用于治療血管緊張素相關(guān)疾病的方法、化合物和組合物的制作方法
【專利說明】
[0001] 相關(guān)申請
[0002] 本申請要求2013年3月15日提交的美國臨時申請No. 61/802,259以及2013年4月5 日提交的美國臨時申請No. 61 /809，290的權(quán)利。這兩份申請的全部內(nèi)容以引用方式全文并 入本文。
技術(shù)領(lǐng)域
[0003] 本申請涉及新型雜芳基非肽類化合物，其模擬了七肽血管緊張素（l-7)[Ang(l_ 7)]，并特別以選擇性方式，作為Mas受體的激動劑。本發(fā)明進一步涉及使用此類化合物作為 治療試劑特別用于治療血管緊張素相關(guān)的疾病或紊亂的方法，包含此類化合物的藥物組合 物，以及用于制備此類化合物的合成途徑。
【背景技術(shù)】
[0004] 大量的生理學和病理生理學狀況與腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)有關(guān)，所述的系統(tǒng) 是動脈血壓的重要調(diào)節(jié)劑，并且涉及多種血管緊張素肽的形成和作用（圖1)。主要的血管緊 張素肽包括十肽血管緊張素 I (Asp-Arg-Val-Tyr-I Ie-Hi s-Pro-Phe-Hi s-Leu )，八肽血管緊 張素 II (Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe)，七妝血管緊張素（1-7) (Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro)，以及六妝血管緊張素 IV(Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe) 〇
[0005] 血管緊張素肽以及相關(guān)的酶和受體在心血管系統(tǒng)、腎臟系統(tǒng)、造血系統(tǒng)、肝膽系 統(tǒng)、肺系統(tǒng)、胃腸系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)中以及在許多其他重要的生理學和病理生理學途徑中，部 分通過刺激干細胞活性而起重要的作用（圖1)。腎素作用于血管緊張素原，從而形成血管緊 張素 I(AngI)，該血管緊張素 I(AngI)被血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)切割，從而形成血管緊張素 II(AngII)，并且被中性內(nèi)肽酶切割，從而形成Ang( 1-7)，該Ang(1-7)還可以由AngII通過 ACE2切割而產(chǎn)生。
[0006] 介導血管緊張素肽的許多作用的3種G-蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)為1型AngII受體 (八111〇、2型4即11受體以了21〇和1&18受體(1&18)(稱為4即（1-7)的天然受體）。這些受體的活 化或失活在多種組織(包括心臟、血管、肝臟、腎臟和腦）中起主要作用。ATlR的選擇性拮抗 劑的研發(fā)提供了用于心臟病和其他狀況的多種重要的治療方法。更近以來，AT2R的有利作 用的闡明使得AT2R的選擇性激動劑成為潛在的治療方法。
[0007] 本發(fā)明公開了 Ang(l_7)的新的一類小分子模擬物，其能夠結(jié)合并活化Mas受體，并 且可以作為多種血管緊張素相關(guān)疾病的潛在治療方法。Ang(l-7)作為Mas受體的內(nèi)源激動 劑，并顯示具有多種重要的有利作用。
[0008] Ang(l_7)顯示會調(diào)控受肥胖和糖尿病影響的途徑，并且已經(jīng)顯示在糖尿病和高血 壓中對終末器官損害發(fā)揮有利的作用(Benter et al. ,2006;2007;Singh et al·，2011)。 在代謝綜合癥的大鼠模型中，Ang(l-7)的循環(huán)水平升高會增強葡萄糖耐受，胰島素敏感性， 并降低血脂異常（Santos et al ·，2010 ;Marcus et al ·，2012) <^即（1-7)進一步改善了糖 尿病動物以及在心肌梗死后的心臟功能，并逆轉(zhuǎn)糖尿病誘導的骨髓抑制（Loot et al.， 2002;Langeveld et al.，2008;Ebermann et al，2008)。在II期臨床試驗中，Ang(l_7)的肽 類似物顯示會減少非治愈足部潰瘍的糖尿病并發(fā)癥(Balingat et al，2012)。盡管這種肽 在降低糖尿病和胰島素抵抗中可能具有潛在的用途，但是每日肽注射可能不是確保慢性疾 病中患者依從性的最佳給予途徑。因此，仍需要可以有效地用于控制糖尿病的、具有改善的 患者依從性的Ang (1 -7)小分子模擬物。
[0009] Ang(l-7)及其肽類似物在臨床試驗中為用于加速造血和皮膚損傷的治愈的非高 血壓患者的再生因子。Ang(l-7)的藥物配制物顯示可安全用于臨床用途，并且發(fā)現(xiàn)其會刺 激骨髓和造血恢復(fù)(Rodgers et al,2002,2006and Pham et al 2013)。在組織再生的多個 模型中，Ang(l-7)顯示具有活性。Ang(l-7)的作用假定為通過產(chǎn)生花生四烯酸代謝物、一氧 化氮(NO)或緩激肽(BK)代謝物而進行(Albrect 2007;Ribeirio_01ivera et al·，2008; Dias-Peixoto et al.，2008)。在糖尿病中，NO涉及保護免于器官衰竭，并且在糖尿病的改 善結(jié)果中，N0涉及RAS調(diào)控劑的作用(Kosugi et al. ,2010) 1-7)在糖尿病中還可以通 過刺激PPAR γ而減少終末器官損害，其中所述的PPAR γ為糖尿病中用于降低胰島素抵抗的 多種治療方法所刺激的途徑(Dhaunsi et al·，2010)。
[001 0] Angα-7)的天然受體為GPCR Mas，其中Mas的遺傳缺陷廢除了Ang α-7)的結(jié)合。因 此，Ang(l-7)能夠結(jié)合轉(zhuǎn)染Mas的細胞并引起花生四烯酸的釋放。此外，Mas KO小鼠在腎臟 中不具有抗尿鈉與水體積的改變、以及Ang (1 -7)的結(jié)合。此外，Mas缺陷型主動脈失去了它 們的Ang(l-7)誘導的松弛應(yīng)答(Santos et al.，2003)^1^(1-7)在糖尿病中加速骨髓抑制 的恢復(fù)和降低慢性炎癥的益處是通過Mas介導的。
[0011] 盡管具有一些進展和作出了大量的努力，但是仍需要新的治療方法，其可以有效 地預(yù)防糖尿病，降低糖尿病并發(fā)癥，并治療糖尿病相關(guān)狀況。目前糖尿病的治療包括使用抗 糖尿病試劑，例如胰島素、雙胍、噻唑烷二酮、非磺尿粗分泌素和肽類似物。目前的治療通過 補充胰島素分泌而靶向于減少循環(huán)葡萄糖，或者增加對胰島素活性的細胞敏感性。盡管對 循環(huán)葡萄糖進行了管理，但是與糖尿病有關(guān)的共存疾病仍繼續(xù)（即使進展較慢）。這包括發(fā) 展中的心血管紊亂，例如動脈粥樣硬化、高血壓、充血性心力衰竭和腦缺血。此外，控制糖尿 病的能力還與其他器官的功能障礙有關(guān)，包括腎臟功能障礙、糖尿病視網(wǎng)膜病和神經(jīng)性功 能障礙。這些共存疾病狀況可以是不受控的慢性炎癥(其可以由不受控的葡萄糖毒性或胰 島素抵抗來促進)的結(jié)果。
[0012] 盡管盡管為成功地設(shè)計和研發(fā)AngII受體I(ATlR)拮抗劑(稱為血管緊張素受體阻 斷劑(ARB))作出了大量的努力，但是識別AT2R和Mas受體的激動劑的類似研究受到了限制。 少數(shù)值得注意的實例為AT2R激動劑化合物21和相關(guān)的化合物(Steckeling et al.，2011)， Mas 激動劑 AVE_0991(Santos et al. ,2006)，以及某些 Mas 調(diào)控劑衍生物（Zhang et al·， 2012)。
[0013]發(fā)現(xiàn)以有效的且選擇性的方式活化Mas受體的Ang(l-7)有效模擬物仍是挑戰(zhàn)。這 種類型的分子受到極大的關(guān)注，并且預(yù)計在治療多種主要疾病(該疾病的醫(yī)藥需求仍未滿 足）中具有用途。
[0014] 發(fā)明概述
[0015]本發(fā)明的一個方面提供了雜芳基非肽類化合物，其模擬了七肽血管緊張素（1-7)， 并特別以選擇性方式，作為Mas受體的激動劑。本發(fā)明進一步提供了使用此類化合物作為治 療試劑特別用于治療血管緊張素相關(guān)的疾病或紊亂以及相關(guān)狀況的方法。此外，本發(fā)明還 提供了包含此類化合物的藥物組合物，以及用于它們的制備的合成途徑。
[0016]在一個實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物具有通式I，并包括它們的鹽：
[0018] 其中：
[0019] 環(huán)A為5元或6元雜芳基或雜環(huán)基環(huán)，其包含2個不相鄰的氮或氧原子的組合，或者3 個或4個氮或氧原子的組合；
[0020] 環(huán)B為5元或6元雜芳基環(huán)，其包含至少1個氮原子；
[0021] 環(huán)C為可任選地取代的芳基環(huán)；
[0022] A1 ,A2 ,A3 ,A4獨立地選自=N,C(=0),C(Ra)= ,=C(Rb) ,C(Rc) (Rd)N(Re) ,C(Rc) (Rd)O 或[C(Re)(Rd)]n，并且η為 1 或 2;
[0023] X1 X2為(R6)C N，N C(R6)，N N，N-〇,〇-N，N-S或S-N;
[0024] X3為(R7)C = C(Rs)，0，S或N(R9);
[0025] Z為0, NH或者與R5結(jié)合的鍵；
[0026] RlPRb獨立地選自氫，烷基，烯基，炔基，芳基，雜芳基，鹵代，羥基，羥基烷基，烷氧 基烷基，烷氧基，芳氧基，甲酸基，?；?，?；被螋然?，前提條件是RlPRb還可以連接，從 而形成至多6個原子的環(huán)；
[0027] RlPRd獨立地選自氫，烷基，芳基或雜芳基，前提條件是RlPRd還可以連接，從而形 成至多6個原子的環(huán)；
[0028] Re3為氫，烷基，芳基，雜芳基，酰基，烷氧基?；?，氨基?；榛被；蚨?基氨基?；?br>[0029] R1，R3，R4，R6, R7和R8獨立地選自氫，烷基，烯基，炔基，芳基，雜芳基，芳基甲基，雜芳 基甲基，氣代，漠代，鵬代，氛基，羥基，氣基，烷基氣基，烷氧基，芳氧基，烷氧基烷基或芳氧 基烷基；
[0030] R2為烷基，烯基，炔基，芳基，雜芳基，芳基甲基，雜芳基甲基，烷氧基，三氟代甲氧 基，全氣代烷氧基，芳氧基，烷氧基烷基或芳氧基烷基；
[0031 ] R5為烷基，芳基，雜芳基，羥基烷基，駿基烷基，烷氧基烷基或芳氧基烷基；以及
[0032] R9為氫，烷基，芳基，雜芳基，?；?，烷氧基?；被；榛被；蚨?基氨基?；?br>[0033] 在第二個實施方案中，本發(fā)明提供了用于制備所提供的化合物的方法。
[0034] 在第三個實施方案中，本發(fā)明提供了在藥物可接受的載體中包含一種或多種所提 供的化合物的藥物組合物。
[0035]在第四個實施方案中，本發(fā)明提供了作為Ang(l_7)的非肽類模擬物或者作為Mas 受體的有機激動劑的化合物。
[0036] 在第五個實施方案中，本發(fā)明提供了用于治療血管緊張素相關(guān)疾病或紊亂、以及 相關(guān)狀況的方法。
[0037] 在第六個實施方案中，所提供的方法和組合物用于口服、腸胃外或局部給予，其中 所述的給予包含所提供的化合物或藥物可接受的鹽、以及藥物可接受的載體。
[0038]具體而言，本發(fā)明提供了在口服、腸胃外（例如皮下、鞘內(nèi)、硬腦膜上、靜脈內(nèi)、目艮 內(nèi)）和局部給予時用于治療血管緊張素相關(guān)疾病或紊亂、以及相關(guān)狀況的方法和組合物。
[0039] 附圖簡述
[0040] 圖1:腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)。該圖列出了主要的RAS血管緊張素肽，并強調(diào)了 它們的生物合成以及介導這些肽的生物學活性的目標受體。
[0041] 圖2:在AT2R的同源模型中所提供的化合物的結(jié)合基元。(A)示例性化合物7的化學 結(jié)構(gòu)。（B)停泊在AT2R同源模型中的化合物7的模型。為了清楚起見，該圖的模型僅顯示乙基 代替了化合物7的丁基。（C)在AT2R處，在化合物7的結(jié)合位點上的接觸殘基。（D)在AT2R處， 在結(jié)合位點處化合物7的整體取向。(E)在AT2R處，在化合物7的吡唑異構(gòu)體的結(jié)合位點處的 接觸殘基。（F)與示例性化合物7密切相關(guān)的化合物的結(jié)合位點的接觸殘基，其中吡啶環(huán)被 苯環(huán)代替。(G)停泊在AT2R同源模型中的(F)中所示的化合物的模型。為了清楚起見，該圖的 模型僅顯示乙基代替了化合物7的丁基。（G)在AT2R處，在其結(jié)合位點中的(F)所示的化合物 的整體取向。
[0042]圖3:在Mas受體的同源模型中所提供的化合物的結(jié)合基元。（A)在Mas受體處，在示 例性化合物7的結(jié)合位點處的接觸殘基。（B)停泊于Mas受體同源模型中的化合物7的模型， 顯示與結(jié)合位點有關(guān)的所選殘基。為了清楚起見，該圖的模型僅顯示乙基代替了化合物7的 丁基。（C) - (D)為在Mas受體處在其結(jié)合位點中的化合物7的整體取向。
[0043]圖4:在Mas穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的CHO中比較Ang(l-7)和化合物7，表明如熒光水平測量的那 樣，NO以濃度依賴的方式增多(A)。當共同給予A779(Mas的拮抗劑，阻斷了 Ang(l-7)和化合 物7返回至基線熒光），證明了 Mas激動劑的活性。
[0044]圖5:在使用媒介物、500yg/kg/天的Ang (1 -7)、以及化合物7處理14天的db/db動物 中評價空腹血糖(FBG)。化合物7能夠降低在媒介物或Ang(l-7)處理的小鼠中發(fā)現(xiàn)的外周葡 萄糖水平MO % (A)。
[0045]圖6:化合物7在db/db動物中可以防止器官腫大。使用媒介物、500yg/kg的Ang(l-7)、以及500yg/kg/天的化合物7將這些動物處理14天。化合物7處理的動物能夠防止心肥大 (A)和左腎肥大(B)的發(fā)展，其中db/db對照之間的差異具有統(tǒng)計學意義(p〈0.05)。右腎往往 與雜合的對照相似，并且低于db/db對照(D)。
[0046]圖7:在使用媒介物、500yg/kg/天的Ang (1 -7)、以及化合物7處理14天的db/db動物 中評價肝臟的脂質(zhì)水平。由化合物7(右側(cè)面板)處理的小鼠得到的肝臟與db/db對照(使用 生理鹽水處理的）（左側(cè)面板)比，油紅染色減少(紅色微滴反映了脂質(zhì)沉積）。
[0047]圖8:糖尿病導致骨髓(參與治愈的祖細胞的數(shù)量來源，特別是血細胞(紅細胞、血 小板和白細胞））健康降低。使用Ang(l-7)和化合物進行處理會增加骨髓計數(shù)(A)。此外，化 合物7在增加骨髓細胞數(shù)量以及早期祖細胞(CFU-GEMM)、骨髓祖細胞(CFU-GM)、紅系祖細胞 (BFU-E)和骨髓間充質(zhì)干細胞(MSC) (B-E)中與Ang( 1-7)相當。
[0048]圖9:使用MDA MB 231以濃度增加的設(shè)計來評價化合物7對腫瘤細胞增殖的作用。 化合物7不能增加 MDA MB 231乳癌細胞系的增殖。而且，化合物7可以抑制腫瘤增殖，并且經(jīng) 計算，IC50 為 58μΜ。
[0049] 圖10:在C57B1/6小鼠的血液中測量化合物7的靜脈內(nèi)吸收和分布。在給予化合物7 后的多個時間點對動物實施安樂死，收集血液并處理成血漿。通過LC-MS/MS方法來測量化 合物7的濃度。化合物7的口服生物利用度為30%。
[0050] 發(fā)明詳述 [0051 ] Α.定義
[0052]除非另外定義，否則本文使用的所有技術(shù)和科學術(shù)語均具有本領(lǐng)域任一普通技術(shù) 人員通常理解的相同的含義。所有專利、申請、申請公開和其他公開均以引用方式全文并入 本文。在本文中的術(shù)語具有多個定義的情況下，除非另作說明，否則以本說明書的定義部分 為準。
[0053] 如本文所用，使用系統(tǒng)命名法的烷基、烷氧基、羰基等，這是化學領(lǐng)域那些技術(shù)人 員通常理解的。如本說明書中所用，烷基可以包括含有至多大約20個碳或者1至16個碳的直 鏈、支化和環(huán)狀烷基自由基，并且是直鏈或支化的。本文中的示例性烷基包括但不限于甲 基，乙基，丙基，異丙基，異丁基，正丁基，伯丁基，叔丁基，異戊基，新戊基，叔戊基和異己基。 如本文所用，低級烷基是指具有大約1或大約2個碳直至大約6個碳的碳鏈。合適的烷基可以 是飽和的或不飽和的。此外，烷基還可以在一個或多個碳上一次或多次被取代基取代，其中 所述的取代基選自C1-C15烷基，烯丙基，丙二烯基，烯基，C3-C7雜環(huán)，芳基，鹵代，羥基，氨 基，氰基，氧代，硫代，烷氧基，甲酸基，羧基，甲酰胺基，磷?；⑺狨セ?，膦酰氨基，磺酰 基，烷基磺酸酯基，芳基磺酸酯基和磺酰胺。此外，烷基可以包含至多10個雜原子，在某些實 施方案中，包含1，2，3，4，5，6，7，8或9個雜原子取代基。合適的雜原子包含氮、氧、硫和磷。
[0054] 如本文所用，"環(huán)烷基"是指單環(huán)或多環(huán)的環(huán)系統(tǒng)，在某些實施方案中，為3至10個 碳原子，在其他的實施方案中，為3至6個碳原子。環(huán)烷基的環(huán)系統(tǒng)可以由1個環(huán)、2個環(huán)或多 個環(huán)組成，這些環(huán)可以以稠合、橋接或螺環(huán)連接的方式連接在一起。
[0055] 如本文所用，"芳基"是指包含3至16個碳原子的芳香族單環(huán)或多環(huán)基團。如本說明 書中所用，芳基為芳基自由基，其可以包含至多10個雜原子，在某些實施方案中，為1，2,3或 4個雜原子。此外，芳基可以可任選地一次或多次取代，在某些實施方案中，可以1至3次或4 次被芳基或低級烷基取代，并且其還可以與其他芳基或環(huán)烷基環(huán)稠合。合適的芳基包括例 如苯基，萘基，甲苯基，咪唑基，吡啶基，吡咯基，噻吩基，嘧啶基，噻唑基和呋喃基。
[0056]如本說明書所用，環(huán)被定義為具有至多20個原子，其可以包含一個或多個氮、氧、 硫或磷原子，前提條件是所述的環(huán)可以具有一個或多個選自氫，烷基，烯丙基，烯基，炔基， 芳基，雜芳基，氯代，碘代，溴代，氟代，羥基，烷氧基，芳氧基，羧基，氨基，烷基氨基，二烷基 氨基，?；被?，甲酰胺基，氰基，氧代，硫代，烷基硫代，芳基硫代，?；虼?，烷基磺酸酯 基，芳基磺酸酯基，磷酰基，膦酸酯基，膦酰氨基和磺?；娜〈?，并且另一個前提條件是 所述的環(huán)還可以包含一個或多個稠環(huán)，包括碳環(huán)、雜環(huán)、芳基或雜芳基環(huán)。
[0057]術(shù)語"烯基"是指具有至少一個碳-碳雙鍵的支化的或非支化的烴。
[0058]術(shù)語"炔基"是指具有至少一個碳-碳三鍵的支化的或非支化的烴。
[0059] 術(shù)語"羧基"是指-CO2H基。
[0060] 術(shù)語"羥基，，是指-OH基。
[0061 ]術(shù)語"烷氧基"是指式R-O-的基團，其中R為本文所定義的"烷基"。
[0062]術(shù)語"碳環(huán)"是指非芳香族的穩(wěn)定的3至8元碳環(huán)，其可以是飽和的、單不飽和的或 多不飽和的。
[0063 ]術(shù)語"氨基"包括伯氨基、仲氨基或叔氨基。
[0064] 術(shù)語"氰基"是指基團-CN。
[0065] 如本文所用，如果未規(guī)定，則烯基和炔基碳鏈包含2至20個碳，或者2至16個碳，并 且為直鏈或支化的。在某些實施方案中，2至20個碳的烯基碳鏈包含1至8個雙鍵，并且在某 些實施方案中，2至16個碳的烯基碳鏈包含1至5個雙鍵。在某些實施方案中，2至20個碳的炔 基碳鏈包含1至8個三鍵，并且在某些實施方案中，2至16個碳的炔基碳鏈包含1至5個三鍵。
[0066] 如本文所用，"雜芳基"是指單環(huán)或多環(huán)芳香族的環(huán)系統(tǒng)，在某些實施方案中，為大 約4至大約15元，其中在所述的環(huán)系統(tǒng)中一個或多個原子(在一個實施方案中，為1至4個)為 雜原子，即，除了碳以外的元素，包括但不限于氮、氧或硫。雜芳基可以可任選地與苯環(huán)稠 合。雜芳基包括但不限于呋喃基，咪唑基，吡咯烷基，嘧啶基，三唑基，四唑基，噻吩基，吡啶 基，吡咯基，N-甲基吡咯基，喹啉基和異喹啉基。
[0067] 如本文所用，"雜環(huán)基"是指單環(huán)或多環(huán)的非芳香族的環(huán)系統(tǒng)，在一個實施方案中， 為3至10元，在另一個實施方案中，為4至7元，在另一個實施方案中，為5至6元，其中在所述 的環(huán)系統(tǒng)中一個或多個原子(在某些實施方案中，為1至3個)為雜原子，即，除了碳以外的元 素，包括但不限于氮、氧或硫。在其中雜原子(多個)為氮的實施方案中，氮可任選地被烷基， 烯基，炔基，芳基，雜芳基，芳烷基，雜芳烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，環(huán)烷基烷基，雜環(huán)基烷基，醜 基，胍基取代，或者氮可以季銨化，從而形成銨基，其中所述的取代基如上文那樣選擇。
[0068] 如本文所用，"芳烷基"是指其中烷基的一個氫原子被芳基代替的烷基。
[0069] 如本文所用，"鹵代"、"鹵素"或"氯化物"是指F，Cl，Br或I。
[0070]如本文所用，"鹵代烷基"是指其中一個或多個氯原子被鹵素代替的烷基。此類基 團包括但不限于氯代甲基和三氟代甲基。
[0071] 如本文所用，"芳氧基"是指RO-，其中R為芳基，包括低級芳基，例如苯基。
[0072] 如本文所用，"?；?是指COR基團，包括例如烷基羰基，環(huán)烷基羰基，芳基羰基或雜 芳基羰基，所有這些基團均可以可任選地被取代。
[0073] 如本文所用，"受試對象"為動物，通常為哺乳動物，包括人類，例如患者。
[0074] 如本文所用，除非另作說明，否則用于任何保護基團、氨基酸和其他化合物的簡寫 均根據(jù)它們通俗的使用、公認的簡寫或IUPAC-IUB生物化學系統(tǒng)命名委員會(參見（1972) Biochem.11:942-944)。
[0075] 如本文所用，化合物的藥物可接受的衍生物包括其鹽、酯、醇醚、縮醛、縮酮、原酸 酯、半縮醛、半縮酮、酸、堿、溶劑化物、水合物或前藥。本領(lǐng)域的那些技術(shù)人員使用用于此類 衍生的已知的方法可以容易地制備此類衍生物。所產(chǎn)生的化合物可以在不具有重大毒性作 用的條件下給予動物或人類，并且其可以是藥物活性的或者為前藥。藥物可接受的鹽包括 但不限于胺鹽，例如但不限于Ν,Υ-二芐基亞乙基二胺，氯普魯卡因，膽堿，氨，二乙醇胺和 其他羥基烷基胺，亞乙基二胺,N-甲基葡糖胺，普魯卡因，N-芐基苯乙基胺，1-對氯芐基-2-吡咯烷-基甲基苯并咪唑，二乙基胺和其他烷基胺，哌嗪和三(羥基甲基)氨基甲烷;堿金 屬鹽，例如但不限于鋰，鉀和鈉;堿土金屬鹽，例如但不限于鋇，媽和鎂;過渡金屬鹽，例如但 不限于鋅；以及其他金屬鹽，例如但不限于磷酸氫二鈉和磷酸二鈉;并且還包括但不限于礦 物酸的鹽，例如但不限于氫氯化物和硫酸鹽；以及有機酸的鹽，例如但不限于醋酸鹽，乳酸 鹽，蘋果酸鹽，酒石酸鹽，檸檬酸鹽，抗壞血酸鹽，琥珀酸鹽，丁酸鹽，戊酸鹽和延胡索酸鹽。 藥物可接受的酯包括但不限于烷基，烯基，炔基，芳基，雜芳基，芳烷基，雜芳烷基，環(huán)烷基， 以及酸性基團的雜環(huán)酯，所述的酸性基團包括但不限于羧酸，磷酸，次膦酸，磺酸，亞硫酸和 硼酸。藥物可接受的烯醇醚包括但不限于式C = C(OR)的衍生物，其中R為氫，烷基，烯基，炔 基，芳基，雜芳基，芳烷基，雜芳烷基，環(huán)烷基芳雜環(huán)基。藥物可接受的烯醇酯包括但不限于 式C = C(OC(O)R)的衍生物，其中R為氫，烷基，烯基，炔基，芳基，雜芳基，芳烷基，雜芳烷基， 環(huán)烷基芳雜環(huán)基。藥物可接受的溶劑化物和水合物為化合物與一個或多個溶劑或水分子， 或者1至大約100各、或1至大約10個、或1至大約2,3或4個溶劑或水分子形成的復(fù)合物。
[0076] 如本文所用，術(shù)語"治療"是指任何方式，其中疾病或紊亂的一種或多種癥狀被緩 解或者以其他方式有利地改變。此外，治療還涵蓋了本文所述的組合物的任何藥物用途，例 如用于治療本文所提供的疾病的用途。
[0077] 如本文所用，通過給予具體的化合物或藥物組合物來緩解具體的紊亂的癥狀是指 可以歸因于或者與給予所述的組合物有關(guān)的任何減輕(無論是永久的或是暫時的、持續(xù)的 或短暫的）。
[0078] B.化合物
[0079] 如上文列出的那樣，本發(fā)明提供了用于治療血管緊張素相關(guān)的疾病和紊亂的化合 物、方法和組合物。
[0080] 所提供的化合物能夠在某些GPCR受體上選擇性地作用。
[0081] 本發(fā)明提供了通式1所示的化合物及其鹽：
[0083] 其中：
[0084] 環(huán)