專利名稱：藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及顆粒狀藥物組合物，它掩蓋藥物令人不快的味道，在口服給藥時(shí)提供良好的感覺，還涉及由其制備的藥物產(chǎn)品。
背景技術(shù)：
具有令人不快的味道的藥物的口服給藥趨向于降低患者的順應(yīng)性，在很多情況下，導(dǎo)致達(dá)不到預(yù)期的治療效果。
已知用于掩蓋微粒藥物令人不快的味道的方法包括利用水不溶性聚合物的噴淋包衣法和利用微囊包封或加入甜味劑的方法。利用水不溶性聚合物的噴淋包衣法的實(shí)例是用于制備緩釋藥物，公開在日本專利申請(qǐng)公報(bào)(公開)No.30709/1987中，其中將含有藥物的核心用乙基纖維素包衣，通過改變乙基纖維素包衣的厚度能夠控制藥物的釋放速率。不過，其中所公開的工藝是針對(duì)緩釋藥物的，沒有提供用于具有掩蓋令人不快的味道的能力的快速釋放藥物的工藝。用水不溶性聚合物包衣的藥物在口服給藥時(shí)賦予患者口腔以沙礫味，若陷入患者牙齒之前會(huì)引起疼痛，從而提出了與輕松給藥有關(guān)的問題。微囊包封法的缺點(diǎn)在于因有機(jī)溶劑的使用而使制備操作復(fù)雜化，而且產(chǎn)量低，制備成本高。采用加入甜味劑的方法對(duì)具有強(qiáng)烈的令人不快的味道的藥物的掩蓋效果差。
日本專利申請(qǐng)公報(bào)(公開)No.242568/1995公開了如下獲得的顆粒狀藥物，加熱熔化熔點(diǎn)為45-90℃的疏水性物質(zhì)和表面活性劑，溶解或懸浮具有令人不快的味道的藥物和溝流劑，以及所得混合物通過噴霧造粒法造粒。這篇文獻(xiàn)中，摻入表面活性劑和溝流劑的目的是增加藥物的洗脫速率，它們?cè)诮M合物中的含量各自為5-35％。不過，從安全性觀點(diǎn)來看，表面活性劑優(yōu)選地是少量使用的。而且，考慮到藥物產(chǎn)品的加工成型，噴霧造粒后的產(chǎn)物可取地含有少量添加劑，以便可以加量摻入其他添加劑。因此，表面活性劑和溝流劑的用量有利地是盡可能小的。日本專利申請(qǐng)公報(bào)(公開)No.267850/1995公開了如下獲得的藥物組合物，將一種或數(shù)種具有令人不快的味道的藥物、一種或數(shù)種水溶性聚合物和一種或數(shù)種蠟混合；加熱；將熔化的蠟與藥物和水溶性聚合物一起造粒。這篇文獻(xiàn)中，加入水溶性聚合物的目的與上述相同；也就是為了增加藥物的溶解速率。在藥物組合物中摻入水溶性聚合物的量為5-60％。出于上述相同的原因，水溶性聚合物優(yōu)選地是根本不使用的，或者使用盡可能小的量。
固體顆粒、尤其是粉末產(chǎn)品，除了上述掩蓋令人不快的味道的能力以外，還優(yōu)選地具有良好的用管給藥的適應(yīng)性。“用管給藥”指的是適用于吞咽藥物產(chǎn)品困難的患者的給藥方式。按照用管給藥法，將粉末產(chǎn)品分散在水中，然后將分散系轉(zhuǎn)移到注射器中，用于將分散系通過管子對(duì)患者給藥，管子是通過患者的鼻子或腹部插入到消化道中的。在多數(shù)情況下，分散系是在使用前即時(shí)制備的。因此，要求粉末產(chǎn)品在短時(shí)間內(nèi)均勻分散，不應(yīng)塞住注射器或管子。用諸如異丁烯酸共聚物這樣的pH-依賴性聚合物包衣的粉末產(chǎn)品在諸如純水或葡萄糖溶液這樣的非電解質(zhì)液體中發(fā)生粘著，導(dǎo)致堵塞在注射器或管子中。因此，這樣的粉末不適合于用管給藥。類似地，利用一種糖(例如乳糖)充當(dāng)賦形劑而形成的粉末產(chǎn)品也導(dǎo)致堵塞在注射器或管子中，從而不適合于用管給藥。
鑒于上述，本發(fā)明的目的是提供這樣一種顆粒狀藥物組合物，它具有優(yōu)異的掩蓋藥物令人不快的味道的能力，在口服給藥時(shí)提供良好的感覺。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供含有該組合物的藥物產(chǎn)品。
發(fā)明的公開本發(fā)明人已經(jīng)制備了含有具有令人不快的味道的藥物的顆粒狀產(chǎn)品，并且已經(jīng)對(duì)該產(chǎn)品的性質(zhì)進(jìn)行了廣泛研究。令人驚奇的是，發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，向具有令人不快的味道的藥物與蠟物質(zhì)的組合中摻入糖醇，能夠提供這樣一種顆粒狀藥物產(chǎn)品，它具有優(yōu)異的掩蓋令人不快的味道的能力，在口服給藥時(shí)提供良好的感覺，從而完成了本發(fā)明。發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)，該藥物產(chǎn)品可為用管給藥所利用。
因此，本發(fā)明在第一方面提供顆粒狀藥物組合物，它含有具有令人不快的味道的藥物、蠟物質(zhì)和糖醇。本發(fā)明在第二方面提供制備該顆粒狀藥物組合物的方法。本發(fā)明在第三方面提供用于口服給藥的藥物產(chǎn)品，它含有該顆粒狀藥物組合物。
實(shí)施發(fā)明的最佳方式本發(fā)明中，術(shù)語“令人不快的味道”指的是任意的苦味、澀感、刺激味、令人不快的刺激和令人不快的氣味。
對(duì)具有令人不快的味道的藥物沒有特別限制，只要該藥物提供上述味道并且作為藥物使用即可。藥物的實(shí)例包括鹽酸西曲酸酯、依卡派特、奈非西坦、鹽酸酞氨西林、鹽酸茚諾洛爾、鹽酸肼屈嗪、鹽酸氯丙嗪、鹽酸噻拉米特、氯化小檗堿、洋地黃毒苷、安乃近、鹽酸氮斯汀、鹽酸依替福林、鹽酸地爾硫、鹽酸普萘洛爾、氯霉素、氨茶堿、紅霉素、克拉霉素、苯巴比妥、泛酸鈣、鹽酸茚洛秦、鹽酸氨基胍、鹽酸二苯美倫、7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-肟基乙酰氨基]-3-N，N-二甲基氨基甲酰氧基甲基-3-頭孢烯(cephem)-羧酸1-(異丙氧基羰基氧基)乙基酯鹽酸鹽、(E)-3-(2-甲氧基-3，6-二甲基-1，4-苯醌-5-基)-2-[5-(3-吡啶基)戊基]-2-丙烯酸、氨茶堿、茶堿、苯海拉明、甲氧氯普胺、保泰松、苯巴比妥、氨芐西林、西咪替丁、法莫替丁、尼扎替丁、對(duì)乙酰氨基酚、依匹唑、吡嗪酰胺、咖啡因、乙硫異煙胺、卡維地洛、鹽酸雷尼替丁、乙酸羅沙替丁鹽酸鹽、鹽酸丙米嗪、鹽酸麻黃堿、鹽酸苯海拉明、鹽酸四環(huán)素、鹽酸多西環(huán)素、鹽酸萘甲唑啉、鹽酸那可丁、鹽酸罌粟堿、右美沙芬氫溴酸鹽、噻哌溴銨、氯苯銨馬來酸鹽(chlorphenilammonium maleate)、阿利馬嗪酒石酸鹽、鹽酸吡西卡尼、N-甲基東莨菪堿甲基硫酸酯、桂哌齊特馬來酸鹽、鹽酸精氨酸、鹽酸組氨酸、鹽酸賴氨酸、乙酸賴氨酸；粗藥或其提取物，例如延胡索(Corydalis Tuber)、黃柏樹皮(Phellodendron Bark)、黃連根狀莖(Coptis Rhizome)、馬錢子(Nux Vomica)、麻黃草(EphedraHerb)、吐根(Ipecac)、賽莨菪根狀莖(Scopolia Rhizome)、顛茄(Belladonna)或槐(Sophora)根；由式(1)至(4)代表的吡啶酮羧酸化合物及其鹽 (其中R1a、R1b和R1c各自代表可以具有取代基的C1-C6直鏈或支鏈烷基、可以具有取代基的C3-C6環(huán)狀烷基、可以具有取代基的芳基或可以具有取代基的雜芳基；R2a、R2b、R2c和R2d各自代表氫原子、可以具有取代基的C1-C6直鏈或支鏈烷基或氨基；R3a、R3b、R3c和R3d各自代表氫原子或鹵原子；R4a或R4c代表氫原子、鹵原子、可以具有取代基的C1-C6直鏈或支鏈烷基或可以具有取代基的C1-C6直鏈或支鏈烷氧基；以及R5d代表氫原子或可以具有取代基的C1-C6直鏈或支鏈烷基；Ya、Yb、Yc和Yd各自代表含氮基團(tuán))；和由式(5)代表的4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶或其鹽R1-CH(R2)-R3(5)[其中R1代表苯基，它可以具有1至3個(gè)取代基，選自C1-C4烷基、鹵原子、氟代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氟代C1-C4烷氧基、氰基和硝基；R2代表氫原子、羧基、C1-C6烷氧基羰基、或C1-C7脂族?；?，它可以具有取代基，選自鹵原子、羥基、C1-C4烷氧基和氰基；以及R3代表4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基，它可以具有取代基，選自羥基、C1-C4烷氧基、可以被C1-C4烷氧基或C1-C6烷酰氧基取代的C1-C4烷氧基、C7-C14芳烷氧基、C1-C18烷酰氧基、C3-C7環(huán)烷基羰基氧基、C6-C10芳基羰基氧基、C1-C4烷氧基羰基氧基和C7-C14芳烷氧基羰基氧基]。
上述由式(1)、(2)、(3)或(4)代表的吡啶酮羧酸化合物及其鹽和制備它們的方法描述在下列參考文獻(xiàn)中日本專利申請(qǐng)公報(bào)(公開)Nos.53-141286、55-31042、57-46986、57-77683、60-36482、60-64979、60-228479、62-252772、62-252790、62-277362、1-230558、1-258666、1-294680、2-28178、2-124873、2-231475、5-271229、7-309864、8-41050和WO91/02526、WO94/14794、WO94/15933、WO95/5373、WO96/37475、WO96/39407、WO97/29102、WO97/19072、WO97/40037、WO98/02431、WO98/13370、WO98/18783、WO98/24781、WO98/52939、WO98/54169或WO98/58923。這些文獻(xiàn)也公開了化合物和鹽的制備方法。由式(5)代表的化合物及其鹽可以按照日本專利申請(qǐng)公報(bào)(公開)Nos.50-46688、58-10583、59-27895和6-41139所述方法加以制備。
任何上述由式(1)、(2)、(3)、(4)或(5)代表的化合物都可能具有不對(duì)稱的碳原子，可能以旋光異構(gòu)體或非對(duì)映體的形式存在。這樣的異構(gòu)體本身、它們的任意混合物、外消旋物等涵蓋在本發(fā)明的范圍內(nèi)。上述由式(1)至(5)代表的化合物可以以它們的鹽、水合物或溶劑化物的形式存在，這些也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
鑒于掩蓋效果，具有令人不快的味道的藥物優(yōu)選地是微溶于蠟的；更優(yōu)選地是可溶于水而微溶于蠟的。
在上述由式(1)至(4)代表的化合物及其鹽中，優(yōu)選化合物的實(shí)例包括如下 氧氟沙星 諾氟沙星 左氧氟沙星 司氟沙星 鹽酸環(huán)丙沙星 托氟沙星甲苯磺酸鹽 Sitafloxacin鹽酸Moxifloxacin 依諾沙星 CS-940 氟羅沙星 Gatifloxacin 鹽酸洛美沙星鹽酸格帕沙星 HSR-903 Pazufloxacin PrulifloxacinPazufloxacin甲磺酸鹽 Trovafloxacin甲磺酸鹽 A-99058.L 鹽酸克林沙星 Ecenofloxacin 鹽酸Fandofloxacin 伊洛沙星 而且，在由式(5)代表的化合物及其鹽中，優(yōu)選化合物的實(shí)例包括如下2-羥基-5-(α-環(huán)丙基羰基-2-氯芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶，2-羥基-5-(α-丙?；?2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶，2-羥基-5-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶，2-乙酰氧基-5-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶，2-丙酰氧基-5-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶，2-丁酰氧基-5-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶，2-新戊酰氧基-5-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶，2-戊酰氧基-5-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶，2-己酰氧基-5-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶，2-叔丁氧基羰基氧基-5-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶，2-新戊酰氧基甲氧基-5-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶，5-(α-環(huán)丙基羰基-2-氯芐基)-2-氧代-2，4，5，6，7，7a-六氫噻吩并[3，2-c]吡啶，5-(α-丙?；?2-氟芐基)-2-氧代-2，4，5，6，7，7a-六氫噻吩并[3，2-c]吡啶，5-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-2-氧代-2，4，5，6，7，7a-六氫噻吩并[3，2-c]吡啶，2-乙酰氧基-5-(α-環(huán)丙基羰基-2-氯芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶，2-羥基-5-(α-2-氟環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶，5-(α-2-氟環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-2-氧代-2，4，5，6，7，7a-六氫噻吩并[3，2-c]吡啶，2-乙酰氧基-5-(α-2-氟環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶，5-(α-甲氧基羰基-2-氯芐基)-2-氧代-2，4，5，6，7，7a-六氫噻吩并[3，2-c]吡啶，2-乙酰氧基-5-(α-甲氧基羰基-2-氯芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶，5-(α-甲氧基羰基-2-氟芐基)-2-氧代-2，4，5，6，7，7a-六氫噻吩并[3，2-c]吡啶，2-乙酰氧基-5-(α-甲氧基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶，5-(2-氯芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶(非專利藥名噻氯匹定；可以得到的是鹽酸噻氯匹定)，5-(α-甲氧基羰基-2-氯芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶(非專利藥名氯吡格雷；可以得到的是硫酸氯吡格雷)，5-(α-甲氧基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶，5-(α-環(huán)丙基羰基-2-氯芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶，5-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶，5-(α-丙?；?2-氯芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶，和5-(α-丙酰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶；及其鹽。
本發(fā)明中，具有令人不快的味道的藥物優(yōu)選為氧氟沙星、左氧氟沙星、sitafloxacin水合物、鹽酸西曲酸酯、奈非西坦、鹽酸噻氯匹定或硫酸氯吡格雷。
用在本發(fā)明中的蠟(具體來說，熔點(diǎn)為40-150℃的蠟)的實(shí)例包括脂肪與油，例如氫化油(例如氫化蓖麻油、氫化大豆油、氫化菜籽油、氫化棉籽油)，和植物或動(dòng)物來源的脂肪與油(例如巴西棕櫚蠟、白蜂蠟、牛油)；醇與多元醇，例如高級(jí)醇(例如十八烷醇、鯨蠟醇)和聚乙二醇(例如聚乙二醇4000、聚乙二醇6000)；脂肪酸及其衍生物，例如高級(jí)脂肪酸(例如硬脂酸、棕櫚酸)，和脂肪酸甘油酯與脂肪酸蔗糖酯(例如單脂肪酸甘油酯、三脂肪酸甘油酯)；和兩種或更多這些物質(zhì)的混合物。其中，氫化油、脂肪酸和脂肪酸的衍生物是優(yōu)選的；氫化油、高級(jí)脂肪酸和脂肪酸酯是更優(yōu)選的；而氫化油、單脂肪酸甘油酯、三脂肪酸甘油酯和硬脂酸是特別優(yōu)選的。從掩蓋藥物的令人不快的味道的效果觀點(diǎn)來看，蠟優(yōu)選地具有比藥物更低的熔點(diǎn)。
本發(fā)明中，可以優(yōu)選地使用具有低溶解熱的糖醇；例如赤蘚醇、木糖醇、山梨糖醇、麥芽糖醇或兩種或更多這些化合物的混合物。從口服給藥時(shí)的感覺觀點(diǎn)來看，溶解熱為-30卡/g或更低的糖醇是優(yōu)選的，赤蘚醇和木糖醇是特別優(yōu)選的。
本發(fā)明中，從溶解度和掩蓋令人不快的味道的效果觀點(diǎn)來看，具有令人不快的味道的藥物與蠟的重量比優(yōu)選地在1∶1與1∶5的范圍內(nèi)，更優(yōu)選為1∶2至1∶3之間。糖醇在混合物中的百分率優(yōu)選為10wt.％或更高，更具體為10-99.9wt.％，更優(yōu)選為20-80wt.％，最優(yōu)選為30-70wt.％。
本發(fā)明中的顆粒狀組合物可以如下制備。加熱使蠟熔化，將具有令人不快的味道的藥物分散或溶解在其中。隨后，對(duì)所得分散系或溶液進(jìn)行初步造粒，由此得到顆粒。將顆粒與糖醇混合，或者進(jìn)一步對(duì)顆粒進(jìn)行二次造粒。
初步造?？梢酝ㄟ^噴霧造?；蛉刍炝＿M(jìn)行?；蛘?，可以將溶液冷卻至固化，然后壓碎。噴霧造粒是優(yōu)選的。特別是噴霧冷卻和噴霧干燥是優(yōu)選的，因?yàn)檫@些方法能夠輕松獲得微細(xì)顆粒，不會(huì)對(duì)口腔帶來令人不快的外來感覺。顆粒的大小優(yōu)選地落在50-200μm的范圍內(nèi)，特別是80-120μm。
當(dāng)在初步造粒中進(jìn)行噴霧造粒時(shí)，可以加入少量表面活性劑，以減少在噴霧冷卻過程期間顆粒與制造器械內(nèi)壁的粘附。表面活性劑的量可以優(yōu)選地在0.5-5wt.％的范圍內(nèi)，特別優(yōu)選為1-4wt.％左右。
糖醇與通過初步造粒所制備的顆粒的二次造?？梢酝ㄟ^濕法流化床造粒完成，其中使用一種粘合劑溶液，例如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素或聚乙烯吡咯烷酮的溶液。或者，二次造?？梢酝ㄟ^熱熔化造粒完成，其中使用一種低熔點(diǎn)物質(zhì)作為粘合劑，例如聚乙二醇或甘油一硬脂酸酯。
本發(fā)明的顆粒狀藥物組合物優(yōu)選地是通過任意一種上述方法制備的。簡言之，通過初步造粒，能夠形成其中藥物均勻分散在蠟中的顆粒，由此成功地掩蓋令人不快的味道，因?yàn)橄炘诳谇粌?nèi)的溶解度非常低。在口腔內(nèi)，糖醇在大約十秒鐘內(nèi)溶于唾液，留下分散系形式的含有藥物的蠟。不過，由于蠟狀物質(zhì)的顆粒是微球體，它們不會(huì)向口腔提供令人不快的砂礫樣味道。糖醇、特別是赤蘚醇和木糖醇，是甜味的，向口腔散發(fā)清新涼爽的感覺，產(chǎn)生掩蓋藥物令人不快的味道的效果。吞咽后，蠟在消化道內(nèi)釋放藥物，導(dǎo)致藥物吸收進(jìn)入體內(nèi)。
本發(fā)明中的顆粒狀藥物組合物可以——根據(jù)需要不加其他添加劑或者與其他添加劑一起——制備成用于口服給藥的藥物產(chǎn)品，例如粉劑、顆粒劑、干糖漿劑、片劑和膠囊劑。特別是粉劑、顆粒劑和干糖漿劑是優(yōu)選的。
用于上述制劑的添加劑實(shí)例可以包括粘合劑，例如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、聚乙二醇或甘油一硬脂酸酯；甜味劑，例如阿司帕坦、糖精鈉、糖精、奇甜蛋白或stevia；芳族成分，例如d1-薄荷醇和1-薄荷醇；流化劑，例如輕質(zhì)無水硅酸、硅鋁酸鎂、滑石、合成硅酸鋁和乙基纖維素；崩解劑，例如交聯(lián)羧甲基纖維素鈣、淀粉葡萄糖酸鈣和低取代的羥丙基纖維素；和pH調(diào)節(jié)劑，例如檸檬酸鈉和碳酸氫鈉。添加劑含有水溶性聚合物。本發(fā)明中，優(yōu)選地使用少量這些含有水溶性聚合物的添加劑；也就是說，它們?cè)谒幬锝M合物中占0.1-5重量％，特別優(yōu)選為1-4重量％。
實(shí)施例下面將通過實(shí)施例詳細(xì)描述本發(fā)明，但是本發(fā)明并不限于這些實(shí)施例。
實(shí)施例1在90℃下熔化甘油一硬脂酸酯(200重量份)，使左氧氟沙星(100重量份)均勻分散于其中。利用噴霧干燥器使分散系噴霧冷卻，由此得到微細(xì)顆粒。向顆粒(300重量份)加入赤蘚醇(630重量份)，利用流化床造粒機(jī)使混合物混合。隨后，將相當(dāng)于10重量份聚乙烯醇的聚乙烯醇水溶液(10w/v％)噴淋到混合物上，進(jìn)行流化床造粒。噴淋后，在流化床造粒機(jī)內(nèi)干燥顆粒。利用30號(hào)篩(篩孔尺寸500μm)使所得顆粒過篩，由此得到粉劑。
實(shí)施例2在90℃下熔化甘油一硬脂酸酯(197重量份)，向其中加入聚氧乙烯(20)脫水山梨醇一油酸酯(聚山梨酯80)(3重量份)。將左氧氟沙星(100重量份)均勻分散在所得混合物中。利用噴霧干燥器使分散系噴霧冷卻，由此得到微細(xì)顆粒。向顆粒(300重量份)加入赤蘚醇(630重量份)，然后利用流化床造粒機(jī)混合。隨后，將相當(dāng)于20重量份聚乙烯醇的聚乙烯醇水溶液(10w/v％)噴淋到混合物上，進(jìn)行流化床造粒。噴淋后，在流化床造粒機(jī)內(nèi)干燥顆粒。利用30號(hào)篩(篩孔尺寸500μm)使所得顆粒過篩，由此得到粉劑。
按類似于實(shí)施例1和2所述方式，從氧氟沙星、sitafloxacin水合物、鹽酸西曲酸酯或奈非西坦制備粉劑產(chǎn)品。
試驗(yàn)例1(掩蓋令人不快的味道的效果評(píng)價(jià)感覺試驗(yàn)1)對(duì)實(shí)施例1所得粉劑(940mg)和實(shí)施例2所得粉劑(950mg)進(jìn)行感覺試驗(yàn)。將用量相當(dāng)于100mg左氧氟沙星的每種粉劑真正置入口中，評(píng)價(jià)味道和感覺。發(fā)現(xiàn)兩種粉劑掩蓋了藥物很令人不快的味道超過30秒鐘。食入后經(jīng)過10秒鐘，口腔內(nèi)感覺不到外來感覺。
試驗(yàn)例2(掩蓋令人不快的味道的效果評(píng)價(jià)溶解試驗(yàn)1)對(duì)實(shí)施例1所得粉劑(940mg)和實(shí)施例2所得粉劑(950mg)進(jìn)行評(píng)價(jià)未掩蓋令人不快的味道的效果的試驗(yàn)，它是利用溶解試驗(yàn)儀進(jìn)行的(試驗(yàn)流體500ml純水；試驗(yàn)流體溫度37℃；槳法；轉(zhuǎn)速100rpm)。單獨(dú)使用藥物充當(dāng)對(duì)照。結(jié)果如表1所示。與單獨(dú)使用藥物的情況相比，藥物在最初階段的溶解被顯著抑制了。
表1洗脫試驗(yàn)結(jié)果

試驗(yàn)例3(對(duì)用管給藥的適應(yīng)性評(píng)價(jià)-1)評(píng)價(jià)實(shí)施例1和2所得粉劑對(duì)用于經(jīng)管給藥的適應(yīng)性。將每種粉劑(950mg)分散在純水中(20ml)。將分散系置入一次性注射器內(nèi)，后者連接有腸飼管(商品名ARGAIL，由Japan Sharwood制造；新的腸飼管，內(nèi)徑1.0mm)。從注射器中擠出分散系，檢查注射器頂端和管子頂端有無堵塞。結(jié)果如表2所示。
表2對(duì)用管給藥的適應(yīng)性評(píng)價(jià)結(jié)果

實(shí)施例1和2中沒有出現(xiàn)堵塞，從而發(fā)現(xiàn)順暢的給藥是可能的。
試驗(yàn)例4(溶解試驗(yàn)1)對(duì)實(shí)施例1所得粉劑(940mg)和實(shí)施例2所得粉劑(950mg)進(jìn)行溶解試驗(yàn)，它是利用溶解試驗(yàn)儀進(jìn)行的(試驗(yàn)流體900ml日本藥典崩解試驗(yàn)所述的第一種流體；試驗(yàn)流體溫度37℃；槳法；轉(zhuǎn)速50rpm)。從表3可明顯發(fā)現(xiàn)這些粉劑顯示優(yōu)良的溶解性。
表3溶解試驗(yàn)結(jié)果(平均溶解率(％))

實(shí)施例3在80℃下熔化三脂肪酸甘油酯(216重量份)，向其中加入聚氧乙烯(20)脫水山梨醇一油酸酯(聚山梨酯80)(11.2重量份)。將硫酸氯吡格雷(97.8重量份)均勻分散在所得混合物中。利用噴霧干燥器使分散系噴霧冷卻，由此得到微細(xì)顆粒。向顆粒(325重量份)中加入赤醇(169重量份)和阿司帕坦(5重量份)，由此得到粉劑。
實(shí)施例4在80℃下熔化三脂肪酸甘油酯(216重量份)，向其中加入聚氧乙烯(20)脫水山梨醇一油酸酯(聚山梨酯80)(11.2重量份)。將硫酸氯吡格雷(97.8重量份)均勻分散在所得混合物中。利用噴霧干燥器使分散系噴霧冷卻，由此得到微細(xì)顆粒。向顆粒(325重量份)加入赤蘚醇(169重量份)，然后利用流化床造粒機(jī)混合。隨后，將用量相當(dāng)于20重量份聚乙烯醇的聚乙烯醇水溶液(10w/v％)噴淋到混合物上，進(jìn)行流化床造粒。噴淋后，在流化床造粒機(jī)內(nèi)干燥顆粒。將所得顆粒(514重量份)與阿司帕坦(5重量份)混合，由此得到粉劑。
實(shí)施例5將三脂肪酸甘油酯(216重量份)溶于二氯甲烷。將硫酸氯吡格雷(97.8重量份)和乙基纖維素(32.6重量份)均勻分散在所得混合物中。利用噴霧干燥器使分散系噴霧冷卻，由此得到微細(xì)顆粒。向顆粒(346.4重量份)加入赤蘚醇(147.6重量份)和阿司帕坦(5重量份)，由此得到粉劑。
實(shí)施例6將三脂肪酸甘油酯(216重量份)溶于二氯甲烷。將硫酸氯吡格雷(97.8重量份)和乙基纖維素(32.6重量份)均勻分散在所得混合物中。利用噴霧干燥器使分散系噴霧冷卻，由此得到微細(xì)顆粒。向顆粒(346.4重量份)加入赤蘚醇(147.6重量份)，然后利用流化床造粒機(jī)混合。隨后，將用量相當(dāng)于20重量份聚乙烯醇的聚乙烯醇水溶液(10w/v％)噴淋到混合物上，進(jìn)行流化床造粒。噴淋后，在流化床造粒機(jī)內(nèi)干燥顆粒。將所得顆粒(514重量份)與阿司帕坦(5重量份)混合，由此得到粉劑。
對(duì)比例1在80℃下熔化三脂肪酸甘油酯(135重量份)，向其中加入聚氧乙烯(20)脫水山梨醇一油酸酯(聚山梨酯80)(7重量份)。將硫酸氯吡格雷(61重量份)均勻分散在所得混合物中。利用噴霧干燥器使分散系噴霧冷卻，由此得到微細(xì)顆粒。向顆粒(346.4重量份)加入乳糖(147.6重量份)和阿司帕坦(5重量份)，由此得到粉劑。
試驗(yàn)例5(掩蓋令人不快的味道的效果評(píng)價(jià)感覺試驗(yàn)2)對(duì)實(shí)施例3至6所得粉劑(500mg)各自進(jìn)行感覺試驗(yàn)。將用量相當(dāng)于100mg硫酸氯吡格雷的每種粉劑真正置入口中，評(píng)價(jià)味道和感覺。發(fā)現(xiàn)所有這些粉劑掩蓋了藥物很令人不快的味道超過30秒鐘。食入后經(jīng)過10秒鐘，口腔內(nèi)感覺不到外來感覺。
試驗(yàn)例6(掩蓋令人不快的味道的效果評(píng)價(jià)溶解試驗(yàn)2)
對(duì)實(shí)施例3至6所得粉劑(500mg)進(jìn)行評(píng)價(jià)未掩蓋令人不快的味道的效果的試驗(yàn)，它是利用溶解試驗(yàn)儀進(jìn)行的(試驗(yàn)流體300ml純水；試驗(yàn)流體溫度37℃；槳法；轉(zhuǎn)速100rpm)。結(jié)果確認(rèn)，與單獨(dú)使用藥物的情況相比，每種粉劑能夠顯著抑制藥物在最初階段的溶解。
試驗(yàn)例7(對(duì)用管給藥的適應(yīng)性評(píng)價(jià)-2)評(píng)價(jià)對(duì)比例1和實(shí)施例5所得粉劑對(duì)用于用管給藥的適應(yīng)性。將每種粉劑(500mg)分散在純水中(20ml)。將分散系置入一次性注射器內(nèi)，后者連接有腸飼管(商品名ARGAIL，由Japan Sharwood制造；新的腸飼管，內(nèi)徑1.0mm)。從注射器中擠出分散系，檢查注射器頂端和管子頂端有無堵塞。結(jié)果如表4所示。
表4對(duì)用管給藥的適應(yīng)性評(píng)價(jià)結(jié)果

對(duì)比例1結(jié)果顯示，這種對(duì)比產(chǎn)品太難以有效給藥，因此不適合于用管給藥。與之相反，實(shí)施例5產(chǎn)品不會(huì)導(dǎo)致所不希望有的堵塞，由此使順暢給藥成為可能。
試驗(yàn)例8(溶解試驗(yàn)2)對(duì)實(shí)施例3所得粉劑(326.5mg)進(jìn)行洗脫試驗(yàn)，它是利用洗脫試驗(yàn)儀進(jìn)行的(試驗(yàn)流體900ml日本藥典崩解試驗(yàn)所述的第一種流體(含有1％月桂基硫酸鈉)；試驗(yàn)流體溫度37℃；槳法；轉(zhuǎn)速50rpm)。從表5可明顯發(fā)現(xiàn)實(shí)施例3粉劑顯示優(yōu)良的溶解性。
表5洗脫試驗(yàn)結(jié)果

發(fā)明的工業(yè)實(shí)用性本發(fā)明提供這樣一種藥物產(chǎn)品，它優(yōu)異地掩蓋藥物令人不快的味道，在口服給藥時(shí)提供良好的感覺，因此甚至易被老人、兒童和吞咽困難患者攝取。這種藥物產(chǎn)品也適合于用管給藥。
權(quán)利要求
1.顆粒狀藥物組合物，包含具有令人不快的味道的藥物、蠟和糖醇。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的顆粒狀藥物組合物，包含一種顆粒狀物和糖醇，該顆粒狀物含有具有令人不快的味道的藥物和蠟。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的顆粒狀藥物組合物，其中該具有令人不快的味道的藥物是微溶于蠟的。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2的顆粒狀藥物組合物，其中該具有令人不快的味道的藥物是可溶于水而微溶于蠟的。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4任意一項(xiàng)的顆粒狀藥物組合物，其中該蠟具有40-150℃的熔點(diǎn)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5任意一項(xiàng)的顆粒狀藥物組合物，其中該蠟是選自下組的一員氫化油、植物或動(dòng)物來源的脂肪與油、高級(jí)醇、聚乙二醇、高級(jí)脂肪酸、甘油脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯和兩種或更多這些的組合。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6任意一項(xiàng)的顆粒狀藥物組合物，其中該糖醇是選自下組的一員赤蘚醇、木糖醇、山梨糖醇、麥芽糖醇和兩種或更多這些的組合。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7任意一項(xiàng)的顆粒狀藥物組合物，其中該糖醇具有不高于-30卡/g的溶解熱。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8任意一項(xiàng)的顆粒狀藥物組合物，其中該糖醇是赤蘚醇和/或木糖醇。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至9任意一項(xiàng)的顆粒狀藥物組合物，其中該具有令人不快的味道的藥物選自鹽酸西曲酸酯、依卡派特、奈非西坦、鹽酸酞氨西林、鹽酸茚諾洛爾、鹽酸肼屈嗪、鹽酸氯丙嗪、鹽酸噻拉米特、氯化小檗堿、洋地黃毒苷、安乃近、鹽酸氮斯汀、鹽酸依替福林、鹽酸地爾硫、鹽酸普萘洛爾、氯霉素、氨茶堿、紅霉素、克拉霉素、苯巴比妥、泛酸鈣、鹽酸茚洛秦、鹽酸氨基胍、鹽酸二苯美倫、7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-肟基乙酰氨基]-3-N，N-二甲基氨基甲酰氧基甲基-3-頭孢烯-羧酸1-(異丙氧基羰基氧基)乙基酯鹽酸鹽、(E)-3-(2-甲氧基-3，6-二甲基-1，4-苯醌-5-基)-2-[5-(3-吡啶基)戊基]-2-丙烯酸、氨茶堿、茶堿、苯海拉明、甲氧氯普胺、保泰松、苯巴比妥、氨芐西林、西咪替丁、法莫替丁、尼扎替丁、對(duì)乙酰氨基酚、依匹唑、吡嗪酰胺、咖啡因、乙硫異煙胺、卡維地洛、鹽酸雷尼替丁、乙酸羅沙替丁鹽酸鹽、鹽酸丙米嗪、鹽酸麻黃堿、鹽酸苯海拉明、鹽酸四環(huán)素、鹽酸多西環(huán)素、鹽酸萘甲唑啉、鹽酸那可丁、鹽酸罌粟堿、右美沙芬氫溴酸鹽、噻哌溴銨、氯苯銨馬來酸鹽、阿利馬嗪酒石酸鹽、鹽酸吡西卡尼、N-甲基東莨菪堿甲基硫酸酯、桂哌齊特馬來酸鹽、鹽酸精氨酸、鹽酸組氨酸、鹽酸賴氨酸、乙酸賴氨酸；粗藥或其提取物；由式(1)至(4)代表的吡啶酮羧酸化合物及其鹽 其中R1a、R1b和R1c各自代表可以具有取代基的C1-C6直鏈或支鏈烷基、可以具有取代基的C3-C6環(huán)狀烷基、可以具有取代基的芳基或可以具有取代基的雜芳基；R2a、R2b、R2c和R2d各自代表氫原子或可以具有取代基的C1-C6直鏈或支鏈烷基或氨基；R3a、R3b、R3c和R3d各自代表氫原子或鹵原子；R4a或R4c代表氫原子、鹵原子、可以具有取代基的C1-C6直鏈或支鏈烷基或可以具有取代基的C1-C6直鏈或支鏈烷氧基；R5d代表氫原子或可以具有取代基的C1-C6直鏈或支鏈烷基；以及Ya、Yb、Yc和Yd各自代表含氮基團(tuán)。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至9任意一項(xiàng)的顆粒狀藥物組合物，其中該具有令人不快的味道的藥物是氧氟沙星。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至9任意一項(xiàng)的顆粒狀藥物組合物，其中該具有令人不快的味道的藥物是左氧氟沙星。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至9任意一項(xiàng)的顆粒狀藥物組合物，其中該具有令人不快的味道的藥物是硫酸氯吡格雷。
14.根據(jù)權(quán)利要求1至13任意一項(xiàng)的顆粒狀藥物組合物，其中該具有令人不快的味道的藥物和蠟按1∶1-1∶5的重量比混合，該組合物的糖醇含量為至少10重量％。
15.根據(jù)權(quán)利要求1至14任意一項(xiàng)的顆粒狀藥物組合物，它是這樣制備的加熱使蠟熔化；將具有令人不快的味道的藥物分散或溶解在其中；對(duì)所得混合物進(jìn)行初步造粒，由此得到顆粒化產(chǎn)物；將該顆?；a(chǎn)物與糖醇混合，或者對(duì)顆?；a(chǎn)物和糖醇進(jìn)行二次造粒。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的顆粒狀藥物組合物，其中該初步造粒是噴霧造粒。
17.根據(jù)權(quán)利要求15或16的顆粒狀藥物組合物，其中該初步造粒所得顆粒的粒徑為50-200μm。
18.制備顆粒狀藥物組合物的方法，該方法包括加熱使蠟熔化；將具有令人不快的味道的藥物分散或溶解在其中；對(duì)所得混合物進(jìn)行初步造粒，由此得到顆?；a(chǎn)物；將該顆?；a(chǎn)物與糖醇混合，或者對(duì)顆?；a(chǎn)物和糖醇進(jìn)行二次造粒。
19.用于口服給藥的藥物產(chǎn)品，包含如權(quán)利要求1至17任意一項(xiàng)所述的顆粒狀藥物組合物。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的用于口服給藥的藥物產(chǎn)品，它具有粉劑或顆粒劑的劑型。
全文摘要
顆粒狀藥物組合物,含有具有令人不快的味道的藥物、蠟狀物質(zhì)和糖醇;制備該組合物的方法和含有這些組合物的口服藥物制劑。由于具有優(yōu)良的掩蓋藥物令人不快的味道的效果和良好的用藥感覺,這些制劑能夠易于為老人、兒童和吞咽困難患者服用。這些制劑也適合于管飼給藥。
文檔編號(hào)A61K9/00GK1343128SQ00805053
公開日2002年4月3日 申請(qǐng)日期2000年3月16日 優(yōu)先權(quán)日1999年3月17日
發(fā)明者中上博秋, 鈴木達(dá)也, 小林英夫, 黑澤晃 申請(qǐng)人:第一制藥株式會(huì)社