分離方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種用于處理R,R-丙交酯和S,S-丙交酯的混合物的方法。該方法涉及：使所述丙交酯混合物與脂肪醇和/或醇化物接觸，從而形成R,R-縮二乳酸脂肪醇酯和S,S-縮二乳酸脂肪醇酯的混合物；隨后使所述R,R-縮二乳酸脂肪醇酯和S,S-縮二乳酸脂肪醇酯的混合物與酶接觸，以制備包含對應(yīng)于一種丙交酯對映異構(gòu)體的乳酸脂肪醇酯以及對應(yīng)于另一種丙交酯對映異構(gòu)體的縮二乳酸脂肪醇酯的混合物；以及回收產(chǎn)物。本發(fā)明還提供了用于制備S-乳酸、S,S-丙交酯、聚-S-乳酸、R-乳酸、R,R-丙交酯、聚-R-乳酸以及聚乳酸立體復(fù)合物的方法。
【專利說明】分離方法
[0001]本發(fā)明涉及乳酸、其環(huán)狀二聚體(丙交酯)或乳酸酯的單一對映異構(gòu)體的制備。具體而言，本發(fā)明涉及一種分離方法:其中對R，R-丙交酯和S，S-丙交酯的混合物進行醇解，然后在酶存在下對所形成的包含R，R-縮二乳酸烷基酯和S，S-縮二乳酸烷基酯的混合物進行立體選擇性醇解，從而制備不同乳酸衍生物的單一對映異構(gòu)體，隨后能夠容易地將其分離。
[0002]作為化學(xué)和制藥工業(yè)中的結(jié)構(gòu)單元，乳酸(2-羥基丙酸)及其環(huán)狀二聚體丙交酯(3，6- 二甲基-1，4- 二氧六環(huán)-2，5- 二酮)變得越來越重要。例如，丙交酯在制備聚乳酸中的應(yīng)用；聚乳酸具有可由多種可再生原料制備的特性以及可生物降解性，由此使之成為(例如)食品和飲料容器制造業(yè)中用以替換常規(guī)使用的石化聚合物(例如聚對苯二甲酸乙二醇酯)的引人注目的候選物。目前，丙交酯是由乳酸制得的，而乳酸則通常是由來源于農(nóng)作物(例如玉米和其他天然物質(zhì))的單糖經(jīng)過細菌發(fā)酵制得。乳酸是手性化合物，并且以兩種對映體異構(gòu)形式存在(分別為L-乳酸(也稱為S-乳酸)和D-乳酸(R-乳酸))。其衍生物如丙交酯也是手性化合物；特別地，丙交酯以兩種對映異構(gòu)體形式存在(S，S-丙交酯和R, R-丙交酯)，有時將第三種非對映體R，S形式稱為內(nèi)消旋丙交酯。上文提到的常規(guī)發(fā)酵技術(shù)主要生成L-乳酸，同時形成少量D-乳酸。雖然這些技術(shù)可以利用不同的、通常是經(jīng)過基因工程處理的細菌來進行改造，并以相似的選擇方式制備D-乳酸，但是，迄今為止所述經(jīng)修飾的細菌和相關(guān)工藝昂貴且難以可靠地用于大型工業(yè)規(guī)模。這可以通過D-乳酸的相對較高的價格以及有限的 可得性加以證實。
[0003]聚乳酸通常是經(jīng)過兩步制得，其中首先將乳酸水解以制備丙交酯，隨后在仔細控制的條件下將丙交酯聚合，以確保長聚合物鏈的形成優(yōu)先于較短的低聚物。如上所述，由于大多數(shù)易得的乳酸來源是L-乳酸，因此到目前為止商業(yè)上使用的丙交酯是S，S-丙交酯，由此制備得到的聚合物為聚L-乳酸(PLLA)(也稱為聚-S-乳酸)。然而，相對于常規(guī)的聚合物(對應(yīng)于聚D-乳酸(PDLA)的聚合物，聚D-乳酸也稱為聚R-乳酸)，PLLA的物理性質(zhì)是有限的，因此，PLLA的實用性是有限的。
[0004]已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，可以通過使用PLLA和TOLA的混合物來克服這些不足，所述混合物通過(例如)熔融共混制備。據(jù)信，在這些被稱作“立體復(fù)合物”的聚合物混合物中，因PLLA和TOLA具有不同的手性而使PLLA和TOLA鏈緊密堆積，由此提高了聚合物的結(jié)晶性，使得上述特性得到改善。這使得立體復(fù)合物PLA能夠用于更寬范圍的消費耐用品應(yīng)用，使之成為常規(guī)商業(yè)化聚合物(例如聚對苯二甲酸乙二醇酯、聚丙烯和聚苯乙烯)的可行替代品。然而，這種方法需要獲得大量的TOLA，因此最終需要大量的D-乳酸。
[0005]除了使用發(fā)酵方法之外，已知的是，可以通過常規(guī)的化學(xué)轉(zhuǎn)化方法來制備乳酸。例如，現(xiàn)有技術(shù)教導(dǎo)了可以利用含水強堿處理來源于廣泛的生物物質(zhì)的單糖，從而制備乳酸。然而，這樣的方法并不具有立體選擇性，并且會生成以大致相等的量存在的兩種對映異構(gòu)體的外消旋混合物。因此，它們作為制備聚乳酸立體復(fù)合物的前體的途徑而言是引人注目的。然而，使用外消旋乳酸來制備聚乳酸的問題在于:所得聚合物是無晶態(tài)的，因而也具有較差的加工性能。因此，需要將存在于外消旋乳酸中的對映異構(gòu)體、或存在于相應(yīng)的外消旋丙交酯中的對映異構(gòu)體分離，使得外消旋乳酸或外消旋丙交酯中的對映異構(gòu)體能夠單獨聚合，并且僅在最終的配制階段將兩種手性聚合物混合。
[0006]將外消旋混合物分離成構(gòu)成該混合物的對映異構(gòu)體是籠統(tǒng)地公知目標，所采用的策略包括分步結(jié)晶和層析法。然而，這兩種方法中的任何一者都難以實現(xiàn)大規(guī)模下的運行，特別是在生產(chǎn)量高且需要謹慎控制運行成本的商業(yè)規(guī)模的聚合物生產(chǎn)中，這兩種方法更是難以運行。因此，需要一種簡單的、在大規(guī)模條件下能夠容易且可再現(xiàn)地操作的化工方案。
[0007]Jeon 等人在 Tetrahedron Letters47 (2006) 6517-6520 中公開了這樣的實驗觀察:在溶劑和負載的脂肪酶NOVOZym435的存在下，可以利用多種醇使外消旋丙交酯醇解，從而制備得到包含相應(yīng)的R-乳酸烷基酯和S，S-縮二乳酸烷基酯的混合物的產(chǎn)物。然而，該文獻只是進行了化學(xué)方面的說明而未做進一步的深入。
[0008]現(xiàn)在我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，如果Jeon等人所描述的方法分如下兩個階段進行，則該方法可以得到顯著地改善，所述兩個階段包括:首先在脂肪醇的存在下使乳酸對映異構(gòu)體開環(huán)，從而制得R，R-縮二乳酸脂肪醇酯和S，S-縮二乳酸脂肪醇酯的外消旋混合物，然后用酶處理所形成的外消旋混合物，從而產(chǎn)生對應(yīng)于一種丙交酯對映異構(gòu)體的乳酸脂肪醇酯以及與對應(yīng)于另一種丙交酯對映異構(gòu)體的縮二乳酸脂肪醇酯。然后回收這兩種產(chǎn)物，優(yōu)選地通過分餾將這二者分離。
[0009]在將這兩種組分分離之后，這兩種組分與不同的乳酸對映異構(gòu)體相關(guān)聯(lián)的事實意味著能夠通過后續(xù)的化學(xué)轉(zhuǎn)化將其分別轉(zhuǎn)變?yōu)楣鈱W(xué)純的R，R-丙交酯和S，S-丙交酯，或者需要轉(zhuǎn)化為光學(xué)純的R-乳酸和S-乳酸，從而能夠用于非聚合物生產(chǎn)的應(yīng)用
[0010]根據(jù)本發(fā)明，提供了一種用于處理R，R-丙交酯和S，S-丙交酯的混合物的方法，其特征在于以下步驟:
[0011](a)使R，R-丙交酯和S，S-丙交酯的混合物與脂肪醇和/或醇化物接觸，從而制得R, R-縮二乳酸脂肪醇酯和S，S-縮二乳酸脂肪醇酯的混合物；
[0012](b)然后使R，R-縮二乳酸脂肪醇酯和S，S-縮二乳酸脂肪醇酯的混合物與脂肪醇和酶接觸，從而制得包含對應(yīng)于一種丙交酯對映異構(gòu)體的乳酸脂肪醇酯以及與對應(yīng)于另一種丙交酯對映異構(gòu)體的縮二乳酸脂肪醇酯；以及
[0013](C)將由步驟(b)制得的混合物中的乳酸脂肪醇酯和/或縮二乳酸脂肪醇酯回收。
[0014]本發(fā)明方法能夠提供具有高對映異構(gòu)體純度的乳酸衍生物。優(yōu)選的是，得自步驟
(c)的乳酸的脂肪醇酯的對映體過量百分比為至少90%，更優(yōu)選為至少95%，還更優(yōu)選為至少98%，甚至更優(yōu)選為至少99%。優(yōu)選的是，得自步驟(c)的縮二乳酸的脂肪醇酯的對映體過量百分比為至少90%，更優(yōu)選為至少95%，還更優(yōu)選為至少98%，甚至更優(yōu)選為至少99%。
[0015]本發(fā)明方法的步驟(a)包括使R，R-丙交酯和S，S-丙交酯的混合物與脂肪醇和/或醇化物接觸，從而形成R，R-縮二乳酸脂肪醇酯和S，S-縮二乳酸脂肪醇酯的混合物。R, R-丙交酯和S，S-丙交酯的混合物可以是外消旋混合物或成比例消旋(scalemic)混合物。在一個實施方案中，R，R-丙交酯和S，S-丙交酯的混合物是外消旋混合物。在另一個實施方案中，R，R-丙交酯和S，S-丙交酯的混合物是成比例消旋(即，非外消旋)混合物。在該階段使用的丙交酯原則上可以來自于任何來源，但特別合適的一個來源是外消旋乳酸，該乳酸通過在含水溶液中在高溫下用堿對單糖(包括葡萄糖、果糖、木糖、以及它們的混合物)或大量其他碳水化合物(包括:甲醛、甘油醛(glyceraldehdye)、二羥基丙酮和甘油)進行處理而獲得。特別優(yōu)選的是使用如GB2484674 (其中所討論的現(xiàn)有技術(shù))和US7829740中所描述的第IA族元素的堿、第IIA族元素的堿或季銨堿。通常，可以通過本領(lǐng)域已知的脫水方法將這些方法所制備的外消旋乳酸轉(zhuǎn)化成外消旋丙交酯。優(yōu)選的是，該丙交酯不含或基本上不含相應(yīng)的R，S非對映異構(gòu)體(內(nèi)消旋丙交酯)。如果需要的話，可通過(例如)本領(lǐng)域公知的常規(guī)方法來將R，S-丙交酯從R，R-丙交酯和S，S-丙交酯中分離出來。
[0016]適當?shù)氖牵敬紴镃1至C8醇，優(yōu)選為C2至C8醇，更優(yōu)選為C3至C8醇，最優(yōu)選為C3至C4醇。脂肪醇優(yōu)選為烷基醇，更優(yōu)選為C2至C8烷基醇，還更優(yōu)選為C3至C8烷基醇，甚至更優(yōu)選為C3-C4烷基醇。所述醇可以是(例如)乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、仲丁醇、異丁醇、或2-乙基己醇。優(yōu)選的醇的例子包括乙醇、正丙醇、異丙醇和正丁醇。更優(yōu)選的醇是異丙醇、正丙醇或正丁醇。還更優(yōu)選的醇是正丙醇或正丁醇。在一個特別優(yōu)選的實施方案中，所述烷基醇是正丁醇。在另一個實施方案中，所述脂肪醇是異丙醇。在另一個實施方案中，所述脂肪醇是正丙醇。
[0017]步驟(a)可以通過使用脂肪醇作為溶劑來進行，在這種情況下，優(yōu)選的是這樣選擇脂肪醇，使得R，R-丙交酯和S，S-丙交酯的混合物能夠完全或部分與之混溶。因此，在一個實施方案中，步驟(a)是在除了脂肪醇之外基本上不含其他溶劑的條件下進行的(B卩，在這種情況下，醇、丙交酯和/或酶可以含有一些殘余溶劑，如水)。在另一個實施方案中，除了脂肪醇之外，步驟(a)中可以存在其他溶劑(例如，助溶劑)，例如，與所述脂肪醇混溶的溶劑/助溶劑。如果R，R-丙交酯和S，S-丙交酯的混合物與所述醇不混溶或混溶性低，則可使用與這兩種組分都可混溶的溶劑/助溶劑，并且在很多情況下這種方式是優(yōu)選的。使用溶劑/助溶劑還可使步驟(C)具有其他的處理優(yōu)勢。典型的溶劑/助溶劑的優(yōu)選例子包括非反應(yīng)性含氧溶劑，例如二烷基醚(如，二乙基醚、二丙基醚或MTBE)、四氫呋喃、1，4- 二氧六環(huán)、乙二醇醚、聚烷基乙二醇醚等。酮溶劑/助溶劑是特別優(yōu)選的。優(yōu)選的酮溶劑包括:甲基乙基酮、甲基異丁基酮，特別是丙酮。這樣的酮溶劑特別適合用于以工業(yè)規(guī)模實施的工藝，其中良好的溶解性能是有利的。添加額外的烴溶劑/助溶劑也是有利的。脂肪醇或脂肪醇/助溶劑混合物可以包含一些水。通常，所用的脂肪醇或脂肪醇/助溶劑混合物包含小于I重量％的水，優(yōu)選小于0.5重量％的水，以確保酶在步驟(b)中以最佳狀態(tài)工作。在一些優(yōu)選的實施方案中，在該方法中使用分子篩。
[0018]可以通過將過量的脂肪醇與額外的溶劑/助溶劑一同使用來實施該方法。應(yīng)當理解的是，該方法還可以使用化學(xué)劑量或甚至亞化學(xué)劑量的脂肪醇，而“其它”溶劑可以是主要的或僅有的溶劑。
[0019]在脂肪醇的存在下、或者在僅有醇化物的存在下、或者在額外使用了醇化物的條件下，通過加熱R，R-丙交酯和S，S-丙交酯的混合物來實施步驟(a)，步驟(a)主要包括通過醇解進行的丙交酯開環(huán)，其中所述醇化物優(yōu)選地為對所述外消旋丙交酯具有強親核作用的醇化物。在一些實施方案中，在催化劑存在下實施步驟(a)?？蛇x地或附加地，可以在催化量的諸如鹽酸、對甲基苯磺酸等強酸存在下實施步驟(a)。在所有情況下，都應(yīng)當小心監(jiān)測該步驟的條件以避免縮二乳酸脂肪醇酯產(chǎn)物繼續(xù)醇解為乳酸脂肪醇酯。因此，優(yōu)選將步驟(a)進行至未達到完全轉(zhuǎn)化，從而形成縮二乳酸烷基酯(主要成分)和未消耗的丙交酯(少數(shù)成分)的混合物，將該混合物作為步驟(b)的合適的原料。優(yōu)選地，運行步驟(a)直至消耗60%-90%的R，R-丙交酯和S，S-丙交酯的混合物，更優(yōu)選地，直至消耗70%-85%的R，R-丙交酯和S，S-丙交酯的混合物。所述反應(yīng)本身適合在15°C至140°C的溫度范圍內(nèi)進行，優(yōu)選為50°C-120°C。通常在沒有酶的情況下實施步驟(a)。實施步驟(a)之后，優(yōu)選中和所得產(chǎn)物混合物，例如，在所述反應(yīng)為酸催化時，通過加堿以進行中和。通常，步驟(a)中所用脂肪醇的量為:使脂肪醇與丙交酯的摩爾比在0.5:1至10:1的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在0.5:1至5:1的范圍內(nèi)，還更優(yōu)選在0.5:1至4:1的范圍內(nèi)，又還更優(yōu)選在0.5:1至3:1的范圍內(nèi)，又還更優(yōu)選在0.5:1至2:1的范圍內(nèi)，最優(yōu)選在0.75:1至1.5:1的范圍內(nèi)。
[0020]步驟(b)中，使所得的R，R-縮二乳酸脂肪醇酯和S，S-縮二乳酸脂肪醇酯的混合物與酶和另外的脂肪醇(如果需要的話)接觸。例如，可以將所述酶加入由步驟(a)得到的反應(yīng)產(chǎn)物中，或者將由步驟(a)得到的反應(yīng)產(chǎn)物加入所述酶中。所述酶適當?shù)匕ッ?，其能夠立體選擇性地催化縮二乳酸的脂肪醇酯與脂肪醇的反應(yīng)，從而產(chǎn)生乳酸的脂肪醇酯。更優(yōu)選的是，所述酯酶是脂肪酶。優(yōu)選的是，所述酶(如酯酶，脂肪酶)是以化學(xué)或物理的方式固定在多孔載體上的酶，所述載體例如是聚合物樹脂小球，或者二氧化硅、氧化鋁或硅酸鋁小球。特別優(yōu)選的一個例子是脂肪酶B，尤其是南極假絲酵母脂肪酶B (Candidaantarctica Lipase B),已知對仲醇酯的水解具有對映異構(gòu)體選擇性的絲氨酸水解酶(serine hydrolase)。在本發(fā)明的這一方面,最優(yōu)選的是,如Jeon等人在公開中所使用的市售可得材料Novozym435中的那樣,脂肪酶B通過化學(xué)或物理的方式結(jié)合至由聚合物樹月旨(例如，官能化的苯乙烯/ 二乙烯基苯共聚物或聚丙烯酸酯樹脂)制成的微米球或納米球。如Jeon所證實的，當使用該特定的負載酶時，優(yōu)先制備的乳酸脂肪醇酯對映異構(gòu)體來源于R-乳酸，而其余的縮二乳酸脂肪醇酯對映異構(gòu)體來源于S-乳酸。其他優(yōu)選的酶包括IMMCALB-T2-150 (得自南極假絲酵母菌的固定化脂肪酶B，其共價結(jié)合至干燥的丙烯酸小球，由Chiralvision生產(chǎn))；IMMCALBY-T2_150 (得自南極假絲酵母菌的普通脂肪酶B，其共價結(jié)合至干燥的丙烯酸小球，由Chiralvision制造)、IMMCALB_T1_350 (得自南極假絲酵母菌的脂肪酶B，其吸附至干燥的聚丙烯小球，由Chiralvision制造)；得自南極假絲酵母菌的脂肪酶B的交聯(lián)聚集體 (由CLEA制造)；以及得自Aspergillus oryzae的重組南極假絲酵母脂肪酶B (未固定化的酶，由Sigma Aldrich提供)。
[0021]步驟(b)可以通過使用脂肪醇作為溶劑來進行，在這種情況下，優(yōu)選的是這樣選擇脂肪醇，使得R，R-丙交酯和S，S-丙交酯的混合物能夠完全或部分與之混溶。因此，在一個實施方案中，步驟(b)是在除了脂肪醇之外基本上不含其他溶劑的條件下進行的。在另一個實施方案中，在步驟(b)中可以使用溶劑/助溶劑，例如上文中所列出的用于步驟(a)的溶劑/助溶劑。諸如丙酮、甲基乙基酮和甲基異丁基酮之類的酮溶劑同樣是特別優(yōu)選的。
[0022]步驟(b)適當?shù)卦?5°C _140°C的溫度范圍下進行，從而一方面確保具有高反應(yīng)速率，另一方面確保酶在長時間內(nèi)不會變質(zhì)。優(yōu)選的是，所用的溫度在25°C _80°C的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在30°C -70°C范圍內(nèi)。
[0023]通常，當使用諸如南極假絲酵母脂肪酶B (如，NOVOZym435)這樣的酶時，乳酸的脂肪醇酯和縮二乳酸的脂肪醇酯分別為R-乳酸的脂肪醇酯和S，S-縮二乳酸的脂肪醇酯。通過改變反應(yīng)條件，可以改變酶的選擇性。因此，在另一個較不優(yōu)選的實施方案中，所述酶是南極假絲酵母脂肪酶B，所述乳酸的脂肪醇酯和縮二乳酸的脂肪醇酯分別為S-乳酸的脂肪醇酯和R，R-縮二乳酸的脂肪醇酯。
[0024]步驟(a)和(b)可以按多種方式以工業(yè)規(guī)模實施。例如，如果使用負載酶，則可以在單獨攪拌罐或高度返混罐中分批進行這些步驟，其中所述負載酶在步驟(a)和所有中和完成之后加入。在步驟(b)完成之后，即通過過濾或利用旋液分離器以分離出所述負載酶，然后將純化后的液體送入(例如)蒸餾塔的罐中，在所述蒸餾塔中進行步驟(C)。在這種情況中，在攪拌罐中用于步驟(a)和(b)的總停留時間通常在至多24小時的范圍內(nèi)，優(yōu)選至多10小時，更優(yōu)選在1至8小時范圍內(nèi)，所用的負載酶的量為所用外消旋丙交酯的至多10重量％，優(yōu)選為所用外消旋丙交酯的至多5重量％。
[0025]在可供選擇的優(yōu)選實施方案中，可以使含有(例如)R, R-縮二乳酸丁酯和S，S-縮二乳酸丁酯、烷基醇(如正丁醇)以及溶劑/助溶劑(如丙酮)的混合物通過酶填充床(例如，存在于柱中)，從而使所述混合物與酶(例如，固定化酶，如Novozym435)接觸。在這樣的流水工藝中，選擇停留時間以確保具有高轉(zhuǎn)化率。在特別優(yōu)選的實施方案中，填充床是垂直的，并且所述混合物被供至柱的頂部。在這樣的工藝中，特別優(yōu)選地使用酮溶劑。
[0026]在一個優(yōu)選的實施方案中，步驟(a)在攪拌或返混罐反應(yīng)器中連續(xù)進行，步驟(b)在下流塔式反應(yīng)器中連續(xù)進行，其中該下流塔式反應(yīng)器與步驟(a)中的反應(yīng)器相連。這兩種反應(yīng)器可以通過(例如)使步驟(a)的液體產(chǎn)物連續(xù)地向下流過固定床或流化床而實現(xiàn)，其中所述固定床或流化床中含有負載酶。隨后將包含乳酸的脂肪醇酯、縮二乳酸的脂肪醇酯、以及可任選的未反應(yīng)的丙交酯、未反應(yīng)的醇和溶劑/助溶劑的產(chǎn)物混合物從塔底回收并供至階段(C)。在這種設(shè)置中，反應(yīng)物與床的接觸時間通常在至多24小時的范圍內(nèi)。優(yōu)選的是，停留時間(反應(yīng)物與床的接觸時間)在10分鐘至4小時的范圍內(nèi)，更優(yōu)選為10分鐘至2小時。這種配置允許通過流水操作連續(xù)或半連續(xù)地生成產(chǎn)物。步驟(C)中，回收所述乳酸脂肪醇酯和/或縮二乳酸脂肪醇酯。優(yōu)選地，在進一步處理以回收乳酸脂肪醇酯和/或縮二乳酸脂肪醇酯之前，將酶從由步驟(b)得到反應(yīng)產(chǎn)物中分離出來(例如，通過過濾或傾析進行分離)，從而有利于所述酶的回收再利用。在間歇式反應(yīng)器中實施該方法時，可以在蒸餾之前通過(例如)過濾酶、或者通過傾析或虹吸液體混合物的方式，從含有乳酸脂肪醇酯和縮二乳酸脂肪醇酯的混合物分離出酶。優(yōu)選的是，在間歇式工藝的情況中，酶被重復(fù)利用至少一次，更優(yōu)選至少兩次，還更優(yōu)選至少5次，甚至更優(yōu)選10次，最優(yōu)選至少20次。
[0027]在使縮二乳酸脂肪醇酯和醇通過酶填充床的連續(xù)工藝(即，連續(xù)或半連續(xù)流水工藝)中，持續(xù)地將產(chǎn)物和酶彼此分離，并且持續(xù)地將酶再循環(huán)。優(yōu)選地，通過蒸餾將乳酸脂肪醇酯和/或縮二乳酸脂肪醇酯回收，更優(yōu)選地通過減壓蒸餾進行回收。例如，可以通過在如下壓力和溫度下進行分餾，以將乳酸脂肪醇酯(例如，乳酸正丁酯、乳酸異丙酯、乳酸正丙酯)與縮二乳酸脂肪醇酯(例如，縮二乳酸正丁酯、縮二乳酸異丙酯、縮二乳酸正丙酯)分離，其中所述壓力為IOOPa (I毫巴)至10，000Pa(100毫巴)，優(yōu)選為l，000Pa(10毫巴)至5，OOOPa (50毫巴)，更優(yōu)選為2，OOOPa (20毫巴)至4，OOOPa (40毫巴)，所述溫度為40°C至170°C，優(yōu)選為50°C至120°C，更優(yōu)選為75°C至110°C。
[0028]這樣，至少較低沸點的乳酸脂肪醇酯由塔頂處被除去以供進一步使用或處理，由此間接地將這兩種乳酸對映體分離。在優(yōu)選的實施方案中，通過蒸餾在塔頂處將乳酸脂肪醇酯除去，蒸餾殘余物包含縮二乳酸脂肪醇酯，其可以通過側(cè)線餾分而除去。在另一個實施方案中，乳酸脂肪醇酯和縮二乳酸脂肪醇酯二者均通過蒸餾而在塔頂處被除去(例如，它們被收集成獨立的塔頂產(chǎn)物流，例如在不同的溫度和/或壓力下進行收集)。
[0029]所用的蒸餾塔(也稱為分餾塔)必須具有必要的理論塔板數(shù)以實現(xiàn)其功能(B卩，能夠?qū)⑷樗嶂敬减ヅc縮二乳酸脂肪醇酯分離)。在反應(yīng)分批進行的情況下，該反應(yīng)很可能進行完全，蒸餾塔的鍋爐中的殘余物通常包含縮二乳酸脂肪醇酯餾分，其在隨后通過側(cè)線餾分而除去以進行其自身的進一步處理和使用。如果步驟(a)和(b)是連續(xù)運行的，那么步驟(C)中的蒸餾塔也連續(xù)運行并循環(huán)至步驟(a)和(b)，以確保R-乳酸脂肪醇酯或S-乳酸脂肪醇酯和/或R，R-縮二乳酸脂肪醇酯或S，S-縮二乳酸脂肪醇酯在穩(wěn)定態(tài)下以光學(xué)純的形式定量回收。在該連續(xù)運行的情況中，蒸餾可以通過單一的塔或者串聯(lián)的一系列塔實施。通常，在步驟(C)中使用的蒸餾塔在小于5，OOOPa的壓力下運行。
[0030]在本發(fā)明的一個實施方案中，在步驟(C)中回收的乳酸脂肪醇脂的單一對映異構(gòu)體能夠被轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的乳酸對映異構(gòu)體或者相應(yīng)的丙交酯對映異構(gòu)體。在這兩種情況下，脂肪醇被釋放，然后被分離并循環(huán)至步驟(a)或步驟(b)。例如，在所用的負載酶為Novozym435的情況下，所述醇為正丁醇，所述溶劑為丙酮，因此生成的R-乳酸正丁酯被轉(zhuǎn)化為R-乳酸或R，R-丙交酯。如果生成R，R-丙交酯，那么其可以聚合并生成光學(xué)純的TOLA。同樣的，如果在步驟(c)中回收得到純的縮二乳酸脂肪醇酯的單一對映異構(gòu)體，那么其能夠被轉(zhuǎn)化回相應(yīng)的乳酸或丙交酯對映異構(gòu)體，因此(例如)在縮二乳酸脂肪醇酯為S，S-縮二乳酸正丁酯的情況下，其被水解為S-乳酸或被轉(zhuǎn)化成S，S-丙交酯，該產(chǎn)物在隨后可進行聚合并制得光學(xué)純的PLLA。
[0031]因此，根據(jù)本發(fā)明第一方面的進一步的實施方案，提供了一種制備S-乳酸的方法，其特征在于包括以下步驟:使R，R-丙交酯和S，S-丙交酯的混合物與脂肪醇和/或醇化物(例如C1-C8烷基醇/醇化物)接觸從而形成R，R-縮二乳酸脂肪醇酯和S，S-縮二乳酸脂肪醇酯的混合物；隨后使R，R-縮二乳酸脂肪醇酯和S，S-縮二乳酸脂肪醇酯的混合物與脂肪醇和酶接觸，從而生成包含對應(yīng)于一種丙交酯對映異構(gòu)體的乳酸脂肪醇酯以及對應(yīng)于另一丙交酯對映異構(gòu)體的縮二乳酸脂肪醇酯的混合物；通過分餾將所述乳酸脂肪醇酯與所述縮二乳酸脂肪醇酯分離；以及當所述縮二乳酸脂肪醇酯是S，S-縮二乳酸脂肪醇酯時，將所述S，S-縮二乳酸脂肪醇酯水解以制得S-乳酸，或者當所述乳酸脂肪醇酯是S-乳酸脂肪醇酯時，將所述S-乳酸脂肪醇酯水解以制得S-乳酸。優(yōu)選的是，在該方法中使用的R，R-丙交酯和S，S-丙交酯的混合物由R-乳酸和S-乳酸的混合物制得。通過該方法制得的S-乳酸的對映體過量率優(yōu)選為至少90%，更優(yōu)選至少95%，還更優(yōu)選至少98%，最優(yōu)選至少99%。
[0032]或者，根據(jù)本發(fā)明的第二方面的進一步的實施方案中，提供了一種制備R，R-丙交酯的方法，其特征在于包括以下步驟:使R，R-丙交酯和S，S-丙交酯的混合物與脂肪醇和/或醇化物(例如C1-C8烷基醇/醇化物)接觸從而形成R，R-縮二乳酸脂肪醇酯和S，S-縮二乳酸脂肪醇酯的混合物；隨后使R，R-縮二乳酸脂肪醇酯和S，S-縮二乳酸脂肪醇酯的混合物與脂肪醇和酶接觸，從而制得包含對應(yīng)于一種丙交酯對映異構(gòu)體的乳酸脂肪醇酯以及對應(yīng)于另一丙交酯對映異構(gòu)體的縮二乳酸脂肪醇酯的混合物；通過分餾將所述乳酸脂肪醇酯與所述縮二乳酸脂肪醇酯分離；以及當所述縮二乳酸脂肪醇酯是R，R-縮二乳酸脂肪醇酯時，將所述R，R-縮二乳酸脂肪醇酯轉(zhuǎn)化為R，R-丙交酯，或者當乳酸脂肪醇酯是R-乳酸脂肪醇酯時，將所述R-乳酸脂肪醇酯轉(zhuǎn)化為R，R-丙交酯。優(yōu)選的是，在該方法中使用的R，R-丙交酯和S，S-丙交酯的混合物R-乳酸和S-乳酸的混合物制得。通過該方法生成的R，R-丙交酯的對映體過量率優(yōu)選為至少90%，更優(yōu)選至少95%，還更優(yōu)選至少98%，最優(yōu)選至少99%。
[0033]可供選擇的是，在本發(fā)明的第三方面的進一步的實施方案中，提供了一種制備R-乳酸的方法，其特征在于包括以下步驟:使R，R-丙交酯和S，S-丙交酯的混合物與脂肪醇和/或醇化物(例如C1-C8烷基醇/醇化物)接觸從而形成R，R-縮二乳酸脂肪醇酯和S，S-縮二乳酸脂肪醇酯的混合物；隨后使R，R-縮二乳酸脂肪醇酯和S，S-縮二乳酸脂肪醇酯的混合物與脂肪醇和酶接觸，從而制得包含對應(yīng)于一種丙交酯對映異構(gòu)體的乳酸脂肪醇酯以及對應(yīng)于另一丙交酯對映異構(gòu)體的縮二乳酸脂肪醇酯的混合物；通過分餾將所述乳酸脂肪醇酯與所述縮二乳酸脂肪醇酯分離；以及當所述縮二乳酸脂肪醇酯是R，R-縮二乳酸脂肪醇酯時，將所述R，R-縮二乳酸脂肪醇酯水解以生成R-乳酸，或者當所述乳酸脂肪醇酯是R-乳酸脂肪醇酯時，將所述R-乳酸脂肪醇酯水解以生成R-乳酸。優(yōu)選的是，在該方法中使用的R，R-丙交酯和S，S-丙交酯的混合物是由R-乳酸和S-乳酸形成的混合物制得。通過該方法生成的R-乳酸的對映體過量率優(yōu)選為至少90%，更優(yōu)選至少95%，還更優(yōu)選至少98%，最優(yōu)選至少99%。 [0034]最后，提供了一種用于制備S，S-丙交酯的方法，其特征在于包括以下步驟:使R, R-丙交酯和S，S-丙交酯的混合物與脂肪醇和/或醇化物(例如C1-C8烷基醇/醇化物)接觸從而形成R，R-縮二乳酸脂肪醇酯和S，S-縮二乳酸脂肪醇酯的混合物；隨后使R，R-縮二乳酸脂肪醇酯和S，S-縮二乳酸脂肪醇酯的混合物與脂肪醇和酶接觸，從而生成包含對應(yīng)于一種丙交酯對映異構(gòu)體的乳酸脂肪醇酯以及對應(yīng)于另一丙交酯對映異構(gòu)體的縮二乳酸脂肪醇酯的混合物；通過分餾將所述乳酸脂肪醇酯與所述縮二乳酸脂肪醇酯分離；以及當所述縮二乳酸脂肪醇酯是S，S-縮二乳酸脂肪醇酯時，將所述S，S-縮二乳酸脂肪醇酯轉(zhuǎn)化為S，S-丙交酯，或者當所述乳酸脂肪醇酯是S-乳酸脂肪醇酯時，將所述S-乳酸脂肪醇酯轉(zhuǎn)化為S，S-丙交酯。優(yōu)選的是，在該方法中使用的R，R-丙交酯和S，S-丙交酯的混合物是由R-乳酸和S-乳酸的混合物制得。通過該方法生成的S，S-丙交酯的對映體過量率優(yōu)選為至少90%，更優(yōu)選至少95%，還更優(yōu)選至少98%，最優(yōu)選至少99%。
[0035]由R-乳酸和S-乳酸的混合物轉(zhuǎn)化為R，R-丙交酯和S，S-丙交酯的混合物的過程可能形成R，S-丙交酯以及R，R-丙交酯和S，S-丙交酯。如果需要的話，可以通過本領(lǐng)域已知的常規(guī)方法將R，S-丙交酯與R，R-丙交酯和S，S-丙交酯分離。
[0036]優(yōu)選的是，將分別在上述第二方面或第四方面的進一步的實施方案中制得的R, R-丙交酯和S，S-丙交酯單獨聚合，從而制得基本上為光學(xué)純的TOLA或PLLA?？梢詫OLA和PLLA按各種比例組合(例如，利用熔融共混)，從而制備得到一系列的聚乳酸配制物立體復(fù)合物，相對于PLLA或TOLA自身而言，這些配制物具有相關(guān)聯(lián)范圍(associatedrange)的改進的光學(xué)性質(zhì)和形狀穩(wěn)定性。雖然這兩種聚合物的相對比例可以在較寬的范圍內(nèi)變化，但是優(yōu)選的是，基于PLLA和TOLA的總重量，這些配制物中PLLA的含量在40%_60%范圍內(nèi)。由此制備的立體復(fù)合物聚合物可以用于廣泛的應(yīng)用中，包括更寬范圍的、之前PLLA不能實現(xiàn)的耐久應(yīng)用。
[0037]下文將結(jié)合以下例子對本發(fā)明進行說明。
[0038]實施例1-3
[0039]外消旋丙交酯在庚烷/THF中的立體選擇性醇解(分批)
[0040]在玻璃反應(yīng)器中加入外消旋丙交酯(I當量)、正丁醇(1.5當量)、Novozym435 (占外消旋丙交酯重量的3重量％)以及可變量的庚烷/THF助溶劑(90:10 (按重量計)，基于所用正丁醇的量來計算其體積)。將所得混合物在室溫下攪拌24小時，隨后通過1HNMR光譜和手性HPLC進行分析以檢測R-乳酸丁酯、S-乳酸丁酯、S，S-縮二乳酸丁酯和R，R-縮二乳酸丁酯，從而確定乳酸酯組分的組成。結(jié)果示于下表中(Nd=未檢測到):
[0041]
【權(quán)利要求】
1.一種用于處理R，R-丙交酯和S，S-丙交酯的混合物的方法，其特征在于包括以下步驟: (a)使R，R-丙交酯和S，S-丙交酯的混合物與脂肪醇和/或醇化物接觸，從而形成R, R-縮二乳酸脂肪醇酯和S，S-縮二乳酸脂肪醇酯的混合物； (b)然后使所述R，R-縮二乳酸脂肪醇酯和S，S-縮二乳酸脂肪醇酯的混合物與脂肪醇和酶接觸，從而形成包含對應(yīng)于一種丙交酯對映異構(gòu)體的乳酸脂肪醇酯以及與對應(yīng)于另一種丙交酯對映異構(gòu)體的縮二乳酸脂肪醇酯的混合物；以及 (c)由步驟(b)中制得的所述混合物中回收乳酸脂肪醇酯和/或縮二乳酸脂肪醇酯。
2.權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述回收的乳酸脂肪醇酯和/或縮二乳酸脂肪醇酯具有至少90%的對映體過量率。
3.權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于，在步驟(a)和/或步驟(b)中采用了與所述脂肪醇混溶的溶劑。
4.前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其特征在于，在步驟(a)和/或步驟(b)中使用C2-C8的脂肪醇，優(yōu)選使用正丁醇。
5.前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其特征在于，在步驟(a)中C1-C8的脂肪醇與外消旋丙交酯的摩爾比在0.5:1至4:1的范圍內(nèi)。
6.前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其特征在于，所述酶是南極假絲酵母脂肪酶B，并且步驟(c)中回收的所述乳酸脂肪醇酯和所述縮二乳酸脂肪醇酯分別是R-乳酸脂肪醇酯和S，S-縮二乳酸脂肪醇酯。
7.前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其特征在于所述酶通過化學(xué)方式或物理方式固定于多孔載體上。
8.前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其特征在于還包括以下步驟(d):將所述所述縮二乳酸脂肪醇酯和乳酸脂肪醇酯中的一者或二者轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的R，R-丙交酯對映異構(gòu)體或S，S-丙交酯對映異構(gòu)體和/或相應(yīng)的R-乳酸對映異構(gòu)體或S-乳酸對映異構(gòu)體。
9.前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其特征在于，在步驟(a)中使用的所述R，R-丙交酯和S，S-丙交酯的混合物是由R-乳酸和S-乳酸的混合物制得的。
10.權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，所述R-乳酸和S-乳酸的混合物是通過用堿對單糖或甘油進行處理制得的。
11.前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其特征在于，步驟(a)為酸催化的。
12.一種用于制備S-乳酸的方法，其特征在于包括以下步驟:使R，R-丙交酯和S，S-丙交酯的混合物與脂肪醇和/或醇化物接觸，從而形成R，R-縮二乳酸脂肪醇酯和S，S-縮二乳酸脂肪醇酯的混合物；隨后使所述R，R-縮二乳酸脂肪醇酯和S，S-縮二乳酸脂肪醇酯的混合物與脂肪醇和酶接觸，從而制得包含對應(yīng)于一種丙交酯對映異構(gòu)體的乳酸脂肪醇酯以及對應(yīng)于另一種丙交酯對映異構(gòu)體的縮二乳酸脂肪醇酯的混合物；通過分餾將所述乳酸脂肪醇酯與所述縮二乳酸脂肪醇酯分離；以及當所述縮二乳酸脂肪醇酯為S，S-縮二乳酸脂肪醇酯時，將所述S，S-縮二乳酸脂肪醇酯水解以制備S-乳酸，或者當所述乳酸脂肪醇酯為S-乳酸脂肪醇酯時，將所述S-乳酸脂肪醇酯水解以制備S-乳酸。
13.權(quán)利要求12所述的方法，其特征在于，所述R，R-丙交酯和S，S-丙交酯的混合物是由R-乳酸和S-乳酸的混合物制得的。
14.權(quán)利要求12或13所述的方法，其特征在于，通過所述方法制備的所述S-乳酸具有至少90%的對映體過量率。
15.一種用于制備R-乳酸的方法，其特征在于包括以下步驟:使R，R-丙交酯和S，S-丙交酯的混合物與脂肪醇和/或醇化物接觸，從而形成R，R-縮二乳酸脂肪醇酯和S，S-縮二乳酸脂肪醇酯的混合物；隨后使R，R-縮二乳酸脂肪醇酯和S，S-縮二乳酸脂肪醇酯的混合物與脂肪醇和酶接觸，從而制得包含對應(yīng)于一種丙交酯對映異構(gòu)體的乳酸脂肪醇酯以及對應(yīng)于另一種丙交酯對映異構(gòu)體的縮二乳酸脂肪醇酯的混合物；通過分餾將所述乳酸脂肪醇酯與所述縮二乳酸脂肪醇酯分離；以及當所述縮二乳酸脂肪醇酯為R，R-縮二乳酸脂肪醇酯時，將所述R，R-縮二乳酸脂肪醇酯水解以生成R-乳酸，或者當所述乳酸脂肪醇酯為R-乳酸脂肪醇酯時，將所述R-乳酸脂肪醇酯水解以生成R-乳酸。
16.權(quán)利要求15所述的方法，其特征在于，所述R，R-丙交酯和S，S-丙交酯的混合物是由R-乳酸和S-乳酸的混合物制得的。
17.權(quán)利要求15或16所述的方法，其特征在于，通過所述方法制備的所述R-乳酸具有至少90%的對映體過量率。
18.一種用于制備R，R-丙交酯的方法，其特征在于包括以下步驟:使R，R-丙交酯和S，S-丙交酯的混合物與脂肪醇和/或醇化物接觸，從而形成R，R-縮二乳酸脂肪醇酯和S，S-縮二乳酸脂肪醇酯的混合物；隨后使R，R-縮二乳酸脂肪醇酯和S，S-縮二乳酸脂肪醇酯的混合物與脂肪醇和酶接觸，從而制得包含對應(yīng)于一種丙交酯對映異構(gòu)體的乳酸脂肪醇酯以及對應(yīng)于另一種丙交酯對映異構(gòu)體的縮二乳酸脂肪醇酯的混合物；通過分餾將所述乳酸脂肪醇酯與所述縮二乳酸脂肪醇酯分離；以及當所述縮二乳酸脂肪醇酯為R，R-縮二乳酸脂肪醇酯時，將所述R，R-縮二乳酸脂肪醇酯轉(zhuǎn)化為R，R-丙交酯，或者當所述乳酸脂肪醇酯為R-乳酸脂肪醇酯時，將所述R-乳酸脂肪醇酯轉(zhuǎn)化為R，R-丙交酯。
19.權(quán)利要求18所述的 方法，其特征在于，所述R，R-丙交酯和S，S-丙交酯的混合物是由R-乳酸和S-乳酸的混合物制得的。
20.權(quán)利要求18或19所述的方法，其特征在于，通過所述方法制備的所述R，R-丙交酯具有至少90%的對映體過量率。
21.一種用于制備S，S-丙交酯的方法，其特征在于包括以下步驟:使R，R-丙交酯和S，S-丙交酯的混合物與脂肪醇和/或醇化物接觸，從而形成R，R-縮二乳酸脂肪醇酯和S，S-縮二乳酸脂肪醇酯的混合物；隨后使R，R-縮二乳酸脂肪醇酯和S，S-縮二乳酸脂肪醇酯的混合物與脂肪醇和酶接觸，從而制得包含對應(yīng)于一種丙交酯對映異構(gòu)體的乳酸脂肪醇酯以及對應(yīng)于另一種丙交酯對映異構(gòu)體的縮二乳酸脂肪醇酯的混合物；通過分餾將所述乳酸脂肪醇酯與所述縮二乳酸脂肪醇酯分離；以及當所述縮二乳酸脂肪醇酯為S，S-縮二乳酸脂肪醇酯時，將所述S，S-縮二乳酸脂肪醇酯轉(zhuǎn)化為S，S-丙交酯，或者當所述乳酸脂肪醇酯為S-乳酸脂肪醇酯時，將所述S-乳酸脂肪醇酯轉(zhuǎn)化為S，S-丙交酯。
22.權(quán)利要求21所述的方法，其特征在于，所述R，R-丙交酯和S，S-丙交酯的混合物是由R-乳酸和S-乳酸的混合物制得的。
23.權(quán)利要求21或22所述的方法，其特征在于，通過所述方法制備的所述S，S-丙交酯具有至少90%的對映體過量率。
24.權(quán)利要求18-23中任一項所述的方法，其特征在于將由此制備的所述R，R-丙交酯或S，S-丙交酯分別聚合，以制備聚R-乳酸和/或聚S-乳酸。
25.權(quán)利要求24所述的方法，其特征在于，將由此制備的所述聚S-乳酸和/或聚R-乳酸熔融共混 ，從而形成聚乳酸立體復(fù)合物。
【文檔編號】C12P41/00GK103649323SQ201280034935
【公開日】2014年3月19日 申請日期:2012年7月16日 優(yōu)先權(quán)日:2011年7月15日
【發(fā)明者】愛德華·萊斯利·馬歇爾, 杰德·約瑟琳·阿夫里耶·奧賽伊-圖圖, 斯蒂芬·亞歷山大·賈德爾·史密斯 申請人:普拉克西卡有限公司