利要求1到7中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物， 其中X是CH2，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
12. 根據(jù)權(quán)利要求1到7中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物， 其中X是0,并且Y是選自由阿昔洛韋（acyclovir)、更昔洛韋（ganciclovir)和噴昔洛韋 (pencyclovir)組成的群組的非環(huán)狀核苷的部分。
13. 根據(jù)權(quán)利要求1到7中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物， 其中X是〇,并且Y是包含通過碳-碳鍵彼此連接的核堿基和糖部分的C-核苷的部分。
14. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其中-X-Y是選 自下式化合物的化合物的部分：

15. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，它是氟尿苷或其非對映異構(gòu)體的肝臟靶向前藥，選 自下式：
或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其中R2、R3和R4如權(quán)利要求1中所定義。
16. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，它是吉西他濱或其非對映異構(gòu)體的前藥，選自下 式：
或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其中R2、R3和R4如權(quán)利要求1中所定義。
17. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，它是阿糖胞苷或其非對映異構(gòu)體的前藥，選自下 式：
或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其中R2、R3和R4如權(quán)利要求1中所定義。
18. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，它是地西他濱或其非對映異構(gòu)體的前藥，選自下 式：
或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其中R2、R3和R4如權(quán)利要求1中所定義。
19. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，它是阿扎胞苷或其非對映異構(gòu)體的前藥，選自下 式：
或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其中R2、R3和R4如權(quán)利要求1中所定義。
20. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，它是氯法拉濱或其非對映異構(gòu)體的前藥，選自下 式：
或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其中R2、R3和R4如權(quán)利要求1中所定義。
21. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，它是克拉屈濱或其非對映異構(gòu)體的前藥，選自下 式：
或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其中R2、R3和R4如權(quán)利要求1中所定義。
22. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，它是氟達拉濱或其非對映異構(gòu)體的前藥，選自下 式：
或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其中R2、R3和R4如權(quán)利要求1中所定義。
23. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，它是奈拉濱或其非對映異構(gòu)體的前藥，選自下式：
或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其中R2、R3和R4如權(quán)利要求1中所定義。
24. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，它是替諾福韋或其非對映異構(gòu)體的肝臟靶向前藥， 選自下式：
或其單一異構(gòu)體 或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其中R2、R3和R4如權(quán)利要求1中所定義。
25. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，它是2' -氟-2' -C-甲基尿苷或其非對映異構(gòu)體的 肝臟靶向前藥，選自下式：
或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其中R2、R3和R4如權(quán)利要求1中所定義。
26. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，它是2' -C-甲基尿苷或其非對映異構(gòu)體的肝臟靶向 前藥，選A H ·
或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其中R2、R3和R4如權(quán)利要求1中所定義。
27. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，它是氟尿苷或其非對映異構(gòu)體的肝臟靶向前藥，選 自下式：
或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
28. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，它是吉西他濱或其非對映異構(gòu)體的前藥，選自下 式：
或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
29. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，它是阿糖胞苷或其非對映異構(gòu)體的前藥，選自下 式：
或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
30. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，它是地西他濱或其非對映異構(gòu)體的前藥，選自下 式：
或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
31. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，它是阿扎胞苷或其非對映異構(gòu)體的前藥，選自下 式：
或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
32. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，它是氯法拉濱或其非對映異構(gòu)體的前藥，選自下 式：
或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
33. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，它是克拉屈濱或其非對映異構(gòu)體的前藥，選自下 式：
或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
34. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，它是氟達拉濱或其非對映異構(gòu)體的前藥，選自下 式：
或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
35. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，它是奈拉濱或其非對映異構(gòu)體的前藥，選自下式：
或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
36. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，它是替諾福韋或其非對映異構(gòu)體的雙肝臟靶向前 藥，選自下式：
或其單一異構(gòu)體 或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
37. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，它是2' -氟-2' -C-甲基尿苷或其非對映異構(gòu)體的 雙肝臟靶向前藥，選自下式：
或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
38. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，它是2' -C-甲基尿苷或其非對映異構(gòu)體的雙肝臟靶 向前藥，選自下式：
或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
39. 根據(jù)權(quán)利要求1到38中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物， 其中磷立體對稱中心（P)富含（R)-構(gòu)型。
40. 根據(jù)權(quán)利要求39所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其中所述富 含（R)-構(gòu)型的磷立體對稱中心（P)不含或?qū)嵸|(zhì)上不含（S)-構(gòu)型。
41. 根據(jù)權(quán)利要求1到38中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物， 其中所述磷立體對稱中心（P)富含（S)-構(gòu)型。
42. 根據(jù)權(quán)利要求41所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其中所述富 含（S)-構(gòu)型的磷立體對稱中心（P)不含或?qū)嵸|(zhì)上不含（R)-構(gòu)型。
43. -種根據(jù)權(quán)利要求1到42中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化 物的用途，其用作用于治療病毒感染或癌癥的核苷、非環(huán)狀核苷、C-核苷或核苷酸的前藥。
44. 根據(jù)權(quán)利要求43所述的用途，其中所述化合物與用于治療所述病毒感染或癌癥的 第二治療學上活性藥物組合使用。
45. 根據(jù)權(quán)利要求43或44所述的用途，其中所述化合物是氟尿苷的前藥，并且所述癌 癥選自肝癌和轉(zhuǎn)移性肝癌。
46. -種藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1到42中任一項所述的化合物，或其藥學上 可接受的鹽或溶劑化物，以及藥學上可接受的載劑或稀釋劑。
47. 根據(jù)權(quán)利要求46所述的組合物，其用于治療通過肝臟功能調(diào)節(jié)或以其它方式受到 影響的疾病或病癥。
48. -種治療病毒感染或癌癥的方法，其包含向需要所述治療的患者投予根據(jù)權(quán)利要 求1到42中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
49. 一種治療病毒感染或癌癥的方法，其包含向需要所述治療的患者投予根據(jù)權(quán)利要 求46所述的藥物組合物。
50. -種根據(jù)權(quán)利要求1到42中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化 物的用途，其用于制造用于治療病毒感染或癌癥的藥物。
51. 根據(jù)權(quán)利要求1到42中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物， 其用于治療通過肝臟功能調(diào)節(jié)或以其它方式受到影響的疾病或病癥。
52. 根據(jù)權(quán)利要求51所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其中所述疾 病或病癥選自由肝炎感染、肝癌和代謝疾病組成的群組。
53. -種用于制備根據(jù)權(quán)利要求1到42中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽 或溶劑化物的方法，其包含： a.使下式化合物：
其中LV是離去基團并且R4是異丙基或如權(quán)利要求1中所定義， 與五氟苯酚在堿存在下反應(yīng)，得到非對映異構(gòu)性富集的下式化合物：
其中所述LV是離去基團并且R4是異丙基或如權(quán)利要求1中所定義； b.使從步驟a獲得的手性試劑與核苷在堿存在下反應(yīng)，得到下式呈酯或鹽形式的根據(jù) 權(quán)利要求1到42中任一項所述的非對映異構(gòu)性富集的核苷氨基磷酸酯前藥：
其中R4是異丙基或如權(quán)利要求1中所定義。
54. -種適用作用于制備手性氨基磷酸酯前藥的中間體的化合物，其選自下式化合 物：
其中LV是離去基團，并且R1、R2、R3、R4、R 5和η如權(quán)利要求1中所定義。
55. -種增強醇類藥物的生物利用率和/或肝臟靶向特性的方法，其包含用下式氨基 磷酸酯部分保護所述含醇藥物的至少一個羥基： 其中：
R'、R1、R2和R3各自獨立地選自由氫和被取代或未被取代的烷基、芳基、炔基、烯基、環(huán) 烷基、雜環(huán)基以及雜芳基組成的群組，其中所述雜環(huán)基和雜芳基各自包含一個到三個獨立 地選自0、S和N的雜原子，或可替代地，R 2和R 3連同它們所連接的碳原子一起形成任選地 被取代的3到8元環(huán)； R4選自由以下組成的群組：氫和被取代或未被取代的烷基、芳基、炔基、烯基、環(huán)烷基、 雜環(huán)基以及雜芳基、金屬離子以及銨離子； Ar是任選地被取代的C6-Cltl芳基或包含一個到三個獨立地選自0、S和N的雜原子的任 選地被取代的5到10元雜芳基；以及 所述"連接基團"選自一鍵和任選地被取代的C1-C3亞烷基、乙烯基、乙炔基、亞芳基以 及亞雜芳基，其中所述雜芳基包含一個到三個獨立地選自0、S和N的雜原子。
56.根據(jù)權(quán)利要求55所述的方法，其中所述含醇藥物是核苷、非環(huán)狀核苷或C-核苷。
【專利摘要】本申請披露了基于醇類藥物的氨基磷酸酯和氨基膦酸酯前藥及其用于治療包括傳染性疾病和癌癥的疾病或病癥的用途。這些醇類藥物包括核苷、核苷酸、非環(huán)狀核苷、C-核苷以及C-核苷酸等含羥基化合物。本申請還披露了一種用于通過將醇類藥物轉(zhuǎn)化為氨基磷酸酯或氨基膦酸酯前藥來增強所述醇類藥物的生物利用度和/或肝臟靶向特性的一般方法，和這些前藥的制備方法。
【IPC分類】A61K31-70, A61P31-12, A01N43-08
【公開號】CN104640444
【申請?zhí)枴緾N201380030061
【發(fā)明人】?？? 劉潤聰, 黃強, 王振
【申請人】南京邁勒克生物技術(shù)研究中心
【公開日】2015年5月20日
【申請日】2013年3月15日
【公告號】WO2013187978A1