專利名稱：：一種治療心腦血管疾病的中藥組合物及其制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種治療心腦血管疾病的中藥組合物及其制劑，屬藥物制備
技術(shù)領(lǐng)域：
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背景技術(shù)：
：心腦血管疾病是目前世界范圍內(nèi)危害人類健康生命的主要疾病之一，據(jù)醫(yī)學(xué)資料顯示心腦血管疾病的發(fā)生率在逐年上升，并且年齡年輕化，隨年齡的增長(zhǎng)心腦血管疾病發(fā)生率越高。心腦血管疾病具有高發(fā)病率、高死亡率、高致殘率、高復(fù)發(fā)率的特點(diǎn)，是醫(yī)學(xué)研究的重點(diǎn)領(lǐng)域。尋找、開發(fā)有效、安全的心腦血管疾病的防治藥物是醫(yī)藥研究工作者共同面對(duì)的課題。近年來由于胸痹心痛、中風(fēng)后遺癥、冠心病心絞痛、缺血性心腦血管疾病等疾病的發(fā)病率逐年增高，很多患者考慮到西藥自身的耐藥性、藥物不良反應(yīng)及毒副作用，越來越認(rèn)同中藥在防治心腦血管疾病方面的臨床作用。祖國(guó)醫(yī)學(xué)幾千年來在治療胸痹心痛、中風(fēng)后遺癥，冠心病心絞痛，缺血性心腦血管疾病，高脂血癥等心腦血管疾病方面，積累了許多寶貴的經(jīng)驗(yàn)，開發(fā)研究相應(yīng)的中藥制劑意義巨大。葛根提取物(葛根素)和銀杏葉提取物在心腦血管疾病防治方面分別有廣泛的使用。葛根中的多種總黃酮化合物有舒張平滑肌的作用、對(duì)正常和高血壓的動(dòng)物有一定的降壓作用。葛根總黃酮和葛根素有明顯的擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈作用，可使正常和痙攣狀態(tài)的冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張。具改善冠狀循環(huán)，抑制動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的進(jìn)展，抑制血小板凝集作用。銀杏葉提取物具有增強(qiáng)心功能、改善微循環(huán)、降低血液粘稠性、拮抗血小板活化因子(PAF)，清除體內(nèi)自由基及明顯的纖維蛋白原溶解，抑制血流再灌注后的損傷，增強(qiáng)心臟細(xì)胞對(duì)缺血的耐受能力等。銀杏葉中雙黃酮對(duì)脂肪組織的抑制作用直接與羥自由基數(shù)目有關(guān)。將銀杏葉提取物和葛根素合用制成中藥組合物，對(duì)改善微循環(huán)、降低血液粘稠性、防止平滑肌痙攣、防治冠心病心絞痛等將會(huì)發(fā)揮重要的臨床作用，是中醫(yī)胸痹心血瘀阻證治療的需要。葛根是藥食兩用資源藥材、銀杏葉亦有廣泛的民間食用藥用歷史，兩者安全性高，臨床用途確切，作用機(jī)理清楚，本發(fā)明首次提出將葛根、銀杏葉兩種藥材的提取物按一定的比例混合制成中藥組合物，其中葛根的提取物葛根素也可以用化學(xué)合成方法制備。本發(fā)明在葛根素和銀杏葉提取物研究基礎(chǔ)上，研制一種新的治療心血管疾病的中藥組合物，該組合物由銀杏葉提取物、葛根素組成，根據(jù)臨床需要，制備成常規(guī)中藥劑型，如口服液、滴丸、軟膠囊、硬膠囊、片劑、粉針劑、注射液等。由于銀杏葉、葛根素兩種藥材均屬于藥食兩用資源藥材，本發(fā)明提出的中藥組合物也可以根據(jù)健康需要制備成多種保健食品的劑型，如口服液、滴丸、軟膠囊、硬膠囊、片劑、等常規(guī)劑型。本發(fā)明的目的是發(fā)揮藥物組方優(yōu)勢(shì)，為臨床提供一種治療心腦血管疾病的中藥組合物，滿足臨床防治心腦血管疾病的需要。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提出一種治療心腦血管疾病的中藥組合物及其制劑，以增加臨床防治心腦血管疾病的需要。本發(fā)明提出的一種治療心腦血管疾病的中藥組合物，其配方組成為銀杏葉提取物6g-20g葛根素8g-24g(制劑輔料適量，共制備中藥制劑1000粒/片/支)配方中主要藥物的含量指標(biāo)葛根素純度97%以上。銀杏葉提取物總黃酮醇苷含量在40%(重量比)以上、萜類內(nèi)酯含量在10%(重量比)以上。銀杏葉提取物和葛根素在該組合物中配方重量比為1:4。本發(fā)明提出的一種治療心腦血管疾病的中藥組合物，根據(jù)臨床需要，制備成常規(guī)中藥劑型，如口服液、滴丸、軟膠囊、硬膠囊、片劑、粉針劑、注射液等。由于銀杏葉、葛根素兩種藥材均屬于藥食兩用資源藥材，本發(fā)明提出的中藥組合物也可以根據(jù)健康需要制備成多種保健食品的劑型，如口服液、滴丸、軟膠囊、硬膠囊、片劑。為考察本發(fā)明提出的中藥組合物與銀杏葉提取物、葛根素在藥效方面是否有增效作用、能否保證組合物臨床上的安全性，本發(fā)明提供以下研究?jī)?nèi)容本發(fā)明提出的中藥組合物中藥物成分活性作用研究本發(fā)明提出的中藥組合物中藥物成分有銀杏葉提取物和葛根素組成，銀杏葉提取物、葛根素的活性作用機(jī)理研究已得到藥效學(xué)、藥理學(xué)、臨床的廣泛支持和證實(shí)，銀杏葉提取物注射液及片劑、葛根素注射液已經(jīng)在臨床中大量使用，用于心腦血管疾病的防治。本發(fā)明對(duì)組合物中藥物成分活性作用與銀杏葉注射液、葛根素注射液進(jìn)行對(duì)比研究，重點(diǎn)是考察本發(fā)明提出的中藥組合物(即銀杏葉提取物和葛根素的組合物)同銀杏葉注射液、葛根素注射液在藥物成分活性作用方面的區(qū)別。試驗(yàn)?zāi)康目疾煦y杏葉提取物和葛根素的組合物對(duì)急性心肌梗塞、心肌缺血、心功能及血流動(dòng)力學(xué)、心肌耗氧量、活血化瘀等方面的作用及對(duì)麻醉犬心血管功能的影響和對(duì)小鼠神經(jīng)系統(tǒng)的影響。選擇已上市產(chǎn)品金納多注射液(即銀杏葉注射液)和葛根素注射液作為對(duì)照藥品。試驗(yàn)項(xiàng)目本發(fā)明提出的中藥組合物(即銀杏葉提取物和葛根素的組合物)和對(duì)照藥品金納多注射液(即銀杏葉注射液)和葛根素注射液在如下試驗(yàn)項(xiàng)目中的活性作用(一)對(duì)犬冠狀動(dòng)脈結(jié)扎所致急性心肌梗塞的影響試驗(yàn)、(二)對(duì)大鼠垂體后葉素所致急性心肌缺血的影響試驗(yàn)、(三)對(duì)麻醉犬心功能及血流學(xué)影響試驗(yàn)、(四)對(duì)麻醉犬心肌耗氧量的影響試驗(yàn)、(五)活血化瘀作用試驗(yàn)、(六)對(duì)心血管系統(tǒng)的影響試驗(yàn)、(七)對(duì)小鼠神經(jīng)系統(tǒng)的影響試驗(yàn)試驗(yàn)藥品本發(fā)明提出的中藥組合物的藥物成分(即銀杏葉提取物和葛根素的混合物)，其中銀杏葉提取物(為自備)和葛根素(購(gòu)自陜西鎮(zhèn)坪制藥廠，純度98.5%)的配比是i:1.39。對(duì)照藥品金納多注射液(銀杏葉注射液)，德國(guó)威瑪舒培博士藥廠生產(chǎn)，規(guī)格5ml:17.5mg葛根素注射液，西安迪賽生物藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn)，規(guī)格2ml:0.lg。試驗(yàn)動(dòng)4物家犬(體重12-20kg，雌雄兼?zhèn)?；大白鼠(體重210-250g，雄性)；大耳白家兔(體重1.8-2.3kg，雄性)試驗(yàn)藥物劑量設(shè)置銀杏葉提取物成人日用量按45mg/天、葛根素成人日用量按62.5mg/天，按動(dòng)物體表面積比值折算，高、中、低劑量為等效劑量的4倍、2倍及1倍。試驗(yàn)一選擇犬的急性心肌梗塞模型，以心外膜電圖、血清肌酸激酶、乳酸脫清酶、心梗面積為檢測(cè)指標(biāo)，試驗(yàn)證實(shí)銀杏葉提取物和葛根素的組合物具有明顯的抗心肌缺血作用。能顯著減輕結(jié)扎狗左冠狀動(dòng)脈所致急性缺血損傷，表現(xiàn)為顯著抑制心肌缺血時(shí)血清肌酸激酶和乳酸脫氫酶的升高和減少心梗面積，改善心肌缺血時(shí)心外膜心電圖，作用優(yōu)于對(duì)照藥品銀杏葉注射液、葛根素注射液。試驗(yàn)二選擇大白鼠的垂體后葉素所致急性心肌缺血模型，給大白鼠注射垂體后葉素后，大白鼠的心電圖ST段顯著升高，試驗(yàn)藥品和對(duì)照藥品均能抑制心電圖ST段升高，有明顯抗大鼠垂體后葉素所致急性心肌缺血的作用，能減輕垂體有葉素所致急性心肌缺血的損傷。試驗(yàn)藥品比對(duì)照藥品作用要顯著。試驗(yàn)三、四證實(shí)試驗(yàn)藥品和對(duì)照藥品均具有增加麻醉犬心輸出量、增加冠脈流量、減少冠脈阻力、減少心肌耗氧量的作用，試驗(yàn)藥品作用比對(duì)照藥品明顯。試驗(yàn)五證實(shí)試驗(yàn)藥品和對(duì)照藥品均能改善全血粘度及血漿濃度、延長(zhǎng)凝血時(shí)間，有活血化瘀的作用，試驗(yàn)藥品作用比對(duì)照藥品明顯。試驗(yàn)一至五結(jié)果表明銀杏葉提取物與葛根素合用有明顯的藥物聯(lián)合增效作用，抗心肌缺血作用、抑制心肌缺血時(shí)血清肌酸激酶和乳酸脫氫酶的升高和減少心梗面積、減輕垂體有葉素所致急性心肌缺血的損傷、增加心輸出量、增加冠脈流量、減少冠脈阻力、減少心肌耗氧量等的作用優(yōu)于銀杏葉注射液、葛根素注射液。試驗(yàn)七試驗(yàn)藥品和對(duì)照藥品對(duì)麻醉犬心血管系統(tǒng)及呼吸系統(tǒng)的血壓、呼吸頻率及呼吸深度、心電圖等指標(biāo)都無明顯影響。試驗(yàn)八證實(shí)試驗(yàn)藥品和對(duì)照藥品對(duì)小鼠自主活動(dòng)、協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)及戊巴比妥鈉閾下催眠劑量無明顯影響。試驗(yàn)七、八表明本發(fā)明提出的中藥組合物和銀杏葉注射液、葛根素注射液都是安全的。上述試驗(yàn)結(jié)果表明本發(fā)明提出的中藥組合物達(dá)到了將銀杏葉提取物和葛根素組方使用后聯(lián)合增效作用，藥效、安全性確切，為臨床防治心腦血管疾病提供一種新的有效、安全的藥物。本發(fā)明提出的中藥組合物中銀杏葉提取物的制備工藝如下采用超聲提取法和樹脂純化方法，進(jìn)行銀杏葉提取物的制備。每批工藝過程如下將干燥銀杏葉(試驗(yàn)量)，粉碎至IO目以下，用75%乙醇超聲提取三次，三次乙醇用量依次是12、8、6倍量，首次浸泡60分鐘。三次提取時(shí)間均是30分鐘。提取液合并，濾過，減壓回收乙醇，濃縮至稠膏，加入20%乙醇適量，攪勻后超聲提取30分鐘，濾過，沉淀同法再處理一次，合并濾液，攪拌加入1%殼聚糖溶液適量絮凝，靜置，離心，上清液回收乙醇至無醇味，加水至試驗(yàn)量，上樣(2ml/g)于已處理好的聚酰胺柱，10%乙醇洗脫(流速1.5BV/h)，收集洗液(約占洗脫液總量的一半)，再用75%乙醇洗脫聚酰胺柱，收集洗脫液(約占洗脫液總量的一半)，減壓回收乙醇；10%乙醇洗脫液減壓濃縮至一定量，用水飽和乙酸乙酯萃取2次，有機(jī)層回收溶劑，備用，水層與75%乙醇洗脫濃縮液合并，減壓濃縮至近干，用適量85%乙醇溶解，調(diào)節(jié)ra值9.5io，攪拌后靜置，離心，調(diào)節(jié)ra值56，回收乙醇至無醇味，加水至試驗(yàn)量，調(diào)ra值至3.54.5，上樣(lml/g樹脂)至已處理好的AB-8大孔樹脂，用10%乙醇洗脫(流速1.5BV/h)、60%乙醇洗脫依次洗脫，收集洗脫液，減壓回收乙醇，與聚酰胺柱10%洗脫液的萃取后有機(jī)項(xiàng)濃縮液合并，減壓濃縮，真空干燥，得銀杏葉提取物。上述工藝制備的銀杏葉提取物，其中總黃酮醇苷含量在40%以上、萜類內(nèi)酯含量在10%以上。上述銀杏葉提取物的制備中，"將干燥銀杏葉(配方量)，粉碎至IO目以下，用75%乙醇超聲提取三次，三次乙醇用量依次是12、8、6倍量，首次浸泡60分鐘。三次提取時(shí)間均是30分鐘。"的超聲波提取工藝為本發(fā)明首次提出，為驗(yàn)證其提取效果，本發(fā)明對(duì)超聲波提取法和乙醇回流提取法進(jìn)行了對(duì)比研究，研究結(jié)果如下表l超聲提取法與乙醇回流提取法對(duì)比表<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>試驗(yàn)結(jié)果表明，超聲提取法與乙醇回流提取法相比具有操作過程簡(jiǎn)單、藥材活性成分提取率高、不需加熱、提取時(shí)間短、工藝成本低等優(yōu)點(diǎn)。超聲提取功率、頻率的選擇試驗(yàn)參照中華人民共和國(guó)藥典2005年版記載的超聲提取條件，對(duì)銀杏葉超聲提取的頻率進(jìn)行了考察。試驗(yàn)方法分別取粉碎細(xì)度10目以下的銀杏葉各50g，用75X乙醇在功率250w，四種頻率(20KHZ、25KHZ、40KHZ、50KHZ)下提取二次，首次浸泡1.0小時(shí)，二次提取時(shí)間均是30分鐘，二次乙醇用量依次是12、8倍量。試驗(yàn)結(jié)果見表2。表2四種超聲頻率下銀杏葉提取試驗(yàn)<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>試驗(yàn)結(jié)果表明四種超聲頻率20KHZ、25KHZ、40KHZ、50KHZ，在提取功率一致的條件下，除20KHZ的提出率稍低外，25KHZ、40KHZ、50KHZ三種頻率下提取結(jié)果沒有明顯差異?；趯?duì)提取的藥材量及中試超聲設(shè)備設(shè)計(jì)及成本等因素的考慮，本發(fā)明選用的超聲功率、頻率范圍為功率在100W以上、頻率在20KHZ以上。本發(fā)明確定的超聲提取工藝條件是將配方量的干燥銀杏葉，粉碎至10目以下，用75%乙醇超聲提取三次，三次乙醇用量依次是12、8、6倍量，首次浸泡60分鐘。三次提取時(shí)間均是30分鐘。選用的超聲功率、頻率范圍為功率在100W以上、頻率在20KHZ以上。具體實(shí)施例方式實(shí)施例一銀杏葉提取物的制備采用超聲提取法和樹脂純化方法，進(jìn)行三批銀杏葉提取物的制備。每批工藝過程如下將干燥銀杏葉10kg，粉碎至10目以下，用75%乙醇超聲提取三次，三次乙醇用量依次是12、8、6倍量，首次浸泡60分鐘。三次提取時(shí)間均是30分鐘。提取液合并，濾過，減壓回收乙醇，濃縮至稠膏，加入20%乙醇5000ml，攪勻后超聲提取30分鐘，濾過，沉淀同法再處理一次，合并濾液，攪拌加入1%殼聚糖溶液600ml絮凝，靜置，離心，上清液回收乙醇至無醇味，加水至10000ml，上樣(2ml/g)于已處理好的聚酰胺柱，10%乙醇洗脫(流速1.5BV/h)，收集洗脫約30000ml，再用75%乙醇洗脫聚酰胺柱，收集洗脫液約30000ml，減壓回收乙醇；10%乙醇洗脫液減壓濃縮1500ml，用水飽和乙酸乙酯萃取2次，每次1000ml，有機(jī)層回收溶劑，備用，水層與75%乙醇洗脫濃縮液合并，減壓濃縮至近干，用20000ml的85%乙醇溶解，調(diào)節(jié)ra值9.5io，攪拌后靜置，離心，調(diào)節(jié)ra值56，回收乙醇至無醇味，加水至10000ml，調(diào)ra值至3.54.5，上樣(lml/g樹脂)至已處理好的AB-8大孔樹脂，10%乙醇約15000ml洗脫(流速1.5BV/h)，洗脫液棄去，再用約20000ml60%乙醇洗脫，收集洗脫液，減壓回收乙醇，與聚酰胺柱10%洗脫液的萃取后有機(jī)項(xiàng)濃縮液合并，減壓濃縮，真空干燥，得銀杏葉提取物。提取得率及提取物含量見表3。表3提取得率及提取物含量<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>銀杏葉提取物中總黃酮醇苷含量在43%以上、鵬類內(nèi)酯含量在11%以上，均達(dá)到實(shí)驗(yàn)要求。0047]實(shí)施例二一種治療心腦血管疾病的中藥組合物滴丸配方(1000粒):銀杏葉提取物15g葛根素13gPEG400034gPEG600038g吐溫800.33g_叔丁基四羥基茴香醚O.08g制成滴丸1000粒丸重0.lg/粒制備方法將配方量的葛根素、銀杏葉提取物加5倍量無水乙醇溶解后加入熔融的滴丸基質(zhì)PEG4000和PEG6000中(吐溫80和叔丁基四羥基茴香醚之前已加入熔融的基質(zhì)中)中，攪拌回收至無乙醇味，滴制得滴丸。實(shí)施例三一種治療心腦血管疾病的中藥組合物粉針劑配方(1000支)銀杏葉提取物llg葛根素20g對(duì)羥基苯甲酸甲酯O.5g維生素C鈉12g乙二胺四醋酸二鈉0.5g_射用水加至3000ml制成1000支制備方法精密稱取配方量的銀杏葉提取物、葛根素、維生素C鈉、對(duì)羥基苯甲酸甲酯、乙二胺四醋酸二鈉加注射用水至全量，攪拌混合均勻，在無菌條件下灌裝，加通氣膠塞。置凍干機(jī)中預(yù)凍，待溫度降至_401:開始保溫2小時(shí)后，抽真空，并以2°C/小時(shí)升溫至_25°C。再重新凍至_40°C，以5°C/小時(shí)升溫至4(TC，保持3.5小時(shí)后，，向凍干機(jī)中通入潔凈氮?dú)庵?個(gè)大氣壓，將隔板落下壓塞，半成品進(jìn)入軋蓋瓶機(jī)在局部1萬級(jí)環(huán)境下軋緊蓋，揀出不合格品后進(jìn)入包裝間，貼簽、裝盒、裝箱，即得。實(shí)施例四配方(1000支)銀杏葉提取物llg葛根素16g對(duì)羥基苯甲酸甲酯O.5g0.1%亞硫酸鈉溶液適量植物油和蟲白蠟的混合物適量(其中蟲白蠟占混合物的6%，油占混合物的94%)_制成軟膠囊1000粒粒重0.5g/粒制備方法稱取配方量的銀杏葉提取物、葛根素、對(duì)羥基苯甲酸甲酯置于配料桶中，加入4ml0.1%亞硫酸鈉溶液，混合均勻后加入165g植物油和蟲白蠟的混合物(其中蟲白蠟占輔料的6%，油占輔料的94%)，在35t:下充分混勻，用lmol/LHCl調(diào)節(jié)內(nèi)容物m值至7.0，過80目篩，在35t:充分?jǐn)嚢钘l件下分裝、包封成軟膠囊。軟膠囊囊材組成為明膠lkg、甘油0.39kg、防腐劑3g(羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯的混合物，配比為羥基苯甲酸甲酯3份，羥基苯甲酸丙酯l份)、水lkg、Ti022g。共制備軟膠囊1000粒，每粒軟膠囊重0.5g。權(quán)利要求本發(fā)明提出一種治療心腦血管疾病的中藥組合物，將該種組合物制備成中藥常釋制劑1000粒/片/支，該中藥組合物中藥物組成的配方為銀杏葉提取物6g-20g葛根素8g-24g配方中主要藥物的含量指標(biāo)葛根素純度在97％以上銀杏葉提取物總黃酮醇苷含量在40％(重量比)以上、萜類內(nèi)酯含量在10％(重量比)以上。銀杏葉提取物和葛根素在該組合物中配方重量比為1∶4。2.本發(fā)明提出的中藥組合物，配方有銀杏葉提取物和葛根素組成，銀杏葉提取物和葛根素在該組合物中配方重量比為1:4。其中銀杏葉提取物在銀杏葉提取過程中采用超聲波提取法，其工藝條件是將配方量的干燥銀杏葉，粉碎至10目以下，用75%乙醇超聲提取三次，三次乙醇用量依次是12、8、6倍量，首次浸泡60分鐘。三次提取時(shí)間均是30分鐘。選用的超聲功率、頻率范圍為功率在100W以上，頻率在20KHZ以上。3.依權(quán)利要求1所述，本發(fā)明提出的一種治療心腦血管疾病的中藥組合物根據(jù)臨床需要，可制備成常規(guī)中藥劑型，如口服液、滴丸、軟膠囊、硬膠囊、片劑、粉針劑、注射液等。也可以根據(jù)人們的健康需求制備成多種保健食品的劑型，如口服液、滴丸、軟膠囊、硬膠囊、片劑。全文摘要本發(fā)明涉及一種治療心腦血管疾病的中藥組合物及其制劑，屬藥物制備
技術(shù)領(lǐng)域：
。本發(fā)明在葛根素和銀杏葉提取物研究基礎(chǔ)上，研制一種新的治療心血管疾病的中藥組合物，該組合物由銀杏葉提取物、葛根素組成，在銀杏葉提取物制備中使用超聲提取法。根據(jù)臨床需要，將該組合物制備成中藥常規(guī)劑型，如口服液、滴丸、軟膠囊、硬膠囊、片劑、粉針劑、注射液等，目的是發(fā)揮藥物組方優(yōu)勢(shì)，為臨床提供一種治療心腦血管疾病的中藥組合物，滿足臨床防治心腦血管疾病的需要。文檔編號(hào)A23L1/29GK101773529SQ201010127548公開日2010年7月14日申請(qǐng)日期2010年3月19日優(yōu)先權(quán)日2010年3月19日發(fā)明者莊洪波申請(qǐng)人:莊洪波