專利名稱：工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于不飽和化合物的仲氫或正氘誘導(dǎo)核自旋極化的一種工藝和設(shè)備，更優(yōu)選用來制備用于核磁共振成像過程的造影劑。
氫分子(1H2)存在兩種不同的形態(tài)，即核自旋為反平行和反相位(單線態(tài))的仲氫與核自旋為平行或反平行和同相位(三線態(tài))的正氫。室溫平衡態(tài)下，仲氫(p-H2)與正氫(o-H2)的比值大約為1∶3。80K平衡態(tài)下，比值約為48∶52，20K平衡態(tài)下，比值約為100∶0(實(shí)際上，約為99.8∶0.2)。
對比而言，2H核的核自旋數(shù)(S)為1而非1/2的氘(D2或2H2)存在九種不同的形態(tài)三種反對稱的仲態(tài)和六種對稱的正態(tài)。室溫下，正氘(o-D2)仲氘(p-D2)混合物中正氘與仲氘的比值約為2∶1，60K下，比值約為3∶1，20K下，比值約為98∶2。(氘在約19K凝固)在專利WO99/24080中，這里列入供以參考，它描述了怎樣利用仲氫來催化氫化不飽和化合物，從而把仲氫分子的反平行質(zhì)子核自旋轉(zhuǎn)移到這些不飽和化合物上，并把核自旋極化從仲氫衍生質(zhì)子轉(zhuǎn)移到氫化后化合物中的非氫非零核自旋核(即S≠0)上，例如，13C或15N核。以這種方式，這類非零核自旋核就能獲得相當(dāng)于一千特斯拉或更高磁場中所能獲得的自旋極化(超極化)。從這些超極化核發(fā)射出來的核磁共振信號就如同以超極化3He-MRI進(jìn)行核磁共振成像那樣用于核磁共振成像中。
同樣用氘來氫化也能得到類似的核自旋超極化，更具體地，用正-氘或用氫(1H2)/氘(2H2)的混合物，尤其用氘或氫/氘的下述混合物其中，氫的p/o比值和氘的o/p比值大于室溫平衡值(1∶3和2∶1)，例如，比值對應(yīng)于溫度低于80K，更具體地低于40K，優(yōu)選液氦溫度(4K)～30K，尤其優(yōu)選氫分子及/或氘分子的熔點(diǎn)～25K的平衡值。
氫化及/或氘化如底物分子內(nèi)的不飽和鍵，從而在由不飽和鍵相關(guān)聯(lián)的每個原子上引入1H或2H原子，這樣就把氫/氘的自旋分布引進(jìn)了氫化的底物分子上，該分布在常溫下不是平衡分布。當(dāng)?shù)孜锓肿影橇愫俗孕?S≠0)核時(自然豐度或大于自然豐度的同位素豐度)，尤其當(dāng)這些氫化底物的非零核自旋(S≠0)核在分子結(jié)構(gòu)意義上與氫化引入的1H或2H原子接近時，那么引入的1H或2H原子就會誘導(dǎo)一個在常溫下不同于平衡分布的S≠0核的核自旋分布。這些引入質(zhì)子/氘核和氫化底物中S≠0核的非平衡核自旋分布能用于包括活體MRI在內(nèi)的核磁共振成像(MRI)技術(shù)中的信號增強(qiáng)。
術(shù)語“超極化”在這里用來表達(dá)氫化底物內(nèi)非零核自旋成像核在常溫至生理溫度(例如，25～40℃)下的非平衡核自旋分布。更具體地講，是氫化底物內(nèi)非零核自旋成像核的基態(tài)與激發(fā)態(tài)的布居差值大于平衡態(tài)布居差值的一種分布。
術(shù)語“成像核”是指氫化底物內(nèi)產(chǎn)生磁共振(MR)信號的核，該信號在核磁共振成像(MRI)技術(shù)中用來產(chǎn)生映像。因此，例如，成像核可能是一個13C或15N，它通常距離通過氫化底物而引入的1H或2H核最多為4個鍵，或它也可以是通過氫化非對稱不飽和底物而引入的一個1H或2H核。(由于底物的不對稱性，兩個引入氫的共振頻率不一樣)。
專利WO99/24080的確描述了能成功實(shí)施仲氫氫化的方法，我們現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)為MRI利用p-H2及/或o-D2誘導(dǎo)超極化的氫化反應(yīng)，該氫化反應(yīng)最好通過混合氣態(tài)富集仲氫及/或正氘的氫(即其中1H2的p∶o比值大于1∶3，具體地大于3∶7，更具體地大于1∶1，及/或2H2的o∶p比值大于3∶2，具體地大于3∶1，更具體地大于4∶1)與噴霧不飽和化合物與氫化催化劑的溶液來實(shí)施。
從一方面看，本發(fā)明提供一種MR造影劑的制備工藝，該工藝包括i)得到一種可氫化不飽和底物化合物與該底物化合物的氫化催化劑在溶劑中的溶液；ii)將該溶液以液滴形式導(dǎo)入含富集仲氫(p-1H2)及/或正氘(o-2H2)的氫氣(H2)室中，從而氫化該底物以形成一種氫化成像劑；iii)任選地，把該氫化成像劑置于比地球地磁場強(qiáng)更弱的磁場中；iv)任選地，把該氫化成像劑溶于水介質(zhì)中；v)任選地，把該催化劑從該成像劑在水介質(zhì)中的溶液中分離出來；vi)任選地，把該溶劑從該成像劑在水介質(zhì)中的溶液中分離出來；vii)任選地，冷凍該成像劑在水介質(zhì)中的溶液。
在本發(fā)明工藝的可選步驟(iii)中，讓該氫化成像劑受低強(qiáng)度磁場處理，這一步能達(dá)到很好的效果，除非MR成像工藝使用由正氘(o-D2)(即氣體中包含的D2滿足o-D2∶p-D2比值大于2∶1)氘化引入的氘核作為成像核?？梢栽跉浠_始后的任一階段實(shí)施低場處理，其實(shí)，本發(fā)明的整個工藝都在低場下進(jìn)行；然而希望低場處理在加入水之前進(jìn)行(可選步驟iv)，以防止水中可能存在的順磁性物質(zhì)(例如，作為微量的雜質(zhì)，或溶解的順磁性氧)以及因水中的質(zhì)子本身具有松弛效應(yīng)而引起的低場超極化損失。據(jù)此，優(yōu)選低場處理從氫化反應(yīng)介質(zhì)開始(例如，至少部分反應(yīng)室被置于低磁場下)，及/或從反應(yīng)介質(zhì)抽離反應(yīng)室開始?？梢酝ㄟ^使用市場上能購買得到的如μ-金屬材料的磁屏蔽來實(shí)施低場處理(例如，在低于50μT，優(yōu)選低于1μT，非常優(yōu)選低于0.1μT的磁場下)，而且將用于本發(fā)明工藝中的部分或全部設(shè)備置于如專利WO99/24080所述的一個磁屏蔽容器中，效果更好。
作為替代的方法，可以通過一個雙層μ-金屬管來實(shí)施低磁場處理，該雙層μ-金屬管能給出一個低于1μT，更優(yōu)選低于0.5μT，非常優(yōu)選低于0.1μT的磁場。
優(yōu)選地，可以通過一個具有特殊磁場形貌的磁屏蔽區(qū)域來實(shí)現(xiàn)低磁場處理。磁屏蔽是一個多層μ-金屬管，層的安排使樣品從離開地磁場到進(jìn)入一個場強(qiáng)低于0.1μT的磁場只要幾毫秒。樣品然后通過一組螺旋型管道和一個較低程度的磁屏蔽區(qū)域緩慢地回至地磁磁場。這個過程能有效地實(shí)現(xiàn)從質(zhì)子至雜核的極化轉(zhuǎn)移。
外部磁場從“地磁磁場”到小于1μT，優(yōu)選大約0.1μT的磁場，然后再緩慢恢復(fù)至“地磁磁場”的這種循環(huán)能夠使極化從新生成的氫化造影劑中的質(zhì)子轉(zhuǎn)移到同一分子中具有更長極化壽命的一個核上，優(yōu)選13C或15N核。該工藝的時控非常重要。要想此過程最有效，樣品必須突然離開地磁磁場區(qū)域，然后緩慢地恢復(fù)至地磁磁場。本文中“突然”意指≤1毫秒的量級，“緩慢”意指10-10000毫秒的量級，優(yōu)選100-1000毫秒。
磁場屏蔽可以由μ-金屬制成，并能由三個如內(nèi)徑分別為80，25和12mm的同心管組成。在屏蔽的一端，所有三層疊在一起以獲得最大的屏蔽作用，并且內(nèi)徑為，例如1mm的玻璃管是直的。自屏蔽區(qū)的中間開始，只保留外層屏蔽，玻璃管螺旋盤繞出去，并且內(nèi)徑擴(kuò)至，例如3mm，使磁場強(qiáng)度更緩慢地增大。螺旋管在出了屏蔽區(qū)外還有幾厘米。
因?yàn)棣?金屬能緩慢地被外場磁化，尤其在成像磁體附近，所以磁場屏蔽還裝備有去磁線圈。去磁方法包括，在去磁線圈中通以約5A、50Hz的交流電，然后把電流緩緩降至零。整個過程需一至幾分鐘，并優(yōu)選每天去一次磁。該線圈可用1mm漆包銅線制成，總繞數(shù)大約為2000繞。
止流系統(tǒng)是讓剛制備的仲氫氫化產(chǎn)物在這里通入一個磁場屏蔽區(qū)域內(nèi)的抗磁體(線圈)。磁場屏蔽可以是一個雙層μ-金屬管，其屏蔽能力為當(dāng)線圈中無電流通過時，剩余磁場強(qiáng)度小于0.1μT。一開始，當(dāng)樣品進(jìn)入線圈時，通以電流以產(chǎn)生地磁場數(shù)量級的磁場。然后斷開電流，再緩慢回升至起始態(tài)。這樣就能成功地實(shí)施質(zhì)子到雜核的極化轉(zhuǎn)移。
多數(shù)成像劑因下述兩個原因之一而需要上述低場處理，首先，它促進(jìn)從引入的1H或2H核到成像核(例如，13C或15N等核)的極化轉(zhuǎn)移。第二，該道處理能把MR信號的線型從積分值為零的反相位多重譜線轉(zhuǎn)化為有利于成像的凈信號的多重譜線。
所用的可仲氫化底物可以是一種如專利WO99/24080所述的材料。對于活體成像研究，優(yōu)選底物是一種未氫化及氫化兩種形態(tài)都具有生理相容性的材料。對于2D-MR研究，對隨后將進(jìn)行氫化的不飽和鍵來講，希望底物分子是非對稱的，特別優(yōu)選在不飽和鍵的4個鍵之內(nèi)是非對稱的(例如，H5C2OOCCH2CH＝CHCH3被認(rèn)為在C＝C雙鍵2個鍵之內(nèi)是非對稱的)。
對于生物或準(zhǔn)生物過程或合成高聚物(例如，肽，聚核酸等)的合成的體外或活體MR研究，優(yōu)選底物是可氫化成參與此類反應(yīng)的分子，例如，氨基酸、核酸、一類能結(jié)合受體的分子等，不論是天然分子或類似物。
本發(fā)明工藝中的步驟(i)所用的溶劑可以是任何能方便得到的、并能作為溶解底物及催化劑的溶劑的材料。然而優(yōu)選揮發(fā)性有機(jī)溶劑(例如，丙酮)，尤其那類與水能混溶的溶劑，尤其優(yōu)選它本身不是水(非1H2O)，并且特別優(yōu)選是全氘代的(例如，C2H3OC2H3和d6-丙酮)。當(dāng)成像劑用于活體MR研究時，優(yōu)選溶劑具有生理相容性。優(yōu)選用真空，如噴霧-閃蒸等辦法除去溶劑(可選步驟(vi))。但是也可以用其它快速除溶劑辦法如親和性技術(shù)等。
優(yōu)選溶劑的用量是氫化反應(yīng)過程中，把底物、催化劑及成像劑保持在溶液中所需的最少量或接近最少量。
作為替代方法，反應(yīng)也可以用水溶性底物及水溶性催化劑直接在水里進(jìn)行。這種方法更簡單也更快，因?yàn)樗恍枰ト軇┠堑拦ば颉?br> 氫化催化劑優(yōu)選是一種如專利WO99/24080所述的那類，例如，金屬絡(luò)合物，特別是一類銠絡(luò)合物。
富集的氫，它可以為純1H或2H，或1H2或2H2的混合物(也許包含一些HD)，任選地包含其它的氣體，但優(yōu)選不含氧或其它反應(yīng)性或順磁性氣體，可以通過冷卻氫(即1H2、2H2等)來制備，優(yōu)選冷卻到低于80K，更優(yōu)選冷卻到低于30K，尤其優(yōu)選冷卻到低于22K，并允許核自旋態(tài)平衡，優(yōu)選在有Fe3O4、Fe2O3、活性炭等固相平衡促進(jìn)劑存在下制備。然后，優(yōu)選把富集的氫從平衡裝置內(nèi)分離出來，并且任選地在使用前儲存，優(yōu)選在如20～80K的低溫下儲存。專利WO99/24080描述了富集氫的制備及儲存方法，其內(nèi)容包括于此以供參考。
至于氫化反應(yīng)，任選地在，例如50～100巴壓力下，把富集氫注入反應(yīng)室中，并將催化劑和底物溶液以液滴形式通過如噴霧或原子氣化方式導(dǎo)入反應(yīng)室中。如果希望，可以通過把分離的催化劑溶液與底物溶液進(jìn)行混合，制成溶液。為了保證適當(dāng)?shù)幕旌?，可使用分配器或多個噴嘴，并且可通過機(jī)械攪拌或適當(dāng)成型反應(yīng)室壁的形狀，使反應(yīng)混合物能在其中流動，以便混合反應(yīng)室的物質(zhì)。噴嘴最好為氣動型的，其中用仲氫作原子化氣體。與靜態(tài)噴嘴相比，該類噴嘴能更好地混合氣體與液體，能形成更小的液滴，并且能更快地噴霧。此過程可以用如回路反應(yīng)器或管式反應(yīng)器等流動反應(yīng)器連續(xù)進(jìn)行，或者也可以是間歇式過程。但優(yōu)選以連續(xù)或脈動流將富集氫和噴霧將溶液導(dǎo)入反應(yīng)器中，連續(xù)或間歇地從反應(yīng)器底部除去液態(tài)溶液，以及連續(xù)或間歇地從反應(yīng)器中排出未反應(yīng)氣體。優(yōu)選流入反應(yīng)器的富集氫和溶液為溫控的，以保證反應(yīng)器內(nèi)的氣-液滴相處于所希望的溫度上。溫控可通過提供帶溫度傳感器的輸入管線、加熱或冷卻夾套來實(shí)現(xiàn)。
完成氫化和其它的可選步驟后，盡管一般優(yōu)選低場處理，但優(yōu)選成像劑與水混合。所用的水優(yōu)選為無菌的，并優(yōu)選基本上不含有順磁性污染物。然后優(yōu)選將所得到的水溶液進(jìn)行處理以除去氫化催化劑，方法是，例如，通過一根離子交換柱，優(yōu)選一根不含順磁性污染物的離子交換柱。水可以為溫控的，可以在混合室內(nèi)把水和成像劑溶液進(jìn)行混合，以保證水溶液以合適的溫度進(jìn)入離子交換柱。強(qiáng)酸型的、鈉離子荷電的離子交換樹脂，如DOWEX 1X2-400(道化學(xué)公司)和Amberlite IR-120(都可從Aldrich化學(xué)公司購得)樹脂可以方便地用來除去典型的金屬絡(luò)合物氫化催化劑。為了加快離子交換，優(yōu)選樹脂僅僅低度交聯(lián)，例如，2％二乙烯基苯交聯(lián)的磺化的、載有鈉離子的聚苯乙烯樹脂。
用噴霧閃蒸的方法能方便地除去非水溶劑，例如，把水溶液噴霧至容器中，施加真空，用惰性氣體，優(yōu)選如氮?dú)庵惖姆琼槾判詺怏w把非水溶液的有機(jī)溶劑趕出容器。事實(shí)上，一般優(yōu)選用施加2～10巴的氮?dú)鈮毫韺?shí)現(xiàn)液體組份通過氫化設(shè)備的流動。
所得到的成像劑水溶液可以冷凍儲存，或者也可以任選地在經(jīng)過稀釋或另加如PH調(diào)節(jié)劑、配位劑等其它溶液組份后直接用于MR成像或光譜方法中。例如，這種直接使用可包括，連續(xù)灌輸或選擇性地注射或灌輸1個或多個劑量單位?？焖贊庾⒂绕湟俗⒛?。
從開始?xì)浠阶詈蟪ト軇┑恼麄€過程可以在不到100秒內(nèi)很方便地得以實(shí)施，實(shí)際上，在短至10～20秒內(nèi)產(chǎn)生幾個劑量單位是可行的，因?yàn)?0～20秒比如此制得的造影劑介質(zhì)中的許多成像劑中的成像核的T1短得多。
希望在本發(fā)明工藝中，與成像劑接觸的表面基本上不含順磁性材料，例如，如專利WO99/17304所述，由用來盛裝超極化3He的玻璃材料制成，或者用金或氘代聚合物制成。與非水溶劑(如丙酮)接觸的表面必須能耐丙酮，并且閥門可以用耐溶劑的特氟隆或含硅部件進(jìn)行磁控。
本發(fā)明的工藝可以方便地自動化和計(jì)算機(jī)控制。
從另一方面來看，本發(fā)明提供了一種氫化設(shè)備，它包括一個帶有液體出口的氫化室，該出口與導(dǎo)管相通，此導(dǎo)管通向液滴發(fā)生器的進(jìn)料口(如，噴嘴)，再連接到溶劑除去室。
該氫化室?guī)в幸粋€氫氣進(jìn)料口和一個配備了另一個液滴發(fā)生器的溶液進(jìn)料口。
該導(dǎo)管包括一個位于該氫化室與溶劑除去室之間的催化劑除去室(例如，含有一種離子交換樹脂)，優(yōu)選在該氫化室與催化劑除去室之間配備一個液體進(jìn)料口(如，水進(jìn)料口)，該溶劑除去室?guī)в幸粋€氣體出料口(如，聯(lián)接真空源)和一個液體出料口(如，通向任選的制劑室，然后通向管理裝置或通向劑量單位接受器(如，一個注射器))，以及該氫化設(shè)備還帶有一個磁屏蔽，以使至少部分該氫化設(shè)備及/或至少部分該導(dǎo)管(優(yōu)選液體(水)進(jìn)料口的上游部分)內(nèi)的磁場強(qiáng)度＜50μT，更優(yōu)選＜1μT，非常優(yōu)選＜0.1μT。
明顯地，如果本發(fā)明的工藝用水溶性底物和水溶性催化劑直接在水中進(jìn)行，那就不需要溶劑除去室。
優(yōu)選本發(fā)明的設(shè)備還裝備有適于材料投料的儲罐和混合室，例如，一個富集氫儲罐、一個水儲罐、一個氫化催化劑及/或可氫化底物溶液儲罐、多個造影介質(zhì)其它組份的儲罐、一個混合催化劑與底物溶液的混合室、一個混合水與流出氫化室的溶液的混合室等。同樣，優(yōu)選氫化室還帶有移除氫的排氣孔，并且優(yōu)選不同的室和儲罐帶有氮?dú)庠春偷獨(dú)膺M(jìn)氣口，以驅(qū)動其所盛物料進(jìn)入或通過該設(shè)備。尤其優(yōu)選該設(shè)備還包括一個富集氫發(fā)生器、多個閥門、多個閥門調(diào)節(jié)器和一個控制設(shè)備操作的計(jì)算機(jī)控制單元。
優(yōu)選磁屏蔽系統(tǒng)是可移除式的，這樣，當(dāng)需要用2H成像時，就可將其移去。
優(yōu)選本發(fā)明設(shè)備所用的室和導(dǎo)管是可密封的，以防止空氣進(jìn)入；而且，優(yōu)選該設(shè)備帶有容許脫氣，尤其是除去表面吸附氧的閥門和進(jìn)出口。
優(yōu)選輸入本發(fā)明設(shè)備的水已經(jīng)過脫氧，例如，用氮?dú)馓幚磉^。
本發(fā)明設(shè)備中的“室”所具有的內(nèi)截面面積可大于該室的進(jìn)料或出料口的內(nèi)截面面積(流動方向上)；或者流動方向的截面面積可基本不變，即管可以當(dāng)進(jìn)料口-室-出料口使用。
在制備MR造影劑中使用均相催化“噴霧氫化”的方法很新穎。同樣，該氫化方法在制備氨基酸和醫(yī)藥品中也很新穎。該方法快速且有效，它構(gòu)成本發(fā)明的另一個方面。由此來看，本發(fā)明提供了一種制備氨基酸、醫(yī)藥品或活體診斷試劑的工藝，其特征在于該工藝包括一個氫化步驟，其中，底物與氫化催化劑的溶液被噴霧至含氫室中。
當(dāng)用2H∶1H之比例超過9∶1的氣體，即用p-D2來實(shí)施氫化反應(yīng)時，也可考慮使用非均相催化劑，此時，需要使用過濾或其它特殊的去除技術(shù)來除去催化劑。
本文參考的所有出版物的內(nèi)容都包括于此以供參考。
本發(fā)明工藝和設(shè)備的實(shí)施方案將參考下列非限定性實(shí)施例和附圖加以詳述。


圖1 依據(jù)本發(fā)明的設(shè)備的示意圖；圖2 部分圖1設(shè)備的示意圖；圖3 另一部分圖1設(shè)備的示意圖；圖4 本發(fā)明其它方面示意圖；參照圖1，來自氣瓶1的氫氣(1H2)通過管道2被注入p-1H2發(fā)生器，隨后進(jìn)入氫化室3。來自儲罐4的氫化催化劑溶液和來自儲罐5的可氫化底物溶液分別通過管線6和7進(jìn)料到反應(yīng)室3的噴嘴。沉在反應(yīng)室3底部的液體通過導(dǎo)管8，經(jīng)由雙層μ-金屬管道9，即內(nèi)部場強(qiáng)小于0.1μT的磁屏蔽區(qū)域，再進(jìn)入離子交換柱10，然后到達(dá)溶劑除去室11內(nèi)的噴嘴中。在液體進(jìn)入離子交換柱之前但流出磁屏蔽區(qū)域之后，來自儲罐12的水通過管道13加入。溶劑除去室11通過管道14與真空泵15相連，真空泵用來除去如丙酮之類的非水溶劑。留在室11中的液體通過導(dǎo)管16移出。
參照圖2，可以看出氮?dú)?3巴)用來將來自儲罐4和5的催化劑和底物溶液驅(qū)動至帶有水套的混合室17，然后進(jìn)入氫化室3的噴嘴18(可以是氣動的)，反應(yīng)室3裝備有帶閥門的氫氣通氣口19。或者，底物及催化劑的計(jì)量和混合可以用計(jì)算機(jī)控制的泵來控制(沒有示出)。氮?dú)饪捎脕眚?qū)動收集氫化反應(yīng)室的液體，并通過磁屏蔽系統(tǒng)9與氮?dú)怛?qū)動的來自儲罐12的水混合。再看圖3，溶液/水混合物通進(jìn)帶水套的混合室20，接著流過2～4cm長的離子交換柱10，該交換柱包含400目磺化的聚苯乙烯/2％DVB，到達(dá)溶劑除去室11中的噴嘴21。為保證完全除去非水溶劑，除去室11帶有一個緩沖冷井(沒有示出)，它位于真空泵之前的第二個容器之前-這樣會減除否則加于真空泵的突然負(fù)載。水溶性“造影介質(zhì)”從溶劑除去室11排放出來后可以直接使用；或者也可以緩沖其pH值和調(diào)節(jié)其離子強(qiáng)度(例如，加入等離子體陽離子)。
有兩種優(yōu)選的操作模式；在其中一種模式中，該設(shè)備用來灌滿已取下的注射器，然后注射造影介質(zhì)；在第二種模式中，該設(shè)備持續(xù)輸送小劑量造影介質(zhì)于與病人相連的導(dǎo)管中。第二種方式利于更容易地成像，因?yàn)椴僮鲉T可以通過調(diào)節(jié)MR成像劑來獲得令人滿意的圖象。
參照圖4，設(shè)備30將超極化溶液輸送進(jìn)注射器31中。31上連接有一個三通轉(zhuǎn)換閥32。注射器直立，推桿朝上以保證溶液中無空氣。轉(zhuǎn)動三通轉(zhuǎn)換閥32能將溶液注射進(jìn)導(dǎo)管33。具有一定容積和低摩擦系數(shù)的注射器或空腔34就連接在注射靶35之前，注射器34吸收死空間和可能產(chǎn)生的氣泡。
實(shí)例1在室A中，加入(雙環(huán)[2，2，1]2，5-庚二烯)-[1，4-雙(二苯基膦基)丁烷]-四氟硼酸銠(I)(93.5mg)在氬氣鼓泡丙酮(5ml)中的溶液，在室B中加入2-乙酰氧基丙烯酸(110mg，0.85mmol)在氬氣鼓泡丙酮(5ml)中的溶液。室E中注滿氬氣鼓泡的蒸餾水。將2％交聯(lián)的、用水溶脹過、荷電為鈉離子的磺化聚苯乙烯型離子交換樹脂裝入離子交換柱中。42℃的水通過裝置內(nèi)的夾套循環(huán)。依據(jù)下表1所示的方案，運(yùn)行控制各個閥門的計(jì)算機(jī)程序以啟動實(shí)驗(yàn)。程序以LabView編寫。程序結(jié)束后，用注射器移出室G底部的超極化O-乙?；樗崴芤簶悠?。
3m3/hr 2級隔膜泵用來提供真空，3巴的氮?dú)庥米黩?qū)動壓力源。
噴嘴為普通的商用燃油爐噴嘴，室D中噴嘴的規(guī)格為60°錐角，1.5美式加侖/hr，室G中噴嘴的規(guī)格為80°錐角，1.0美式加侖/hr。
磁閥為8W，24DC，帶三元乙丙(EPDM)膠墊圈。
磁屏蔽系統(tǒng)由兩個同心μ金屬管制成。
實(shí)例2超極化溶液由上接一根長50mm管道的仲氫造影劑設(shè)備輸送。三通轉(zhuǎn)換閥與該管道連接作為注射器。注射器直立，推桿朝上以保證溶液無空氣。氣泡會浮至頂部然后停留在那里。轉(zhuǎn)動三通轉(zhuǎn)換閥，溶液可注射進(jìn)長3200mm、直徑為0.76mm的轉(zhuǎn)移導(dǎo)管。由此造成的死體積為1.5ml。緊挨在套管“注射靶”(例如，一個venflon或蝴蝶)前，有一個容積一定和低摩擦系數(shù)的注射器與三通管道相連。此注射器收集來自轉(zhuǎn)移管的死空間和可能產(chǎn)生的氣泡。用一個固定螺絲來防止注射器的推桿離開管筒。當(dāng)注射器盛滿后，注射液通過套管注射到靶上。帶磨砂玻璃筒和推桿的注射器適用于這套裝置。
用上面描述的這套設(shè)備，可以將0.33ml/s的生理鹽水注射進(jìn)老鼠的尾部靜脈。
表權(quán)利要求
1.一種磁共振(MR)造影劑的制備工藝，該工藝包括i)得到一種可氫化不飽和底物化合物與一種用來氫化該底物化合物的催化劑在溶劑中的溶液；ii)將所述溶液以液滴形式導(dǎo)入含有氫氣(H2)的室中，該氫氣富集有仲氫(p-1H2)和/或正氘(o-2H2)，從而氫化所述底物以形成一種氫化成像劑；iii)任選地，將所述氫化成像劑置于磁場強(qiáng)度低于地球周圍磁場強(qiáng)度的磁場中；iv)任選地，將所述成像劑溶解于一種水介質(zhì)中；v)任選地，將所述催化劑從所述成像劑在所述水介質(zhì)中的溶液中分離出來；vi)任選地，將所述溶劑從所述成像劑在所述水介質(zhì)中的溶液中分離出來；以及vii)任選地，冷凍所述成像劑在所述水介質(zhì)中的溶液。
2.如權(quán)利要求1所要求的工藝，其中步驟(iii)中的所述磁場強(qiáng)度小于50μT。
3.如權(quán)利要求1所要求的工藝，其中步驟(iii)中的所述磁場強(qiáng)度小于1μT。
4.如權(quán)利要求1所要求的工藝，其中步驟(iii)中的所述磁場強(qiáng)度小于或等于0.1μT。
5.如權(quán)利要求1所要求的工藝，其中步驟(iii)中的所述磁場強(qiáng)度按從地球周圍的場強(qiáng)到低于0.1μT的場強(qiáng)，然后又回到地球周圍場強(qiáng)的方式循環(huán)。
6.如權(quán)利要求5所要求的工藝，其中，循環(huán)的第一部分所需時間為≤1毫秒量級，第二部分所需時間為10-10000毫秒量級。
7.前述的權(quán)利要求中任何一項(xiàng)所要求的工藝，其中所述工藝直接在水中進(jìn)行，并且其中所述底物和所述催化劑都是水溶性的。
8.一種氫化設(shè)備，它包括帶有一個液體出料口的氫化室，該出料口與一根導(dǎo)管相通，此導(dǎo)管通向液滴發(fā)生器的進(jìn)料口，再連接到溶劑除去室，所述氫化室?guī)в幸粋€氫氣進(jìn)料口及一個帶有另一個液滴發(fā)生器的溶液進(jìn)料口，所述導(dǎo)管包括一個位于所述氫化室與所述溶劑除去室之間的催化劑除去室，且?guī)в幸粋€液體進(jìn)料口，所述溶劑除去室?guī)в幸粋€氣體出料口和一個液體出料口。
9.如權(quán)利要求8所要求的設(shè)備，其中所述氫化設(shè)備還帶有磁屏蔽，使得至少部分所述氫化室內(nèi)和/或至少部分所述導(dǎo)管內(nèi)的磁場的強(qiáng)度＜50μT。
10.如權(quán)利要求9所要求的設(shè)備，其中所述磁場的強(qiáng)度為＜1μT。
11.如權(quán)利要求9所要求的設(shè)備，其中所述磁場的強(qiáng)度為＜0.1μT。
12.如權(quán)利要求8-11中任何一項(xiàng)所要求的設(shè)備，其中在所述氫化室與所述催化劑除去室之間，所述導(dǎo)管裝備有一個液體進(jìn)料口。
13.一種制備氨基酸、醫(yī)藥品或活體診斷試劑的工藝，其特征在于所述工藝包括一個氫化步驟，其中，底物與氫化催化劑的溶液被噴霧進(jìn)入含有氫的室中。
全文摘要
本發(fā)明提供一種磁共振(MR)造影劑的制備工藝,該工藝包括:i)得到一種可氫化不飽和底物化合物與用來氫化該底物化合物的催化劑在溶劑中的溶液;ii)將該溶液以液滴形式導(dǎo)入含有氫氣(H
文檔編號A61K49/18GK1357111SQ0080778
公開日2002年7月3日 申請日期2000年5月17日 優(yōu)先權(quán)日1999年5月19日
發(fā)明者O·阿克塞爾松, C·奧洛夫松, A·莫根斯特杰尼, G·漢松, H·約翰尼松, J·H·阿登克杰爾-拉森 申請人:尼科梅德成像有限公司