本發(fā)明涉及用于反芻動物的經(jīng)口給予藥劑，具體的講是通過避免由于反芻導(dǎo)致的其破壞而到達(dá)下消化道的經(jīng)口給予藥劑，和含有所述經(jīng)口給予藥劑的反芻動物用飼料。

發(fā)明背景

在獸醫(yī)/畜牧業(yè)的技術(shù)領(lǐng)域，作為預(yù)防和/或治療馴養(yǎng)反芻動物例如牛的疾病的一部分，給予維生素制劑和/或糖類制劑。然而，例如，在牛中，瘤胃(4個胃之一)中每1g胃內(nèi)容物，就有一百億到一千億微生物。因此，如果經(jīng)口給予例如在消化障礙治療性和/或快速起效營養(yǎng)補(bǔ)充劑中常用的維生素B1和/或糖類制劑，則微生物分解它們，這些組分在牛體內(nèi)不能被有效地吸收和利用。因此，為了在牛體內(nèi)有效地吸收和利用這些組分，除了靜脈內(nèi)注射或皮下注射外，沒有其他辦法。然而，這些給予方法要求專業(yè)知識和昂貴的成本。

另一方面，牛在其體內(nèi)保持的微生物有可能通過加工肉類和/或未成熟堆肥等而污染食品。例如，由 O157(其為來源于牛的致病大腸桿菌)引起的食物中毒事件等頻繁地發(fā)生。有食物中毒事件在嚴(yán)重時可導(dǎo)致患者死亡的情況，在現(xiàn)代社會，這是一個嚴(yán)重的食物風(fēng)險。

為了減少風(fēng)險，已經(jīng)嘗試開發(fā)一種技術(shù)，其通過將乳酸菌給予牛來防止引起食物中毒的致病微生物釋放。對于丁酸細(xì)菌和一些乳酸菌，已經(jīng)通過試驗證實了抑制產(chǎn)生志賀毒素的大腸桿菌的生長的效應(yīng)。然而，僅僅通過將乳酸菌從其嘴給予牛，并不能充分的完成這些效應(yīng)，因為乳酸菌在瘤胃中被稀釋或殺死，對于牛來講，還不能變成實用的技術(shù)。為了解決該問題，乳酸菌必須在其活的狀態(tài)通過4個胃。

JP2011-125217 A (專利文件1)公開了一種用于反芻動物用飼料的添加劑組合物，其包含至少一種選自以下的防護(hù)劑：熔點為50-90℃的氫化植物油或氫化動物油，卵磷脂，酸性或中性氨基酸和水。在該技術(shù)中，通過制粒機(jī)，將油和脂肪、卵磷脂和氨基酸的混合物模制，然后在水中固化，以將其?；Ａ町a(chǎn)品具有瘤胃繞過特性，且可能促進(jìn)泌乳奶牛的牛奶生產(chǎn)。

在專利文件1的添加劑組合物中，油和脂肪用作防護(hù)劑，使得氨基酸等在瘤胃中不分解。另外，功能性組分的含有率為40-60%重量。然而，由于“反芻”即再咀嚼瘤胃內(nèi)容物導(dǎo)致的破壞，功能性組分在瘤胃中泄漏。因此，為了獲得期望的效果，必須以大的量攝取。根據(jù)個別功能性物質(zhì)的化學(xué)特性，組合物也要求復(fù)雜的加工方法，且加工方法本身具有低的多用性。因此，為了開發(fā)新的旁路油和脂肪飼料，需要根據(jù)個別功能性物質(zhì)開發(fā)新的加工方法，在其被開發(fā)出來之前要求許多時間和許多費用。

JP2009-159934 A (專利文件2)公開了一種提供給反芻動物的飼料添加劑，其中維生素C通過以下保護(hù)：用粘合涂覆劑初級包封維生素C，和另外用極度固化的油和脂肪將其次級包封。專利文件2公開了添加劑具有出色的瘤胃繞過率。通過將這樣的果糖和/或丙二醇加入至二氧化硅和硬化油獲得初級包封的材料，次級包封的材料為硬化的棕櫚硬脂油(見專利文件2中的實施例)。該技術(shù)僅應(yīng)用至維生素C，很難應(yīng)用至其他功能性組分。另外，存在由于再咀嚼反芻導(dǎo)致被破壞的高度風(fēng)險。

JP 2009-535056 A (專利文件3)公開了一種制備瘤胃保護(hù)的膽堿的方法，以便將膽堿(用于水溶性維生素的物質(zhì))供應(yīng)至泌乳奶牛，其中該方法包含以下步驟：在載體上實施膽堿，用氫化油涂覆，再從中選擇具有小粒度的材料，和用油和脂肪進(jìn)行雙重涂覆。該技術(shù)也僅僅應(yīng)用于膽堿，很難應(yīng)用于其他物質(zhì)。另外，存在由于再咀嚼反芻導(dǎo)致被破壞的高度風(fēng)險。

JP 2001-120189 A (專利文件4)公開了一種將脂肪酸提供給反芻動物的組合物。當(dāng)使用組合物經(jīng)口給予來自魚油(例如鰹魚和金槍魚)的脂肪酸鈣至反芻動物時，通過升高來自魚油的脂肪酸鈣比重和通過調(diào)節(jié)粒度至不大于3 mm，有可能產(chǎn)生富含魚油中的DHA或EPA的乳和肉。該技術(shù)也僅僅應(yīng)用于魚油，很難應(yīng)用于其他物質(zhì)。另外，組合物的比重和粒度受到限定，但是沒有檢查抗斷強(qiáng)度。

現(xiàn)有技術(shù)

專利文件

專利文件1： JP 2011-125217 A

專利文件2： JP 2009-159934 A

專利文件3： JP2009-535056A

專利文件4： JP2001-120189A。

發(fā)明目的

本發(fā)明提供一種用于反芻動物的經(jīng)口給予藥劑，其通過避免由于反芻導(dǎo)致的破壞，而沒有在瘤胃中分解就到達(dá)下消化道，和在體內(nèi)被崩解和溶解。

發(fā)明概述

為了解決這些問題，本發(fā)明提供下列實施方案。

[1] 一種用于反芻動物的經(jīng)口給予藥劑，其中比重為1.17-2.00，最大粒度在4-10mm的范圍內(nèi)，和最小粒度在4-10mm的范圍內(nèi)，和在反芻動物的體溫環(huán)境下，具有最小粒度的部分的抗斷強(qiáng)度為0.5-5.0N。

[2] 用于反芻動物的經(jīng)口給予藥劑，其中經(jīng)口給予藥劑為無縫膠囊，包含芯和至少一層覆蓋芯的殼膜層，其中芯和殼膜層各包含比重調(diào)節(jié)劑，和其中芯還包含載體和反芻動物用藥物。

[3] 用于反芻動物的經(jīng)口給予藥劑，其中所述殼膜層包含與芯直接接觸的內(nèi)殼膜和作為最外層的外殼膜的兩層，

其中芯還包含比重調(diào)節(jié)劑，

其中內(nèi)殼膜包含比重調(diào)節(jié)劑和熔點為45-90℃的油性物質(zhì)，和

其中外殼膜由殼膜組合物形成，該殼膜組合物包含多糖、比重調(diào)節(jié)劑和增塑劑。

[4] 用于反芻動物的經(jīng)口給予藥劑，其中芯具有32-44℃的熔點。

[5] 用于反芻動物的經(jīng)口給予藥劑，其中反芻動物用藥物選自草本藥物提取物、酊劑、治療劑、植物提取物、動物提取物、微生物提取物、微生物產(chǎn)生的提取物、果汁、功能性多糖、多酚、維生素C、維生素B、氨基酸、微生物、細(xì)菌、精油、ω-3脂肪酸、ω-6脂肪酸、ω-9脂肪酸及其組合。

[6] 一種制備用于反芻動物的經(jīng)口給予藥劑的方法，包括以下的步驟：

使用同中心地排列和具有按順序從第一噴嘴到第三噴嘴增加的半徑的第一噴嘴、第二噴嘴和第三噴嘴，同時通過第一噴嘴噴射芯制劑組合物、通過第二噴嘴噴射內(nèi)殼膜制劑組合物和通過第三噴嘴噴射殼膜組合物，以形成復(fù)合射流，和

釋放復(fù)合射流至油溶液中，

其中芯制劑組合物包含比重調(diào)節(jié)劑、載體和反芻動物用藥物，

其中內(nèi)殼膜制劑組合物包含比重調(diào)節(jié)劑和熔點為45-90℃的油性物質(zhì)，和

其中所述殼膜組合物包含多糖、比重調(diào)節(jié)劑和增塑劑。

[7] 通過所述方法制備的用于反芻動物的經(jīng)口給予藥劑，其中比重為1.17-2.00，最大粒度在4-10mm的范圍內(nèi)，和最小粒度在4-10mm的范圍內(nèi)，和在反芻動物的體溫環(huán)境下，具有最小粒度的部分的抗斷強(qiáng)度為0.5-5.0N。

[8] 一種反芻動物用飼料，包含用于反芻動物的經(jīng)口給予藥劑。

[9] 一種將反芻動物用藥物給予反芻動物的方法，其中將經(jīng)口給予藥劑經(jīng)口給予反芻動物。

發(fā)明效果

本發(fā)明發(fā)明人制備了具有各種比重和各種粒度的顆粒，并將顆粒經(jīng)口給予反芻動物。作為結(jié)果，本發(fā)明發(fā)明人通過試驗發(fā)現(xiàn)，有比重和粒度的值使得在經(jīng)口給予的顆粒中，大量的顆粒從反芻動物排泄。基于如上所述得到的試驗結(jié)果，具有各種抗斷強(qiáng)度(具有最小粒度的部分的抗斷強(qiáng)度)的顆粒被進(jìn)一步制備，和經(jīng)口給予反芻動物，通過測量顆粒中所含藥物的血液濃度，選擇抗斷強(qiáng)度的最佳值?；谶@些試驗，發(fā)現(xiàn)了作為用于反芻動物的經(jīng)口給予藥劑是最佳的比重、粒度和抗斷強(qiáng)度。然后，制備滿足經(jīng)試驗發(fā)現(xiàn)條件的經(jīng)口給予藥劑，通過試驗證實了功能性組分在反芻動物的瘤胃中不分解，通過瘤胃到皺胃，到達(dá)腸內(nèi)和腸后的下消化道，經(jīng)口給予藥劑經(jīng)蠕動運動被崩解。

即，在本發(fā)明中，發(fā)現(xiàn)了作為用于反芻動物的經(jīng)口給予藥劑是最佳的比重、粒度和抗斷強(qiáng)度。當(dāng)功能性組分被包圍在滿足這些條件的經(jīng)口給予藥劑中和其被經(jīng)口給予反芻動物時，功能性組分可被反芻動物切實和有效地攝取。

在使用本發(fā)明的經(jīng)口給予藥劑時，以前僅可通過方法例如注射給予的用于反芻動物的藥物，僅僅通過將其加入至例如反芻動物用飼料等中，就可到達(dá)下消化道并被攝取。因此，與常規(guī)方法相比，對反芻動物的藥物給予和攝取變得非常容易。

此外，按照本發(fā)明的經(jīng)口給予藥劑，有可能僅僅通過改變待包括在經(jīng)口給予藥劑的芯內(nèi)的藥物類型，就將藥物給予反芻動物。因此，可容易地制備依賴于各種藥物的經(jīng)口給予藥劑，且可加工性和多用性非常高，因此存在可被應(yīng)用于各種類型藥物的優(yōu)勢。

附圖簡述

圖1至圖4是說明將不同類型樹脂的珠(即珠具有不同的比重)給予牛時具有各直徑的珠的累積排泄率的圖。

圖1為說明高密度聚乙烯(PE)珠的數(shù)據(jù)的圖。

圖2為說明聚甲基丙烯酸甲酯 (PMMA) 珠的數(shù)據(jù)的圖。

圖3為說明聚甲醛(POM)珠的數(shù)據(jù)的圖。

圖4為說明聚四氟乙烯(PTFE)珠的數(shù)據(jù)的圖。

圖5為說明粒度為6 mm的4種類型樹脂的珠比較的圖，即關(guān)于比重的比較數(shù)據(jù)。

圖6為說明當(dāng)實施例2-7和比較實施例1和2的含維生素B1的膠囊劑通過使用經(jīng)口給予裝置以強(qiáng)迫方式經(jīng)口給予6只成年牛時，血液硫胺濃度的時間依賴性變化的圖。作為對照，也顯示說明當(dāng)維生素B1的水溶液經(jīng)口給予時，血液硫胺濃度的時間依賴性變化的圖。

圖7為說明使用經(jīng)口給予裝置以強(qiáng)迫的方式，按使得維生素C為30g的量，將維生素C30% Bypass (YPTECH Co.，Ltd.)和實施例8的膠囊經(jīng)口給予6只成年牛時，尿抗壞血酸的累積排泄的圖。

具體實施方式

在本發(fā)明中，通過試驗發(fā)現(xiàn)了，通過將具有不同比重和/或粒度的樹脂球給予家畜例如牛，并測量其通過率，有樹脂球使得其最難被反芻和其迅速到達(dá)下消化道?；谠囼灲Y(jié)果，通過試驗證實了存在作為用于反芻動物的經(jīng)口給予藥劑有效的比重和粒度值。粒度具體是指最大粒度和最小粒度兩者。本發(fā)明的經(jīng)口給予藥劑可具有各種形狀，但是最大粒度和最小粒度兩者一定在給定的范圍內(nèi)。

接下來，在本發(fā)明中，通過將藥物封閉在具有不同抗斷強(qiáng)度的具有最小粒度部分的膠囊中，和測量與經(jīng)口給予沒有封閉在膠囊中的藥物的情況相比，在給予家畜例如牛之后，血液中藥物的時間依賴性變化，驗證了藥物至腸道的到達(dá)和吸收。通過該試驗，發(fā)現(xiàn)具有最小粒度的部分的抗斷強(qiáng)度使得其可被最有效地反映到血液濃度。作為測量膠囊具有最小粒度的部分的抗斷強(qiáng)度的原因，是因為包括在膠囊中的藥物通過由于下消化道蠕動運動導(dǎo)致膠囊的破壞而被釋放的機(jī)制的構(gòu)建，是基于使得膠囊的抗斷強(qiáng)度最低的最小粒度。順便提及，本發(fā)明中抗斷強(qiáng)度是指在39℃(其為牛的體溫)的環(huán)境下的抗斷強(qiáng)度。

從這些試驗中發(fā)現(xiàn)，在本發(fā)明的用于反芻動物的經(jīng)口給予藥劑中，要求比重為1.17-2.00，最大粒度在4-10mm的范圍內(nèi)，和最小粒度在4-10mm的范圍內(nèi)，和具有最小粒度的部分的抗斷強(qiáng)度為0.5-5.0N。比重字面上是指整個經(jīng)口給予藥劑的比重，其通過將經(jīng)口給予藥劑的重量除以其體積來確定。本發(fā)明經(jīng)口給予藥劑的比重優(yōu)選為1.20-1.70，更優(yōu)選1.25-1.45。在比重低于1.17時，給予反芻動物時，低的概率使經(jīng)口給予藥劑以完整的狀態(tài)排泄。由于比重低，經(jīng)口給予藥劑漂浮在反芻的胃中，這可能是由于多次暴露于反芻的事實。另一方面，當(dāng)比重高于2.00時，在給予反芻動物時，排泄效率降低或經(jīng)口給予藥劑不排泄。由于比重高，經(jīng)口給予藥劑沉降在反芻的胃中，這可能是由于很難主動轉(zhuǎn)運至反芻的胃后的消化道中的事實。

本發(fā)明的經(jīng)口給予藥劑要求最大粒度在4-10mm的范圍內(nèi)，且最小粒度在4-10mm的范圍內(nèi)。最大粒度和最小粒度兩者優(yōu)選在5-9 mm的范圍內(nèi)，更優(yōu)選6-8mm的范圍內(nèi)。經(jīng)口給予藥劑可具有任何形狀(顆粒)，但是可優(yōu)選具有球形，因為反芻動物用藥物封閉在其中，和內(nèi)部體積最大化。如果其具有球形，最大粒度和最小粒度彼此具有近似相同的值，為球的直徑。本發(fā)明經(jīng)口給予藥劑可具有立方體形狀、矩形平行六面體形狀、圓錐形、圓柱形等，但是最大粒度和最小粒度兩者一定在上述范圍內(nèi)。

如本文中使用，經(jīng)口給予藥劑的最大粒度和最小粒度為使用顯微鏡例如數(shù)字顯微鏡，通過進(jìn)行數(shù)字處理測量的值。數(shù)字顯微鏡的實例包括例如，來自KEYENCE公司的VHX系列(例如VHX-2000、VHX-5000)等。

本發(fā)明的經(jīng)口給予藥劑具有0.5-5.0N的具有最小粒度的部分的抗斷強(qiáng)度。抗斷強(qiáng)度優(yōu)選為0.6-4.8N，更優(yōu)選0.7-4.7N。具有最小粒度的部分的抗斷強(qiáng)度代表使經(jīng)口給予藥劑崩解的容易度，和可以如下測定：使用正常的物理特性測量裝置，例如綜合物理特性測量裝置(Sun Scientific Co., Ltd，流變計)，通過將直徑10 mm的圓形塞子對著經(jīng)口給予藥劑在最小粒度方向上按壓(工作臺速度為20mm/min)，并測量使經(jīng)口給予藥劑破碎所需要的負(fù)荷。當(dāng)具有最小粒度的部分的抗斷強(qiáng)度低于0.5N時，通過反芻動物的咀嚼，經(jīng)口給予藥劑容易崩解；或在反芻期間通過瘤胃和蜂巢胃中引起的傳送或在主動轉(zhuǎn)運至瘤胃后的消化道時引起的壓力，在到達(dá)下消化道之前崩解；包圍在經(jīng)口給予藥劑中的藥物泄漏和被瘤胃中的微生物分解。另一方面，當(dāng)具有最小粒度的部分的抗斷強(qiáng)度高于5.0 N時，經(jīng)口給予藥劑不會被反芻動物下消化道中的蠕動運動分解，和以完整狀態(tài)排泄，不可能將藥物釋放至反芻動物體內(nèi)。

在本發(fā)明中，如果經(jīng)口給予藥劑滿足比重、最大粒度、最小粒度和具有最小粒度的部分的抗斷強(qiáng)度，其沒有損壞太多就從反芻動物中的胃(包括瘤胃)到達(dá)反芻動物的下消化道，和容易將包圍在經(jīng)口給予藥劑中的藥物給予反芻動物。經(jīng)口給予藥劑可為片劑、丸劑、顆粒劑或膠囊劑，但是可特別優(yōu)選球形膠囊劑，尤其是無縫膠囊劑，因為內(nèi)部體積可最大化。

下文中，將詳細(xì)地描述經(jīng)口給予藥劑為無縫膠囊劑的情況。期望本發(fā)明的經(jīng)口給予藥劑為無縫膠囊劑，包含芯和至少一層覆蓋芯的殼膜層；且載體和反芻動物用藥物包含在芯的組合物中。

無縫膠囊的殼膜層包含一個或多個殼膜層。殼膜層優(yōu)選具有兩層結(jié)構(gòu)，和優(yōu)選包含與芯直接接觸的內(nèi)殼膜和作為最外層的外殼膜。內(nèi)殼膜優(yōu)選包含比重調(diào)節(jié)劑和熔點為45-90℃的油性物質(zhì)。另外，外殼膜優(yōu)選由包含多糖、比重調(diào)節(jié)劑和增塑劑的殼膜組合物形成。

芯

芯包含載體和藥物。用于芯的載體沒有特別的限制，只要其為稀釋、保持和支持反芻動物用藥物，不會使藥物分解的物質(zhì)。載體優(yōu)選具有10-45℃的熔點，更優(yōu)選15-40℃，和可為親水溶劑或非親水溶劑。從生產(chǎn)的角度看，載體在生產(chǎn)無縫膠囊劑期間優(yōu)選為液體。另外，從可儲存性的角度看，載體在儲存或經(jīng)口給予無縫膠囊期間優(yōu)選為固體。用于載體的物質(zhì)類型可適當(dāng)?shù)卦O(shè)定，取決于生產(chǎn)溫度和儲存溫度。作為載體，例如，適當(dāng)使用使得其在15-45℃，優(yōu)選15-44℃，更優(yōu)選20-44℃為液體的物質(zhì)。另一方面，作為用于寒冷地區(qū)中所用經(jīng)口給予藥劑的載體，適宜使用使得其在4-20℃為液體的物質(zhì)。另外，作為用于熱帶地區(qū)中所用經(jīng)口給予藥劑的載體，適宜使用使得其在25-60℃為液體的物質(zhì)。

載體的實例包括，例如，油和脂肪和它們的衍生物，脂肪酸酯，烴類(例如脂族烴類、芳族烴類等)，醚類，高級醇類，萜類，甾醇類，硅酮類，蜂蠟和它們的衍生物，以及相似的磷脂等。這些物質(zhì)可單獨使用，或可以其兩種或多種的組合使用。

油和脂肪和它們的衍生物的實例包括：大豆油，米糠油，芝麻油，棕櫚油，棕櫚仁油，玉米油，花生油，棉籽油，椰子油，菜籽油，橄欖油，可可脂，牛油，豬油，馬油，鯨油，人造黃油，它們的起酥油和氫化油等。

脂肪酸酯的實例包括甘油脂肪酸酯(例如脂肪酸單甘油酯、脂肪酸二甘油酯、脂肪酸三甘油酯等)、糖的脂肪酸酯(例如蔗糖脂肪酸酯、脫水山梨糖醇脂肪酸酯)等。作為用于脂肪酸酯或糖的脂肪酸酯的脂肪酸，優(yōu)選使用中鏈脂肪酸(具體是，具有8-12個碳原子的脂肪酸)和長鏈脂肪酸(具體是，具有14-18個碳原子的脂肪酸)，但是不限于此。

烴類的實例包括脂族烴類，例如石油醚、戊烷、己烷、庚烷、辛烷、和它們的衍生物(例如鹵代烷烴)；和芳族烴類，例如苯、甲苯、二甲苯和它們的衍生物。

醚類的實例包括丙醚、乙基叔丁基醚等。

高級醇類的實例包括癸醇、十二烷醇、肉豆蔻醇、鯨蠟醇等。

萜類的實例包括樟腦油、薄荷油、α-蒎烯、D-檸檬烯等。

在載體中，從所包含的用于反芻動物的藥物的貯存穩(wěn)定性和容易制劑化的角度看，特別是脂肪和油的衍生物(特別是脂肪和油的氫化油)、中鏈脂肪酸或長鏈例如中鏈脂肪酸或長鏈脂肪酸的甘油三酯或甘油二酯等適宜使用。

如果必要，芯還可包括乳化劑，例如甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、甘油琥珀酸脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、脫水山梨糖醇脂肪酸酯、卵磷脂。這些乳化劑可單獨使用，或可以其兩種或更多種的組合使用。

包圍在芯中的反芻動物用藥物可為任何藥物，只要其提供關(guān)于反芻動物的生長、疾病、營養(yǎng)、腸調(diào)節(jié)等的改善效果。藥物可為水溶性物質(zhì)或水不溶性物質(zhì)。反芻動物用藥物的實例包括例如藥用提取物，例如葛根湯(Kakkonto)提取物、小柴胡湯(Shosaikoto)提取物；酊劑，例如苦味酊劑、雪蓮根(Saussurea Root)酊劑；對乙酰氨基酚、鹽酸美西律、阿卡波糖、色甘酸鈉、普伐他汀鈉等。

本發(fā)明反芻動物用藥物的其他實例包括，例如，植物提取物例如梅肉提取物，羅漢果提取物，石榴提取物，藍(lán)莓提取物；動物提取物例如淡水蚌提取物；微生物提取物例如酵母提取物；微生物產(chǎn)生物質(zhì)；果汁例如檸檬汁、蘋果汁、葡萄汁、桃汁；功能性多糖例如粘多糖；小球藻；肽；多酚；維生素C；維生素B類；氨基酸；有用微生物或細(xì)菌，例如乳酸菌、酵母、光合細(xì)菌、放線菌；得自以下的精油：黃樟，丁香，鼠尾草，桉樹，大馬士革薔薇，Mayorama，肉桂，檸檬，酸橙，葡萄柚，和桔子； ω-3脂肪酸，例如α-亞麻酸，十八碳四烯酸，二十碳三烯酸 ，二十碳四烯酸，二十碳五烯酸，二十二碳五烯酸，二十二碳六烯酸，二十四碳五烯酸，二十四碳六烯酸；ω-6脂肪酸，例如亞油酸，γ-亞麻酸，二十碳二烯酸，二高-γ-亞麻酸，花生四烯酸，二十二碳二烯酸，二十二碳四烯酸，二十二碳五烯酸，十八碳三烯酸等；ω-9脂肪酸，例如油酸等等。

芯通過混合載體和反芻動物用藥物而形成。對于藥物比載體的重量比，基于100重量份載體，藥物不大于400重量份，優(yōu)選100重量份。當(dāng)藥物的量大于400重量份，在制備無縫膠囊期間，芯制劑組合物的流動性降低，和有可能很難生產(chǎn)無縫膠囊劑。

組成本發(fā)明經(jīng)口給予藥劑的芯任選可含用于調(diào)節(jié)膠囊劑比重的比重調(diào)節(jié)劑。比重調(diào)節(jié)劑優(yōu)選為顏料，更優(yōu)選無機(jī)顏料、色淀顏料、無機(jī)磷等，特別優(yōu)選無機(jī)顏料例如二氧化鈦、氧化鋅、氧化鐵(三氧化二鐵)、二氧化硅、碳酸鈣、滑石和云母，但是不限于此。比重調(diào)節(jié)劑可單獨使用或可以其兩種或更多種的組合使用。如果使用比重調(diào)節(jié)劑，則基于芯的全部固體內(nèi)容物，其含量優(yōu)選為0.1-60%重量，更優(yōu)選0.1-50%重量。

在本發(fā)明的經(jīng)口給予藥劑中，芯的熔點優(yōu)選為32-44℃，更優(yōu)選34-42℃。當(dāng)芯的熔點低于32℃時，經(jīng)口給予藥劑中具有最小粒度的部分的抗斷強(qiáng)度小于0.5N，如果給予反芻動物，那么通過反芻期間在瘤胃和蜂巢胃中引起的傳送或在主動轉(zhuǎn)運至瘤胃后的消化道時引起的壓力，膠囊在到達(dá)下消化道之前崩解，和包圍在膠囊中的藥物泄漏，存在低的可能性使藥物反映到血液濃度。另一方面，當(dāng)芯的熔點高于44℃時，經(jīng)口給予藥劑中具有最小粒度的部分的抗斷強(qiáng)度高于5.0N，如果給予反芻動物，膠囊不會通過反芻動物下消化道的蠕動運動而崩解，和可能使膠囊與糞便一起被排泄，而包圍在膠囊中的藥物不會反映到血液濃度。

內(nèi)殼膜

本發(fā)明的經(jīng)口給予藥劑優(yōu)選在芯和為最外層的外殼膜之間具有內(nèi)殼膜。內(nèi)殼膜優(yōu)選包含熔點為45-90℃的油性物質(zhì)。內(nèi)殼膜還可包括任選的比重調(diào)節(jié)劑。組成內(nèi)殼膜的油性物質(zhì)的熔點更優(yōu)選為45-80℃，還更優(yōu)選50-70℃。在本發(fā)明的經(jīng)口給予藥劑中，通過在芯和外殼膜之間提供包含油性物質(zhì)的內(nèi)殼膜，可將經(jīng)口給予藥劑的所得抗斷強(qiáng)度適當(dāng)設(shè)計為0.5-5.0 N。油性物質(zhì)的實例包括，例如，熔點為45-90℃的脂肪和油、脂肪酸、蠟類、脂肪酸酯、高級醇類、甾醇類、硅酮類、石蠟、蜂蠟、磷脂類和它們的衍生物(例如氫化油或部分氫化油等)。這些物質(zhì)可單獨使用，或可以其兩種或更多種的組合使用。 其中，選自脂肪和油和它們的衍生物、脂肪酸和蠟類的一個或多個成員優(yōu)選作為油性物質(zhì)使用。

脂肪和油和它們的衍生物的實例包括，例如，可可脂、牛油、豬油、馬油、鯨油、人造黃油、起酥油、硬化的米糠油(例如極度硬化的米糠油和半硬化的米糠油等)、氫化蓖麻油、氫化菜籽油、氫化棕櫚油、氫化棕櫚仁油、氫化魚油等。

脂肪酸的實例包括，例如，棕櫚酸、硬脂酸、肉豆蔻酸等等。

蠟類的實例包括，例如，米糠蠟、巴西棕櫚蠟、小燭樹蠟、石蠟等等。

在上述載體中描述的脂肪和油，例如脂肪酸酯或高級醇類，可任選與油性物質(zhì)混合。然而，需要以使得內(nèi)殼膜的熔點為45-90℃的量使用脂肪和油。

任選，內(nèi)殼膜還可包含乳化劑，例如甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、脫水山梨糖醇脂肪酸酯、卵磷脂等。這些乳化劑可單獨使用，或可以其兩種或更多種的組合使用。

內(nèi)殼膜可任選包含比重調(diào)節(jié)劑。作為比重調(diào)節(jié)劑，適宜使用在芯的解釋中描述的那些。如果使用比重調(diào)節(jié)劑，則基于內(nèi)殼膜的全部固體內(nèi)容物，其含量優(yōu)選為0.1-60%重量，更優(yōu)選0.1-50%重量。

外殼膜

作為外殼膜，可使用正常作為無縫膠囊劑的最外層使用的那些。外殼膜的實例包括，例如，由含多糖、比重調(diào)節(jié)劑和增塑劑的殼膜組合物形成的外殼膜。

多糖的實例(不限于此)包括，例如，糊精、淀粉、瓊脂、角叉菜膠、阿拉伯樹膠、結(jié)冷膠、黃原膠、果膠、藻酸和它們的衍生物。多糖是形成殼膜的組分。多糖的含量基于膠囊劑的殼膜組合物的全部固體內(nèi)容物優(yōu)選為50-95%重量，更優(yōu)選50-90%重量。

增塑劑一般用于改變所得殼膜特性的目的。適宜使用的增塑劑的實例包括，多元醇，例如甘油、乙二醇、聚乙二醇、丙二醇、聚丙二醇；糖醇，例如麥芽糖醇、甘露醇、山梨醇、赤蘚糖醇；或海藻糖。增塑劑可單獨使用，或可以其兩種或更多種的組合使用。如果使用增塑劑，則基于膠囊劑的殼膜組合物的全部固體內(nèi)容物，其含量優(yōu)選為1-40%重量，更優(yōu)選5-30%重量。

比重調(diào)節(jié)劑用于調(diào)節(jié)膠囊劑比重的目的。比重調(diào)節(jié)劑優(yōu)選為顏料，更優(yōu)選無機(jī)顏料、色淀顏料、無機(jī)磷，特別優(yōu)選無機(jī)顏料例如二氧化鈦、氧化鋅、氧化鐵(三氧化二鐵)、二氧化硅、碳酸鈣、滑石和云母，但是不限于此。比重調(diào)節(jié)劑可單獨使用，或可以其兩種或更多種的組合使用?；谀z囊劑的殼膜組合物的全部固體內(nèi)容物，比重調(diào)節(jié)劑可以優(yōu)選0.1-60%重量，更優(yōu)選0.1-50%重量的含量使用。

除上述組成以外，本發(fā)明的外殼膜可任選包含通常用于該技術(shù)領(lǐng)域的各種添加劑，包括香料、甜味劑、著色劑、防腐劑(例如對羥基苯甲酸酯)。如果使用此類添加劑，基于膠囊劑的殼膜組合物的全部固體內(nèi)容物，所有添加劑的總含量為例如0.01-10%重量，優(yōu)選0.1-5%重量。

無縫膠囊劑

本發(fā)明用于反芻動物的經(jīng)口給予藥劑優(yōu)選為無縫膠囊劑。制備無縫膠囊的方法的實例包括，例如，用多重噴嘴通過滴法連續(xù)制備無縫膠囊的方法，例如在例如JP 58-22062 A、JP59-131355 A、JP 3-52639 A、JP 5-031352 A、JP7-069867 A中描述的方法，但是并不必須限于這些方法。

無縫膠囊劑可例如用多重噴嘴通過滴法制備。作為多重噴嘴，可使用具有兩重或更多重噴嘴的同中心多重噴嘴，和可適宜使用具有三重噴嘴的同中心多重噴嘴。在使用具有三重噴嘴的同中心多重噴嘴的滴法具體實例中，無縫膠囊劑可通過以下方法而由于在油溶液和殼膜組合物之間起作用的界面張力連續(xù)制備：同時以恒定的比率，從有三重噴嘴的同中心多重噴嘴的最里面噴嘴噴射用于制備芯的芯制劑組合物，從中間噴嘴噴射含油性物質(zhì)的內(nèi)殼膜制劑組合物和由最外面噴嘴噴射殼膜組合物，至以穩(wěn)定速度流下來的油溶液中，以形成復(fù)合射流；釋放噴射流至油溶液中。

在該制備方法中，優(yōu)選芯制劑組合物包含比重調(diào)節(jié)劑、載體和反芻動物用藥物；內(nèi)殼膜制劑組合物包含比重調(diào)節(jié)劑和熔點為45-90℃的油性物質(zhì)；和殼膜組合物包含多糖、比重調(diào)節(jié)劑和增塑劑。

在制備方法中，更優(yōu)選將用于釋放芯制劑組合物、內(nèi)殼膜制劑組合物和殼膜組合物的同中心多重噴嘴加熱至使得芯制劑組合物、內(nèi)殼膜制劑組合物和殼膜組合物具有10-300mPa·s的粘度的溫度。該加熱溫度為例如優(yōu)選10-90℃，更優(yōu)選35-90℃。

在這樣的無縫膠囊劑中，外殼膜層優(yōu)選具有30-400μm的厚度。

在作為本發(fā)明用于反芻動物的經(jīng)口給予藥劑的無縫膠囊劑中，比重、粒度和具有最小粒度的部分的抗斷強(qiáng)度必須被調(diào)節(jié)至規(guī)定的范圍。例如，在包含芯、內(nèi)殼膜和外殼膜的三層結(jié)構(gòu)的無縫膠囊的情況，比重可通過加入用于將重量增加至3層中的至少一層的比重調(diào)節(jié)劑來調(diào)節(jié)。作為比重調(diào)節(jié)劑，可以適當(dāng)使用在芯的解釋中所述的那些。例如，通過將比重調(diào)節(jié)劑加至芯制劑組合物、內(nèi)殼膜制劑組合物和殼膜組合物中至少一者中，可以調(diào)節(jié)所得無縫膠囊劑的比重。這里，更優(yōu)選本發(fā)明無縫膠囊的一個實施方案，其中通過將比重調(diào)節(jié)劑加入至芯制劑組合物、內(nèi)殼膜制劑組合物和殼膜組合物的所有三者中來調(diào)節(jié)比重。

在通過滴法形成無縫膠囊的情況，通過調(diào)節(jié)冷卻液體的流速和從噴嘴擠出的量，可容易地調(diào)節(jié)粒度。

無縫膠囊的抗斷強(qiáng)度可被調(diào)節(jié)，例如，通過適當(dāng)選擇形成外殼膜的殼膜組合物的組分和含量。另外，通過選擇各組分，使得在芯和內(nèi)殼膜的油性物質(zhì)中，熔點在相對高的范圍內(nèi)，可以增加抗斷強(qiáng)度。此外，通過選擇各組分，使得熔點在相對低的范圍內(nèi)，可以降低抗斷強(qiáng)度。通過在上述選擇中將芯的熔點調(diào)節(jié)至32-44℃，和使用熔點為45-90℃的油性物質(zhì)作為內(nèi)殼膜的油性物質(zhì)，可以獲得適合作為用于反芻動物的經(jīng)口給予藥劑使用的抗斷強(qiáng)度。

實施例

基于下列實施例和比較實施例，更詳細(xì)地解釋本發(fā)明。然而，本發(fā)明不應(yīng)視為限于這些實施例。在實施例中，份和百分比基于重量，除非另外指定。

實施例1

將4 mm、6 mm、8mm和12mm中每種粒度的高密度聚乙烯(PE) (比重0.95)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA) (比重1.19)、聚甲醛(POM) (比重1.41)和聚四氟乙烯(PTFE) (比重2.20)各一百個市售珠分別經(jīng)口給予4只泌乳奶牛。呈完整狀態(tài)(其在糞便中排泄)的珠數(shù)目的累積率描述于圖1-圖5。圖1-圖4顯示關(guān)于不同類型樹脂的珠的累積排泄率，即，關(guān)于具有不同比重的珠在每種直徑的累積排泄率。另外，圖1為高密度聚乙烯(PE)珠的數(shù)據(jù)，圖2為聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)珠的數(shù)據(jù)，圖3為聚甲醛(POM)珠的數(shù)據(jù)，和圖4為聚四氟乙烯(PTFE)珠的數(shù)據(jù)。圖5為在粒度為6mm的珠中4種類型樹脂的比較，即基于比重的比較數(shù)據(jù)。

這里，這些珠的直徑通過使用數(shù)字顯微鏡VHX-2000 (KEYENCE公司)進(jìn)行數(shù)字處理來測定。

作為結(jié)果，直徑為6mm的聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)珠顯示最高的累積排泄率，這應(yīng)理解為其高于90%。此外，粒度為6 mm和8 mm的珠的累積排泄率高于粒度為4mm和12mm的珠。比重為0.95和2.20的珠的累積排泄率差，比重為1.19和1.41的珠以較高的排泄率排泄。

實施例2

無縫膠囊劑的生產(chǎn)

將20份鹽酸硫胺(由Tokyo Kasei Kogyo Co.，Ltd.制備)和20份二氧化鈦分散于60份Melano H1000S(由Fuji Oil Co.，Ltd.制備的氫化棕櫚仁油，其具有熔點34℃ (32-36℃))的溫?zé)崛芤海缘玫叫局苿┙M合物(用于制備芯的分散體)。

將30份二氧化鈦分散于70份極度硬化的米糠油(熔點53℃ (52-54℃)，Boso oil and fat Co.，Ltd.)的溫?zé)崛芤海缘玫絻?nèi)殼膜制劑組合物，其包括組成內(nèi)殼膜的油性物質(zhì)。

作為用于形成外殼膜的殼膜組合物，將15 份角叉菜膠(由Sansho Co.，Ltd.制備)、50.9份糊精(由Nippon Starch Chemical Co., Ltd.制備；DE值小于10)、3份山梨醇(由Mitsubishi Shoji Foodtech Co.，Ltd.制備)、10份果膠(由Unitec Foods Co., Ltd.制備)、1份氯化鈣和0.1份氯化鈣溶解于400份純化水，然后將10份二氧化鈦分散在其中，以制備殼膜組合物。

平均直徑為6 mm的3層結(jié)構(gòu)無縫膠囊通過以下方法制備：

在50℃的同中心噴嘴溫度條件下，同時，從同中心三重噴嘴的第一噴嘴(最里面噴嘴)噴射芯制劑組合物，從在第一噴嘴外側(cè)的第二噴嘴(中間噴嘴)噴射內(nèi)殼膜制劑組合物，和從同中心三重噴嘴(最外面噴嘴)的第三噴嘴噴射殼膜組合物，至在常溫(20℃)流動的菜籽油中，以形成復(fù)合射流；和

將復(fù)合射流釋放至油溶液中。通過將所得膠囊進(jìn)行通常的通風(fēng)干燥，得到干燥的無縫膠囊劑。

使用JIS試驗篩(JIS Z 8801-1)，將所得干燥的無縫膠囊劑分類。

用數(shù)字顯微鏡VHX-2000 (KEYENCE公司)，通過進(jìn)行數(shù)字處理，測定如上所述得到的無縫膠囊劑的最大粒度和最小粒度。結(jié)果顯示在下表1。

實施例3-8和比較實施例1-6

在實施例3-8和比較實施例1-6中，通過實施例2中所述程序，得到干燥的無縫膠囊劑，不同之處在于芯、中間層和殼膜的組成比例如表1中所示改變。

表1-1

表1-2

L-抗壞血酸：Wako Pure Chemical Industries, Ltd.

Melano H1000：氫化棕櫚仁油，得自Fuji Oil Co.，Ltd., 熔點38℃ (36-40℃)

Melano H3000：氫化棕櫚仁油，得自Fuji Oil Co.，Ltd., 熔點42℃ (40-44℃)

Permel 45：棕櫚餾分油的中間熔點餾分，來自 Fuji oil Co.，Ltd., 熔點45℃ (43-47℃)。

關(guān)于所得干燥無縫膠囊劑中的每一種，用異辛烷作為比重標(biāo)準(zhǔn)溶液，基于Archimedes方法，通過以下方法測定無縫膠囊劑的比重：

將5 mL異辛烷置于10 mL測量量筒中，

將10個無縫膠囊置于其中，

讀取從5 mL增加的異辛烷體積，和

測定異辛烷體積和比重的乘積。步驟重復(fù)10次，其平均值作為所得無縫膠囊劑的比重值顯示在表1。

關(guān)于所得干燥無縫膠囊劑中的每一種，使用綜合物理特性測量裝置(Sun Scientific Co., Ltd，流變計)，通過以下方法測定其具有最小粒度的部分的抗斷強(qiáng)度(N)：

在39℃(其與牛的體溫幾乎相同)的環(huán)境下，將圓形塞子對著無縫膠囊劑按壓(工作臺速度為20mm/min)，和

測量使無縫膠囊劑破壞所需要的負(fù)荷。關(guān)于同樣規(guī)格的20個膠囊劑所測量的抗斷強(qiáng)度平均值作為抗斷強(qiáng)度顯示在表1中。

使用經(jīng)口給予裝置，以強(qiáng)迫的方式，以使得維生素C為30g的量, 將實施例2-7和比較實施例1-6的所得膠囊劑經(jīng)口給予至6只成年牛。然后，采用每隔3小時的時間安排，從頸靜脈收集血液，將1800μL的5%三氯乙酸(通過以下方法形成：將10g三氯乙酸溶于100 mL超純水和在測量量筒中用超純水稀釋至共200 mL)加入至900μL全血，和將混合物溶液在14,000×g下離心5分鐘(4℃)。所得約1.5mL的上清液通過0.45μm過濾器過濾，和轉(zhuǎn)移至小瓶，以得到測量樣品。然后，通過高效液相色譜(HPLC)，在表2中所示的條件下，測量血液硫胺濃度的時間依賴性變化。作為用時間作為橫坐標(biāo)和用血液硫胺濃度作為縱坐標(biāo)的圖，結(jié)果被描述于圖6。

表2

作為對照圖，關(guān)于5只成年牛(使其飲用水溶液，其中鹽酸硫胺以與所給予量相同的量溶于水)，進(jìn)行相同的測量。

關(guān)于比較實施例3-6的膠囊劑，將所收集的牛瘤胃液體在燒瓶中在39℃下振搖24小時，觀察到漂浮。因為不可能避免反芻，因此，其不被采用用于給予測試。

關(guān)于實施例2-8和比較實施例1和2，由于在上述研究中沒有觀察到漂浮，因此關(guān)于實施例2-7和比較實施例1和2的包括維生素B1的膠囊劑，進(jìn)行給予測試。給予測試的結(jié)果顯示在圖6。

如從圖6中顯而易見的，關(guān)于其中具有最小粒度的部分的抗斷強(qiáng)度為0.5-4.7 N的膠囊劑，只要其滿足比重，在測量的初始階段(約2 小時之后)，血液硫胺濃度有大的變化，指示維生素的給予有效地起作用。另一方面，關(guān)于比較實施例1-2和對照，有小的變化，但是沒有認(rèn)識到其對維生素的給予迅速地產(chǎn)生響應(yīng)。

與商品比較

為了比較維生素C30% Bypass (YPTECH Co.，Ltd.；下文中，指示作為已有產(chǎn)品)與本發(fā)明，使用經(jīng)口給予裝置，以強(qiáng)迫的方式，以使得維生素C為30g的量，將表1中實施例8的所得膠囊和已有產(chǎn)品各自經(jīng)口給予至6只泌乳奶牛。然后，收集直到24小時的全部尿液，將每次取樣時間的9mL尿液在含1 mL 1M鹽酸的Spitz管中混合，翻轉(zhuǎn)后，將其分配至2個低溫管(用于分析和儲存)，然后冷藏(VC普通樣品)。將約1.5 mL溶解的尿液通過0.45μm過濾器過濾，和轉(zhuǎn)移至小瓶，以得到測量樣品。其后，在下列條件下進(jìn)行HPLC測定。

作為對照圖，關(guān)于6只泌乳奶牛(使其飲用水溶液，其中維生素C以與所給予量相同的量溶解在水中)，進(jìn)行相同的測量。

條件

柱：Tosoh ODS 120T (平均粒徑5um，4.6mm I.D.× 150mm，由 Tosoh公司制備)，

柱溫：35℃

洗脫液(流動相)：10mM甲酸銨aq/ 70mM十二烷基三甲基溴化銨aq/ 水/甲醇(1/1/4/4)，

流速：0.9 mL/ min，

樣品注射量：10μL

檢測器：紫外可見檢測器(由Hitachi High-Technologies Corporation制備) 265nm。

圖7為說明使用測量樣品所測量的尿抗壞血酸的累積排泄(積分的抗壞血酸量)的圖。其顯示在圖中。

關(guān)于已有產(chǎn)品，測量粒度、比重和具有最小粒度的部分的抗斷強(qiáng)度，和作為結(jié)果，粒度為1.0 mm，比重為1.12，具有最小粒度的部分的抗斷強(qiáng)度為2.0 N。這里，在已有產(chǎn)品的比重測量中，純水用作比重標(biāo)準(zhǔn)溶液。

如從圖7中顯而易見的，在使用實施例8的無縫膠囊劑的情況，維生素C的累積排泄顯著地提高。另一方面，維生素C的累積排泄與使用已有產(chǎn)品的情況的對照圖大致相同。

實施例9

無縫膠囊劑的生產(chǎn)

生產(chǎn)無縫膠囊劑，其含有乳酸菌(棒狀乳桿菌(Lactobacillus coryniformis) JCM 1099)的冷凍干燥粉末和淀粉作為無縫膠囊劑的芯。

將10份凍干棒狀乳桿菌產(chǎn)物(6.9 × 10¹⁰ cfu/g)、10份淀粉和20份二氧化鈦分散在60份Melano H3000 (Fuji Oil Co.，Ltd.；熔點為42℃ (40-44℃)的氫化棕櫚仁油)的溫?zé)崛芤褐?，以得到芯制劑組合物(用于制備芯的分散體)。

如實施例4中所述得到干燥的無縫膠囊，不同之處在于采用如上所述獲得的芯制劑組合物。

關(guān)于所得干燥的無縫膠囊劑，如實施例1中所述測定最大粒度、最小粒度、抗斷強(qiáng)度和比重。結(jié)果如下：

最大粒度：7.47mm

最小粒度：5.76mm

抗斷強(qiáng)度： 4.7N

比重：1.33。

經(jīng)口給予成年奶牛

在固定的時間，連續(xù)7天，一天一次，使用經(jīng)口給予裝置，以強(qiáng)迫的方式，以使得每1個奶牛的乳酸菌中活菌的數(shù)目為3.0×10¹¹ cfu的量，將如上所述得到的無縫膠囊劑經(jīng)口給予2只成年泌乳奶牛。在每次給予后24小時，從直腸收集糞便，和使用PowerSoil DNA分離試劑盒(MO BIO Laboratories，Inc.)提取DNA。關(guān)于編碼乳桿菌16S rRNA的區(qū)，使用以下引物進(jìn)行PCR，和通過DGGE (變性的梯度凝膠電泳)方法將擴(kuò)增的產(chǎn)物區(qū)分。

f： (5'- GTC GTC AGC TCG TGT CGT GAG A -3'),

r： (5'- CGC CCG CCG CGC CCC GCG CCC GGC CCG CCG CCC CCG CCC CCC CGG GAA CGT ATT CAC CGC -3')

通過如上所述區(qū)分得到的區(qū)用Qiaex II 凝膠提取試劑盒(Qiagen)提取，關(guān)于編碼棒狀乳桿菌(L. coryniformis spp)的16S rRNA的區(qū)，還使用下列引物進(jìn)行PCR。

f： (5'- GGG TTC GCA CGA GCG CAC -3')

r： (5'- CGC CCG CCG CGC CCC GCG CCC GGC CCG CCG CCC CCG CCC CCC CGG GAA CGT ATT CAC CGC -3')

經(jīng)PCR方法擴(kuò)增的產(chǎn)物通過DGGE方法區(qū)分。

作為結(jié)果，在從第6天給予起24小時之后收集的糞便中提取的DNA的電泳圖中，觀察到與給予的棒狀乳桿菌(L. coryniformis JCM 1099)的DNA匹配的帶。因此，證實了膠囊沒有在成年奶牛的瘤胃至皺胃中崩解；并且在腸內(nèi)和腸后崩解，從膠囊劑釋放乳酸菌。

工業(yè)實用性

按照本發(fā)明用于反芻動物的經(jīng)口給予藥劑，僅僅通過將經(jīng)口給予藥劑包括在反芻動物用飼料等中，藥物就可到達(dá)反芻動物的下消化道，和可允許在其中吸收。通過使用本發(fā)明用于反芻動物的經(jīng)口給予藥劑，可以非常簡單地將藥物給予反芻動物。本發(fā)明還提供含用于反芻動物的經(jīng)口給予藥劑的反芻動物用飼料。此外，按照本發(fā)明，通過將經(jīng)口給予藥劑給予反芻動物，可以治療反芻動物的疾病，提高可消化性，或向其給予維生素。