一種酶促反應(yīng)制備達(dá)比加群酯主要中間體的方法
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種酶促反應(yīng)制備達(dá)比加群酯主要中間體的方法，主要步驟如下：步驟1：將3-[4-甲胺基-3-氨基-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]-丙烯酸乙酯與2-(4-氰基苯胺基)乙酸加入到反應(yīng)溶劑中混合溶解，后加入固定化酶Novozym435反應(yīng)；步驟2：反應(yīng)結(jié)束后過(guò)濾除去固定化酶Novozym435，得有機(jī)相層及濾液；步驟3：將所得有機(jī)層蒸去溶劑，得油狀物，加入醋酸回流反應(yīng)；步驟4：反應(yīng)結(jié)束后蒸去醋酸，加入乙酸乙酯和堿性水溶液洗滌，萃取，將所得有機(jī)層蒸干即得3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯乙酯。本發(fā)明所述方法操作簡(jiǎn)單、反應(yīng)條件溫和、易于得到高純度產(chǎn)品、收率較高，適于工業(yè)化放大生產(chǎn)。
【專利說(shuō)明】一種酶促反應(yīng)制備達(dá)比加群酯主要中間體的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種達(dá)比加群酯重要中間體的制備方法。屬化工和化學(xué)醫(yī)藥領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002]達(dá)比加群酯(Dabigatran etexilate)是德國(guó)勃林格殷格翰公司開(kāi)發(fā)的新型口服抗凝血藥物。2008年4月，首先在德國(guó)和英國(guó)上市,商品名為Pradaxa,其化學(xué)結(jié)構(gòu)如下:
[0003]
【權(quán)利要求】
1.一種酶促反應(yīng)制備達(dá)比加群酯主要中間體的方法，主要步驟如下: 步驟1:將3-[4_甲胺基-3-氨基-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]-丙烯酸乙酯與2-(4-氰基苯胺基)乙酸加入到反應(yīng)溶劑中混合溶解,后加入固定化酶Novozym435反應(yīng)； 步驟2:反應(yīng)結(jié)束后過(guò)濾除去固定化酶Novozym435,得有機(jī)相層及濾液； 步驟3:將所得有機(jī)層蒸去溶劑，得油狀物，加入醋酸回流反應(yīng)； 步驟4:反應(yīng)結(jié)束后蒸去醋酸，加入乙酸乙酯萃取水洗滌，將所得有機(jī)層蒸干即得3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯乙酯。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于:步驟I中，3-[4_甲胺基-3-氨基-N-(2-吡啶基)_苯甲酰胺基]-丙烯酸乙酯與中間體2-(4-氰基苯胺基)乙酸的摩爾比為 1:1-1.2。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于:所述固定化酶Novozym435與中間體3-[4-甲胺基-3-氨基-N-(2-吡啶基)_苯甲酰胺基]-丙烯酸乙酯的質(zhì)量比為0.2-0.5:1
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于:步驟I中反應(yīng)溫度為10-60°C，反應(yīng)時(shí)間為 10-24h。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于:步驟I中，所述反應(yīng)溶劑為有機(jī)溶劑或離子液體或有機(jī)溶劑與離子液體按體積比1-3:1得到的混合溶劑，所述有機(jī)溶劑選自四氫呋喃，二氯甲烷或異丙醚；所述 離子液體為離子液體[bmim]PF6或離子液體[bmim]BF4。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于:步驟2中萃取劑為乙酸乙酯或二氯甲烷。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于:步驟3中醋酸的加入量為該反應(yīng)初始原料質(zhì)量的2倍，反應(yīng)時(shí)間為2h，反應(yīng)溫度為100-120°C。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于:步驟4中乙酸乙酯和水的體積比為2:1。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于:所述的方法具體為:將中間體3-[4_甲胺基-3-氨基-N- (2-吡啶基)-苯甲酰胺基]-丙烯酸乙酯100g與中間體2- (4-氰基苯胺基)乙酸51.4g加入到300ml 二氯甲烷中呈懸浮狀，加入離子液體[bmim]PF6100ml并且將30g固定化酶Novozym435加入反應(yīng)液中，室溫?cái)嚢鐸Oh,液相檢測(cè)原料反應(yīng)完全； 將固定化酶Novozym435過(guò)濾除去,蒸去溶劑二氯甲燒,加入乙酸乙酯400ml分離有機(jī)層，有機(jī)層用純化水200ml洗滌，將乙酸乙酯蒸去，所得油狀物加入200ml冰醋酸中110°C反應(yīng)2h反應(yīng)畢，加入乙酸乙酯400ml純化水200ml洗滌，將乙酸乙酯蒸去得3_[ [ [2_[ [ (4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯乙酯。
【文檔編號(hào)】C12P17/16GK103710406SQ201310653392
【公開(kāi)日】2014年4月9日 申請(qǐng)日期:2013年12月5日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月5日
【發(fā)明者】鄭愛(ài), 孫建華, 張瑾, 陳昀 申請(qǐng)人:蚌埠豐原醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司