具有芳環(huán)體系的有機(jī)酸酰胺的改進(jìn)粉末制劑的制作方法
【專利說(shuō)明】具有芳環(huán)體系的有機(jī)酸酰胺的改進(jìn)粉末制劑
[0001] 本發(fā)明涉及包含具有芳環(huán)體系的有機(jī)酸酰胺的改進(jìn)粉末制劑以及所述制劑的生 產(chǎn)。
[0002] 具有芳環(huán)體系的有機(jī)酸酰胺的粉末制劑非常常見(jiàn)并且是有用的制劑。它們之后可 被摻入需要這種酸酰胺的任何類型的產(chǎn)品中。
[0003] 這種有機(jī)酸酰胺的一個(gè)實(shí)例是煙酰胺。
[0004] 煙酰胺是煙酸（又名維生素B3、尼克酸和維生素PP)的酰胺，其是必不可少的人營(yíng) 養(yǎng)素。
[0005] 遺憾的是，當(dāng)以粉末形式使用這些有機(jī)酸酰胺時(shí)，這些制劑的確有爆炸的傾向。
[0006] 即使粉末具有顯著量的較大顆粒，也始終存在一定量的小顆粒。這些小顆粒是爆 炸風(fēng)險(xiǎn)的原因。
[0007] 在任何使用粉末的工藝中，粉塵爆炸都是巨大的風(fēng)險(xiǎn)。因此需要低爆炸風(fēng)險(xiǎn)的粉 末制劑。但是粉末制劑必須仍然具有粉末的基本（和有利）特征，例如可自由流動(dòng)、易于運(yùn) 輸和易于配制劑量等。
[0008] 從現(xiàn)有技術(shù)中已知：某些輔助化合物和載體材料可以使包含維生素E的粉末制劑 的爆炸風(fēng)險(xiǎn)降至最低。
[0009] 由于這種非爆炸性制劑的重要性，所以始終需要改進(jìn)的制劑。
[0010] 出人意料地，已發(fā)現(xiàn)可以提供這樣的制劑，其具有基于粉末制劑總重量的65重 量％ (wt-%)和更多的非常高的活性成分含量。此外，不需要載體材料。
[0011] 已發(fā)現(xiàn)：下述粉末制劑的確具有低爆炸風(fēng)險(xiǎn)，所述粉末制劑包含
[0012] 基于粉末制劑的總重量，65-95重量％的至少一種式（I)的化合物
[0013]
[0014] 以及包含一種或更多種特定化合物（輔助化合物），
[0015] 式⑴中
[0016]X是-N-或-CH-，和
[0017] R1是Η或C「(：4烷基部分，和
[0018] R2是Η或CfC4烷基部分。
[0019]因此，本申請(qǐng)涉及粉末制劑（I)，其包含：
[0020] (i)基于粉末制劑的總重量，65-95重量％的至少一種式（I)的化合物
[0021]
[0022] 其中
[0023] X是-N-或-CH-，和
[0024] R1是Η或C^匕烷基部分，和
[0025] R2是Η或C「C4烷基部分；以及
[0026] (ii)基于粉末制劑的總重量，5-35重量％的至少一種選自以下的輔助化合物： 硫酸鋁銨、硫酸鋁鉀、乙酸銨、亞硫酸氫銨、碳酸銨、氯化銨、磷酸二氫銨、碳酸氫銨、膨潤(rùn)土 (bentonite)、蒙脫石（montmorilIonite)、錯(cuò)酸媽、碳酸媽、娃酸媽、合成二水硫酸媽、硫酸 鈣、高嶺石黏土（例如高嶺土）、硅藻土、珍珠巖、亞硫酸氫鉀、碳酸氫鉀、硫酸鉀、碳酸鉀、海 泡石黏土（sepioliticclays)、娃酸、合成錯(cuò)娃酸鈉、硫酸錯(cuò)鈉、硫酸氫鈉、碳酸鈉、氯化鈉、 碳酸氫鈉、硫酸鈉、輕石（vermiculite)、碳酸|丐、碳酸鎂、石灰質(zhì)海藻（calcareousmarine algae)、氧化鎂、硫酸鎂、磷酸二|丐、磷酸三|丐、磷酸一二|丐（mono-dicalciumphosphate)、 去氟磷酸巖、磷酸一媽、磷酸媽鎂（calcium-magnesiumphosphate)、磷酸一銨、磷酸鎂、磷 酸鈉1丐儀（sodium-calcium-magnesiumphosphate)、磷酸一鈉、甘油、丙二醇（E1520)、三 乙酸甘油酯（E1518)、山梨糖醇（E420)、聚葡萄糖、乳酸和尿素。
[0027] 優(yōu)選地，在式（1)的定義中，1^是!1、013、012013、（01 2)2013和（012)301 3。更優(yōu)選地， R1是Η或CH3。
[0028] 優(yōu)選地，在式（I)的定義中，R2是H、CH3、CH2CH3、（CH2) 2CH3和（CH2) 3CH3。更優(yōu)選地， R2是Η或CH3。
[0029] 優(yōu)選地，X是N。
[0030] 因此，本發(fā)明涉及粉末制劑（I'），其是制劑（I)，其中在式（I)的定義中，R1是 H、CH3、CH2CH3、（CH2) 2CH3和（CH2)CH3 (優(yōu)選Η或CH3)，以及在式（I)的定義中，R2是H、CH3、 CH2CH3、（CH2)2CH3和（CH2)3CH3(優(yōu)選Η或CH3);以及在式⑴的定義中，X是N。
[0031] 顯然，所有重量％相加的和始終為100。
[0032] 在本發(fā)明的語(yǔ)境中，特定化合物（ii)也被定義為輔助化合物。
[0033] 式（la)的化合物是優(yōu)選的
[0034]
[0035] 因此，本發(fā)明涉及粉末制劑（II)，其是制劑（I)或（I'），其中使用至少一種式（la) 的化合物。
[0036] 更優(yōu)選的是式（la'）的化合物，
[0037]
[0038] 其是煙酰胺。
[0039] 因此，本發(fā)明涉及粉末制劑（III)，其是制劑（I)、（I'）或（II)，其中使用式（la'） 的化合物。
[0040] 優(yōu)選地，輔助化合物的平均粒徑（d0. 5)(在粉末制劑中）為10μm-100μm。
[0041] 更優(yōu)選的是制劑（IV)，其是制劑（I)、（I'）、（II)或（III)，其中輔助化合物的平 均粒徑（d0. 5)為 10μm-100μm。
[0042] 利用MalvernMasterSizer2000測(cè)量平均粒徑。在該激光衍射測(cè)量中，使顆粒 通過(guò)聚焦激光束。這些顆粒以與其大小成反比的角度散射光。然后使用一系列光敏探測(cè)器 測(cè)量散射光的角強(qiáng)度。相對(duì)于角的散射強(qiáng)度圖譜是用于計(jì)算粒徑的主要信息來(lái)源。對(duì)于干 材料（例如應(yīng)用的添加劑）的測(cè)量，使用干粉送料機(jī)（MalvernScirocco)。
[0043] 通常利用標(biāo)準(zhǔn)化方法（ΕΝ13821:2002 (測(cè)量粉塵/空氣混合物的最低著火能量）） 來(lái)測(cè)量粉末（粉塵）的爆炸風(fēng)險(xiǎn)。使用該方法測(cè)量本專利申請(qǐng)中的所有MIE值。該方法允 許測(cè)量粉末的最低著火能量（MIE)。MIE是（例如由于靜電放電）引燃可燃煙霧、氣體或塵 霧所需的最低能量的量。MIE以焦耳（J)測(cè)量。
[0044] 用于根據(jù)EN13821:2002中的程序測(cè)量的粉末顆粒的平均尺寸彡63μm。
[0045] 使用可購(gòu)于AdolfKUhnerAG(Birsfelden，CH)的改進(jìn)Hartmann管（MIKE3 型） 測(cè)量本專利申請(qǐng)中的所有MIE值。
[0046] 該器材經(jīng)專門設(shè)計(jì)以允許測(cè)量極低的著火能量。通過(guò)安裝不同的電容器實(shí)現(xiàn)該目 的。電容器被設(shè)計(jì)為儲(chǔ)存lmj、3mj、10mJ、30mJ、100mJ、300mJ和1000mJ的能量。
[0047] 當(dāng)測(cè)量包含至少一種式（I)的化合物的市售粉末制劑的MIE時(shí)，它們通常在l_3mj 的范圍內(nèi)。這意味著極低量的能量足以引起爆炸。
[0048] 另一方面，根據(jù)本發(fā)明的制劑的MIE值在10-100mJ的范圍內(nèi)。
[0049] 因此，本發(fā)明涉及制劑（V)，其是MIE值為10-100mJ(通過(guò)EN13821:2002的方法測(cè) 量）的制劑（I)、（I'）、（II)、（III)或（IV)。
[0050] 根據(jù)本發(fā)明所述的制劑是干燥的粉末。但取決于生產(chǎn)工藝和貯存條件，所述制劑 可包含一些水。水含量通常低于基于制劑總重量的5重量％。
[0051] 因此，本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式涉及制劑（VI)，其是制劑（1)、（1'）、（II)、（III)、 (IV)或（V)，其中存在基于制劑總重量的0-5重量％的水。
[0052] 式（I)的化合物可以來(lái)自天然來(lái)源或者它們可以被合成。由于分離工藝或生產(chǎn)工 藝的性質(zhì)，可能存在微量的副產(chǎn)物。
[0053] 任選地，載體材料可被用在根據(jù)本發(fā)明的粉末制劑中。
[0054] 用于根據(jù)本發(fā)明所述制劑的任選載體材料是普遍知曉和使用的載體材料。合適的 載體材料是合成生產(chǎn)的沉淀二氧化硅或甲酸鹽（例如甲酸鈣）。這種載體材料由多孔顆粒 組成。其它合適的載體材料是蛋白質(zhì)、淀粉、木質(zhì)素磺酸鹽（lignosulfonates)和膠（gum)。
[0055] 優(yōu)選地，所述粉末制劑不包含以上所公開(kāi)的成分/化合物之外的其它成分/化合 物。它們不包含任何普遍使用的穩(wěn)定劑、載體材料、表面活性成分或糖。
[0056] 本發(fā)明優(yōu)選的制劑是制劑（VII)，其是制劑（I)、（I'）、（II)、（III)、（IV)、（V)或 (V