的癥狀。
[0200] 可以制備包含活性組分(范圍為0.005%至100%，由非毒性載體來平衡)的劑型或 組合物。對于口服給予而言，藥物可接受的非毒性組合物是通過引入任何正常使用的賦形 劑來形成的，例如藥品級的甘露醇，乳糖，淀粉，硬脂酸鎂，滑石，纖維素衍生物，交聯(lián)羧甲基 纖維素鈉，葡萄糖，蔗糖，碳酸鎂或糖精鈉。此類組合物包含溶液，懸液，片劑，膠囊，粉末和 持釋配制物，例如但不限于移植物和微囊封的傳遞系統(tǒng)，以及可生物降解的生物相容性聚 合物，例如膠原蛋白，乙烯醋酸乙烯酯，聚酐，聚乙醇酸，聚原酸酯，聚乳酸等。用于制備這些 組合物的方法是本領域那些技術人員公知的。所考慮的組合物可以包含0.001 %-1〇〇%的 活性組分，優(yōu)選為0.1-85%，通常為75-95%。
[0201] 可以使用保護所述的化合物免于被肌體快速消除的載體(例如延時釋放配制物或 包衣)來制備所述的活性化合物或藥物可接受的衍生物。
[0202] 所述的組合物可以包含可以獲得所需的性質的組合的其他活性化合物。為了達到 治療或預防目的，本文所提供的化合物或本文所述的其藥物可接受的衍生物還可以有利地 與一般領域已知的具有治療上文所涉及的一種或多種疾病或醫(yī)療狀況的價值的另一種藥 理學試劑一起給予，其中所述的疾病或醫(yī)療狀況包括但不限于心血管疾?。ㄐ募」Ｋ?，充血 性心力衰竭，糖尿病心血管疾病，心房纖維性顫動，高血壓，外周性血管疾病，勃起功能障 礙，中風，先兆子癇，覆膜支架對再狹窄的抑制作用，Marf an綜合癥和腹/胸主動脈瘤），代謝 改變(胰島素抵抗和代謝綜合癥），腎臟疾病(糖尿病腎臟疾病，藥品誘導的腎衰竭和慢性腎 衰竭），肺?。ǚ卫w維化，急性肺損傷，肺高血壓和哮喘），炎性和自身免疫疾?。P節(jié)炎， Crohn疾病，移植物抗宿主病，系統(tǒng)性硬化病和多發(fā)性硬化），神經(jīng)系統(tǒng)疾病(抑郁，焦慮，癡 呆,Alzheimer疾病，神經(jīng)退行性疾病，脊髓損傷，外傷性腦損傷，外周神經(jīng)病和Huntington 疾?。?，肌肉骨骼疾病(肌肉萎縮癥和肌肉損傷），纖維化疾病(瘢痕復位，肺纖維化，肝纖維 化和心臟纖維化），皮膚病(傷口愈合，輻射緩解，皮膚修復，瘢痕復位和脫發(fā)），眼部疾病(黃 斑變性，角膜瘢痕形成和糖尿病視網(wǎng)膜?。?，肝臟疾病(非酒精性脂肪肝，肝纖維化，肝膽疾 病，脂肪肝疾病，肝硬化和肝纖維化），腫瘤及相關疾?。ò┌Y和腫瘤支持治療），胃腸疾病 (應激性潰瘍和Crohn疾?。约肮撬杓膊。ㄓ煞暖熁蚧熕鶎е碌墓撬枰种频幕謴停泽w 移植，輻射緩解，移植物植入，同種異體移植，植入，造血作用和骨髓損傷和骨髓增生異常綜 合癥）。應該理解的是此類組合治療構成了本文所提供的組合物和治療方法的另一個方面。
[0203] 1.用于口服或皮膚黏膜給予的組合物
[0204] 口服藥物劑型為固體、凝膠或液體。固體劑型為片劑、膠囊、顆粒和塊體粉末?？诜?片劑的類型包括可以為腸溶包衣、糖衣或薄膜包衣的壓縮的咀嚼錠劑和片劑。膠囊可以為 硬凝膠或軟凝膠膠囊，而顆粒和粉末可以以不起泡的或起泡的形式(具有本領域那些技術 人員已知的其他組分的組合)提供。
[0205] 在某些實施方案中，所述的配制物為固體劑型，優(yōu)選為膠囊、栓劑、速溶形式(例如 薄膜和redi片)或片劑。片劑，藥丸，膠囊，糖錠等可以包含以下組分或相似性質的化合物的 任意一種:粘結劑、稀釋劑、崩解劑、潤滑劑、助留劑、甜味劑和風味劑。
[0206] 粘結劑的實例包括微晶纖維素、黃蓍膠、葡萄糖溶液、阿拉伯膠漿、凝膠溶液、蔗糖 和淀粉糊。潤滑劑包括滑石、淀粉、硬脂酸鎂或硬脂酸鈣、lycopodium和硬脂酸。稀釋劑包括 例如乳糖，蔗糖，淀粉，高嶺土，鹽，甘露醇和磷酸二鈣。助留劑包括但不限于膠狀二氧化硅。 崩解劑包括交聯(lián)纖維素鈉，羧甲基淀粉鈉，褐藻酸，玉米淀粉，馬鈴薯淀粉，斑脫土，甲基纖 維素，瓊脂和羧甲基纖維素。著色劑包括例如經(jīng)批準的證明為水溶性FD和C染料、它們的混 合以及懸浮于水化氧化鋁上的水溶性FD和C染料的任意一種。甜味劑包括蔗糖，乳糖，甘露 醇，人工甜味劑(例如糖精），以及任意數(shù)量的噴霧干燥的香料。風味劑包括由植物(例如果 實)提取的天然香料和化合物的合成共混物，其會產(chǎn)生令人愉快的感覺，例如但不限于薄荷 和甲基水楊酸酯。潤濕劑包括丙二醇單硬脂酸酯，山梨醇酐單油酸酯，二甘醇月桂酸酯和月 桂醇聚氧乙烯醚。腸溶包衣包括脂肪酸，脂肪，蠟，蟲膠，氨化蟲膠和鄰苯二甲酸乙酸纖維 素。薄膜包衣包括羥乙基纖維素，羧甲基纖維素鈉，聚乙二醇4000和鄰苯二甲酸乙酸纖維 素。
[0207] 如果口服給予是理想的，則所述的化合物可以在保護該化合物免于胃的酸性環(huán)境 的組合物中提供。例如所述的組合物可以配制于腸溶包衣中，該腸溶包衣保持組合物在胃 內的完整性并在腸內釋放活性化合物。此外，所述的組合物還可以與解酸劑或其他此類組 分組合配制。
[0208] 當所述的劑量單位形式為膠囊時，其除了包含上文類型的材料以外，還可以包含 諸如脂肪油之類的液體載體。此外，劑量單位形式可以包含多種其他的材料，這些材料改變 了劑量單位的物理形式，例如糖和其他腸溶試劑的包衣。所述的化合物還可以作為酏劑，懸 液，糖漿，薄片，散劑，咀嚼膠等的成分而給予。糖漿除了包含活性化合物以外，還可以包含 蔗糖作為甜味劑，以及某些防腐劑、染料、著色劑和香料。
[0209]此外，所述的活性材料還可以與不會損害所需的作用的其他活性材料、或者補充 所需的作用的材料混合，例如解酸劑、H2阻斷劑和利尿劑。所述的活性組分為本文所述的化 合物或其藥物可接受的衍生物?？梢园^高濃度(高達大約98重量％ )的活性組分。
[0210] 在片劑中所包含的藥物可接受的載體為粘結劑，潤滑劑，稀釋劑，崩解劑，著色劑， 風味劑和潤濕劑。腸溶包衣的片劑由于腸溶包衣的存在，而抵抗胃酸的作用，并在中性或堿 性的腸中溶解或崩解。糖衣片劑為壓縮的片劑，其上施加了藥物可接受的物質的不同的層。 薄膜包衣的片劑為壓縮的片劑，其使用聚合物或其他合適的包衣包覆。多次壓縮的片劑為 使用之前提及的藥物可接受的物質通過多于一個的壓縮循環(huán)而制成的壓縮片劑。此外，在 上述劑型中還可以使用著色劑。在壓縮的片劑、糖衣、多次壓縮的片劑和咀嚼片劑中，使用 了風味劑和甜味劑。風味劑和甜味劑特別用于形成咀嚼片劑和錠劑。
[0211] 液體口服劑型包括水性溶液、乳液、懸液、由不起泡的顆粒再構成的溶液和/或懸 液、以及由起泡的顆粒再構成的起泡制備物。水性溶液包括例如酏劑和糖漿。乳液為水包油 或油包水。
[0212] 酏劑為清澈的甜味的水醇制備物。在酏劑中使用的藥物可接受的載體包括溶劑。 糖漿為糖(例如蔗糖）的濃縮水溶液，并且可以包含防腐劑。乳液為兩相系統(tǒng)，其中一種液體 以小球的形式完全分散于另一種液體中。在乳液中使用的藥物可接受的載體為非水性的液 體、乳化劑和防腐劑。懸液使用了藥物可接受的懸浮劑和防腐劑。在不起泡的顆粒中使用的 藥物可接受的物質(再構造成液體口服劑型)包括稀釋劑、甜味劑和潤濕劑。在氣泡的顆粒 中使用的藥物可接受的物質(再構造成液體口服劑型)包括有機酸和二氧化碳來源。著色劑 和風味劑可用于所有上述劑型中。
[0213] 溶劑包括甘油，山梨醇，乙醇和糖漿。防腐劑的實例包括甘油，對羥基苯甲酸甲酯 和對羥基苯甲酸丙酯，苯甲酸(benzoic add)，苯甲酸鈉和醇。在乳液中使用的非水性液體 的實例包括礦物油和棉花籽油。乳化劑的實例包括凝膠，阿拉伯樹膠，黃芪膠，斑脫土，和表 面活性劑，例如聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯。懸浮劑包括羧甲基纖維素鈉，膠質，黃芪膠，硅 酸鎂鋁和阿拉伯樹膠。稀釋劑包括乳糖和蔗糖。甜味劑包括蔗糖，糖漿，甘油和人工甜味劑 (例如糖精）。潤濕劑包括丙二醇單硬脂酸酯，山梨醇酐單油酸酯，二甘醇月桂酸酯和聚氧乙 烯十二烷基醚。有機酸包括檸檬酸和酒石酸。二氧化碳來源包括碳酸氫鈉和碳酸鈉。著色劑 包括經(jīng)批準的證明為水溶性FD和C染料、和它們的混合物的任意一種。風味劑包括由植物 (例如果實)提取的天然香料和化合物的合成共混物，其產(chǎn)生了令人愉快的味覺。
[0214] 對于固體劑型，溶液或懸液(例如在碳酸丙烯酯、植物油或甘油三酸酯中）優(yōu)選地 囊封于凝膠膠囊中。此類溶液及其制備和囊封在美國專利No. 4，328，245 ; 4，409，239和4， 410，545中公開。對于液體劑型，可以使用足量的藥物可接受的液體載體(例如水）（容易地 測量用于給予)來稀釋溶液(例如在聚乙二醇中）。
[0215] 備選地，可以通過將活性化合物或鹽溶解或分散于植物油、甘油、甘油三酸酯、丙 二醇酯（例如碳酸丙烯酯)和其他此類載體中并將這些溶液或懸液囊封于硬凝膠或軟凝膠 膠囊殼中來制備液體或半固體口服配制物。其他有用的配制物包括在美國專利No. Re 28， 819和4,358,603中列出的那些（其相關部分以引用方式并入本文）。簡言之，此類配制物包 括但不限于包含本文所提供的化合物的那些；二烷基化的單或多亞烷基醇，包括但不限于 1，2_二甲氧基甲烷，二甘醇二甲醚，三甘醇二甲醚，四甘醇二甲醚，聚乙二醇-350-二甲醚， 聚乙二醇-550-二甲醚，聚乙二醇-750-二甲醚，其中350,550和750是指聚乙二醇的大約平 均分子量；以及一種或多種抗氧化劑，例如丁基化的羥基甲苯(BHT)，丁基化的羥基苯甲醚 (BHA)，倍酸丙酯，維生素 E，對苯二酚，羥基香豆素，乙醇胺，卵磷脂，腦磷脂，抗壞血酸，蘋果 酸，山梨醇，磷酸，硫代二丙酸及其酯和硫代氨基甲酸酯。
[0216] 其他配制物包括但不限于水性醇溶液，包括藥物可接受的乙縮醛二乙醇。在這些 配制物中使用的醇為具有一個或多個羥基的任何藥物可接受的水溶性溶劑，包括但不限于 丙二醇和乙醇。乙縮醛二乙醇包括但不限于低級烷基醛的二（低級烷基）乙縮醛二乙醇，例 如乙醛二乙縮醛。
[0217] 在所有的實施方案中，可以根據(jù)本領域那些技術人員已知的方法來包覆片劑和膠 囊配制物，從而改變和保持活性組分的溶解。因此，例如，可以使用常規(guī)的腸消化的包衣來 包覆它們，例如水楊酸苯酯、蠟和鄰苯二甲酸乙酸纖維素。
[0218] 2.可注射的溶液和乳液
[0219] 本文還考慮了通常表征為注射(皮下、肌肉內或靜脈內）的腸胃外給予?？梢灾苽?常規(guī)形式(液體溶液或懸液，注射前在液體中形成溶液或懸液的固體形式，或者乳液）的注 射劑。合適的賦形劑為例如水、生理鹽水、右旋葡萄糖、甘油或乙醇。此外，如果需要，待給予 的藥物組合物還可以包含少量的非毒性輔助物質，例如潤濕劑或乳化劑、PH緩沖劑、穩(wěn)定 劑、增溶劑、和其他此類試劑，例如醋酸鈉，去水山梨糖醇月桂酸酯，三乙醇胺油酸酯和環(huán)糊 精。此外，本文還考慮了植入緩釋或持釋系統(tǒng)，從而得以保持恒定的劑量水平(例如參見美 國專利N〇.3,710,795)。簡言之，本文所提供的化合物分散于被外部聚合物膜(不溶于體液 中）包圍的固體內部基質中，例如聚甲基丙烯酸甲酯，聚甲基丙烯酸丁酯，塑化或非塑化的 聚氯乙烯，塑化尼龍，塑化聚對苯二甲酸乙二醇酯，天然橡膠，聚異戊二烯，聚異丁烯，聚丁 二烯，聚乙烯，乙烯-醋酸乙烯共聚物，硅橡膠，聚二甲基硅氧烷s，碳酸聚硅氧烷酯共聚物， 親水性聚合物(例如丙烯酸和甲基丙烯酸的酯的水凝膠），膠原蛋白，交聯(lián)的聚乙烯醇交聯(lián) 的部分水解的聚乙酸乙烯酯，其中所述的外部聚合物膜例如為聚乙烯，聚丙烯，亞乙基/丙 烯共聚物，亞乙基/乙基丙烯酸酯共聚物，亞乙基/乙酸乙烯酯共聚物，硅橡膠，聚二甲基硅 氧烷，氯丁橡膠，氯化的聚乙烯，聚氯乙烯，氯乙烯與乙酸乙烯酯的共聚物，偏氯乙烯，乙烯 和丙烯，離聚物聚對苯二甲酸乙二醇酯，丁基橡膠，乙烯/乙烯醇共聚物，亞乙基/乙酸乙烯 酯/乙烯醇三元聚合物，以及亞乙基/乙烯氧基乙醇共聚物。所述的化合物在控制釋放速率 的步驟中擴散至整個外部聚合物膜中。在此類腸胃外組合物中所包含的活性化合物的百分 率高度取決于其特定的本性以及所述的化合物的活性和受試對象的需要。
[0220] 所述的組合物的腸胃外給予包括皮內、靜脈內、皮下和肌肉內給予。腸胃外給予的 制備物包括準備用于注射的無菌溶液、恰好在使用前與溶劑結合的無菌干燥的可溶性產(chǎn)品 (例如凍干粉末，包括皮下注射用片劑）、準備用于注射的無菌懸液、準備恰好在使用前與媒 介物結合的無菌干燥不溶性產(chǎn)物、以及無菌乳液。所述的溶液可以是水性的或非水性的。
[0221] 如果靜脈內給予，合適的載體包括生理學鹽水或磷酸緩沖生理鹽水(PBS)，以及包 含增稠劑和增溶劑的溶液，例如葡萄糖、聚乙二醇、聚丙二醇和它們的混合物。
[0222] 在腸胃外制備物中使用的藥物可接受的載體包括水性媒介物、非水性媒介物、抗 微生物試劑、等滲試劑、緩沖劑、抗氧化劑、局部麻醉劑、懸浮劑、分散劑、乳化劑、掩蔽劑或 螯合劑、以及其他藥物可接受的物質。
[0223] 水性媒介物的實例包括氯化鈉注射液，林格注射液，等滲葡萄糖注射液，無菌注射 用水，葡萄糖和乳酸林格注射液。非水性腸胃外媒介物包括植物來源的不揮發(fā)油，棉花籽 油，玉米油，芝麻油和花生油。必須將細菌抑制或真菌抑制濃度的抗微生物試劑加入至包裝 于多劑量容器中的腸胃外制備物中，其中所述的容器包含苯酚或甲酚，水銀，芐醇，氯丁醇， 對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯，硫汞撒，苯扎氯銨和芐索氯銨。等滲試劑包括氯化 鈉和右旋葡萄糖。緩沖劑包括磷酸鹽和檸檬酸鹽?？寡趸瘎┌蛩釟溻c。局部麻醉劑包括 普魯卡因氫氯化物。懸浮劑和分散劑包括羧甲基纖維素鈉，羥基丙基甲基纖維素和聚乙烯 吡咯烷酮。乳化劑包括聚山梨醇80 (TlBBNi)80)。金屬離子的掩蔽劑或螯合劑包括EDTA。此 外，藥物載體還包括用于水溶性媒介物的乙醇，聚乙二醇和丙二醇，以及用于PH調節(jié)的氫氧 化鈉，鹽酸，檸檬酸或乳酸。
[0224] 調節(jié)藥物活性化合物的濃度，使得注射液提供產(chǎn)生所需藥理學作用的有效量。確 切劑量取決于本領域已知的患者或動物的年齡、體重和狀況。
[0225] 單位劑量的腸胃外制備物根據(jù)需要包裝于安瓿、小瓶和注射器中。用于腸胃外給 予的所有制備物必須是無菌的，這是本領域已知并實踐的。
[0226] 示意性地，靜脈內或動脈內輸注包含活性化合物的無菌水性溶液是有效的給予模 式。另一個實施方案為根據(jù)需要輸注包含活性材料的無菌水性或油性溶液或懸液，從而產(chǎn) 生所需的藥理學作用。
[0227] 注射劑被設計用于局部和系統(tǒng)給予。通常，配制治療有效量，使得治療組織(多個） 包含濃度為至少大約〇. lw/w%直至大約90w/w%以上、優(yōu)選為高于lw/w%的活性化合物?；?性組分可以一次給予，或者可以分成在間隔時間下給予的多個較小的劑量。應該理解的是 精確的劑量和治療持續(xù)時間為待治療的組織的函數(shù)，并且可以使用已知的測試方案或通過 由體內或體外測試數(shù)據(jù)來推斷而憑經(jīng)驗測定。注意，濃度和劑量值還可以根據(jù)待治療的個 體的年齡而改變。應該進一步理解的是對于任何具體的受試對象，在一定時間內應該根據(jù) 個體的需要以及給予配制物或管理配制物給予的個人的職業(yè)判斷來調節(jié)特定的劑量方案， 并且應該進一步理解的是，本文所列的濃度范圍僅是示例性的，而無意于限定所要求的配 制物的范圍或實踐。
[0228] 所述的化合物以微粉化或其他合適的形式懸浮，或者可以衍生形成更加可溶性的 活性產(chǎn)品，或者產(chǎn)生前藥。所得的混合物的形式取決于多種因素，包括預期的給予模式、以 及所述的化合物在所選的載體或媒介物中的溶解性。有效的濃度足以用于減輕狀況的癥 狀，并可以憑經(jīng)驗測定。
[0229] 3.凍干的粉末
[0230] 所本文所考慮的配制物還包含凍干的粉末，其可以再構造用于給予溶液、乳液和 其他混合物。它們還可以再構造和配制成固體或凝膠。
[0231]無菌的凍干粉末可以通過將本文所提供的化合物或其藥物可接受的衍生物溶解 于合適的溶劑中來制備。所述的溶劑可以包含賦形劑，其改善了粉末的其他藥理學成分或 者由該粉末制備的再構造的溶液的穩(wěn)定性?？梢允褂玫馁x形劑包括但不限于右旋葡萄糖， 山梨醇，果糖，玉米糖漿，木糖醇，甘油，葡萄糖，蔗糖或其他合適的試劑。所述的溶劑還可以 包含緩沖劑，例如檸檬酸鹽、磷酸鈉或磷酸鉀、或者通常在大約中性pH下本領域那些技術人 員已知的其他此類的緩沖劑。隨后對所述的溶液的無菌過濾(然后，在本領域那些技術人員 已知的標準狀況下進行凍干)提供了所需的配制物。通常，所得的溶液分配至用于凍干的小 瓶中。每個小瓶均包含單一劑量（10-2，000mg，優(yōu)選為100-500mg)或多個劑量的化合物用于 適當?shù)囟拷o予。凍干的粉末可以儲存在合適的條件下，例如大約4°C至室溫。
[0232] 使用注射用水對這種凍干的粉末進行再構造提供了用于腸胃外給予的配制物。就 再構造而言，每mL無菌水或其他合適的載體，加入大約l-50mg，優(yōu)選為5-35mg，更優(yōu)選為大 約9-30mg的凍干的粉末。精確的量取決于所選的化合物。該量可以憑經(jīng)驗測定。
[0233] 4.局部外用給予
[0234] 按照所述來制備局部外用混合物用于局部和系統(tǒng)給予。所得的混合物可以為溶 液、懸液、乳液等，并且可以配制成乳霜，凝膠，軟膏，乳液，溶液，酏劑，洗劑，懸液，酊劑，糊 劑，泡沫，氣溶膠，沖洗劑，噴霧劑，栓劑，繃帶，皮膚貼劑或適用于局部外用給予的任何其他 的配制物。
[0235] 所述的化合物或其藥物可接受的衍生物可以配制成用于局部外用用途的氣溶膠， 例如通過吸入(例如參見美國專利No. 4，044，126，4，414，209和4，364，923，這些文獻描述了 傳遞用于治療炎性疾病(具體為哮喘或其他肺部狀況)的留類化合物的氣溶膠，文獻的相關 部分以引用方式并入本文）。用于給予呼吸道的這些配制物可以為用于噴霧器的氣溶膠或 溶液形式，或者為用于吹入法的單獨的或者與惰性載體(例如乳糖)組合的微細粉末。在這 種情況下，配制物的粒子的直徑通常為低于50微米，優(yōu)選為低于10微米。
[0236] 所述的化合物可以配制用于局部或局部外用用途，例如以凝膠、乳霜和洗劑的形 式局部外用于皮膚和粘膜，例如眼睛，或者用于腦池內或脊柱內用途。局部外用給予考慮用 于經(jīng)皮傳遞，還考慮用于對眼睛或粘膜給予，或者用于吸入治療。此外，還可以給予單獨或 者與其他藥物可接受的賦形劑組合的活性化合物的鼻用溶液。
[0237] 這些溶液(特別是預計用于眼科用途的那些)與合適的鹽可以配制成0.01%-10% 等滲溶液，pH-5-7。
[0238] 5.用于其他給予途徑的組合物
[0239] 此外，本文還考慮的其他給予途徑，例如局部外用用途、經(jīng)皮貼劑和直腸給予。
[0240] 例如用于直腸給予的藥物劑型為用于系統(tǒng)作用的直腸栓劑、膠囊和片劑。直腸栓 劑在本文中用于指用于插入至直腸中的固體物體，該物體在體溫下熔融或變軟，從而釋放 一種或多種藥理學或治療活性組分。在直腸栓劑中使用的藥物可接受的物質為用于升高熔 點的基質或媒介物和試劑?；|的實例包括可可油(可可豆油）、甘油-凝膠、碳蠟(聚氧乙二 醇），以及脂肪酸的單、二和三甘油酯的合適的混合物?？梢允褂酶鞣N基質的組合。用于升高 栓劑的熔點的試劑包括鯨油和蠟。直腸栓劑可以通過壓縮方法或模制方法制備。直腸栓劑 的典型重量為大約2至3gm。
[0241] 用于直腸給予的片劑和膠囊是使用相同的藥物可接受的物質并通過與用于口服 給予的配制物相同的方法來制備。
[0242] 6.制造的制品
[0243] 所述的化合物或其藥物可接受的衍生物可以包裝成包含包裝材料、本文所提供的 化合物或其藥物可接受的衍生物的制造制品，其中所述的化合物或其藥物可接受的衍生物 用于治療、預防或減輕與疾病相關的一種或多種癥狀，其中所述的疾病包括但不限于心血 管疾?。ㄐ募」Ｋ?，充血性心力衰竭，糖尿病心血管疾病，心房纖維性顫動，高血壓，外周性 血管疾病，勃起功能障礙，中風，先兆子癇，覆膜支架對再狹窄的抑制作用，Marf an綜合癥和 腹/胸主動脈瘤），代謝改變(胰島素抵抗和代謝綜合癥），腎臟疾病(糖尿病腎臟疾病，藥品 誘導的腎衰竭和慢性腎衰竭），肺病(肺纖維化，急性肺損傷，肺高血壓和哮喘），炎性和自身 免疫疾病(關節(jié)炎，Crohn疾病，移植物抗宿主病，系統(tǒng)性硬化病和多發(fā)性硬化），神經(jīng)系統(tǒng)疾 病(抑郁，焦慮，癡呆，Al zheimer疾病，神經(jīng)退行性疾病，脊髓損傷，外傷性腦損傷，外周神經(jīng) 病和Huntington疾?。?，肌肉骨骼疾病(肌肉萎縮癥和肌肉損傷），纖維化疾病(瘢痕復位，肺 纖維化，肝纖維化和心臟纖維化），皮膚?。▊谟希椛渚徑?，皮膚修復，瘢痕復位和脫 發(fā)），眼部疾病(黃斑變性，角膜瘢痕形成和糖尿病視網(wǎng)膜病），肝臟疾病(非酒精性脂肪肝， 肝纖維化，肝膽疾病，脂肪肝疾病，肝硬化和肝纖維化），腫瘤及相關疾病(癌癥和腫瘤支持 治療），胃腸疾病(應激性潰瘍和Crohn疾?。撬杓膊。ㄓ煞暖熁蚧熕鶎е碌墓撬枰种频?恢復，自體移植，輻射緩解，移植物植入，同種異體移植，植入，造血作用和骨髓損傷和骨髓 增生異常綜合癥），以及指示所述的化合物或其藥物可接受的衍生物用于治療、預防或減輕 與上述疾病相關的一種或多種癥狀的標簽。
[0244] 本文所提供的制造制品包含包裝材料。用于包裝藥物產(chǎn)品的包裝材料是本領域的 那些技術人員公知的。例如參見美國專利No. 5，323，907，5，052，558和5，033，252(這些文獻 的相關部分以引用方式并入本文）。藥物包裝材料的實例包括但不限于透明包裝，瓶，管，吸 乳器，栗，袋，小瓶，容器，注射器，瓶，以及適用于所選的配制物和預期給予和治療方式的任 何包裝材料。考慮本文所提供的化合物和組合物的多種配制物作為用于與以下疾病有關的 任何紊亂的多種治療方法:心血管疾病(心肌梗死，充血性心力衰竭，糖尿病心血管疾病，心 房纖維性顫動，高血壓，外周性血管疾病，勃起功能障礙，中風，先兆子癇，覆膜支架對再狹 窄的抑制作用，Marfan綜合癥和腹/胸主動脈瘤），代謝改變(胰島素抵抗和代謝綜合癥），腎 臟疾病(糖尿病腎臟疾病，藥品誘導的腎衰竭和慢性腎衰竭），肺病(肺纖維化，急性肺損傷， 肺高血壓和哮喘），炎性和自身免疫疾病(關節(jié)炎，Crohn疾病，移植物抗宿主病，系統(tǒng)性硬化 病和多發(fā)性硬化），神經(jīng)系統(tǒng)疾病(抑郁，焦慮，癡呆，Al zheimer疾病，神經(jīng)退行性疾病，脊髓 損傷，外傷性腦損傷，外周神經(jīng)病和Huntington疾?。∪夤趋兰膊?肌肉萎縮癥和肌肉損 傷），纖維化疾病(瘢痕復位，肺纖維化，肝纖維化和心臟纖維化），皮膚病(傷口愈合，輻射緩 解，皮膚修復，瘢痕復位和脫發(fā)），眼部疾病(黃斑變性，角膜瘢痕形成和糖尿病視網(wǎng)膜?。?肝臟疾病(非酒精性脂肪肝，肝纖維化，肝膽疾病，脂肪肝疾病，肝硬化和肝纖維化），腫瘤及 相關疾病(癌癥和腫瘤支持治療），胃腸疾病(應激性潰瘍和Crohn疾?。?，以及骨髓疾病（由 放療或化療所導致的骨髓抑制的恢復，自體移植，輻射緩解，移植物植入，同種異體移植，植 入，造血作用和骨髓損傷和骨髓增生異常綜合癥）。
[0245] E.所述的化合物和組合物的使用方法和治療方法
[0246] 所提供的化合物可以選擇性地在某些GPCR受體上起作用，并且可以用作這些受體 的選擇性激動劑。
[0247] 本發(fā)明所提供的化合物作為血管緊張素相關肽的作用的小分子調控劑而起作用。 所提供的肽可以作為Mas受體的激動劑起作用，另外稱為Ang(l-7)肽的受體。作為血管緊張 素受體的作用的一部分，或者除了血管緊張素受體的作用以外或替代血管緊張素受體的作 用，所提供的化合物可以模擬Ang(l_7)肽的內源作用，并受益于其全部的有利活性和治療 作用。
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