基甲基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；N-[4-(2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]甲磺酰胺；3-(5，6-二甲氧基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；N-[4-(2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲氧基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-4-嗎啉丙磺酰胺；[4-(2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲氧基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]氨基甲酸苯甲基酯；4-[5-(氨基磺?；?-2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-3-基]-5-甲基-N-[3-(4-嗎啉基)丙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；1，3-二氫-3-[5-甲氧基-6-[[4-(4-甲基-1-哌嗪基)丁基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-2H-吲哚-2-酮；3-(6-氨基-5-甲氧基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；1，3-二氫-3-[5-甲氧基-6-[[4-(4-嗎啉基)丁基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-2H-吲哚-2-酮；4-[(3-羥基-5-甲基苯基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-[(4-乙基-3-羥基苯基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；1，3-二氫-3-[5-甲基-6-[2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙氧基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-2H-吲哚-2-酮；5-[(5，6-二甲氧基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基)氨基]-2-甲基苯酚；4-[(4-溴代-3-羥基苯基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-[[3-羥基-4-(1-甲基乙基)苯基]氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-(2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-丙酸甲酯；4-[(4-羥基-2-萘基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-[(4-羧基-3-羥基苯基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-[(3-氯代-4-氟代苯基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-[(3-氯代-4-氟代苯基)氨基]-5-乙基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；1，3-二氫-3-(6-甲氧基-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基)-2H-吲哚-2-酮；4-[(3-氯代-4-氟代苯基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-[3-[4-(2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-1-氧代丙基]嗎啉；1-[3-[4-(2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-1-氧代丙基]-4-甲基哌嗪；4-[[1-(苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]-5-乙基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；4-[[1-(苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]-5-丙基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；4-[(4-溴代苯基)氨基]-5-乙基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；4-(2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5，6-二甲氧基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-羧酸甲酯；4-[(4-丁基-3-羥基苯基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-[(3-羥基-4-丙基苯基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-[(3-羥基-4-甲基苯基)氨基]-5-丙基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；4-(2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基乙基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-(2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-N-(3-甲氧基丙基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-(2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲基-N-[(四氫-2-呋喃基)甲基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；5-乙氧基-4-[(3-羥基-4-甲基苯基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；4-[(4-乙基-3-羥基苯基)氨基]-5-甲基-N-[3-(4-嗎啉基)丙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-[(4-溴代-3-羥基苯基)氨基]-5-甲基-N-[3-(4-嗎啉基)丙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-[(3-羥基-4-甲基苯基)氨基]-5-甲基-N-[3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)丙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；5-乙基-4-(苯基氨基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；5-乙基-4-(甲基苯基氨基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；5-乙基-4-(1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；4-[(3-羥基-4-甲基苯基)氨基]-N-(3-甲氧基丙基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-[(3-羥基-4-甲基苯基)氨基]-5-甲基-N-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-[(3-羥基-4-甲基苯基)氨基]-N，5-二甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-[(3-羥基-4-甲基苯基]氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；5-乙基-4-(1，2，3，4-四氫-1-喹啉基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；5-乙基-4-[(苯基甲基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；4-(2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-乙氧基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；4-[(3-羥基-4-甲基苯基)氨基]-5-甲基-N-[3-(1-吡咯烷基)丙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；5-乙基-4-[(2-苯基乙基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；N-[4-(二甲基氨基)丁基]-4-[(3-羥基-4-甲基苯基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-[(3-羥基-4-甲基苯基)氨基]-5-(1-甲基乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；4-[(3-羥基-4-甲基苯基)氨基]-5-甲基-N-[3-(甲基磺酰基)丙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-[(3-氯代-4-氟代苯基)甲基]-5-(1-甲基乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；[4-[(3-氯代-4-氟代苯基)甲基]-5-乙基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]氨基甲酸苯甲基酯；5-(1-甲基乙基)-4-[[1-(苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；4-(丁基氨基)-5-乙基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；5-乙基-4-[(2-甲氧基乙基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；5-乙基-4-(4-嗎啉基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；5-乙基-4-[[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；2-甲基-5-[[5-甲基-6-[3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)丙氧基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]氨基]苯酚；1，3-二氫-3-[5-甲氧基-6-(苯基甲氧基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-2H-吲哚-2-酮；5-乙基-4-[[(1S)-1-苯基乙基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；5-乙基-4-[[(1R)-1-苯基乙基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；5-乙基-4-[[2-(2-吡啶基)乙基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；4-[(4-氰基-3-羥基苯基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-[(環(huán)己基甲基)氨基]-5-乙基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；4-[[(4-氰基環(huán)己基)甲基]氨基]-5-乙基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；4-[(3-氯代-4-氟代苯基)氨基]-5-(苯基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；5-(苯基甲基)-4-[[1-(苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；4-[(3-羥基-4-甲基苯基)氨基]-5-(苯基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；4-[[(4-溴代苯基)甲基]氨基]-5-乙基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；5-乙基-4-[(反-4-羥基環(huán)己基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；N-(3-溴代苯基)-5-甲基-6-[3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)丙氧基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺；N-(4-溴代-2-氟代苯基)-5-甲基-6-[3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)丙氧基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺；1，3-二氫-3-[5-甲基-6-[3-(2H-1，2，4-三唑-2-基)丙氧基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-2H-吲哚-2-酮；5-乙基-4-[[(1-羥基環(huán)己基)甲基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；4-[[(3-溴代苯基)甲基]氨基]-5-乙基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；4-[[(2-溴代苯基)甲基]氨基]-5-乙基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；5-乙基-N，N-二甲基-4-[[1-(苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-[(3-羥基-4-甲基苯基)氨基]-N-[3-(4-嗎啉基)丙基]-5-丙基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-[(3-羥基-4-甲基苯基)氨基]-5-丙基-N-[3-(1-吡咯烷基)丙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；N-(3-溴代苯基)-5-甲基-6-[3-(4-嗎啉基)丙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺；4-[(3-氯代-4-氟代苯基)氨基]-5-[3-(苯基甲氧基)丙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；和4-[[1-(苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；和其藥學(xué)上可接受的鹽。
3.一種藥用組合物，該組合物包含權(quán)利要求1的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
4.一種藥用組合物，該組合物包含與藥學(xué)上可接受的載體混合的權(quán)利要求1的化合物和按固定劑量配制的抗-癌或毒害細胞的藥物。
5.權(quán)利要求4的藥用組合物，其中所述抗-癌或毒害細胞的藥物選自他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬、iodoxyfene、醋酸甲地孕酮、anastrozole、來曲唑、broazole、依西美坦、氟他胺、尼魯米特、比卡魯胺、醋酸環(huán)丙孕酮、醋酸戈舍瑞林、luprolide、非那雄胺、herceptin、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、多柔比星、柔紅霉素、表柔比星、伊達比星、絲裂霉素-C、放線菌素D、普卡霉素、順鉑、卡鉑、美法侖、苯丁酸氮芥、白消安、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、亞硝基脲、塞替派、長春新堿、紫杉醇、taxotere、依托泊苷、替尼泊苷、安吖啶、伊立替康、托泊替堪和epothilone。
6.一種產(chǎn)生抗生成血管效應(yīng)的方法，該方法包括給予需要此治療的溫血動物產(chǎn)生有效抗生成血管量的權(quán)利要求1的化合物。
7.一種產(chǎn)生血管通透性降低效應(yīng)的方法，該方法包括給予需要此治療的溫血動物有效的血管通透降低量的權(quán)利要求1的化合物。
8.一種抑制生長因子受體的蛋白激酶活性的方法，該方法包括給予需要此治療的溫血動物有效的抑制蛋白激酶量的權(quán)利要求1的化合物。
9.一種抑制生長因子受體的酪氨酸激酶活性的方法，該方法包括給予需要此治療的溫血動物有效的抑制酪氨酸激酶量的權(quán)利要求1的化合物。
10.一種治療增生性疾病的方法，該方法包括給予需要此治療的溫血動物治療有效量的權(quán)利要求3的組合物。
11.一種治療癌癥的方法，該方法包括給予需要此治療的溫血動物治療有效量的權(quán)利要求3的組合物。
12.一種治療炎癥的方法，該方法包括給予需要此治療的溫血動物治療有效量的權(quán)利要求3的組合物。
13.一種治療自身免疫性疾病的方法，該方法包括給予需要此治療的溫血動物治療有效量的權(quán)利要求3的組合物。
14.一種治療增生性疾病的方法，該方法包括給予需要此治療的溫血動物治療有效量的權(quán)利要求4的組合物。
15.一種治療癌癥的方法，該方法包括給予需要此治療的溫血動物治療有效量的權(quán)利要求4的組合物。
16.一種治療炎癥的方法，該方法包括給予需要此治療的溫血動物治療有效量的權(quán)利要求4的組合物。
17.一種治療自身免疫性疾病的方法，該方法包括給予需要此治療的溫血動物治療有效量的權(quán)利要求4的組合物。
18.一種治療與通過生長因子受體操作的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑有關(guān)的疾病的方法，該方法包括給予需要此治療的溫血動物治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
全文摘要
本發(fā)明提供式(I)的化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽。所述式(I)化合物抑制生長因子受體如VEGFR－2、FGFR－1、PDGFR、HER－1、HER－2的酪氨酸激酶活性,因此使其用作抗癌藥物。所述式(I)化合物也用于治療與通過生長因子受體操作的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑有關(guān)的其它疾病。
文檔編號A61P43/00GK1351498SQ00807788
公開日2002年5月29日 申請日期2000年5月16日 優(yōu)先權(quán)日1999年5月21日
發(fā)明者J·T·亨特, R·S·布希德, R·M·波茲萊里, L錢 申請人:布里斯托爾-邁爾斯斯奎布公司