專利名稱：納米尺寸自組裝結(jié)構(gòu)的液體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及納米尺寸自組裝結(jié)構(gòu)的濃縮物以及它們作為活性物質(zhì)載體的用途。
背景技術(shù)：
向人體施加活性成分需要使用合適的載體以將有效量的活性成分完整地帶到人體內(nèi)的預(yù)期位點。預(yù)期位點變化萬千，可以是血液、組織、細(xì)胞等。活性成分通常是油溶性的或水溶性的，盡管它們的溶解性在這些環(huán)境中均可能從好到壞進(jìn)行變化。在油或水中溶解性差的活性成分會在它們的給藥、輸送和達(dá)到靶標(biāo)的路線中產(chǎn)生問題。而且，許多能夠充當(dāng)這樣的活性化合物的合適載體的化學(xué)制品不能在人體中使用，即它們的使用是不安全甚至是有危險的。構(gòu)建合適的載體和制備所期望的有效制劑，對新藥開發(fā)者是一個挑戰(zhàn)。
營養(yǎng)品，其為有益于健康的食品增補(bǔ)劑，通常作為日常飲食的一部分。營養(yǎng)品是維生素、礦物質(zhì)、天然成分的提取物(如植物、花、根或葉的提取物)，它們不是藥物，但據(jù)認(rèn)為對人體有積極的效果。它們可能具有長期效果或瞬即效果，并且可以用于慢性病的長期治療，而不用于晚期疾病的治療。
營養(yǎng)品可以用于如降低血壓、減少癌癥的危險因子、調(diào)整消化道系統(tǒng)功能、增強(qiáng)免疫系統(tǒng)功能、調(diào)節(jié)生長、調(diào)節(jié)血糖濃度、降低血脂水平、作為抗氧化劑等?？寡趸瘎┠芴峁╇娮右郧宄蛑泻脱醴肿幼杂苫?，所述氧分子自由基在誘發(fā)和加速動脈粥樣硬化癥、癌癥、白內(nèi)障、關(guān)節(jié)炎和其他變質(zhì)性疾病中具有重要作用。抗氧化劑可能是(i)水溶性的如維生素C，簡單的酚、多酚、生物類黃酮、迷迭香酸，兒茶素，或者(ii)油溶性的(親脂性的)如維生素E、Co-Q10(輔酶Q10，泛醌)、維生素D、維生素B12、類胡蘿卜素(番茄紅素、β-胡蘿卜素、葉黃素)等。
某些營養(yǎng)品有益于健康的實例有(i)番茄紅素可防止冠狀血管疾病，減少前列腺癌的危險因子、抑制腫瘤和降低上消化道癌的危險；(ii)葉黃素，除了它的抗氧化活性，還可以減少白內(nèi)障的發(fā)生率、降低藍(lán)光的損害和減少老年黃斑變性；和(iii)植物甾醇用于減少膽固醇的吸收。
雖然大量使用膠囊和藥片中的營養(yǎng)品，但是由于許多營養(yǎng)品不溶于水、植物油或食品級溶劑，因此其效果常常被消弱甚至消失。由于它們的低溶解性，所以它們不能透入膜，因此生物利用度很差。
通常構(gòu)建用于輸送營養(yǎng)品、藥物、肽或蛋白質(zhì)的適當(dāng)載體的方法是使用微乳劑。在微乳劑中，可以溶解不溶的活性化合物?；钚猿煞衷鋈芗捌鋺?yīng)用的一些基本概念可以參見下列文獻(xiàn)1.Solans，C.，Pons，R.，Kunieda，H“Overview of basic aspects of microemulsions”Industrialapplications of microemulsions，由Solans，C.，Kunieda，H.編輯；Dekker紐約，(1997)；661-17；2.Dungan，S.R“Microemulsions in foodspropertiesand applications”同上148-170；3.Holmberg，K.“Quarter century progressand new horizons in microemulsions”Micelles，Microemulsions andMonolayers，由Shah，O.編輯；Dekker紐約(1998)161-192；4.Garti，N.“Microemulsions，emulsions，double emulsions and emulsions in food”Formulation Science(制劑會議論文集‘97-制劑化學(xué)協(xié)會)(1998)I，147-219；5.Ezrahi，S.，Aserin，A.，Garti，N.Microemulsions-fundamental and appliedaspects由Kumar，P.和Mittal，K.L.編輯，Marcel Dekker，Inc.紐約(1999)；“Aggregation behavior in one-phase(Winsor IV)systems”185-246；6.Garti，N.，Clement，V.，Leser，M.，Aserin，A.Fanum，M.”Sucrose estersmicroemulsions”J.Molec.Liquids(1999)80，253-296。
美國專利US 6,063,762中描述了環(huán)孢霉素的微乳劑，其中包括油、表面活性劑和含有多羧酸化合物的酯和/或多羥基化合物的羧酸酯的親脂性溶劑。英國專利GB 588,298描述了用于溶解脂溶性維生素的體系，包含以下物質(zhì)的聚亞烴基氧化物衍生物部分脂肪酸(大于C12)和多元醇的酯，所得溶液可混溶于水或水性溶液。美國專利US 5,725803公開了一種新的水/油體系的乳化劑，由植物甾醇、5～23重量％的C20-24-烷基醇以及C10-28-脂肪醇的混合物所構(gòu)成。WO 99/53925描述了一種含有植物甾醇和卵磷脂的組合物，所述組合物可以通過振蕩、渦旋、超聲波處理或穿過微孔分散在水中。WO 99/39715還描述了另一個通過大分子如淀粉或糖類溶解植物甾醇的體系。
超微乳化劑及其在藥物制備中的用途描述于下列專利中美國專利US 6,057,359中作為水性超微乳化劑，美國專利US 5,536,504中含有葉黃素酯的超微乳化劑，美國專利US 6,180,661中采用黃烷醇-糖苷過酸酯以得到超微乳化劑，以及美國專利US 6,248,363。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明是基于發(fā)現(xiàn)了以下物質(zhì)新型的能溶解親油脂性化合物的納米尺寸自組裝結(jié)構(gòu)的濃縮物。該納米尺寸自組裝結(jié)構(gòu)的濃縮物可以是水連續(xù)相、油連續(xù)相或雙連續(xù)相的形式。該新型納米尺寸自組裝結(jié)構(gòu)的濃縮物可以在水中或油中稀釋成任何所需的稀釋液，同時能保持其結(jié)構(gòu)。所述納米尺寸自組裝結(jié)構(gòu)的濃縮物可以用作向人體輸送活性成分的有效的合適載體。
因此，本發(fā)明的一個方面是提供包含以下組分的納米尺寸自組裝結(jié)構(gòu)的液體濃縮物(i)水(ii)選自由醇、多元醇、醛、酮、硫醇、單糖和雙糖類組成的組中的多羥基化合物助溶劑；(iii)能夠產(chǎn)生親水性的表面活性劑中的至少一種表面活性劑；(iv)選自C2-16醇和C2-18脂肪酸的助表面活性劑；和(v)作為溶劑的油相，選自由以下物質(zhì)組成的組選自己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、十一烷、十二烷、十三烷、十四烷、十五烷、十六烷、十七烷、十八烷的石蠟油；硅油；C5-18長鏈脂肪醇、C2-12酮、優(yōu)選C2-7酮、C2-12醛、優(yōu)選C2-7醛、C2-24脂肪酸或其酯、甘油單酯、甘油二酯和甘油三酯；萜烯、萜品、萜品烯、檸檬烯、五環(huán)三萜醇、四環(huán)三萜醇、甾醇、烷基甾醇、精油樹脂油、脂溶性脂類維生素、茴香油，姜油、薰衣草油、桉樹油、茴芹油、檸檬油、柑桔油、薄荷油、牛至油、酸橙油、橘油、荷蘭薄荷油、檸檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、茴香醚、茴香醇、乙酸芐酯、芐醇、丙酸芐酯、乳酸乙酯、苯乙醇；萜烯和樟腦，選自α-蒎烯、冰片、樟腦(camphour)、桉油精、香芹酮、萜品醇、薄荷醇、薄荷酮、麝香草酚、葉香醇、檸檬醛、萜品油烯、海蒙烯(hemonene)、香茅醛；選自以下物質(zhì)的其他天然食用調(diào)味料沉香醇、丁子香酚、香草醇；選自以下物質(zhì)的合成食用調(diào)味品己醇、己醛、苯甲醛、肉桂醛、丁酸香茅酯、橙花醇、水芹烯、乙酸苯乙酯、丙酸乙酯、月桂酸乙酯、癸酸乙酯、丁酸乙酯、己酸乙酯、辛酸乙酯、白蘭地調(diào)味油、蘋果調(diào)味油、紅辣椒調(diào)味油、黑莓調(diào)味油、藍(lán)莓調(diào)味油、蜂蜜調(diào)味油、甘草調(diào)味油、杏仁調(diào)味油、槭樹調(diào)味油、草莓調(diào)味油、西瓜調(diào)味油；其中所述溶劑還選擇性地包含至少一種助溶劑，該助溶劑選自脂肪酸、脂肪醇、甾醇、萜品、萜品烯、精油、維生素。
本發(fā)明的另一個方面是提供納米尺寸結(jié)構(gòu)的液體濃縮物，用作油溶性、非油溶性或水溶性的營養(yǎng)品、食品增補(bǔ)劑、食物添加劑、植物提取物、藥物、肽、蛋白質(zhì)或碳水化合物的適當(dāng)載體。因此本發(fā)明的目的是提供納米尺寸結(jié)構(gòu)的液體濃縮物，其中含有選自由營養(yǎng)品、食品增補(bǔ)劑、食物添加劑、植物提取物、藥物、肽、蛋白質(zhì)或碳水化合物組成的組中的油溶性、非油溶性或水溶性的物質(zhì)。在優(yōu)選實施方式中，營養(yǎng)品選自葉黃素、葉黃素酯、β-胡羅卜素、番茄紅素、Co-Q10、亞麻油、魚油、硫辛酸、植物甾醇、α-和γ-多元不飽和脂肪酸、維生素D、維生素E、維生素B12、或其混合物。
本發(fā)明的另一個方面是提供食品、藥物或化妝品制劑，其中包含可稀釋至任何所需程度的納米尺寸自組裝結(jié)構(gòu)的濃縮物作為水相、油相或雙連續(xù)相。


為了理解本發(fā)明并明白其在實踐中如何實施，現(xiàn)在將參考附圖通過非限制性的實施例對本發(fā)明的優(yōu)選實施方式進(jìn)行描述，其中圖1A和1B顯示了現(xiàn)有技術(shù)的兩個相圖。圖1A的顯示了具有兩個小的各向同性區(qū)域的相圖，其中一個是水連續(xù)相，一個是油連續(xù)相，二者被巨大的兩相區(qū)隔開。圖1B的相圖中油/水基本上由兩相組成，單相僅在幾乎不存在油的情況下出現(xiàn)。
圖2顯示了根據(jù)本發(fā)明所構(gòu)建的體系的一個普通的三元相圖，兩相區(qū)小且單相區(qū)是油和水的連續(xù)相，證明存在稀釋的可能性。
圖3顯示了含有本發(fā)明特定溶劑的體系的三元相圖。
圖4A、4B、4C和4D顯示了在本發(fā)明的體系中番茄紅素的稀釋效果。圖4A顯示了用于表明油相與表面活性劑的比例的三元相圖。圖4B顯示了番茄紅素的水基稀釋和增溶效果。圖4C顯示了由α-因子表示的增溶效率。圖4D顯示了不同的表面活性劑與不同的α-因子之間函數(shù)關(guān)系。
圖5A、5B、5C和5D顯示了在本發(fā)明的體系中植物甾醇的稀釋效果。圖5A顯示了用于表明油相與表面活性劑的比例的三元相圖。圖5B顯示了番茄紅素的稀釋和增溶效果。圖5C顯示了由α-因子表示的增溶效率。圖5D顯示了不同的表面活性劑與不同的α-因子之間的函數(shù)關(guān)系。
圖6A、6B、6C和6D顯示了在本發(fā)明的兩個納米尺寸結(jié)構(gòu)體中葉黃素酯的溶解效果。圖6A的三元相圖顯示了油相與表面活性劑的兩個可能的比例。圖6B顯示了在這兩個微乳化體系中所達(dá)到的最大溶解度。圖6C顯示了在兩個可能的納米尺寸結(jié)構(gòu)體系中相對于表面活性劑標(biāo)準(zhǔn)化的溶解度。圖6D顯示在這兩個納米尺寸結(jié)構(gòu)體系中相對于油標(biāo)準(zhǔn)化的溶解度。
圖7A和7B顯示了與游離葉黃素相比葉黃素酯的增溶效果。
具體實施例方式
現(xiàn)在將借助一些非限定性的具體實施方式
來對本發(fā)明進(jìn)行描述。首先參考附圖對本發(fā)明進(jìn)行說明，隨后在下文進(jìn)行更為詳細(xì)的描述。對于圖1，其中顯示了現(xiàn)有技術(shù)中的兩個不同的含有水/油/表面活性劑的三元體系的相圖(1A和1B)。該三元體系形成了微乳劑。作為三種組分中各個組分的相對量的函數(shù)，可以得到含有微乳劑的兩相或單相的液體濃縮物，其中穩(wěn)定相的邊界取決于各個組分的相對濃度。圖1A表明三元相圖10具有較小的均質(zhì)穩(wěn)定的油包水(W/O)組合物相20，以及更小的穩(wěn)定的水包油(O/W)相30。兩相平衡區(qū)域35占據(jù)三元體系的其余所有濃度。圖1B對另一個三元相圖40進(jìn)行了說明，其中顯示了較大的兩相濃縮物(不穩(wěn)定)50和較小的兩相區(qū)60。65為單相的均質(zhì)穩(wěn)定區(qū)域。對于圖2，其中顯示了一個描述本發(fā)明的納米尺寸自組裝結(jié)構(gòu)濃縮物的普通的三元相圖80。其中存在較小的兩相濃縮物區(qū)域90和較大的穩(wěn)定單相區(qū)域100。納米尺寸自組裝結(jié)構(gòu)體的膠束濃縮物在110處，即沒有水相。加入少量的水相產(chǎn)生油連續(xù)相，即沿著三條稀釋線，實際上是油包水(W/O)區(qū)域120A、120B和120C。繼續(xù)增加水相會產(chǎn)生沿著三條稀釋線的雙連續(xù)區(qū)域130A、130B和130C。在水性溶液的量即將大于油相的時候存在水連續(xù)相，即沿著三條稀釋線，實際上是水包油(O/W)區(qū)域140A、140B和140C。正向膠束僅存在于端點150處。應(yīng)該注意的是當(dāng)表面活性劑的濃度增加時，沿著每一條濃度線，油連續(xù)相的尺寸會減小同時雙連續(xù)相和水連續(xù)相會增大。對于圖3，顯示了另一個描述本發(fā)明的納米尺寸結(jié)構(gòu)濃縮物的三元相圖170。油相為α-醋酸維生素E，它是為獲得單相體系的優(yōu)選溶劑。水相系統(tǒng)包括水和助溶劑-丙二醇。如圖所示，四元體系的主要部分是一個穩(wěn)定的區(qū)域180，同時只有較小的部分190為兩相體系。番茄紅素、植物甾醇和葉黃素在本發(fā)明三元體系中的相圖、增溶因子和增溶效率在圖4～6中給出。具體為，圖4A顯示了用于溶解番茄紅素的體系的相圖，其中該體系包含由1∶1比例的水/丙二醇組成的水相、由1∶1比例的檸檬烯/乙醇組成的油相和作為表面活性劑的Tween 60，其中表面活性劑與油相的比例為3∶2(如線64所示)。值得注意的是油相中的各個組分與表面活性劑之間的比例為1∶3。圖4B顯示了在1Kg納米尺寸自組裝結(jié)構(gòu)的濃縮物中番茄紅素的溶解度(毫克)，其中最大溶解度是450mg，即當(dāng)組合物中水相約為67％時達(dá)到最大溶解度0.45％(wt)。如圖所示，當(dāng)進(jìn)一步用水稀釋時，番茄紅素增溶效果的下降超過了稀釋因子。當(dāng)將體系從67％水稀釋到80％水時，稀釋因子(通過倒推)為80/67＝1.19。另一方面增溶作用下降，因子為450/312.5＝1.44。這表明了納米尺寸自組裝濃縮物中的結(jié)構(gòu)變化。對于圖4C，所述體系的增溶效果得以體現(xiàn)(α)。效率因子α定義為番茄紅素/油相(重量/重量)×100。如圖所示，油基中的最大的溶解度是0.8重量％。因此，本發(fā)明的納米尺寸結(jié)構(gòu)體系成功地溶解了可達(dá)油溶解度的17.7倍的番茄紅素，例如0.8/0.045(番茄紅素在油中的溶解度為約0.045重量％)。對于圖4D，其中顯示了番茄紅素的增溶量與表面活性劑體系的性質(zhì)的之間的函數(shù)關(guān)系。如圖所示，在表面活性劑是Tween 60的情況下，效率因子(基于油相的溶解度)為0.8重量％，然而，當(dāng)表面活性劑為乙氧基單酸甘油酯(EM)、單油酸三甘油酯(TM)、糖酯(SE)和SE+EM的混合物時，該數(shù)值依次分別增加到1.05、1.1、1.1和1.16(重量％)。值得注意的是，效率因子可達(dá)增溶因子的25倍。
圖5A顯示了用于溶解植物甾醇的體系的相圖。該體系包括由1∶1比例的水/丙二醇組成的水相、由1∶1比例的檸檬烯/乙醇組成的油相和表面活性劑Tween 60，其中表面活性劑與油相的比例為3∶2(如線64所顯示)。需要注意的是，油相的各個組分與表面活性劑的比例為1∶3。該含有1Kg納米尺寸自組裝結(jié)構(gòu)濃縮物的體系的增溶度如圖5B所示。如圖所示，最大的溶解度是165mg，即當(dāng)水相為50％時，達(dá)到最大溶解度1.65％(wt)。在稀釋時，通過將系統(tǒng)從50％水稀釋到80％水可以證明增溶作用的下降。稀釋因子為80/50＝1.3，同時，從圖中可以看到，增溶因子的降低為165mg/45mg＝3.6或0.165/0.045＝3.6，再一次證明在稀釋時，增溶因子的下降超過了稀釋因子。對于圖5C，所述體系的增溶效果得以體現(xiàn)(α)。效率因子α定義為植物甾醇/油相(重量/重量)×100。如圖所示，油基中最大溶解度是16.7重量％。應(yīng)當(dāng)注意，增溶作用隨著水相百分比的增加而降低。圖5D顯示了在50％和60％兩個水相濃度下在不同的表面活性劑/油的比例時對植物甾醇的增溶效率。對于兩個水相濃度，對植物甾醇的增溶作用均會隨著表面活性劑與油的比例的增加而增加。從圖5C和5D看，對于濃縮物很顯然增溶因子是6、7。對于圖6A顯示了用于溶解葉黃素的體系的相圖。該體系包括由3∶1比例的水/甘油組成的水相，由1∶2比例的檸檬烯/乙醇組成的油相和表面活性劑Tween 80。表面活性劑與油相的比例可以為1∶1或3∶2(如線5.5或6.4所示)。應(yīng)該注意的是，該體系可以在不同比例的組分下顯示為兩相體系(通過陰影區(qū)域可證明)。圖6B顯示了最大增溶度，在表面活性劑與油比例為3∶2或1∶1的這兩個體系中所述最大增溶度可以通過增加水相的濃度來獲得。很明顯可以發(fā)現(xiàn)兩個體系的最大增溶作用出現(xiàn)在雙連續(xù)區(qū)域(大約40～60％水性溶液)。對于這兩個系統(tǒng)，在主要為水包油體系(O/W)的區(qū)域中，即水性溶液的濃度超過50％，存在有限的增溶作用。圖6C和圖6D顯示了相對于5.5和6.4體系分別相對于表面活性劑或油的濃度而標(biāo)準(zhǔn)化的葉黃素酯的增溶(溶解量)效率。如圖所示，增溶作用隨表面活性劑濃度的提高而加強(qiáng)。圖7A和7B顯示了對于6.4體系，分別相對于表面活性劑或油的濃度而標(biāo)準(zhǔn)化的葉黃素酯與游離葉黃素之間的增溶(溶解量)效率的比較。兩種化合物的不同增溶曲線表明它們的增溶作用應(yīng)該在不同的環(huán)境中進(jìn)行。游離葉黃素應(yīng)該溶解在油包水(W/O)環(huán)境中，而酯應(yīng)該溶解在水包油(O/W)環(huán)境中。如圖2所證明，本發(fā)明的納米尺寸自組裝濃縮物既可以是水相也可以是油相，因此這兩個化合物可以被有效地溶解。
本發(fā)明提供新穎的由油相、水相和表面活性劑混合而成的納米尺寸自組裝結(jié)構(gòu)的濃縮物。本發(fā)明的三元體系所形成的納米尺寸濃縮物在尺寸和形狀上不同于由傳統(tǒng)的微乳劑所形成的濃縮物，其大小在1.5～80nm范圍內(nèi)，比傳統(tǒng)的乳劑、微乳劑或自組裝結(jié)構(gòu)的濃縮物小2～3個數(shù)量級。本發(fā)明的納米濃縮物能有效的增溶、傳輸和稀釋油溶性、非油溶性或水溶性的營養(yǎng)品、食品增補(bǔ)劑、食物添加劑、植物提取物、藥物、肽、蛋白質(zhì)或碳水化合物。因此，它們可以用作向人體傳輸活性物質(zhì)的有效載體。這些納米尺寸的自組裝結(jié)構(gòu)的濃縮物溶解所需活性成份的能力比單獨的水相或油相或在合適的表面活性劑存在下的水相或油相的溶解能力增大很多倍。正如圖4～6所示，分別對于番茄紅素、植物甾醇和葉黃素，所述的增大在7～20倍的范圍內(nèi)。而且，該納米尺寸自組裝結(jié)構(gòu)濃縮物一旦形成，即可以在油或水中任意稀釋，同時單相得以保持且納米尺寸結(jié)構(gòu)濃縮物保持完整。該水相包括水、助表面活性劑、多羥基化合物助溶劑。助表面活性劑選自C2-16醇和C2-18脂肪酸。優(yōu)選醇是C2-10醇，其中特別優(yōu)選乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、己醇或庚醇或辛醇或它們的混合物。脂肪酸特別優(yōu)選C2-10脂肪酸。多羥基化合物助溶劑的非限定性的實例為醛-或酮-糖；如甘油、乙二醇、丙二醇、山梨糖醇、木糖醇、葡萄糖、果糖等低聚糖以及分別為C1-8和C2-8的醇和多元醇。油相含有溶劑或還可能含有助溶劑。該溶劑選自由C2～C6醇、長鏈脂肪醇、C2～C7酮、C2～C7醛、C2-24脂肪酸或它們的酯，優(yōu)選為C4-16脂肪酸或它們的酯、萜烯、萜品、萜品烯、檸檬烯、五環(huán)三萜醇、四環(huán)三萜醇、甾醇、烷基甾醇、精油，脂溶性脂類維生素、茴香油、姜油、薰衣草油、桉樹油、茴芹油、檸檬油、柑桔油、薄荷油、牛至油、酸橙油、橘油、荷蘭薄荷油、檸檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、茴香醚、茴香醇、乙酸芐酯、芐醇、丙酸芐酯、乳酸乙酯、苯乙醇。萜烯和樟腦如α-蒎烯、冰片、樟腦、桉油精、香芹酮、萜品醇、薄荷醇、薄荷酮、麝香草酚、葉香醇、檸檬醛、萜品油烯、海蒙烯、香茅醛。其他天然食用調(diào)味料如沉香醇、丁子香酚、香草醇。合成的食用調(diào)味料如己醇、己醛、苯甲醛、肉桂醛、丁酸香茅酯、橙花醇、水芹烯、乙酸苯乙酯、丙酸乙酯、月桂酸乙酯、癸酸乙酯、丁酸乙酯、己酸乙酯、辛酸乙酯、白蘭地調(diào)味油、蘋果調(diào)味油、杏仁調(diào)味油、紅辣椒調(diào)味油、黑莓調(diào)味油、藍(lán)莓調(diào)味油、蜂蜜調(diào)味油、甘草調(diào)味油、槭樹調(diào)味油、草莓調(diào)味油、西瓜調(diào)味油組成的組。優(yōu)選溶劑選自D-檸檬烯、維生素E、醋酸維生素E或甘油三乙酸酯。助溶劑選自由脂肪酸、脂肪醇、甾醇、萜品、萜品烯、精油、維生素組成的組，其中助表面活性劑可以作為助溶劑。至少一個表面活性劑的性質(zhì)是親水性的，非限定性的實例是乙氧基蓖麻油、乙氧基山梨聚糖酯如乙氧基山梨聚糖單硬脂酸酯、乙氧基山梨聚糖單油酸酯或乙氧基山梨聚糖單月桂酸酯。它們還可能是蔗糖酯、多甘油酯如月桂酸(C12)、豆蔻酸(C14)、棕櫚酸(C16)、硬脂酸(C18)、油酸(C18:1)、亞油酸(C18:2)的單、雙、三、四直到十(命名為“聚”)甘油酯(術(shù)語為聚甘油酯)；它們的組合或任何脂肪酸(聚甘油，聚脂肪酸)與乙氧基單甘油二酯的組合。盡管通過將具有不同親水性的兩個表面活性劑進(jìn)行組合或甚至將親水性表面活性劑與疏水性表面活性劑進(jìn)行組合以“稀釋”前者的親水性，可以使親水程度發(fā)生變化，但是應(yīng)該保持所添加的表面活性劑的親水性。如果加入疏水性的表面活性劑，它應(yīng)該是任意的食品級的表面活性劑，其中非限制性的實例是山梨聚糖酯、山梨聚糖三硬脂酸酯、單甘油酯、蔗糖酯、乙氧基蓖麻油、聚甘油酯。
當(dāng)將所述組分混合時，所述納米尺寸結(jié)構(gòu)的濃縮物自發(fā)地形成具有1.5～80nm，典型為5～20nm尺寸大小的結(jié)構(gòu)體。該納米尺寸結(jié)構(gòu)的濃縮物可以有效地溶解親脂性化合物以及親水性化合物。納米尺寸結(jié)構(gòu)的濃縮物與包含在其中的所需的活性成分(如圖2所示)可以為水連續(xù)相、油連續(xù)相或雙連續(xù)相的形式。水連續(xù)相由(重量比)0.1～40％的油相、0.01～40％待溶解的活性物質(zhì)、40～99.8％水溶性物質(zhì)構(gòu)成。油連續(xù)相由(重量比)0.01～40％的水溶相、0.01～40％待溶解的活性物質(zhì)、40～99.8％油溶性物質(zhì)構(gòu)成。雙連續(xù)相由(重量比)20～60％的油溶相、0.01～60％待溶解的活性物質(zhì)、20～60％水溶性物質(zhì)構(gòu)成。親脂性化合物不溶于水性體系但也常常溶于食品級的有機(jī)溶劑如植物油或醇中。許多已知的營養(yǎng)品是親脂性的。因此，這樣的化合物難以溶解或增溶，因此它們的生物利用度和生物效力很低。這樣的親脂性化合物可以被包封在合適的載體中，以加強(qiáng)其從消化道到血液的傳輸并進(jìn)一步穿過生物膜。膠束(正向和反向)、脂質(zhì)體、微乳劑、雙連續(xù)相均是公知的。這些載體的應(yīng)用經(jīng)常局限于特殊類型的親脂性化合物。本發(fā)明的納米尺寸結(jié)構(gòu)的濃縮物由于其通用性和包封親脂性成分并輸送所包封物質(zhì)使其通過生物膜的能力而克服了該缺點，從而增強(qiáng)了其生物利用度。本發(fā)明納米尺寸結(jié)構(gòu)的濃縮物是在表面活性劑、助表面活性劑和助溶劑的幫助下自發(fā)形成熱力學(xué)穩(wěn)定的包含至少兩種不互溶液體(水和油)的均質(zhì)透明結(jié)構(gòu)的液體。它們的優(yōu)點是具有巨大的能夠促進(jìn)親脂性化合物的溶解的界面區(qū)域和盡管微環(huán)境從油包水(W/O)變化到水包油(O/W)，但它們?nèi)钥梢栽谒蛴椭型耆♂尩饺魏嗡璧南♂尪炔⒈３制浣Y(jié)構(gòu)不變。該納米尺寸結(jié)構(gòu)的濃縮物為不含沉淀物、晶體物質(zhì)或混濁物的澄清透明液體。該結(jié)構(gòu)濃縮物為低粘度、熱力學(xué)穩(wěn)定、并且在任何環(huán)境溫度即使長時間保存也不會分離、聚結(jié)、聚集、絮凝或凝成乳脂。新型納米尺寸結(jié)構(gòu)濃縮物的另外的性質(zhì)是可以防止其中所包封的活性物質(zhì)被氧化、水解、酶催化(脂肪酶)以及避免細(xì)菌侵襲。本發(fā)明的納米尺寸結(jié)構(gòu)濃縮物還可以掩藏其中所包封的活性物質(zhì)的味道、顏色和氣味。在優(yōu)選的實施方式中，形成納米尺寸結(jié)構(gòu)濃縮物的所有組分均為食品級，在優(yōu)選實施方式中，本發(fā)明的納米尺寸結(jié)構(gòu)濃縮物可以作為將活性成分向人體中給藥的載體。所需的活性成分被包封在納米尺寸結(jié)構(gòu)的范圍中，其中當(dāng)膠束從O/W向W/O轉(zhuǎn)變時僅導(dǎo)致活性物質(zhì)在納米結(jié)構(gòu)濃縮物(載體)中的轉(zhuǎn)移。形成后所得的納米尺寸自組裝濃縮物可以在水或油中任意稀釋。在保持穩(wěn)定單相的同時該稀釋的通用性(即保持穩(wěn)定的不會分離成其各個組分的溶液)具有深遠(yuǎn)的意義?？梢栽诩{米尺寸自組裝濃縮物中包封營養(yǎng)品、食品增補(bǔ)劑、食物添加劑、植物提取物、藥物、肽、蛋白質(zhì)或碳水化合物并將其加入任何公知的食品、藥物、化妝品制劑溶液中并維持其穩(wěn)定性。
現(xiàn)在通過下列非限制性的實施例來對本發(fā)明進(jìn)行說明。
實施例本發(fā)明給出了營養(yǎng)品、番茄紅素、植物甾醇、亞麻油(56％ ω-脂肪酸)、魚油(70％ ω-脂肪酸)、Co-Q10、葉黃素、維生素D以及維生素D與維生素E的混合物的最大的增溶度。根據(jù)本發(fā)明增溶作用可以在濃縮物(膠束狀結(jié)構(gòu))、富水相、以及雙連續(xù)相和富油相中進(jìn)行。下列各表顯示了營養(yǎng)物在各個體系中的濃度。
A.對番茄紅素的增溶作用A.1.膠束濃縮物

1含6％番茄紅素的含油樹脂
A.230％水相(W/O納米尺寸的結(jié)構(gòu)體)

1含6％番茄紅素的含油樹脂A.370％水相(O/W納米尺寸的結(jié)構(gòu)體)

1含7％番茄紅素的含油樹脂B.對植物甾醇的增溶作用應(yīng)該注意的是植物甾醇的增溶作用可以在任何水含量(0到99％)下進(jìn)行，但增溶量與根據(jù)圖5的最大增溶度相一致。此外，純的游離植物甾醇(98％)在其他溶劑中不需要增溶。
B.1油基組合物

B.2油基組合物

B.3膠束濃縮物

B.4膠束濃縮物

B.530％水相(W/O納米尺寸的結(jié)構(gòu)體)

B.630％水相(W/O納米尺寸的結(jié)構(gòu)體)

B.770％水相(O/W納米尺寸的結(jié)構(gòu)體)

B.870％水相(O/W納米尺寸的結(jié)構(gòu)體)

C對Co-Q10增溶作用C.1膠束濃縮物

C.230％水相(W/O納米尺寸的結(jié)構(gòu)體)

C.370％水相(O/W納米尺寸的結(jié)構(gòu)體)

D.對葉黃素的增溶作用D.1膠束濃縮物(0％水相)

D.230％水相(W/O微乳劑)

D.370％水相(O/W微乳劑)

D.4在70％水相中的游離葉黃素(O/W納米尺寸的結(jié)構(gòu)體)

該納米尺寸結(jié)構(gòu)的液體濃縮物還可以包含除1∶1以外其它比例的水/PG或乙醇/溶劑{R(+)-檸檬烯}。下列實施例顯示了包含番茄紅素、植物甾醇、葉黃素酯和游離葉黃素的體系。
E.番茄紅素在2∶1的乙醇∶溶劑中的增溶作用70％水相(O/W)

1含6％番茄紅素的含油樹脂F(xiàn).植物甾醇在1∶2的水∶PG中的增溶作用70％水相(O/W)

G.70％水相(O/W納米尺寸的結(jié)構(gòu)體)，葉黃素酯存在于比例為1∶3的溶劑∶乙醇中

H.70％水相(O/W納米尺寸的結(jié)構(gòu)體)，葉黃素酯存在于比例為1∶4的溶劑∶乙醇中

I.對亞麻油的增溶作用(56％ ω-脂肪酸)I.1膠束濃縮物

I.230％水相(W/O納米尺寸的結(jié)構(gòu)體)

I.370％水相(O/W納米尺寸的結(jié)構(gòu)體)

J.對魚油(70％ ω-脂肪酸)的增溶作用J.1膠束濃縮物

J.2膠束濃縮物

J.330％水相(W/O納米尺寸的結(jié)構(gòu)體)

J.430％水相(W/O納米尺寸的結(jié)構(gòu)體)

J.590％水相(O/W納米尺寸的結(jié)構(gòu)體)

K.對維生素D的增溶作用K.1膠束濃縮物

K.230％水相(W/O納米尺寸的結(jié)構(gòu)體)

K.370％水相(O/W納米尺寸的結(jié)構(gòu)體)

L.對維生素D和維生素E的增溶作用L.1膠束濃縮物

L.230％水相(W/O納米尺寸的結(jié)構(gòu)體)

L.370％水相(O/W納米尺寸的結(jié)構(gòu)體)

權(quán)利要求
1.納米尺寸自組裝結(jié)構(gòu)的液體濃縮物，該濃縮物包括(i)水(ii)選自由醇、多元醇、醛、酮、硫醇、單糖和二糖組成的組的多羥基化合物助溶劑；(iii)產(chǎn)生親水性的至少一種表面活性劑；(iv)選自C2-16醇和C2-18脂肪酸的助表面活性劑；和(v)作為溶劑的油相，選自由以下物質(zhì)組成的組選自己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、十一烷、十二烷、十三烷、十四烷、十五烷、十六烷、十七烷、十八烷的石蠟油；硅油；C5-18長鏈脂肪醇、C2-12酮、優(yōu)選C2-7酮、C2-12醛、優(yōu)選C2-7醛、C2-24脂肪酸或它們的酯；甘油單酯、甘油二酯和甘油三酯；萜烯、萜品、萜品烯、檸檬烯、五環(huán)三萜醇、四環(huán)三萜醇、甾醇、烷基甾醇、精油樹脂油、脂溶性脂類維生素、茴香油、姜油、薰衣草油、桉樹油、茴芹油、檸檬油、柑桔油、薄荷油、牛至油、酸橙油、橘油、荷蘭薄荷油、檸檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、茴香醚、茴香醇、乙酸芐酯、芐醇、丙酸芐酯、乳酸乙酯、苯乙醇；萜烯和樟腦，選自α-蒎烯、冰片、樟腦、桉油精、香芹酮、萜品醇、薄荷醇、薄荷酮、麝香草酚、葉香醇、檸檬醛、萜品油烯、海蒙烯、香茅醛；選自沉香醇、丁子香酚、香草醇的天然食用調(diào)味料；選自己醇、己醛、苯甲醛、肉桂醛、丁酸香茅酯、橙花醇、水芹烯、乙酸苯乙酯、丙酸乙酯、月桂酸乙酯、癸酸乙酯、丁酸乙酯、己酸乙酯、辛酸乙酯、白蘭地調(diào)味油、蘋果調(diào)味油、杏仁調(diào)味油、紅辣椒調(diào)味油、黑莓調(diào)味油、藍(lán)莓調(diào)味油、蜂蜜調(diào)味油、甘草調(diào)味油、槭樹調(diào)味油、草莓調(diào)味油、西瓜調(diào)味油的合成食用調(diào)味品；其中所述溶劑還選擇性地包含至少一種助溶劑，所述助溶劑選自脂肪酸、脂肪醇、甾醇、萜品、萜品烯、精油、維生素。
2.如權(quán)利要求1所述的納米尺寸自組裝結(jié)構(gòu)的液體濃縮物，其中所述至少一種表面活性劑是食品級表面活性劑并選自由下列物質(zhì)所組成的組乙氧基蓖麻油；選自乙氧基山梨聚糖單硬脂酸酯、乙氧基山梨聚糖單油酸酯、乙氧基山梨聚糖單月桂酸酯的乙氧基山梨聚糖酯；蔗糖酯；選自月桂酸(C12)、豆蔻酸(C14)、棕櫚酸(C16)、硬脂酸(C18)、油酸(C18:1)、亞油酸(C18:2)的單、雙、三、四直到十的聚甘油酯；脂肪酸與乙氧基單甘油二酯的組合；或它們的混合物。
3.如權(quán)利要求1所述的納米尺寸自組裝結(jié)構(gòu)的液體濃縮物，其中所述多羥基化合物助溶劑選自由下列物質(zhì)所組成的組醛-或酮-糖、低聚糖、C1～C8的醇或C2～C8的多元醇。
4.如權(quán)利要求1所述的納米尺寸自組裝結(jié)構(gòu)的液體濃縮物，其中作為溶劑的所述油相選自由檸檬烯、維生素E、醋酸維生素E或甘油三乙酸酯所組成的組。
5.納米尺寸自組裝結(jié)構(gòu)的液體濃縮物，其中包括(i)水(ii)選自由醇、多元醇、醛、酮、硫醇、單糖和二糖組成的組的多羥基化合物助溶劑；(iii)產(chǎn)生親水性的至少一種表面活性劑；(iv)選自C2-16醇和C2-18脂肪酸的助表面活性劑；和(v)作為溶劑的油相，選自由以下物質(zhì)組成的組選自己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、十一烷、十二烷、十三烷、十四烷、十五烷、十六烷、十七烷、十八烷的石蠟油；硅油；C5-18長鏈脂肪醇、C2-12酮、優(yōu)選C2-7酮、C2-12醛、優(yōu)選C2-7醛、C2-24脂肪酸或它們的酯；甘油單酯、甘油二酯和甘油三酯；萜烯、萜品、萜品烯、檸檬烯、五環(huán)三萜醇、四環(huán)三萜醇、甾醇、烷基甾醇、精油樹脂油、脂溶性脂類維生素、茴香油、姜油、薰衣草油、桉樹油、茴芹油、檸檬油、柑桔油、薄荷油、牛至油、酸橙油、橘油、荷蘭薄荷油、檸檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、茴香醚、茴香醇、乙酸芐酯、芐醇、丙酸芐酯、乳酸乙酯、苯乙醇；萜烯和樟腦，選自α-蒎烯、冰片、樟腦、桉油精、香芹酮、萜品醇、薄荷醇、薄荷酮、麝香草酚、葉香醇、檸檬醛、萜品油烯、海蒙烯、香茅醛；選自沉香醇、丁子香酚、香草醇的天然食用調(diào)味料；選自己醇、己醛、苯甲醛、肉桂醛、丁酸香茅酯、橙花醇、水芹烯、乙酸苯乙酯、丙酸乙酯、月桂酸乙酯、癸酸乙酯、丁酸乙酯、己酸乙酯、辛酸乙酯、白蘭地調(diào)味油、蘋果調(diào)味油、杏仁調(diào)味油、紅辣椒調(diào)味油、黑莓調(diào)味油、藍(lán)莓調(diào)味油、蜂蜜調(diào)味油、甘草調(diào)味油、槭樹調(diào)味油、草莓調(diào)味油、西瓜調(diào)味油的合成食用調(diào)味品；其中所述溶劑還選擇性地包含至少一種助溶劑，該助溶劑選自脂肪酸、脂肪醇、甾醇、萜品、萜品烯、精油、維生素；所述納米尺寸自組裝結(jié)構(gòu)的液體濃縮物裝載有油溶性、非油溶性或水溶性的物質(zhì)，該物質(zhì)選自由營養(yǎng)品、食品增補(bǔ)劑、食物添加劑、植物提取物、藥物、肽、蛋白質(zhì)或碳水化合物所組成的組。
6.如權(quán)利要求5所述的納米尺寸自組裝結(jié)構(gòu)的液體濃縮物，其中所述表面活性劑是食品級表面活性劑并選自由下列物質(zhì)所組成的組乙氧基蓖麻油；選自乙氧基山梨聚糖單硬脂酸酯、乙氧基山梨聚糖單油酸酯、乙氧基山梨聚糖單月桂酸酯的乙氧基山梨聚糖酯；蔗糖酯；選自月桂酸(C12)、豆蔻酸(C14)、棕櫚酸(C16)、硬脂酸(C18)、油酸(C18:1)、亞油酸(C18:2)的單、雙、三、四直到十的聚甘油酯；脂肪酸與乙氧基單甘油二酯的組合；或它們的混合物。
7.如權(quán)利要求5所述的納米尺寸自組裝結(jié)構(gòu)的液體濃縮物，其中所述多羥基化合物助溶劑選自由下列物質(zhì)所組成的組醛-或酮-糖、低聚糖、C1～C8的醇或C2～C8的多元醇。
8.如權(quán)利要求5所述的納米尺寸自組裝結(jié)構(gòu)的液體濃縮物，其中所述溶劑選自由檸檬烯、維生素E、醋酸維生素E或甘油三乙酸酯所組成的組。
9.如權(quán)利要求5所述的納米尺寸自組裝結(jié)構(gòu)的液體濃縮物，其中所述營養(yǎng)品選自由以下物質(zhì)所組成的組葉黃素、葉黃素酯、β-胡羅卜素、番茄紅素、Co-Q10、亞麻油、魚油、硫辛酸、維生素B12、維生素D、維生素E、α-和γ-多元不飽和脂肪酸、植物甾醇、或它們的混合物。
10.如權(quán)利要求5所述的納米尺寸自組裝結(jié)構(gòu)的液體濃縮物，該液體濃縮物為水連續(xù)相的形式，按照重量比，其含有0.1～40％的油相、0.01～40％的被增溶物質(zhì)和40～99.8％的水溶性物質(zhì)，其中所述被增溶物質(zhì)選自油溶性、非油溶性或水溶性的營養(yǎng)品、食品增補(bǔ)劑、食物添加劑、植物提取物、藥物、肽、蛋白質(zhì)或碳水化合物。
11.如權(quán)利要求5所述的納米尺寸自組裝結(jié)構(gòu)的液體濃縮物，該液體濃縮物為油連續(xù)相的形式，按照重量比，其含有0.01～40％的水溶相、0.01～40％的被增溶物質(zhì)和40～99.8％的油溶性物質(zhì)，其中所述被增溶物質(zhì)選自油溶性、非油溶性或水溶性的營養(yǎng)品、食品增補(bǔ)劑、食物添加劑、植物提取物、藥物、肽、蛋白質(zhì)或碳水化合物。
12.如權(quán)利要求5所述的納米尺寸自組裝結(jié)構(gòu)的液體濃縮物，該液體濃縮物為雙連續(xù)相的形式，按照重量比，其含有20～60％油溶相、0.01～60％的被增溶物質(zhì)和20～60％的水溶性物質(zhì)，其中所述被增溶物質(zhì)選自油溶性、非油溶性或水溶性的營養(yǎng)品、食品增補(bǔ)劑、食物添加劑、植物提取物、藥物、肽、蛋白質(zhì)或碳水化合物。
13.含有如權(quán)利要求10所述的以水連續(xù)相形式存在的納米尺寸自組裝結(jié)構(gòu)的液體濃縮物的食品、藥物和化妝品。
14.含有如權(quán)利要求11所述的以油連續(xù)相形式存在的納米尺寸自組裝結(jié)構(gòu)的液體濃縮物的食品、藥物和化妝品。
15.含有如權(quán)利要求12所述的以雙連續(xù)相形式存在的納米尺寸自組裝結(jié)構(gòu)的液體濃縮物的食品、藥物和化妝品。
16.如權(quán)利要求10所述的以水連續(xù)相形式存在的納米尺寸自組裝結(jié)構(gòu)的液體濃縮物，該液體濃縮物用于增強(qiáng)所述油溶性、非油溶性或水溶性的營養(yǎng)品、食品增補(bǔ)劑、食物添加劑、植物提取物、藥物、肽、蛋白質(zhì)或碳水化合物的生物利用度。
17.如權(quán)利要求11所述的以油連續(xù)相形式存在的納米尺寸自組裝結(jié)構(gòu)的液體濃縮物，該液體濃縮物用于增強(qiáng)所述油溶性、非油溶性或水溶性的營養(yǎng)品、食品增補(bǔ)劑、食物添加劑、植物提取物、藥物、肽、蛋白質(zhì)或碳水化合物的生物利用度。
18.如權(quán)利要求12所述的以雙連續(xù)相形式存在的納米尺寸自組裝結(jié)構(gòu)的液體濃縮物，該液體濃縮物用于增強(qiáng)所述油溶性、非油溶性或水溶性的營養(yǎng)品、食品增補(bǔ)劑、食物添加劑、植物提取物、藥物、肽、蛋白質(zhì)或碳水化合物的生物利用度。
全文摘要
本發(fā)明涉及納米尺寸自組裝結(jié)構(gòu)的液體濃縮物及其作為向人體輸送活性成分的有效適當(dāng)載體的用途。該納米尺寸自組裝結(jié)構(gòu)的液體濃縮物包括水相、油相、表面活性劑、助溶劑和助表面活性劑。該納米尺寸自組裝結(jié)構(gòu)的液體濃縮物的形式可以是水連續(xù)相、油連續(xù)相或雙連續(xù)相，并且在水相或油相中均可以稀釋到任何所需的程度，并使其結(jié)構(gòu)和包含在納米尺寸自組裝結(jié)構(gòu)的液體濃縮物中的活性物質(zhì)得以保持。
文檔編號A23L1/303GK1658770SQ03813735
公開日2005年8月24日 申請日期2003年6月12日 優(yōu)先權(quán)日2002年6月12日
發(fā)明者尼西姆·加爾蒂, 亞伯拉罕·阿塞林, 阿維萊姆·什派爾納特, 伊迪特·阿瑪爾 申請人:納特拉利斯有限公司, 耶路撒冷希伯來大學(xué)伊薩姆研發(fā)公司