專利名稱:具有提高的生物利用度的橙皮素前體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明涉及生物類黃酮領(lǐng)域,并且更具體地涉及提高其生物利用度的生物類黃酮形式,以及這些化合物用于治療疾病的用途。
背景技術(shù):
橙皮苷和橙皮苷甘油栓,橙皮素,是在檸檬、葡萄柚、橘子和柑桔中發(fā)現(xiàn)的類黃酮,并具有下列結(jié)構(gòu) 橙皮苷 橙皮素被稱為生物類黃酮的來自柑橘類的水果的類黃酮,顯示了有益的作用,抑制氧化應力、抑制乳癌和具有抗炎癥的功能。
橙皮苷已用于預防和治療腦貧血和紫癜。近來已發(fā)現(xiàn)橙皮苷和橙皮素是3-羥基-3-甲基戊二酰基CoA的有效抑制劑(美國專利5,763,414,本文引入作為參考)。此外,橙皮素可局部應用于哺乳動物皮膚和頭皮的痤瘡的皮脂控制和治療(美國專利5,587,176,本文引入作為參考)。
統(tǒng)計學上,類黃酮類化合物的生物利用度在生理效應上是一項重要的問題;小于20%的給藥的類黃酮被吸收到血液中,它隨后新陳代謝為葡糖苷酸和硫酸鹽。僅僅不具有糖分子的游離類黃酮,即所謂的糖苷配基,可以通過消化道壁。類黃酮糖苷的水解通過微生物僅發(fā)生在結(jié)腸中,同時降解釋放的類黃酮。
發(fā)明概述本發(fā)明提供一種橙皮素前體。本發(fā)明提供了親水親脂的橙皮素前體。
本發(fā)明提供一種適用于個體局部和口服給藥的藥物組合物,該組合物包含親水性橙皮素前體和藥學上可接受的載體。本發(fā)明還提供一種適用于個體局部和口服給藥的藥物組合物,該組合物包括親脂性橙皮素前體和藥學上可接受的載體。
本發(fā)明提供一種治療患有細胞增生性疾病或者具有患上該病風險的患者的方法,包括給予患者治療有效量的橙皮素前體。
本發(fā)明也提供一種減少患有與氧化應力有關(guān)的疾病的患者中氧化應力的方法,包括給予患者治療有效量的橙皮素前體形式。
進一步提供一種治療具有患上與皮脂腺(sebacous gland)活性有關(guān)的疾病或者有患上該病風險的患者的方法,包括給予患者治療有效量的橙皮素前體形式。
提供一種治療患有心血管疾病或者具有患上該病風險的患者的方法,包括給予患者治療有效量的橙皮素前體形式。
優(yōu)選實施方案說明值得注意的是,本文和附加的權(quán)利要求中,單數(shù)形式的″a,″″and,″和″the″包括復數(shù)對象,除非上下文中清楚地指明不同。從而,例如,參考的″a cell″包括這些細胞的復數(shù),參考的″the disease″包括涉及的一種或多種疾病及其本領(lǐng)域熟練人員公知的替代癥,等等。
除非另外詳細說明,本文采用的一切技術(shù)和科學術(shù)語具有與本發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng)域普通熟練人員通常理解的含意同樣的含意。盡管采用任何方法,在本發(fā)明的實踐或試驗中,可采用任何類似或與本文描述的那些相同的方法,裝置和材料?,F(xiàn)在描述優(yōu)選的方法,裝置和材料。
為了描述和披露在公開中描述的與發(fā)明描述的有關(guān)的化合物、試劑和方法,本文提及的一切公開本文一并全文參考。僅僅提供以上討論的遍及全文的公開,因為它們公開在本申請的申請日之前。本文沒有任何解釋為發(fā)明者沒有資格使這些根據(jù)在前發(fā)明的公開提前發(fā)生的許可。
″橙皮素前體″是親水或親脂橙皮素的前體,通式如下 ″親水橙皮素前體形式″是以上指出的化學式的化合物,其中R為H,R1是磷酸或硫酸基的有機或無機鹽。
其中R1是H,R是磷酸或硫酸基的有機或無機鹽。
″親脂橙皮素前體形式″是以上指出的化學式的化合物,其中R和R1的一個是飽和或不飽和脂肪酸基團。
R和R1的一個是選自直鏈或支鏈脂肪鏈的酸基團,包括烷基、鏈烯基、鏈炔基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、氨基烷基,包括取代或未取代環(huán)烷基,和芳基,包括芳基、芳烷基和例如含有一個或多個氮、硫或氧的環(huán)的取代的衍生物。
不為理論束縛,與橙皮素相比,橙皮素前體形式提高了抗代謝性和改善了吸收性。本文使用的″抗代謝性″指與對照化合物相比,減小了通常在代謝途徑中發(fā)現(xiàn)的,降解該化合物的酶的能力。本文使用的″改善的吸收性″指與對照化合物相比,提高了生物體經(jīng)任何途徑(例如,真皮吸收,腸吸收)吸收化合物的能力。本發(fā)明的方法和組合物通過將黃烷酮轉(zhuǎn)化為前體化合物,提供增強的橙皮素的生物利用度。它優(yōu)選通過加上離去基團完成,離去基團在生理性的條件下容易水解,產(chǎn)生原始的黃烷酮。
在一個實施方案中,7和3′位點的羥基被轉(zhuǎn)化成羧酸、磷酸和硫酸酯。在體內(nèi)環(huán)境中,前體化合物在胃腸道或皮膚的酶解或自發(fā)水解,作為時間的函數(shù)釋放游離的橙皮素??赏ㄟ^前體化合物的適當?shù)闹苿┛刂拼诉^程的動力學,以減少代謝轉(zhuǎn)化并提高橙皮素在靶細胞內(nèi)的吸收。
本發(fā)明的另一方面,這種前體化合物可有利地用于在各種條件下的治療或預防,提供作為飲食補充劑、藥物或者化妝品的生物活性成分。
橙皮素分子具有三個羥基,它們彼此之間對于酰化試劑具有不同的反應性。在堿存在時,采用活化的羧酸和酰氯,高反應性的7-羥基可以直接形成橙皮素-7-酯。合成的橙皮素-3′-酯,需要在3′-OH的酯化作用之前,7-OH轉(zhuǎn)化成芐基甲?;蚴宥』谆坠柰榛苌?。藥物組合物本發(fā)明也考慮各種含有在治療各種疾病中有效的橙皮素前體形式的藥物組合物。這些疾病包括″細胞增生性疾病″、″與氧化應力有關(guān)的疾病″、″皮膚疾病″和″心血管疾病″。
術(shù)語″瘤形成″指不適當?shù)募毎錾约膊?。當腫瘤組織的大小危及重要器官的功能時,這種疾病臨床上是很明顯的。術(shù)語″細胞增生性疾病″表示在形態(tài)上和遺傳型上通常顯示出不同于周圍組織的惡性以及良性的細胞數(shù)量。惡性細胞(即,腫瘤或癌)是多步過程的結(jié)果。描述正常組織生長的概念也適用于惡性組織,因為正常和惡性組織在單細胞水平和組織水平上,都具有類似的生長特征。腫瘤是如細胞生長調(diào)節(jié)疾病一樣的,疾病組織生長調(diào)節(jié)的疾病。腫瘤的生長特性是這樣的,新細胞生長超過細胞的死亡;腫瘤變化趨向產(chǎn)生經(jīng)受自新的干細胞比例的增長,以及向成熟發(fā)展的比例的相應減少(McCulloch,E.A.,等人,1982,″胚細胞性質(zhì)對克服在急性成髓細胞白血病中的變異的貢獻(AML),″Blood 59601-608)。在一個實施方案中,通過本發(fā)明的方法治療的細胞是腫瘤細胞。
術(shù)語心臟血管疾病指任何冠狀的或心臟-循環(huán)疾病,包括動脈硬化癥和血膽固醇過多。
術(shù)語″與皮脂腺活性有關(guān)的疾病″指哺乳動物皮膚和頭皮的毛囊皮脂腺的疾病。皮脂分泌疾病的例子如痤瘡?!屦畀彙迨敲移ぶ偌膊?,特征在于粉刺、長瘡、發(fā)炎的節(jié)結(jié)和表面充膿的囊腫。這種疾病的過程和嚴重性通過激素、角質(zhì)化、皮酯形成和細菌的相互作用決定。如本文使用的術(shù)語″治療皮脂腺活性″,意指預防、阻止和/或停止皮脂的產(chǎn)生。術(shù)語″治療痤瘡″指預防、阻止和/或停止痤瘡形成的過程。
通過將本發(fā)明的橙皮素前體形式引入采用載體、賦形劑和添加劑或助劑的適合于對患者給藥的形式(例如,藥學上可接受的載體),制備按照本發(fā)明的藥物組合物。經(jīng)常采用的載體或助劑包括碳酸鎂、二氧化鈦、乳糖、甘露醇和其它的糖、滑石、乳蛋白、明膠、淀粉、維生素、纖維素及其衍生物、動物和植物油、聚乙二醇和溶劑,例如無菌水、乙醇、甘油和多元醇。靜脈內(nèi)載體包括液體和有營養(yǎng)的補充劑。防腐劑包括抗菌劑、抗氧化劑、螯合劑和惰性氣體。其它的藥學上可接受的載體包括水溶液、無毒賦形劑,包括鹽、防腐劑、緩沖劑,等等,例如,如Remington′s Pharmaceutical Sciences,第15版.EastonMack出版公司,1405-1412,1461-1487,1975以及國家藥典XIV.,第14版.Washington美國藥物協(xié)會,1975介紹的,它們的內(nèi)容本文一并參考。按照本領(lǐng)域熟練人員的常識,調(diào)節(jié)這種藥物組合物各種成分的pH和準確濃度。參見Goodman和Gilmanthe Pharmacological Bases ofTherapeutics,第7版。
在另一實施方案中,本發(fā)明涉及到細胞增生性疾病、與氧化應力有關(guān)的疾病、皮膚疾病和心臟血管疾病的治療方法。這些方法包括給予患者治療有效劑量的含有本發(fā)明化合物和藥學上可接受的載體的藥物組合物?!褰o予″本發(fā)明的藥物組合物可通過熟練技術(shù)人員公知的方法完成?!寤颊摺逡庵溉魏尾溉閯游铮瑑?yōu)選人。
該藥物組合物優(yōu)選以劑量單元制備和給藥。固體劑量單元是片劑、膠囊和栓劑。對于病人的治療,依賴化合物的活性、給藥方法、疾病的本質(zhì)和嚴重性、病人的年齡和體重、不同的日劑量是必需的。然而,在某些情況下,較高或較低的日劑量是適當?shù)???赏ㄟ^單個劑量單元或者幾個較小劑量單元形式的單次給藥,以及在明確時間間隔多次給予細分劑量,實施日劑量的給藥。
劑量不應過大以引起相反的副作用,例如有害的交叉反應,過敏反應等等。一般地,劑量隨年齡、狀況、性別和病人患病的程度而變化,并且可以通過本領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員決定。如果有任何禁忌征,劑量可通過個體醫(yī)師調(diào)整,并易于確定,無需訴諸不適當?shù)膶嶒灐?br>
本發(fā)明的藥物組合物一般局部、靜脈內(nèi)、口服或非腸道或作為植入片給藥,但是原則上甚至直腸使用也是可行的。適合的固體或液體藥物制劑是,例如,顆粒劑、粉劑、片劑、包衣片劑、(微)膠囊、栓劑、糖漿、乳劑、懸浮液、膏、氣霧劑、滴劑或安瓿注射液,以及延緩釋放活性化合物的制劑,如上所述,這些制劑通常采用賦形劑和添加劑和/或助劑例如崩解劑、粘合劑、包衣劑、膨脹劑、潤滑劑、香味劑、增甜劑或者增溶劑。這種藥物組合物適用于各種藥物輸送體系。對于這種藥物輸送方法的簡要的回顧,參見Langer,Science,2491527-1533,1990,本文一并參考。
本發(fā)明的藥物組合物可局部或全身給藥?!逯委熡行Я俊逯赴凑毡景l(fā)明,預防、治愈或至少部分抑制疾病的癥狀及其并發(fā)癥必需的化合物的數(shù)量。當然,用于這種用途的有效量取決于疾病的嚴重性和病人的體重和一般狀態(tài)。一般地,體外使用的劑量可對原位給予藥物組合物的用量提供有益的指導,動物模型可用于確定具體疾病治療的有效劑量。例如,在Gilman等人.,eds.,Goodman和Gilman′sthePharmacological Bases of Therapeutics,第8版.,Pergamon Press,1990;以及Remington′s Pharmaceutical Sciences,第17版.,Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,1990,每個本文均一并參考。有效劑量可通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的方法控制。
無需進一步地詳盡的細節(jié),可以確信,本領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員,采用上述的描述,可完全實現(xiàn)本發(fā)明。下列的實施例僅僅是介紹性的,并不以任何方式對本發(fā)明進行限制。
實施例實施例1橙皮素-7-棕櫚酸鹽在0℃下,將棕櫚酰氯(2.1mL,6.9毫摩爾)的N,N-二甲基乙酰胺溶液(3mL)逐滴加入(10分鐘)的劇烈攪拌的含有橙皮素(2g,6.6毫摩爾)和Na2CO3(1.1g)的二甲基乙酰胺懸浮液(15mL)。攪拌下,將該混合物升溫至室溫,接著倒入冰水中。反應產(chǎn)物用乙酸乙酯(60mL)萃取。用水洗滌有機層,經(jīng)無水Na2SO4干燥,減壓除去溶劑。采用在硅凝膠上閃式色譜法,用二氯甲烷+氯仿(1∶1)作為洗脫劑純化粗產(chǎn)品。最終產(chǎn)物由己烷結(jié)晶。
得到2.57g的橙皮素-7-棕櫚酸鹽(72%的理論收率)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ0.848(t,J=6.8Hz,-CH2-CH3),1.230(峰寬,24H,-(CH2)12-),1.607(m,2H,-CH2-CH2-COO-),2.547(t,2H,J=7.3Hz,-CH2-COO-),2.812(dd,1H,J=2.9Hz,J=17.3Hz,-C3-H),3.360(dd,1H,J=12.7Hz,J=17.3Hz,-C3-H),3.777(s,3H,C4′-OCH3),5.557(dd,1H,J=2.9Hz,J=12.7Hz,C2-H),6.307(d,1H,J=1.8Hz,C6-H),6.320(d,1H,J=1.8Hz,C8-H),6.886(dd,1H,J=1.8Hz,J=8.3Hz,C6′-H),6.934(d,1H,J=1.8Hz,C2′-H),6.944(d,1H,J=8.3Hz,C5′-H),9.112(s,1H,C3′-H),11.938(s,1H,C5-OH)。
電子噴射光譜顯示m/z 539[M-H]實施例2橙皮素-3′-硬脂酸鹽向劇烈攪拌的含有碳酸鈉(500mg)的橙皮素(1g,3.31毫摩爾)的N,N二甲基乙酰胺溶液(15mL)逐滴加入氯甲酸芐基酯(0.5mL,3.5毫摩爾)。反應混合物攪拌15分鐘,接著倒入冰水并用乙酸乙酯萃取。用水洗滌有機相,經(jīng)無水硫酸鈉干燥,減壓除去溶劑。采用在硅凝膠上閃式色譜法,用二氯甲烷+氯仿(1∶1)作為洗脫劑純化粗產(chǎn)品。最終產(chǎn)物由乙酸乙酯/己烷結(jié)晶。
得到0.97g的橙皮素-7-芐基碳酸酯(67%的理論收率)。
將硬脂酰氯(0.85mL,2.5毫摩爾)的二噁烷溶液(2mL)逐滴加入攪拌的橙皮素(1g,2.29毫摩爾)和二異丙基乙胺(0.45ml,2.6毫摩爾)的二噁烷溶液(10mL)。反應混合物攪拌30分鐘,倒入冰水并用乙酸乙酯萃取。用1%HCl、水洗滌有機層,經(jīng)無水硫酸鈉干燥,并減壓除去溶劑。用二氯甲烷和氯仿作為洗脫劑,用硅凝膠色譜法分離粗產(chǎn)品,。為了分開7-位點的芐基甲酸酯,所得的產(chǎn)品溶于乙酸乙酯并在10%鈀/炭存在下進行氫化。過濾和除去溶劑后殘余物從己烷中結(jié)晶。
得到0.62g橙皮素-3′-硬脂酸鹽(48%的理論收率)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ0.848(t,3H,J=6.7Hz,-CH2-CH3),1.229[峰寬,28H,-(CH2)14-],1.633(m,2H,-CH2-CH2-COO-),2.549(t,2H,J=7.3Hz,-CH2-COO),2.728(dd,1H,J=2.8Hz,J=17.0Hz,C3-H),3.275(dd,1H,J=12.7Hz,J=17.0Hz,C3-H),3.775(s,3H,C4′-OCH3),5.515(dd,1H,J=2.8Hz,J=12.7Hz,C2-H),5.888(d,1H,1.8Hz,C6-H),5.905(d,1H,J=1.8Hz,C8-H),7.165(d,1H,J=8.2Hz,C5′-H),7.247(d,1H,J=2.0Hz,C2′-H),7.376(dd,1H,J=2.0Hz,J=8.2Hz,C6′-H),11.800(峰寬,1H,C7-OH),12.124(s,1H,C5-H)電子噴射質(zhì)譜顯示m/z 567[M-H]。
實施例3橙皮素-7-磷酸鹽和橙皮素-3′-磷酸鹽在0℃下,向攪拌的橙皮素(300mg,0.99毫摩爾)和磷酰氯(140μ,1.5毫摩爾)的二噁烷溶液(3mL)中逐滴(15分鐘)加入嘧啶(120μL,1.5毫摩爾)的二噁烷溶液(1mL)。反應混合物室溫下攪拌15分鐘,接著攪拌的同時加入水(2mL),持續(xù)另外30分鐘。之后,混合物以水稀釋,以NaHCO3中和至pH5并以乙酸乙酯萃取以清除副產(chǎn)物和未反應的橙皮素。分離水相,以HCl酸化至pH2,并以乙酸乙酯萃取三次。合并萃取萃取液,用水洗滌并經(jīng)無水NaSO4干燥,接著減壓除去溶劑。
采用HPLC在Zorbax C8柱(250×10mm)分離粗產(chǎn)品,用25%乙腈+75%0.1M(NH4)H2PO4(以H3PO4調(diào)節(jié)pH至2.5)作為移動相,280nm下進行UV檢測。在8分鐘和9分鐘的保留時間得到兩種餾分,分別相應是橙皮素-7-磷酸鹽和橙皮素-3′-磷酸鹽。集中具有相同保留時間的餾分,以水稀釋并以乙酸乙酯萃取。溶劑蒸發(fā)之后,殘余物溶于乙醇,以NaOH中和至pH5.5,減壓除去溶劑。
得到橙皮素-7-磷酸單鈉鹽(180mg,45%收率)和橙皮素-3′-磷酸單鈉鹽(50mg,12%收率)橙皮素-7-磷酸鹽光譜的數(shù)據(jù)1H-NMR(500MHz,D2O)δ2.783(dd,1H,J=2.9Hz,J=17.3Hz,C3-H),3.174(dd,1H,J=12.6Hz,J=17.3Hz,C3-H),3.845(s,3H,C4′-OCH3),5.394(dd,1H,J=2.9Hz,J12.6Hz,C2-H),6.344(d,1H,J=1.8Hz,C6-H),6.382(d,1H,J=1.8Hz,C8-H),7.021(s,2H,C2′.-H,C6′.-H),7.046(s,1H,C5′-H).
31P-NMR(500MHz,D2O)δ-0.5642電子噴射光譜顯示m/z 381[M-H]橙皮素-3′-磷酸鹽的光譜數(shù)據(jù)1H-NMR(500MHz,D2O)δ2.766(dd,1H,J=2.5Hz,17.3Hz,C3-H),3.213(dd,1H,J=13.3Hz,J=17.3Hz,C3-H),3.879(s,3H,C4′-OCH3),5.378(dd,1H,J=2.5Hz,J=13.3Hz,C2-H),5.886(d,1H,J=1.8Hz,C6-H),5.929(d,1H,J=1.8Hz,C8-H),7.078(d,1H,J=8.4Hz C5′-H),7.153(d,1H,J=8.4Hz,C6′-H),7.567(s,1H,C2-H)。
31P-NMR(500MHz,D2O)δ0.4697電子噴射光譜顯示m/z 381[M-H]。
盡管本發(fā)明參考這里優(yōu)選的實施方案描述,但應理解在不違背本發(fā)明精神下可以作的各種修正。從而,本發(fā)明僅僅由下列權(quán)利要求限定。
權(quán)利要求
1.下列化學式的親水性的橙皮素前體 其中R為-H-,R1選自有機磷酸鹽、有機硫酸鹽、無機磷酸鹽和無機硫酸鹽,或者R1是-H-,R選自有機磷酸鹽、有機硫酸鹽、無機磷酸鹽和無機硫酸鹽。
2.下列化學式的親脂性橙皮素前體 其中R為-H-,R1選自飽和的脂肪酸基團、不飽和的脂肪酸基團、取代的脂肪族基團、芳香酸基團,或者R1為-H-,R選自飽和的脂肪酸基團、不飽和脂肪酸基團、取代的脂肪族基團、芳香酸基團。
3.權(quán)利要求2的親脂性橙皮素前體,其中所述的飽和脂肪酸基團、不飽和脂肪酸基團、取代的脂肪族基團和芳香酸基團包括約1至約20碳原子。
4.一種適于個體局部或口服給藥的藥物組合物,所述的組合物包括親水性的橙皮素前體和藥學上可接受的載體,其中所述的橙皮素前體具有下列化學式 其中R為-H-,R1選自有機磷酸鹽、有機硫酸鹽、無機磷酸鹽和無機硫酸鹽,或者R1是-H-,R選自有機磷酸鹽、有機硫酸鹽、無機磷酸鹽和無機硫酸鹽。
5.一種適于個體局部或口服給藥的藥物組合物,所述的組合物包括親脂性的橙皮素前體和藥學上可接受的載體,其中所述的橙皮素前體具有下列化學式 其中R為-H-,R1選自飽和的脂肪酸基團、不飽和的脂肪酸基團、取代的脂肪族基團、芳香酸基團,或者R1為-H-,R選自飽和的脂肪酸基團、不飽和的脂肪酸基團、取代的脂肪族基團、芳香酸基團。
6.一種治療患有細胞增生性疾病或具有患上該病風險的患者的方法,包括給予所述患者治療有效量的橙皮素前體。
7.權(quán)利要求6的方法,其中所述的橙皮素前體是親水性的橙皮素前體。
8.權(quán)利要求7的方法,其中所述的橙皮素具有下列化學式 其中R為-H-,R1選自有機磷酸鹽、有機硫酸鹽、無機磷酸鹽和無機硫酸鹽,或者R1是-H-,R選自有機磷酸鹽、有機硫酸鹽、無機磷酸鹽和無機硫酸鹽。
9.權(quán)利要求6的方法,其中所述的橙皮素前體是親脂性的橙皮素前體。
10.權(quán)利要求9的方法,其中所述的橙皮素具有下列結(jié)構(gòu)式 其中R為-H-,R1選自飽和的脂肪酸基團、不飽和的脂肪酸基團、取代的脂肪族基團、芳香酸基團,或者R1為-H-,R選自飽和的脂肪酸基團、不飽和的脂肪酸基團、取代的脂肪族基團、芳香酸基團。
11.權(quán)利要求6的方法,其中所述的細胞增生性疾病選自乳癌、皮膚癌、子宮癌、睪丸癌、肺癌、前列腺癌、肝癌和子宮癌。
12.權(quán)利要求6的方法,其中所述的患者是人。
13.一種減少患有與氧化應力有關(guān)的疾病的患者內(nèi)氧化應力的方法,包括給予患者治療有效量的橙皮素前體。
14.權(quán)利要求13的方法,其中所述的疾病選自糖尿病、腦貧血和紫癜。
15.一種治療患有與皮脂腺活性有關(guān)的疾病或具有患上該病的風險的患者的方法,包括給予患者治療有效量的橙皮素前體。
16.權(quán)利要求14的方法,其中所述的與皮脂腺有關(guān)的疾病選自由增強的皮脂分泌、皮膚痤瘡和頭皮痤瘡。
17.一種治療患有心臟血管疾病或具有患上該病風險的患者的方法,包括給予患者治療有效量的橙皮素前體。
18.權(quán)利要求17的方法,其中所述的心臟血管疾病選自動脈硬化癥和高膽固醇血癥。
全文摘要
本發(fā)明提供一種橙皮素前體。本發(fā)明提供親水和親脂的橙皮素前體。提供一種適于個體局部或口服給藥的藥物組合物,該組合物包括親水性橙皮素前體和藥學上可接受的載體。也提供一種適于個體局部或口服給藥的藥物組合物,該組合物包括親脂性橙皮素前體和藥學上可接受的載體。提供一種治療患有細胞增長性疾病或具有患上該病風險的患者的方法,包括給予患者治療有效量的橙皮素前體。
文檔編號A61P3/06GK1337966SQ00803072
公開日2002年2月27日 申請日期2000年1月26日 優(yōu)先權(quán)日1999年1月27日
發(fā)明者J·E·齊林斯基 申請人:齊林斯基實驗室