專利名稱:防治動(dòng)、植物寄生蟲的5-酰氧基-13β-烷基米爾貝霉素衍生物的制作方法
本發(fā)明涉及如下述通式(Ⅰ)這樣的新型5-酰氧基-13β-烷基米爾貝霉素衍生物的制備和使用它們防治動(dòng)、植物的體外和體內(nèi)寄生蟲病害。
本發(fā)明的化合物系通式(Ⅰ)所示的5-酰氧基-13β-烷基米爾貝霉素。
式中R是C1-C10烷基，R1是?；?，和R2是甲基、乙基、異丙基或仲丁基。
與它們和酸加成的鹽和金屬絡(luò)合物。
通式Ⅰ所代表的米爾貝霉素衍生物包括13β烷基和5位被?；幕绻；蠋в幸粋€(gè)氮雜環(huán)，則呈酸加成鹽型或金屬絡(luò)合物型。
在本發(fā)明所述及的范圍中，“?；睙o論是單獨(dú)還是作為酰氧基中的一部分都有下面所述的意義，例如取代或未取代的烷羰基(即烷?；?，芳基羰基和芳烷基羰基，最好選用取代或未取代的乙?；?、丙?；?，丁?；虮郊柞；?，這些基的烷?；糠挚杀幌率龌鶊F(tuán)所取代，如鹵素、烷氧基、鹵代烷氧基、芳氧基、羥基、芳基、芳氧基或一個(gè)不飽和或飽和的含有1-3個(gè)雜原子的五元或六元雜環(huán)，雜原子為氮，氧和硫，而芳基部分可被鹵素、氰基、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基，烷硫基和(或)硝基取代，芳基部分可以是α-或β-萘基，最好是苯基。
芳烷基是指通過直鏈或叉鏈亞烷基而連接的芳基。最簡單的代表是芐基。
按所述的碳原子數(shù)目，烷基單獨(dú)使用或作為另外一個(gè)取代基的一部分應(yīng)有下述意義例如，下述的直鏈烷基甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基等;而叉鏈異構(gòu)體為異丙基、異丁基、叔-丁基、異戊基等。單獨(dú)烷烯基或作為烷烯氧基的一部分，它們例如是1-丙烯基，烯丙基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基等，烷炔基的例子有乙炔基，1-丙炔基，炔丙基，1-丁炔基等。在本專利中，鹵系指氟，氯，溴或碘，最好選用氯或溴。單獨(dú)環(huán)烷基或作為環(huán)烷氧基中的一部分是指例如環(huán)丙烷基，環(huán)丁基，環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基等，鹵代烷基單獨(dú)使用或作為鹵代烷氧基中的一部分是指單鹵代或多鹵代烷基，如CH2I，CH2Br，CH2Cl，CH2F，CHCl2，CCl3，CBr3，CF3，C2F5，C2Cl5，CFClBr等，也可以被不同的鹵原子同時(shí)所取代的基團(tuán)，CF3基是最好的。五元雜環(huán)系統(tǒng)的典型代表物有呋喃、噻吩、吡咯、異惡唑、異噻唑、呋咱、咪唑，1，2，4-三唑，1，2，3-三唑，吡唑，吡咯啉，惡唑，噻唑，噻二唑、吡唑啉，噻唑啉，吡唑烷，吡咯烷，惡唑烷，噻唑烷，惡二唑，咪唑啉，咪唑啉烷、四氫呋喃;六元雜環(huán)的典型代表物有吡啶，噠嗪、嘧啶、吡嗪、噻嗪、噻二嗪，吡喃、哌啶、哌嗪、馬啉、全氫化噻嗪、二氧六環(huán)和部分化或部分飽和的同系物等。本專利中所述的氧取代的雜環(huán)系統(tǒng)，尤指五元和六元的內(nèi)酯和內(nèi)酰胺，例如丁內(nèi)酯、戊內(nèi)酯、丁內(nèi)酰胺，戊內(nèi)酰胺，也可以是如莰烷那樣的雙環(huán)系統(tǒng)。
雜環(huán)取代物的例子有咪唑、吡咯、1，2，3-三唑，1，2，4-三唑，1，3，4-三唑，或四唑，以及被1個(gè)或2個(gè)C1-C6烷基所取代的唑類化合物，例如2-乙基-4-甲基咪唑，2-異丙基咪唑，甲基咪唑，3，5-二甲基三唑，乙基三唑，3，4-二乙基吡咯等。
酰基R1的一些典型代表例在下面，但并不受下述的限制。
COCH3，COCH2Cl，COCF3，COCH2Br，COCH2F，COC2H5，COC2Cl5，COCH2OCOCH3，COCH2OCOC4H9(t)，COCH2OCH3，COCHFOCOCH3，COCH(CH3)OCOCH3，COCH2OCOC2H5，COCH2OCOCH2Cl，COCH2OCOC6H4F(3)，COCH2OCOC6H4OCH3(3)，COCH2OCH2OCH3，COCH2OC2H5，COCH2SCH2，COCH2OCOC6H4Cl(3)，COCH2-(1H-1，2，4-三唑-1-)，COCH2-(2，3-二氫呋喃-2-)，COCH2(1H-咪唑-1)和COCH2OCO(吡咯烷-2-酮-5-)
通式(Ⅰ)化合物的鹽是由它和無機(jī)酸或有機(jī)酸所生成。合適的成鹽酸有鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、對甲苯磺酸，乙酸、草酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、山梨酸、三甲基乙酸、苯甲酸、水楊酸、琥珀酸和馬來酸。
金屬絡(luò)合試劑特別是指元素周期中Ⅰ，Ⅱ或Ⅳ到Ⅶ付族元素的金屬陽離子。例如，銅、鋅、鎂、鉻，鐵，鎳，鈷和鉬。
上述的并不是限制。其它生理上能忍受的鹽和絡(luò)合劑也是眾所周知的。在所述的通式Ⅰ中，對于米爾貝衍生物最好選用R和R2是甲基或乙基R1為所給定的基團(tuán)。
在上面所述及的通式(Ⅰ)中最好選擇下面的基團(tuán)Ⅰa組通式(Ⅰ)化合物，式中R是C1-C6烷基，R2是甲基、乙基、異丙基或仲丁基，R1是從下面所述中選擇的一個(gè)酰基
式中X是氧或硫，Y是在親核交換中能被置換的離去基團(tuán)，R3是氫、C1-C4烷基或鹵素，R4是氫，被鹵素，羥基，C1-C6烷氧基或C1-C6鹵代烷氧基取代或沒有取代的C1-C10烷基;沒有取代和取代的C3-C10環(huán)烷基，C2-C6烷烯基和C3-C6烷炔基，上述基團(tuán)的取代基可以是鹵素，羥基，C1-C6烷氧基和C1-C6烷酰氧基;苯基或被鹵素、氰基，C1-C3烷基，C1-C3鹵代烷基，C1-C3烷氧基，C1-C3鹵代烷氧基和(或)硝基所取代的苯基;或是一個(gè)沒有取代的或取代的，不飽和或飽和的含有1-3個(gè)雜原子的五元或六元雜環(huán)，雜原子為氮，氧和硫，環(huán)上的取代基為氧代、鹵代，C1-C4烷基，C1-C4鹵代烷基和C1-C4烷氧基和它們與酸產(chǎn)生的鹽和它的金屬絡(luò)合物。
在Ⅰa組中，最好選用Ⅰb組的下列化合物Ⅰb組通式為Ⅰ的化合物式中R是C1-C6烷基，R2是甲基、乙基、異丙基或仲丁基，R1是從下述中選擇的一個(gè)?；?，
式中X是氧或硫，Y是鹵素，疊氮基或是一個(gè)磺酸基，R3是氫，氟或甲基，和R4是氫;被氟、氯、溴、羥基、C1-C3烷氧基或C2-C3鹵代烷氧基取代或沒有取代的C1-C6烷基;沒有取代或取代的C3-C7環(huán)烷基，C2-C4烷烯基和C2-C4烷炔基，所述基團(tuán)的取代基可以是氟、氯、溴、羥基、C1-C3烷氧基和C1-C4烷酰氧基;苯基或被氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、鹵代甲氧基，三氟甲基和(或)硝基所取代的苯基;一個(gè)沒有取代或取代的，不飽和或飽和的含有1-3個(gè)雜原子的五元或六元雜環(huán)，雜原子為氮、氧和硫，所述雜環(huán)的取代基可選擇氧代，鹵代，C1-C4烷基，C1-C4鹵代烷基和C1-C4烷氧基。和它們與酸生成的鹽和它的金屬絡(luò)合物。
在Ⅰb組中，最好選用Ⅰc，Ⅰd，Ⅰc和Ⅰf組基團(tuán)Ⅰc組通式為Ⅰ的化合物，式中R是C1-C6烷基，R2是甲基，乙基，異丙基或仲丁基，R1是
R3是氫、氟或甲基，和Y是氯、溴、碘、苯磺酰氧基、對甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基。
Ⅰd組通式為Ⅰ的化合物，式中R是C1-C6烷基，R2是甲基、乙基、異丙基或仲丁基，R1是
式中X是氧或硫，R3是氫、氟或甲基;和R4是氫;被氟、氯、溴、羥基、C1-C3烷氧基或C1-C3鹵代烷氧基取代或沒有取代的C1-C6烷基;沒有取代或取代的C3-C7環(huán)烷基，C2-C4烷烯基和C2-C4烷炔基，所述基團(tuán)的取代基可以是氟、氯、溴、羥基、C1-C3烷氧基和C1-C4烷酰氧基;苯基或被氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、鹵代甲氧基、三氟甲氧基和(或)硝基取代的苯基;或一個(gè)沒有取代或取代的，不飽和或飽和的含有1-3個(gè)雜原子的五元或六元雜環(huán)，雜原子為氮，氧和硫，所述雜環(huán)上的取代基為氧代、鹵代，C1-C4烷基，C1-C4鹵代烷基和C1-C4烷氧基，和它們與酸生成的鹽和它的金屬絡(luò)合物。
Ⅰe組通式為Ⅰ的化合物，式中R是C1-C6烷基，R2是甲基、乙基、異丙基或仲丁基，R1是
式中X是氧或硫，R3是氫、氟或甲基;和R4是氫;被氟、氯、溴，羥基，C1-C3烷氧基或C1-C3鹵代烷氧基沒有取代或取代的C1-C6烷基;沒有取代或取代的C3-C7環(huán)烷基，C2-C4烷烯基和C2-C4烷炔基，所述基團(tuán)的取代基可以是氟，氯、溴，羥基，C1-C3烷氧基和C1-C4烷酰氧基;苯基或被氟、氯、溴、甲基，乙基，甲氧基、鹵代甲氧基、三氟甲基和(或)硝基取代的苯基;或是一個(gè)沒有取代或取代的，不飽和或飽和的含有1-3個(gè)雜原子的五元或六元雜環(huán)，雜原子為氮，氧和硫，所述雜環(huán)上的取代基為氧代，鹵代，C1-C4烷基，C1-C4鹵代烷基和C1-C4烷氧基，和它們與酸生成的鹽和金屬絡(luò)合物。
Ⅰf組通式為Ⅰ的化合物，式中R是C1-C6烷基，R2是甲基、乙基、異丙基或仲-丁基，R1是
式中R3是氫、氟或甲基;和R4是一個(gè)芳香雜環(huán)-1-基;由沒有取代或取代的包括2-3個(gè)氮原子的五元雜環(huán)組成，該環(huán)上的取代基可從1-3個(gè)C1-C6烷基中選定。
和它們與有機(jī)酸和無機(jī)酸生成的鹽，與周期表中Ⅰ，Ⅱ族，Ⅳ到Ⅷ副族元素的金屬陽離子生成的金屬絡(luò)合物。
下述化合物也可被選用Ⅰg組通式為Ⅰ的化合物，式中R是C1-C6烷基，R2是甲基、乙基、異丙基或仲丁基，R1是下述中所選擇的一個(gè)?；?br> 式中X是氧或硫，Y是鹵素，R3是氫、鹵素或甲基;和R4是氫;被鹵素或C1-C4烷氧基沒有取代或取代的C1-C4烷基;或環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基或被氟、氯、溴、甲氧基、三氟甲基和(或)硝基取代的苯基;或4H-2，3-二氫吡喃-2-基或者一個(gè)芳香雜環(huán)-1-基包括2-3個(gè)氮原子的沒有取代或取代的五元雜環(huán)，該環(huán)上的取代基可以是1-3個(gè)C1-C6烷基。
和它們和有機(jī)酸、無機(jī)酸生成的鹽，與周期表中Ⅰ，Ⅱ族，Ⅳ到Ⅷ副族元素的金屬陽離子生成的金屬絡(luò)合物。
特別好的式Ⅰ化合物的例子有5-氧-氯乙?；?13β-甲基米爾貝霉素D5-氧-氯乙?；?13β-甲基米爾貝霉素A3
5-氧-氯乙?；?13β-甲基米爾貝霉素A4，5-氧-氯乙?；?13β-乙基米爾貝霉素D，5-氧-氯乙?；?13β-乙基米爾貝霉素A3，5-氧-氯乙?；?13β-乙基米爾貝霉素A4，5-氧-乙酸基乙酰基-13β-甲基米爾貝霉素D，5-氧-乙酸基乙酰基-13β-甲基米爾貝霉素A3，5-氧-乙酸基乙?；?13β-甲基米爾貝霉素A4，5-氧-乙酸基乙?；?13β-乙基米爾貝霉素D，5-氧-乙酸基乙酰基-13β-乙基米爾貝霉素A3，5-氧-乙酸基乙?；?13β-乙基米爾貝霉素A4，5-氧-〔3，4-二氫-2H-吡喃-2-基〕羧基乙?；?13β-甲基米爾貝霉素D，5-氧-〔3，4-二氫-2H-吡喃-2-基〕羧基乙?；?13β-甲基米爾貝霉素A3，5-氧-〔3，4-二氫-2H-吡喃-2-基〕羧基乙?；?13β-甲基米爾貝霉素A4，5-氧-〔3，4-二氫-2H-吡喃-2-基〕羧基乙酰基-13β-乙基米爾貝霉素D，5-氧-〔3，4-二氫-2H-吡喃-2-基〕羧基乙?；?13β-乙基米爾貝霉素A3，5-氧-〔3，4-二氫-2H-吡喃-2-基〕羧基乙酰基-13β-乙基米爾貝霉素A4，5-氧-〔1，2，4-三唑-4′-基〕乙?；?13β-甲基米爾貝霉素D，5-氧-〔1，2，4-三唑-4′-基〕乙?；?13β-甲基米爾貝霉素A3，5-氧-〔1，2，4-三唑-4′-基〕乙?；?13β-甲基米爾貝霉素A4，5-氧-〔1，2，4-三唑-4′-基〕乙?；?13β-乙基米爾貝霉素D，5-氧-〔1，2，4-三唑-4′-基〕乙?；?13β-乙基米爾貝霉素A3，5-氧-〔1，2，4-三唑-4′-基〕乙酰基-13β-乙基米爾貝霉素A4，5-氧-甲氧基乙?；?13β-甲基密爾貝霉素D，5-氧-甲氧基乙?；?13β-甲基密爾貝霉素A3，5-氧-甲氧基乙酰基-13β-甲基密爾貝霉素A4，5-氧-甲氧基乙?；?13β-乙基密爾貝霉素D，5-氧-甲氧基乙?；?13β-乙基密爾貝霉素A3，5-氧-甲氧基乙?；?13β-乙基密爾貝霉素A4，5-氧-〔3-氯苯甲酰氧基〕乙?；?13β-甲基密爾貝霉素D，
5-氧-〔3-氯苯甲酰氧基〕乙?；?13β-甲基密爾貝霉素A3，5-氧-〔3-氯苯甲酰氧基〕乙酰基-13β-甲基密爾貝霉素A4，5-氧-〔3-氯苯甲酰氧基〕乙酰基-13β-乙基密爾貝霉素D，5-氧-〔3-氯苯甲酰氧基〕乙酰基-13β-乙基密爾貝霉素A3，和5-氧-〔3-氯苯甲酰氧基〕乙酰基-13β-乙基密爾貝霉素A4，通式為Ⅰ進(jìn)一步可選用的化合物可從下述化合物中選擇5-氧-乙酸基乙酰基-13β-丙基米爾貝霉素D，5-氧-乙酸基乙?；?13β-丙基米爾貝霉素A3，5-氧-乙酸基乙?；?13β-丙基米爾貝霉素A4，5-氧-乙?；?13β-乙基米爾貝霉素D，5-氧-乙?；?13β-乙基米爾貝霉素A3，5-氧-乙?；?13β-乙基米爾貝霉素A4，5-氧-乙?；?13β-甲基米爾貝霉素D，5-氧-乙?；?13β-甲基米爾貝霉素A3，5-氧-乙酰基-13β-甲基米爾貝霉素A4，5-氧-甲氧基乙?；?13β-丁基米爾貝霉素D，
5-氧-甲氧基乙酰基-13β-丁基米爾貝霉素A3，5-氧-甲氧基乙?；?13β-丁基米爾貝霉素A4，5-氧-苯甲酰氧基-13β-甲基米爾貝霉素D，5-氧-苯甲酰氧基-13β-甲基米爾貝霉素A3，和5-氧-苯甲酰氧基-13β-甲基米爾貝霉素A4，本發(fā)明也還涉及在13β-烷基米爾貝霉素或13-去氧-13β-烷基-22，23-二氫阿凡曼菌素-配基衍生物的5-氧-位上可以選擇性地引入一個(gè)5-氧-酰基的方法，從而得到通式為Ⅰ的極為有效的新型殺寄生蟲劑和殺蟲劑。
式(Ⅰ)化合物的制備方法包括使用式(Ⅲ)的酸或酰鹵或酸酐來酯化式(Ⅱ)的13β-烷基米爾貝霉素衍生物5位上的羥基，取代基R，，R1和R2與式(Ⅰ)中的規(guī)定相同。
式(Ⅲ)的酰鹵最好選擇酰氯和酰溴。如果式(Ⅲ)的化合物是一個(gè)酰鹵或酸酐，反應(yīng)最好選在非羥基化的惰性溶劑中和在有機(jī)堿存在下進(jìn)行。有機(jī)堿例如有吡啶，4-二甲基氨基吡啶，二甲基吡啶，可力丁，三烷基胺，N-二烷基苯胺，或一個(gè)雙環(huán)非親核性堿，如1，4-二氮雙環(huán)〔2，2，2〕辛烷(DABCO)、1，5-二氮雙環(huán)〔4，3，0〕-壬烯-5-(DBN)或1，8-二氮雙環(huán)〔5，4，0〕十一碳烯-7-(1，5-5)(DBU)。反應(yīng)一般在-30℃到+70℃溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，最好選在-10℃到+50℃。通常在一個(gè)惰性溶劑或混合溶劑下進(jìn)行反應(yīng)?？蛇m用的溶劑有脂肪族和芳香族碳?xì)浠衔铮T如苯，甲苯，二甲苯、石油醚、己烷;鹵代烴諸如氯苯，二氯甲烷，氯化乙烯，氯仿，四氯化碳、四氯乙烷;醚和醚類化合物，諸如二烷基醚，(乙醚，二異丙醚，叔丁基甲基醚等)、茴香醚，二氧六環(huán)，四氫呋喃;腈，諸如乙腈，丙腈;酯類，諸如乙酸乙酯，乙酸丙酯或乙酸丁酯;酮，諸如丙酮，二乙基酮，甲基乙基酮;如二甲亞砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)這樣的化合物和這些相互的溶劑混合物。反應(yīng)也還可以在過量的上述堿中進(jìn)行。
如果式(Ⅲ)化合物是一個(gè)酸，那末式(Ⅱ)化合物與式(Ⅲ)化合物的酯化反應(yīng)可很方便地在一般酯化反應(yīng)中所采用的縮合劑存在下進(jìn)行，例如在碳化二亞胺(DCC)存在下或在1-烷基-2-鹵代吡啶鹽(1-甲基-2-氯代吡啶碘化物)存在下進(jìn)行。反應(yīng)最好選擇在一種上述的惰性溶劑中進(jìn)行，反應(yīng)的溫度范圍可從-30℃到+70℃，最好在-10℃到+50℃。最好使酯化反應(yīng)在堿存在下進(jìn)行，例如在有機(jī)胺存在下進(jìn)行，如三烷基胺(三甲胺，三乙胺，三丙胺，二異丙基乙胺等)，吡啶(吡啶本身，4-二甲基氨基吡啶，4-吡咯烷基氨基吡啶等)，嗎啉(N-甲基嗎啉)，N，N-二烷基苯胺(N，N-二甲基苯胺，N-甲基-N-乙基苯胺)等從式(Ⅰ)的其它化合物通過適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)也可制備式(Ⅰ)化合物。
例如，一個(gè)R1為-COCH2Cl的化合物可在二甲基甲酰胺中，80℃下，與乙酸鈉反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)镽1為-COCH2-OCOCH3的化合物。這個(gè)化合物可依次被制備，例如從一個(gè)R1-COCH2-OH的化合物用乙酰氯或乙酸酐進(jìn)行酯化反應(yīng)。從這種式(Ⅰ)的化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭?Ⅰ)的其它代表物屬于所考慮的主要過程。
所敘述的過程，包括所有的各步構(gòu)成了本發(fā)明的基本內(nèi)容。
大部分式(Ⅲ)的酸、酰鹵和酸酐都是已知的或者能通過制備已知代表物所采用的類似方法可以制備的。
通式為Ⅱ的13β-烷基-5-羥基米爾貝霉素能通過處理式(Ⅳ)的烯丙基酯來制備。
式中A是(a)或者(b)中的一組基團(tuán)
R8是一個(gè)?；?，R1可選用氫或甲硅烷基，R2是與式(Ⅰ)中的規(guī)定相同，用式(Ⅴ)的一個(gè)三烷基鋁化合物來處理(Ⅳ)。
Al(R)3(Ⅴ)式中R與式(Ⅰ)的規(guī)定相同。
如果希望得到5位游離羥基的化合物，那只要隨后用水解反應(yīng)將甲硅烷基R1水解掉。
操作一般在惰性溶劑中進(jìn)行。合適的溶劑有醚類和醚類化合物，例如二烷基醚(乙醚，二異丙基醚，叔丁基甲基醚;二甲氧基乙烷，二氧六環(huán)、四氫呋喃、茴香醚等);鹵代烴類例如氯苯、二氯甲烷、氯化乙烯等;亞砜類例如二甲基亞砜;芳香族或脂肪族烴類例如苯、甲苯、二甲苯、石油醚、石油英、環(huán)己烷等。在某些情況下，使全部反應(yīng)或部分反應(yīng)在惰性氣氛(如氬、氦、氮?dú)?中進(jìn)行和(或)在無水溶劑中進(jìn)行是有利的。如果需要的話，可將中間體從反應(yīng)介質(zhì)中分離出來，如果需要，在進(jìn)一步反應(yīng)之前用常規(guī)方法進(jìn)行純化，例如用洗滌，消化、萃取、重結(jié)晶、色譜等方法。但是，這樣一些純化步驟也可以省略，而僅對相應(yīng)的最后產(chǎn)物進(jìn)行純制。
作為引入13β-烷基的合適的三烷基鋁是三(C1-C10烷基)鋁化合物，例如三甲基鋁，三乙基鋁，三異丁基鋁，三己基鋁等。反應(yīng)一般在-100℃到+100℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，最好選在-20℃到+60℃，式Ⅲ的三烷基鋁化合物被加在反應(yīng)物上或加到惰性溶劑中，如己烷、甲苯或苯，加入的量至少與式Ⅱ的化合物溶液量是等當(dāng)量。
當(dāng)反應(yīng)完成以后，甲硅烷基保護(hù)基可方便地用稀酸處理式(Ⅰ)化合物來除去，使用的稀酸例如有1%對-甲苯磺酸的甲醇溶液或在乙腈中的氟化氫水溶液，反應(yīng)的溫度范圍從-20℃到+50℃，最好選擇在0℃到+30℃，也可以使用在吡啶中的氟化吡啶鹽。
式Ⅴ的三烷基鋁化合物一般是已知的或可通過制備已知代表物的類似方法來制備的。
式Ⅳ的起始物酯可以通過相應(yīng)的式Ⅵ的烯丙基醇來制備。
式中A是(a)或(b)中的一組基團(tuán)
R2如同式(Ⅰ)中所規(guī)定的，R1是氫或甲硅烷基，按文獻(xiàn)上已知的?；耐ǔ７椒ǎ缗c酰氯(R8COCl)或酸酐〔(R8CO)2O〕反應(yīng)，式中R8如同式Ⅳ中所規(guī)定的，在堿的存在下(三乙胺，吡啶，N，N-二甲基氨基吡啶等)，在上面所述的一種惰性溶劑中，例如二氯甲烷，氯仿等，和反應(yīng)溫度范圍為-20℃到100℃，最好選在00℃到70℃。
式(Ⅵb)〔＝△13.14-15-羥基〕的化合物可從式(Ⅶ)的14.15-環(huán)氧米爾貝霉素得到。
式中R1是氫或硅烷基，R2如同式(Ⅰ)所規(guī)定的，和絡(luò)合試劑〔NH3〕x·〔Al(E+)3〕y反應(yīng)得到，式中x，y分別獨(dú)自為1或2或1與2之間的值，反應(yīng)在干燥惰性溶劑中進(jìn)行，溫度范圍為-20℃到+150℃，最好選擇+20℃到+80℃。
可選用的惰性溶劑是脂肪族和芳香族碳?xì)浠衔?，諸如苯、甲苯、二甲苯和石油醚;醚類，諸如乙醚、叔丁基甲基醚，四氫呋喃、二氧六環(huán)和茴香醚，反應(yīng)可方便地在惰性氣體(如氮?dú)夂蜌鍤?中進(jìn)行。
疊氮酸(HN3)，新生態(tài)的，也能被轉(zhuǎn)變?yōu)?HN3)x·〔Al(E+)3〕y絡(luò)合物。方法是將疊氮化鈉(NaN3)懸浮于所規(guī)定的干燥的溶劑或混合溶劑中，在溶液中與強(qiáng)酸(例如硫酸)作用使產(chǎn)生疊氮酸(為保證絕對干燥的反應(yīng)條件最好選用發(fā)煙硫酸)。Al(E+)3應(yīng)先放在溶液之中或者反應(yīng)發(fā)生后立即加入，要被反應(yīng)的環(huán)氧化合物也要先放在溶液之中或在一個(gè)適當(dāng)時(shí)刻加進(jìn)去。
為制備化合物Ⅵb，所使用的式Ⅶ的起始物可很容易地按照美國專利號3，950，360及4，346，171的文件中所介紹的化合物環(huán)氧化反應(yīng)來制備。最初定名為“抗生素B-41-A”，后來叫做“米爾貝霉素A”化合物，由美國專利號4，346，171所介紹的化合物定名為“B-41-D”或“米爾貝霉素D”，同時(shí)也可通過式Ⅷ的13-去氧-22，23-二氫阿凡曼菌素(R2＝仲丁基)環(huán)氧化反應(yīng)來制備。
式中 R2＝CH3米爾貝霉素A3R2＝C2H5米爾貝霉素A4R2＝異丙基米爾貝霉素DR2＝仲丁基 13-去氧-22，23-二氫-C-076-滅瘟素-配基環(huán)氧化反應(yīng)在溶劑相中進(jìn)行，溫度范圍從-10℃到+20℃，最好選擇在-5℃到+5℃。
適合環(huán)氧化反應(yīng)的過酸有過氧乙酸，三氟過氧乙酸，過氧苯甲酸和氯代過氧苯甲酸。
式Ⅵa的13β-羥基-△14.15化合物能通過式Ⅳb化合物(式中R1是一個(gè)保護(hù)基團(tuán))和重鉻酸吡啶鹽(＝(Pyr)2Cr2O7)起反應(yīng)來制備。反應(yīng)在二甲基甲酰胺中進(jìn)行，溫度范圍從-10°到+60℃，如果需要的話，保護(hù)基團(tuán)R1隨后可用水解反應(yīng)除去。
5-OH基的?；磻?yīng)或甲硅烷化反應(yīng)可以得到所有式Ⅱ到式Ⅷ的衍生物，式中R1不是氫(R1＝OH保護(hù)基團(tuán))。對于甲硅烷化反應(yīng)，使用式Y(jié)-Si(R5)(R6)(R7)那樣的一個(gè)硅烷是很方便的。式中每個(gè)R5，R6，R7最好是互相獨(dú)立的C1-C6烷基、芐基或苯基，和生成三甲基硅烷基，三叔丁基硅烷基，乙氧基，二甲基硅烷基，二苯基叔丁基硅烷基，二(異丙基)甲基硅烷基，三苯基硅烷基等，最好選擇叔丁基二甲基硅烷基。5-羥基也能以芐基醚或甲氧基乙氧基甲基醚存在，Y是一個(gè)硅烷基離去基團(tuán)。硅烷基離去基團(tuán)Y的例子有溴化物、氯化物、氰化物、疊氮化物，乙酰胺，三氟乙酸酯或三氟甲烷磺酸酯。這種途述并沒有限制;其它典型的硅烷離去基團(tuán)是眾所周知的。
5位氧上的硅烷化反應(yīng)在無水介質(zhì)中進(jìn)行，選擇惰性溶劑，最好選擇對質(zhì)子傳遞有惰性的溶劑中進(jìn)行。反應(yīng)通常在0℃到80℃溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，最好選在+10℃到+40℃。反應(yīng)最好加入一種有機(jī)堿。合適的堿的例子是叔胺類，例如三乙胺，三乙烯基二胺，三唑和吡啶、咪唑或1，8-二氮雜雙環(huán)〔5，4，0〕-+-碳烯-7(DBU)。使用例如芳磺酸的醇溶液進(jìn)行選擇性的溫和水解反應(yīng)(R＝H)或用另外眾所周知的方法除去這些5位上的R1硅烷基是很有效的。
以上所描述的通式Ⅰ化合物的制備法中的所有各個(gè)步驟都包括在本發(fā)明的內(nèi)容之內(nèi)。
本發(fā)明也還與防治體外和體內(nèi)寄生蟲以及其它害蟲的殺蟲劑的成份有關(guān)，也就是說那些殺蟲劑中至少包括有通式Ⅰ在內(nèi)的一種化合物作為活性組分，同時(shí)再加上一些常用的載體和(或)展開劑。
通式Ⅰ化合物是極適合于防治動(dòng)物和植物體上的害蟲，還包括動(dòng)物的體外寄生蟲。這些體外寄生蟲系指蜱螨目的害蟲，特別是硬蜱科、刺螨科、疥螨科、癢螨科;食毛目，蚤目，虱目(例血虱科)和雙翅目，特別是家蠅科，麗蠅科，狂蠅科，虻科，虱蠅科和胃蠅科的害蟲。
通式Ⅰ化合物也能用于防治醫(yī)學(xué)昆蟲，特別是雙翅目(麻蠅科、按蚊科和蚊科)，直翅目，脈翅目(
蠊科)和膜翅目(蟻科)的害蟲。
通式Ⅰ化合物防治類及植物寄生蟲還具有長效作用。當(dāng)用來防治蜱螨目的蜘蛛類害蟲時(shí)，它們對葉螨科(葉螨和爪螨)的卵、若蟲和成蟲均為有效。它們還對同翅目的刺及式口器昆蟲有特效，尤其是對蚜科、飛虱科、蟬科、木虱科、蚧科、盾蚧科和癭螨科(例桔上的銹壁虱)，同時(shí)還能特別高效地防治豐翅目，異翅亞目和癭翅目與鱗翅目、鞘翅目、雙翅目和直翅目等植食性昆蟲。
通式Ⅰ化合物也還適合于防治土壤害蟲。
通式Ⅰ化合物對危害作物上的各個(gè)不同生態(tài)的刺吸式和咀式口器的昆蟲均為有效，這些作物有谷類，棉花，水稻，玉米、大豆、馬鈴薯、蔬菜、果樹、煙草、蛇麻草、柑桔、
梨和其它種作物。
通式Ⅰ化合物也還能有效地防治植物線蟲，如根疣線蟲屬，異皮線蟲屬、根線蟲屬，莖線蟲屬，Radolphut，根螨屬和其它線蟲。
尤其是，式Ⅰ化合物能防治腸蛔蟲即那些能引起哺乳動(dòng)物和禽類某些重癥的體內(nèi)寄生性線蟲，例如在綿羊、豬、山羊、牛、馬、猴、狗、貓，豚鼠和籠鳥。所述的典型線蟲有血矛屬，毛園線蟲屬，奧斯脫線蟲屬、細(xì)頸線蟲屬、古柏線蟲屬，蛔蟲屬、仰口線蟲屬，結(jié)節(jié)線蟲屬Charbertia，鞭毛屬，園線蟲屬，毛線線蟲屬，網(wǎng)尾線蟲屬，毛細(xì)線蟲屬，異刺線蟲屬，弓蛔蟲屬，雞蛔蟲屬，蟯蟲屬、鉤口線蟲屬、鉤蟲屬、弓蛔線蟲屬和付蛔蟲屬。通式Ⅰ化合物的最大的優(yōu)點(diǎn)是能有效地防治對苯并咪唑類殺蟲劑已產(chǎn)生了抗藥性的寄生蟲。
細(xì)頸屬，古柏屬和結(jié)節(jié)屬的某些種類線蟲危害寄生動(dòng)物的腸尾，而其它種線蟲如血矛屬和奧斯脫線蟲屬的則寄生在胃里，網(wǎng)尾線蟲屬寄生在肺組織里。絲蟲科和腹腔絲蟲科的寄生蟲在內(nèi)部細(xì)胞組織和內(nèi)臟中都能發(fā)現(xiàn)，例如在心血管，淋巴管、和皮下組織內(nèi)。與此有關(guān)，特別要指出的是狗的心蛀蟲(惡絲蟲屬所引起的重癥)。式Ⅰ化合物對以上所述的寄生蟲都具有特效。
式Ⅰ化合物也還可用于防治人類的病原寄生蟲，其中要指出的是出現(xiàn)在消化道中具有代表性的寄生蟲即鉤蟲線蟲屬，板口線蟲屬，蛔蟲屬，類園線蟲屬，毛形線蟲屬，毛細(xì)線蟲屬，鞭蟲屬和蟯蟲屬。本發(fā)明的化合物也還對發(fā)生在血液中、組織中和各種器官中的吳策線蟲屬，布魯線蟲屬，盤尾絲蟲屬和絲蟲屬的Loa均有效。另外對尤線蟲屬和在腸胃道里危害的類園線蟲屬、毛形線蟲屬寄生蟲特別有效。
未經(jīng)加工的化合物(Ⅰ)就能被使用，或最好選用通常是加入輔助劑并經(jīng)加工后使用更為適宜?？捎靡阎姆椒庸こ扇橛停芍苯訃婌F或?qū)⑵湎♂尦扇芤?，稀乳劑，可濕性粉劑，可溶性粉劑、粉劑、顆粒劑進(jìn)行使用，也可與聚合物加工成包囊劑劑型施用。根據(jù)各種不同的制劑，使用方法也可以是噴霧，霧化、噴粉、撒布或灌注，根據(jù)所要施藥的目標(biāo)和主要的環(huán)境而定。
通式Ⅰ化合物施用在溫血?jiǎng)游锷系膭┝繛槊抗矬w重0.01到10毫克，施用在圍住的作物區(qū)域，欄、圈、廄所或其它建筑物的用量為每公頃10到1000克。
含有通式Ⅰ化合物活性組分的劑型、制劑或混合劑按已知的方法制備，例如將有效成分與填充劑如溶劑、固體載體，有時(shí)用表面活性劑均勻地混合和(或)一起進(jìn)行粉碎加工。
合適的溶劑有芳香烴，最好是選擇包括有8到12個(gè)碳原子的，例二甲苯混合物或取代萘、鄰苯二甲酸二丁酯或二辛酯;脂肪烴，例環(huán)己烷、或石蠟;醇，多元醇和它們的醚和酯，如乙醇，乙二醇，乙二醇單甲醚，乙二醇單乙醚;酮，如環(huán)己酮;強(qiáng)極性溶劑，如N-甲基-2-吡咯烷酮，二甲亞砜或二甲基甲酰胺，還有親油或環(huán)氧化菜油，如環(huán)氧化椰子油或豆油;或水。
作為粉劑和撒布用的粉末用的固體載體一般是天然礦物填充劑，如方解石，滑石、高嶺土、蒙脫土和一種美國活性白土。為改善它們的物理性質(zhì)，還要加入具有高度分散特性的硅酸或高度分散特性的吸附性聚合物。適宜于顆粒劑使用的吸附載體是多孔類型的，例如浮石，碎磚、海泡石或膨潤土;合適的非吸收載體是如方解石、砂這樣的物質(zhì)。另外許多無機(jī)或有機(jī)的天然顆粒型物質(zhì)都能使用，例如，特別是白云石或粉狀植物殘?jiān)?br>根據(jù)要被加工的活性組分的性質(zhì)，合適的表面活性劑是具有能很好乳化，分散和濕潤性能的非離子型的、陽離子型和(或)陰離子型的表面活性劑，“表面活性劑”一詞在包括表面活性劑的混合劑中已有述及。
合適的陰離子表面活性劑可以是水溶性的肥皂也可以是水溶性合成的表面活性化合物。合適的肥皂有堿金屬鹽、堿土金屬鹽或高級脂肪酸(C10-C22)的沒有取代的和取代的銨鹽，例如油酸或硬脂酸的鈉鹽或鉀鹽，或是可以得到的天然脂肪酸混合物例如椰子油或牛油的鈉鹽或鉀鹽。其它可適用的表面活性劑也還可以是脂肪酸的甲基?；撬猁}。
但是更為經(jīng)常使用的是所謂人工合成的表面活性劑，特別是磺酸脂、硫酸脂、磺化的苯并咪唑衍生物或烷基芳基磺酸酯。
磺酸脂或硫酸脂通常以堿金屬鹽、堿土金屬鹽或沒有取代的或取代的銨鹽形式使用，包含一個(gè)C8-C22烷基，也包括酰基的烷基部分例如木質(zhì)磺酸的鈉鹽或鈣鹽，十二烷基硫酸的鈉鹽或鈣鹽，或從天然脂肪酸中得到脂肪醇硫酸酯的混合物的鈉鹽或鈣鹽。這些化合物還包括硫酸酯化和磺酸酯化了的脂肪醇/環(huán)氧乙烷加成產(chǎn)物的鹽?；腔讲⑦溥蜓苌镒詈煤袃蓚€(gè)磺酸基和一個(gè)有8-22個(gè)碳原子的脂肪酸基。烷基芳基磺酸鹽的例子是十二烷基苯磺酸、二丁基萘磺酸或萘磺酸和甲醛的縮合產(chǎn)物的鈉鹽、鈣鹽或三乙醇胺鹽。相應(yīng)的磷酸鹽也是合用的，例如對-壬基酚與4到14摩爾的環(huán)氧乙烷的加成物的磷酸酯的鹽;或磷脂類。
通常所使用的表面活性劑在加工文獻(xiàn)中述及，例如在MC出版公司的“McCutcheon的洗滌劑和乳化劑手冊”一書中(Ridgewood，New Jersey，1982)。
各種殺蟲制劑中通常含有0.01%到95%(最好為0.1到80%)的式Ⅰ化合物，5%到99.9%的團(tuán)體或液體輔助劑，和0到25%，最好是0.1到25%，的表面活性劑。
商品產(chǎn)品最好加工成濃縮制劑，而最后的使用者一般是使用濃度為1-10000ppm的稀制劑。
因此本發(fā)明還涉及到殺蟲藥劑的組成，至少包括一種式Ⅰ化合物作為活性組分，同時(shí)還要有通常使用的載體和(或)分散劑。
制劑還可包括其它的組分，諸如穩(wěn)定劑、消泡劑、粘度調(diào)節(jié)劑、粘合劑、增粘劑、以及肥料或其它有特殊作用的活性組分。
制備實(shí)例起始物和中間體的制備例S114，15-環(huán)氧-米爾貝霉素D(式Ⅶ)的制備在冰冷卻下，將170毫克氯代過氧苯甲酸的5毫升二氯甲烷溶液加到550毫克米爾貝霉素D的5毫升二氯甲烷溶液中，在0°到5℃下攪拌1小時(shí)后，加入另外170毫克氧化劑，繼續(xù)攪拌30分鐘。反應(yīng)完全后，溶液倒入冰冷卻的亞硫酸鈉溶液中，并用乙酸乙酯提取，合并提取液并用水洗滌一次，干燥，真空下蒸發(fā)濃縮。粗產(chǎn)品通過硅膠柱層析提純，(洗脫液正己烷和乙酸乙酯(20∶15)混合溶劑)得到450毫克不定形的白色14，15-環(huán)氧-米爾貝霉素D。
例S215-羥基-△13.14-米爾貝霉素D(式Ⅵb)的制備9.5毫升(0.41克，9.53毫摩爾)的6.96%疊氮酸乙醚溶液在-20℃下加入到2.1毫升(1.75克，15.3毫摩爾)的三乙基鋁的8.5毫升無水乙醚中，反應(yīng)混合物然后在-10℃下加到1.8克(3.15毫摩爾)的14，15-環(huán)氧-米爾貝霉素D中(大體上)，反應(yīng)隨之發(fā)生并強(qiáng)烈放熱，室溫下一小時(shí)后，加入4毫升無水乙醚，強(qiáng)烈攪拌膠狀反應(yīng)混合物。4小時(shí)后，反應(yīng)混合物如例S1中所述的那樣處理，柱層析是通過70克硅膠(洗脫液為10∶1的二氯甲烷∶丙酮混合液)，得到200毫克(10%)14-疊氮基-15-羥基米爾貝霉素D和820毫克(45%)的15-羥基-△13.14米爾霉素D，熔點(diǎn)151-153℃(從甲醇中重結(jié)晶)。
例S35-氧-叔丁基二甲基硅烷基-14，15-環(huán)氧-米爾貝霉素D(式Ⅶ)的制備2.21克(3.86毫摩爾)14，15-環(huán)氧-米爾貝霉素D，757毫克(5.02毫摩爾)叔-丁基二甲基氯代硅烷和342毫克(5.02毫摩爾)咪唑的4毫升二甲基甲酰胺溶液在室溫下攪拌90分鐘。然后加入80毫升乙醚，反應(yīng)混合物通過20克硅膠過濾，濾液濃縮，得到2.65克(100%)5-氧-叔丁基二甲基硅烷基-14，15-環(huán)氧-米爾貝霉素D。
1H-NMR(質(zhì)子核磁共振圖譜)300MHZ，溶劑氘代氯仿CDCl3，參照TMS δ(化學(xué)位移值)0.12ppm(單峰)(CH3)2Si-O-;0.92ppm(單峰)t-C4H9Si-O-;1.23ppm(寬單峰)C14CH3即14位上的CH3基，2.56ppm(雙峰偶合常數(shù)J＝9Hz)(C15H，即15位上的質(zhì)子峰)。
按照同樣的操作與三甲基硅烷基-三氟甲烷的磺酸酯反應(yīng)可制備相應(yīng)的5-氧-三甲基硅烷基-14，15-環(huán)氧米爾貝霉素D(熔點(diǎn)92-97℃)。
例S45-氧-叔丁基二甲基硅烷基-15-羥基-△13.14米爾貝霉素D的制備(式Ⅵb)HN3/Et3Al絡(luò)合試劑(由4.97毫升三乙基鋁的7毫升絕對四氫呋喃溶液和9.15毫升2.39摩爾的疊氮酸(21.9毫摩爾)的絕對乙醚溶液制備)在氬氣下加入到5.0克(7.29毫摩爾)的5-氧-叔丁基二甲基硅烷基-14，15-環(huán)氧米爾貝霉素D的約20毫升絕對四氫呋喃溶液中，混合物加熱回流15小時(shí)。然后250毫升乙醚，2毫升甲醇和最后是10克硫酸鈉(Na2SO4·10H2O)和10克硅藻土的混合物在室溫下加入?；旌衔镞^濾，濾液濃縮。粗產(chǎn)物通過160克硅膠進(jìn)行層析(洗脫液0-30%乙酸乙酯在己烷中)，得到2.37克(47%)5-氧-叔丁基二甲基硅烷基-15-羥基-△13.14-米爾貝霉素D。
1H-NMR(300MHZ-CDCl3)1.59ppm(雙峰，偶合常數(shù)J＝1HZ)(C14CH3);4.06ppm(雙雙峰，J1＝11HZ，J2＝4HZ(C15H)5.15ppm(雙峰，J＝8HZ)(C13H)另外，可以得到109毫克(2%)13β-疊氮基-5-氧-叔丁基二甲基硅烷基米爾貝霉素D。
例S514，15-環(huán)氧米爾貝霉素A4(R＝C2H5)的制備(式Ⅶ)2.43克(14.08毫摩爾)間-氯代過氧苯甲酸的70毫升二氯甲烷溶液在室溫下滴加到5.7克(10.5毫摩爾)的米爾貝霉素A4的140毫升二氯甲烷和120毫升的0.5摩爾的NaHCO3溶液中去，混合物在室溫下強(qiáng)烈攪拌1小時(shí)，然后用300毫升二氯甲烷稀釋。有機(jī)相用NaHCO3的水溶液洗滌，硫酸鈉干燥，濃縮，得到5.7克環(huán)氧化合物粗品。
例S65-氧-叔丁基二甲基硅烷基-14，15-環(huán)氧米爾貝霉素A4的制備(式Ⅶ)5.7克14，15-環(huán)氧米爾貝霉素A4溶于10毫升干燥的二甲基甲酰胺中，然后室溫下加入0.63克(9.16毫摩爾)咪唑和1.4克(9.34毫摩爾)叔-丁基二甲基氯化硅烷。混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，通過150克硅膠柱進(jìn)行層析(洗脫液4∶1己烷和乙醚混合液)，得到2.84克的硅烷化的環(huán)氧衍生物。(理論量的40%，以米爾貝霉素A4計(jì)算)。
例S75-氧-叔丁基二甲基硅烷基-15-羥基-△13.14-米爾貝霉素A4的制備(式Ⅵb)HN3/Al(E+)3絡(luò)合試劑按下述方法制備在大約-20℃氬氯保護(hù)下，將5.28毫升(20.4毫摩爾)疊氮酸的10%絕對乙醚溶液慢慢地加到2.8毫升(12.2毫摩爾)三乙基鋁(E+3Al)和4毫升絕對四氫呋喃溶液中。將在例S6中得到的2.84克(4.25毫摩爾)溶液在氬氣保護(hù)下加到上述溶液中。所得到的混合物加熱回流4小時(shí)，然后于室溫下加入500毫升乙醚，10克硫酸鈉(Na2SO4·10H2O)和10克硅藻土?；旌衔镞^濾，濾液濃縮。粗產(chǎn)物通過100克硅膠進(jìn)行層析，〔洗脫液∶己烷和乙醚混合溶劑(7∶2)〕得到1.72克標(biāo)題化合物(理論量的60%)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，TMS)1.59ppm(寬單峰)C14CH3，4.05ppm(寬單峰)(C15H)，5.15ppm(雙峰，J＝6Hz)(C13H)另外得到0.1克13β-疊氮基-5-氧-叔丁基二甲基硅烷基米爾貝霉素A4。
例S815-羥基-△13.14-米爾貝霉素A4的制備(式Ⅵb)將5毫克例S7的標(biāo)題化合物用1毫升1%對甲苯磺酸甲醇溶液進(jìn)行水解。用5%碳酸氫鈉溶液處理乙醚層即得到標(biāo)題化合物。
例S914，15-環(huán)氧米爾貝霉素A3(R2＝CH3)的制備(式Ⅶ)按例S1中所述的操作手續(xù)，用220毫克米爾貝霉素A3的5毫升二氯甲烷溶液和75毫克氯代過氧苯甲酸的5毫升溶液反應(yīng)，反應(yīng)在-2°到5℃下進(jìn)行1.5小時(shí)。通過一個(gè)硅膠柱提純后可得到190毫克14，15-環(huán)氧米爾貝霉素A3。
例S105-氧-叔丁基二甲基硅烷基-14，15-環(huán)氧米爾貝霉素A3的制備(式Ⅶ)按例S3中所述的操作手續(xù)，用190毫克14，15-環(huán)氧米爾貝霉素A3和120毫克叔丁基二甲基氯硅烷在咪唑的存在下進(jìn)行反應(yīng)，得到217毫克的標(biāo)題化合物。
例S115-氧-叔丁基二甲基硅烷基-15-羥基-△13.14-米爾貝霉素A3的制備(式Ⅵb)按例S7的環(huán)氧裂解法，用HN3/Et3Al絡(luò)合試劑在氬氣保護(hù)下處理210毫克5-氧-叔丁基二甲基硅烷基-14，15-環(huán)氧米爾貝霉素A3的絕對乙醚溶液，隨后純化，可得到203毫克標(biāo)題化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，TMS)1.58ppm(寬單峰)(C14CH3);4.05ppm(寬單峰)(C15H);
5.15ppm(雙峰，J＝6Hz)(C13H)。
例S1215-羥基-△13.14-米爾貝霉素A3的制備(式Ⅵb)按例S1所述的操作手續(xù)，新鮮制備的HN3/Et3Al試劑在-10℃下滴加到830毫克(3.05毫摩爾)14，15-環(huán)氧米爾貝霉素A3的7毫升干燥乙醚溶液中處理后可得到385毫克15-羥基-△13.14-米爾貝霉素A3和92毫克14-疊氮基-15-羥基-米爾貝霉素A3。
例S1313-去氧-14，15-環(huán)氧-22，23-二氫(阿凡曼菌素-滅瘟素-配基)(R2＝叔-丁基)的制備(式Ⅶ)按例S5所述的操作手續(xù)，從520毫克13-去氧-22，23-二氫阿凡曼菌素-滅瘟素-配基〔Tetrahedron Letters＊，Vol.24 No 28 pp5333-5336(1983)〕和210毫克間氯過氧苯甲酸的20毫升二氯甲烷溶液可得到510毫克的標(biāo)題化合物。
例S145-氧-叔丁基二甲基硅烷基-13-去氧-14，15-環(huán)氧-22，23二氫阿凡曼菌素-滅瘟素-配基的制備(式Ⅶ)按例S6所述的操作步驟，220毫克例S13的標(biāo)題化合物和555毫克叔-丁基二甲基二氯硅烷在25毫克咪唑存在下，在5毫克干燥二甲基甲酰胺中反應(yīng)得到108毫克標(biāo)題化合物。
例S1513-去氧-15-羥基-△13.14-22，23-二氫阿凡曼菌素-滅瘟素-配基的制備(式Ⅵb)按例S2所述的操作手續(xù)，用220毫克例S14的標(biāo)題化合物和由320毫克Al(C2H5)3和110毫克6.96%疊氮酸溶液于總量為16毫升干燥乙醚所組成的絡(luò)合試劑反應(yīng)，可得到112毫克的標(biāo)題化合物。另外可得到61毫克13-去氧-14-疊氮基-15-羥基-22，23-二氫阿凡曼菌素-滅瘟素-配基。
例S16a/ 5-氧-叔丁基二甲基硅烷基-13β-羥基米爾貝霉素D和13β-羥基米爾貝霉素D的制備(式Ⅵa)含有286毫克(0.41毫摩爾)的5-氧-叔丁基二甲基硅烷基-15-羥基-△13.14米爾貝霉素D和209毫克(0.56毫摩爾)重鉻酸吡啶鹽(pDc)的3毫升二甲基甲酰胺(DMF)溶液在室溫下攪拌30分鐘，然后加入1毫升異丙醇，混合物攪拌5分鐘，然后用50毫升乙醚稀釋，再攪拌10分鐘，混合物通過硅膠過濾，濾液濃縮。粗產(chǎn)物通過20克硅膠層析(洗脫液∶乙醚和己烷(1∶2)混合溶劑)得到165毫克(57%)5-氧-叔丁基二甲基硅烷基-13β-羥基米爾貝霉素D。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，TMS)1.59ppm(寬單峰(C14CH3)3.70ppm(雙峰，J＝10Hz)(C13H)。
105毫克(0.153毫摩爾)所得到的化合物于室溫下在1毫升1%對甲苯磺酸甲醇溶液中攪拌1小時(shí)，混合物用20毫升乙醚稀釋，通過硅膠過濾，濾液濃縮，殘?jiān)ㄟ^大約10克硅膠層析(洗脫液1∶4丙酮和二氯甲烷混合溶劑)得到73毫克(83%)13β-羥基米爾貝霉素D。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，TMS)1.58ppm(寬單峰)(C14CH3);3.71ppm(雙峰J＝10Hz)(C13H)。
b/ 5-氧-叔丁基二甲基硅烷基-13β-羥基米爾貝霉素A4的制備按照如a/中所述的方法，但起始物為5-氧-叔丁基二甲基硅烷基-15-羥基-△13.14-米爾貝霉素A4，可以得到具有下述物理常數(shù)的標(biāo)題化合物1H-NMR(300MHz，CDCl3，TMS);
3.05ppm(三重峰，J＝9Hz)(C25H)3.71ppm(雙兩重峰 J＝3和10Hz)(C13H)質(zhì)譜(FD)m/e672CM+;C38H60O8Si)例S17a/ 5-氧-叔丁基二甲基硅烷基-13β-乙酰氧基米爾貝霉素D的制備(式Ⅳa)200毫克(0.29毫摩爾)5-氧-叔丁基二甲基硅烷基-13β-羥基米爾貝霉素D和1毫升吡啶和2毫升乙酸酐溶液在室溫下攪拌2小時(shí)，在乙醚中處理得到212毫克5-氧-叔丁基二甲基硅烷基-13β-乙酰氧基米爾貝霉素D的不定形粉末。
b/ 5-氧-叔丁基二甲基硅烷基-13β-乙酰氧基米爾貝霉素A4的制備(式Ⅳa)通過按a/所述的方法，但起始物為5-氧-叔丁基二甲基硅烷基-13β-羥基米爾貝霉素A4，可得到具有下述物理常數(shù)的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(300MHz;CDCl3;TMS)1.53ppm(單峰)(C14CH3)2.03ppm(單峰)(CH3COO)4.94ppm(雙峰 J＝10Hz)(C13H)質(zhì)譜(FD)m/e714(M+;C40H62O9Si)例S18a/ 5-氧-叔丁基二甲基硅烷基-15-乙酰氧基-△13.14-米爾貝霉素D的制備(式Ⅳb)627毫克(0.914毫摩爾)5-氧-叔丁基二甲基硅烷基-15-羥基-△13.14-米爾貝霉素D于2毫升乙酸酐中和2毫升吡啶在室溫下攪拌半小時(shí)，先用5%碳酸氫鈉水溶液處理乙醚液，再用1MHCl處理，通過硅膠過濾得到624毫克(94%)5-氧-叔丁基二甲基硅烷基-15-乙酰氧基-△13.14-米爾貝霉素D。
1H-NMR(300MHz;CDCl3;TMS);
1.58ppm(寬單峰)(C14CH3)1.79ppm(寬單峰)(C4CH3)2.02ppm(單峰)(CH3COO)5.12-5.26ppm(多重峰)(C10H;C13H;C15H)b/ 5-氧-叔丁基二甲基硅烷基-15-乙酰氧基-△13.14-米爾貝霉素A4的制備(式Ⅳb)按a/所述的方法，但起始物為5-氧-叔丁基二甲基硅烷基-15-羥基-△13.14-米爾貝霉素A4，可得到具有下述物理常數(shù)的標(biāo)題化合物1H-NMR(250MHz;CDCl3;TMS)1.59ppm(單峰)(C14CH3)2.03ppm(單峰)(CH3COO)3.02ppm(三重峰，J＝8Hz)(C25H)3.88ppm(雙峰;J＝6Hz)(C6H)質(zhì)譜m/e714(M+;C40H62O9Si)，639，579，497，472，437，413，412，394，349c/ 5-氧-叔丁基二甲基硅烷基-15-乙酰氧基-△13.14米爾貝霉素A4的制備(式Ⅳb)標(biāo)題化合物的制備完全按a/和b/中所述的方法制備，但起始物為5-氧-叔丁基二甲基硅烷基-15-羥基-△13.14-米爾貝霉素A3。
例S1913β-甲基米爾貝霉素D的制備式Ⅱ在氬氣保護(hù)下，0℃下將1.2毫升17%三甲基鋁的甲苯溶液攪拌下滴加到含有203毫克(0.28毫摩爾)5-氧-叔丁基二甲基硅烷基-15-乙酰氧基-△13.14-米爾貝霉素D的2毫升二氯甲烷溶液中，溶液在室溫下攪拌2小時(shí)，然后滴加0.3毫升甲醇，混合物用乙醚稀釋，并在硅藻土中攪拌，通過硅膠過濾，(用乙醚洗脫)得到177毫克5-氧-叔丁基二甲基硅烷基-13β-米爾貝霉素D。
將此物質(zhì)在0.5毫升二氯甲烷中的溶液在室溫下與1毫升40%HF水溶液在乙腈中的溶液(5∶95)攪拌1小時(shí)，混合物用乙醚處理，通過硅膠過濾，粗產(chǎn)物(154毫克)通過HPLC(高壓液相色譜)(SiO2;0.5%甲醇的二氯甲烷溶液，50巴壓力)得到57%的13β-甲基米爾貝霉素D。
1H-NMR(300MHz;CDCl3;TMS)1.01ppm(雙重峰，J＝6.7Hz)(C13CH3)5.03ppm(雙重雙峰，J＝10.5和4.6Hz)(C15H)質(zhì)譜 m/e570(M+;C34H50O7)442，292，273，262，210，209，181，163，152，151例S20a/ 13-乙基米爾貝霉素D和15-乙基-△13.14-米爾貝霉素D的制備(式Ⅱ)在氬氣保護(hù)下，于0℃，將0.75毫升(0.63克，5.5毫摩爾)的三乙基鋁攪拌下滴加到340毫克(0.47毫摩爾)5-氧-叔丁基二甲基硅烷基-15-乙酰氧基-△13.14-米爾貝霉素D的2毫升二氯甲烷溶液中。溶液在室溫下攪拌1小時(shí)，然后用乙醚稀釋，加入硅藻土/硫酸鈉(Na2SO4·10H2O)(1∶1)，所得到的混合物攪拌1小時(shí)。通過硅膠過濾(用乙醚洗脫)，得到258毫克混合物溶于0.5毫升二氯甲烷中。此溶液與1毫升4%HF水溶液在乙腈中的溶液(5∶95)攪拌1小時(shí)(室溫下)用乙醚處理，通過硅膠過濾(用乙醚洗脫)，粗產(chǎn)物(183毫克)通過HPLC(反相，水/甲醇1∶9，壓力50巴)得到88毫克(32%)13β-乙基米爾貝霉素D。
1H-NMR(300MHz;CDCl3;TMS)0.73ppm(三重峰，J＝7.2Hz)(C13CH2CH3)5.03ppm(雙兩重峰;J＝10.5Hz和4.4Hz)(C15H)質(zhì)譜 m/e584(M+;C35H52O7)456，287，276，210，209，181，163，151和57毫克(21%)的15-乙基-△13.14-米爾貝霉素D。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，TMS)3.03ppm(多重峰)(C12H)4.93ppm(雙兩重峰;J＝8.7Hz和1.2Hz)(C13H)質(zhì)譜 m/e584(M+;C35H52O7)456，438，277，276，206，181，171，163，151，150，149按照相同于S2Oa的方法，與相應(yīng)的三烷基化合物反應(yīng)可得到以下用S2Ob到S2Oh表示的式Ⅰ的米爾貝霉素。
S2Ob 13β-甲基米爾貝霉素A41H-NMR(250MHz;CDCl3;TMS)3.07ppm(雙三重峰，J＝12和10Hz)(C25H)5.05ppm(雙二重峰，J＝10和5Hz)(C15H)質(zhì)譜(FD)m/e556(M+，C33H48O7)S2OC 13β-乙基米爾貝霉素A41H-NMR(250MHz;CDCl3;TMS)3.03ppm(寬三重峰，J＝10Hz)(C25H)5.02ppm(雙二重峰，J＝10和7Hz)(C15H)質(zhì)譜(FD) m/e570(M+;C34H50O7)S20d 13β-正-己基米爾貝霉素D1H-NMR(250MHz，CDCl3，TMS)3.08ppm(二重峰，J＝8Hz)(C25H)
5.00ppm(寬三重峰，J＝8Hz)(C15H)質(zhì)譜(FD) m/e640(M+;C39H60O7)S20e 13β-正-己基米爾貝霉素A41H-NMR(250MHz，CDCl3，TMS)3.03ppm(寬三重峰，J＝10Hz)(C25H)5.02ppm(寬三重峰，J＝10Hz)(C15H)質(zhì)譜(FD)m/e598(M+;C36H54O7)S20f 13β-異-丁基米爾貝霉素A41H-NMR(250MHz，CDCl3，TMS)3.09ppm(寬三重峰，J＝10Hz)(C25H)5.05ppm(雙二重峰，J＝10和7Hz)(C15H)質(zhì)譜(FD) m/e598(M+;C36H54O7)S20g 13β-甲基米爾貝霉素A31H-NMR(300MHz，CDCl3，TMS)3.27ppm(多重峰)(C25H)5.06ppm(雙二重峰，J＝10和6Hz)(C15H)質(zhì)譜(FD)m/e542(M+;C32H46O7)S20h 13β-乙基米爾貝霉素A31H-NMR(300MHz，CDCl3，TMS)3.25ppm(多重峰)(C25H)5.06ppm(雙二重峰，J＝10和6Hz)(C15H)質(zhì)譜(FD)m/e556(M+;C33H48O7)例S21從5-氧-叔丁基二甲基硅烷基-13β-乙酰氧基米爾貝霉素D制備13β-甲基米爾貝霉素D(式Ⅱ)在氬氣保護(hù)下，于0℃，0.5毫升17%三甲基鋁的甲苯溶液在攪拌下滴加到含有14毫克(0.019毫摩爾)的5-氧-叔丁基二甲基硅烷基-13β-乙酰氧基米爾貝霉素D的0.5毫升二氯甲烷溶液中，溶液在5℃下攪拌過夜，如S20所述的方法處理，得到10毫克5-氧-叔丁基二甲基硅烷基-13β-甲基米爾貝霉素D，這個(gè)物質(zhì)于0.5毫升二氯甲烷中的溶液在1毫升40%HF水溶液的乙腈溶液(5∶95)中在室溫下攪拌1小時(shí)，混合物用乙醚處理，通過硅膠過濾，得到8毫克13β-米爾貝霉素D，最后產(chǎn)物的制備F15-氧-氯乙酰基-13β-甲基米爾貝霉素A4的制備含有350毫克13β-甲基米爾貝霉素A4和含有0.50毫升吡啶的3毫升二氯甲烷溶液冷卻至0℃，然后加入80微升氯乙酰氯(加入的時(shí)間應(yīng)超過2小時(shí))，反應(yīng)混合物在0℃下攪拌1小時(shí)，然后處理之。通過硅膠柱層析(洗脫液4∶1＝己烷∶乙酸乙酯混合液)得到324毫克標(biāo)題化合物。
1H-NMR(250MHz，CDCl3)3.07ppm(雙三重峰，Jd＝3，Jt＝10Hz)(C25H)4.18ppm(單峰)(CH2Cl)F25-氧-乙酰氧基?；?13β-甲基米爾貝霉素A4的制備a/ 2毫升0.09摩爾乙酰氧基乙酰氯的苯溶液在0℃下加入含有50毫克13β-甲基米爾貝霉素A4，73微升吡啶和1毫克二甲基氨基吡啶的1毫升二氯甲烷溶液中(加入的時(shí)間應(yīng)超過半小時(shí))，反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)，然后處理之。粗產(chǎn)物通過硅膠柱層析(洗脫液3∶1＝己烷∶乙酸乙酯)，得到49毫克標(biāo)題化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)2.16ppm(單峰)(CH3CO)
3.07ppm(雙三重峰，Jd＝3，Jt＝10)(C25H)5.03ppm(雙二重峰，J＝11和6)(C15H)b/ 16毫克乙酸鈉和2毫克碘化鈉加到含有80毫克5-氧-氯乙?；?13β-甲基米爾貝霉素A4的3毫升和二甲基甲酰胺溶液中。將反應(yīng)混合物用3.5小時(shí)加熱到60℃，然后處理之。粗產(chǎn)物通過一個(gè)硅膠柱層析(用3∶1＝己烷∶乙酸乙酯混合液洗脫)得到53毫克5-氧-乙酰氧基乙?；?13β-甲基米爾貝霉素A4。
F35-氧-(3，4-二氫-2H-吡喃-2-)羧基乙?；?13β-甲基米爾貝霉素D80毫克5-氧-氯乙?；?13β-甲基米爾貝霉素D，29毫克(±)3，4-二氫-吡喃-2-羧酸鈉和2毫克碘化鉀的3毫升二甲基甲酰胺溶液在氬氣保護(hù)下，60℃下攪拌反應(yīng)6.5小時(shí)，隨后，用50毫升乙醚稀釋，所得到的溶液用20毫升水洗滌，然后用20毫升飽和NaCl溶液洗滌，硫酸鎂干燥，過濾，濾液蒸發(fā)濃縮，得到的粗產(chǎn)物通過硅膠層析(洗脫液3∶1＝己烷∶乙酸乙酯)，得到59毫克產(chǎn)物。
MS(m/e)724(M+)1H-NMR(250MHz;CDCl3)3.07ppm(雙三重峰，Jd＝3，Jt＝10)(C25H)5.05ppm(雙二重峰，J＝6和10)(C15H)6.44ppm(二重峰，J＝8)(O-CH＝CH)F4 5-氧-(1，2，4-三唑-1-基)乙?；?13β-甲基米爾貝霉素A40.30毫升吡啶，2毫克二甲基氨基吡啶和74毫克，N，N-二環(huán)己基碳化二亞胺加到含有100毫克13β-甲基米爾貝霉素A4和57毫克1H-1，2，4-三唑-1-基-乙酸的2毫升四氫呋喃溶液中，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2.5小時(shí)，然后處理之，粗產(chǎn)物懸浮于3毫升乙醚中，懸浮液過濾，濾液蒸發(fā)濃縮。用硅膠柱層析(洗脫液5%二氯甲烷的甲醇溶液)，得到100毫克標(biāo)題化合物。
MS(m/)665M+1H-NMR(300MHz，CDCl3)3.07ppm(雙三重峰，Jd＝3，Jt＝10)(C25H)5.07ppm(單峰)(CH2N)7.97ppm(單峰)(N＝CH-N)8.24ppm(單峰)(N＝CH-N)F5 5-氧-(1，2，4-三唑-1-基)乙?；?13β-甲基-米爾貝霉素A4與二價(jià)鋅絡(luò)合物的制備200微升0.19M的氯化鋅乙醇溶液加到含有47毫克的5-氧-(1，2，4-三唑-1-基)乙?；?13β-甲基米爾貝霉素A4的2毫升苯溶液中，所得到的溶液在室溫下放置1小時(shí)，然后冷凍干燥，得到52毫克標(biāo)題化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)3.06ppm(雙三重峰，Jd＝3，Jt＝10)(C25H)5.12ppm(單峰)(CH2N)8.21ppm(單峰)(N＝CH-N)8.65ppm(單峰)(N＝CH-N)F6 5-氧-乙酰氧基乙?；?13β-乙基米爾貝霉素A4的制備0.92毫升0.25M乙酰氧基乙酰氯的苯溶液在0℃下加到含有65毫克13β-乙基米爾貝霉素A4，92微升吡啶和1毫克二甲基氨基吡啶的1毫升二氯甲烷溶液中，反應(yīng)液在0℃下攪拌4小時(shí)，然后處理之，粗產(chǎn)物通過硅膠柱層析(洗脫液4∶1＝己烷∶乙酸乙酯)，得到70毫克標(biāo)題化合物。
MS(m/e)670CM+;C38H54O10)1H-NMR(300MHz，CDCl3)0.71ppm(三重峰，J＝7)(C13CH2CH3)2.16ppm(單峰)(CH3CO)3.06ppm(雙三重峰，Jd＝3，Jt＝9)(C25H)5.60ppm(二重峰，J＝7)(C5H)5-氧-乙酰氧基乙?；?13β-乙基米爾貝霉素A3和5-氧-乙酰氧基乙酰基-13β-乙基米爾貝霉素D按同法也能得到。
F7 5-氧-氯乙?；?13β-乙基米爾貝霉素A4的制備按例F1所述的方法，從61毫克13β-乙基米爾貝霉素A4可以得到59毫克產(chǎn)物。
ms(m/e)646(M+;C36H51ClO8)1H-NMR(300MHz，CDCl3)3.06ppm(雙三重峰，Jd＝3 Jt＝10)(C25H)4.15ppm(單峰)(CH2Cl)5.01ppm(雙二重峰，J＝6，10)(C15H)F8 5-氧-叔丁基二甲基硅烷基氧乙?；?13β-甲基米爾貝霉素A4的制備1滴二甲基甲酰胺(大約30微升)加入到含有956毫克叔丁基二甲基硅烷基乙酸的叔-丁基二甲基硅烷酯在4毫升二氯甲烷溶液中，然后在0℃下加入222微升的草酰氯(滴加時(shí)間45分鐘以上)，反應(yīng)液先在0℃攪拌30分鐘，又在室溫下攪拌2小時(shí)。所得到的酰氯溶液隨后即滴加到冷至0℃的下述溶液中900毫克13β-甲基米爾貝霉素A4和1.31毫升吡啶的2毫升二氯甲烷溶液，滴加時(shí)間超過20分鐘。反應(yīng)混合物在0℃下攪拌90分鐘，然后在乙醚和1N HCl溶液中分配。有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，再用飽和NaCl溶液洗滌，蒸發(fā)濃縮。殘?jiān)ㄟ^硅膠柱層析(洗脫液10∶1 己烷/乙酸乙酯)，得到988毫克標(biāo)題化合物。
MS(m/e)728(M+;C41H64OSi)1H-NMR(300MHz;CDCl3)0.10ppm(單峰)〔(CH3)2Si〕0.80ppm(單峰)(叔-丁基Si)3.05ppm(雙三重峰，Jd＝3，Jt＝9)(C25H)5.57ppm(二重峰，J＝6)(C5H)F9 5-氧-羥基乙酰基-13β-甲基米爾貝霉素A4的制備934毫克5-氧-叔丁基二甲基硅烷基氧乙?；?13β-甲基米爾貝霉素A4加入到5毫升5%的40%HF乙腈溶液中。反應(yīng)液在室溫下攪拌2小時(shí)，然后在乙醚和飽和NaHCO3溶液中分配，有機(jī)相用飽和NaCl溶液洗滌，蒸發(fā)濃縮。殘?jiān)ㄟ^色譜提純。(洗脫液2∶1＝己烷/乙酸乙酯)得到690毫克標(biāo)題化合物。
MS(m/e)614(M+;C35H50O9)1H-NMR(300MHz，CDCl3)2.38ppm(三重峰，J＝6)(CH2OH)3.05ppm(雙三重峰，Jd＝2.5，Jt＝9)(C25H)4 21ppm(雙二重峰，J1＝6，J2＝16)(CO-CHHOH)4.28ppm(雙二重峰，J1＝6，J2＝16)(CO-CHHOH)F10 5-氧-甲氧基羰基氧乙?；?13β-甲基米爾貝霉素A4的制備13微升氯甲酸甲酯在0℃下加到含有50毫克5-氧-羥基乙?；?13β-甲基米爾貝霉素A4和66微升吡啶的2毫升二氯甲烷溶液中。反應(yīng)混合物在0℃下攪拌15分鐘，移去冰浴，再在室溫下繼續(xù)攪拌2小時(shí)。處理后，粗產(chǎn)物通過硅膠柱層析(洗脫液己烷/乙酸乙酯)，得到50毫克標(biāo)題化合物。
MS(m/e)672(M+;C37H52O11)1H-NMR(300MHz，CDCl3)3.05ppm(雙三重峰，Jd＝2.5，Jt＝9)(C25H)3.78ppm(單峰)(CH3O)4.68ppm(二重峰，J＝16)(CO-CHHO)4.74ppm(二重峰，J＝16)(CO-CHHO)5.60ppm(寬二重峰，J＝6)(C5H)F11 5-氧-甲氧基甲氧基乙?；?13β-甲基米爾貝霉素A4的制備168微升溴甲基甲基醚加入到含有50毫克5-氧-羥基乙?；?13β-甲基米爾貝霉素A4和580微升N-乙基二異丙基胺的1毫升二氯甲烷溶液中，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2天，然后處理之。粗產(chǎn)物通過硅膠柱層析(洗脫液4∶1＝己烷∶乙酸乙酯)得到23毫克標(biāo)題化合物。
MS(m/e)658(M+;C37H54O10)1H-NMR(300MHz，CDCl3)3.05ppm(雙三重峰，Jd＝2.5，Jt＝9)(C25H)3.38ppm(單峰)(CH3O)4.21ppm(二重峰，J＝16)(CO-CHHO)4.28ppm(二重峰，J＝16)(CO-CHHO)5.60ppm(二重峰，J＝6)(C5H)
F12 5-氧-(3-氯代苯甲?；?乙酰基-13β-甲基米爾貝霉素A4的制備20微升3-氯苯甲酰氯加入到含有50毫克5-氧-羥基乙?；?13β-甲基米爾貝霉素A4和66微升吡啶的2毫升二氯甲烷溶液中，反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)，在處理后，粗產(chǎn)物通過硅膠柱層析(洗脫液6∶1己烷∶乙酸乙酯)得到54毫克標(biāo)題化合物。
MS(m/e)752(M+;C42H53ClO10)1H-NMR(300MHz，CDCl3)3.05ppm(雙三重峰，Jd＝2.5 Jt＝9)(C25H)4.90ppm(二重峰，J＝16)(CO-CHHO)4.98ppm(二重峰，J＝16)(CO-CHHO)5.61ppm(寬二重峰，J＝6)(C5H)7.39ppm(多重峰)(芳香環(huán)質(zhì)子)7.55ppm(多重峰)(芳香環(huán)質(zhì)子)7.97ppm(多重峰)(芳香環(huán)質(zhì)子)8.06ppm(多重峰)芳香環(huán)質(zhì)子)F13 5-氧-(2-四氫呋喃)氧乙酰基-13β-甲基米爾貝霉素A4的制備2毫克對甲苯磺酸吡啶鹽加到含有50毫克5-氧-羥基乙?；?13β-甲基米爾貝霉素A4和74微升3，4-二氫-2H-吡喃的2毫升二氯甲烷溶液中。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌90分鐘，然后處理之。粗產(chǎn)物通過硅膠柱層析(洗脫液4∶1＝己烷∶乙酸乙酯)得到49毫克標(biāo)題化合物。
MS(m/e)698(M+;C40H58O10)1H-NMR(300MHz，CDCl3)
3.05ppm(雙三重峰，Jd＝2.5 Jt＝9)(C25H)4.27ppm(二重峰，J＝16)(CO-CHHO)4.33ppm(二重峰，J＝16)(CO-CHHO)4.78ppm(多重峰)(OCH(CH2)O)F14 5-氧-(4-氯丁酰基)氧乙?；?13β-甲基米爾貝霉素A4的制備18微升氯丁酰氯在0℃下加入到含有50毫克5-氧-羥基乙酰基-13β-甲基米爾貝霉素A4和66微升吡啶的2毫升二氯甲烷溶液中。反應(yīng)混合物在0℃下攪拌2小時(shí)，然后在室溫下攪拌2小時(shí)后再處理之。粗產(chǎn)物通過硅膠柱層析(洗脫液4∶1 己烷/乙酸乙酯)得到53毫克標(biāo)題化合物。
MS(m/e)718(M+;C39H55ClO10)1H-NMR(300MHz，CDCl3)3.05ppm(雙三重峰，Jd＝2.5 Jt＝9)(C25H)3.61ppm(三重峰，J＝7)(CH2Cl)4.68ppm(二重峰，J＝16)(CO-CHHO)4.75ppm(二重峰，J＝16)(CO-CHHO)5.59ppm(寬二重峰，J＝6)(C5H)F15 5-氧-(噻吩-2-羰基氧)乙?；?13β-甲基米爾貝霉素A452微升噻吩-2-羧酰氯加到含有50毫克5-氧-羥基乙?；?13β-甲基米爾貝霉素A4和66微升吡啶的2毫升二氯甲烷溶液中。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時(shí)然后處理之。粗產(chǎn)物通過硅膠柱層析(洗脫液4∶1 己烷/乙酸乙酯)得到55毫克標(biāo)題化合物。
MS(m/e)724(M+，C40H52O10S)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)3.05ppm(雙三重峰，Jd＝2.5，Jt＝9)(C25H)4.85ppm(二重峰，J＝16)(CO-CHHO)4.93ppm(二重峰，J＝16)(CO-CHHO)5.60ppm(寬二重峰，J＝6)(C5H)7.11ppm(多重峰)(噻吩環(huán)上質(zhì)子)7.60ppm(多重峰)(噻吩環(huán)上質(zhì)子)7.88ppm(多重峰)(噻吩環(huán)上質(zhì)子)F16 5-氧-乙烯氧羰氧乙酰基-13β-甲基米爾貝霉素A465微升的烯丙酰氯加入到含有50毫克5-氧-羥基乙?；?13β-甲基米爾貝霉素A4和132微升吡啶的2毫升二氯甲烷溶液中，反應(yīng)液在室溫下攪拌5小時(shí)后處理。粗產(chǎn)物通過硅膠柱層析(洗脫液4∶1 己烷/乙酸乙酯)得到10毫克標(biāo)題化合物。
MS(m/e)668(M+;C38H52O10)1H-NMR(300MHz，CDCl3)3.05ppm(雙三重峰，Jd＝2.5，Jt＝9)(C25H)4.75ppm(二重峰，J＝16)(CO-CHHO)4.18ppm(二重峰，J＝16)(CO-CHHO)5.60ppm(寬二重峰，J＝6)(C5H)5.91ppm(雙二重峰，J1＝1.5，J2＝10)(HHC＝CHCO)6.20ppm(雙二重峰，J1＝10，J2＝17)(HHC＝CHCO)6.50ppm(雙二重峰，J1＝1.5，J2＝17)(HHC＝CHCO)F17 5-氧-苯氧乙酰基-13β-甲基米爾貝霉素A4的制備25微升苯氧基乙酰氯在0℃下加到含有50毫克5-氧-羥基乙?；?13β-甲基米爾貝霉素A4和73微升吡啶的2毫升二氯甲烷溶液中。反應(yīng)混合物在0℃下攪拌2小時(shí)然后處理。粗產(chǎn)物通過硅膠柱層析(洗脫液4∶1 己烷/乙酸乙酯)得到57毫克標(biāo)題化合物。
MS(m/e)690(M+;C41H54O9)1H-NMR(300MHz，CDCl3)3.05ppm(雙三重峰，Jd＝2.5，Jt＝9)(C25H)4.71ppm(單峰)(COCH2O)5.60ppm(寬二重峰，J＝6)(C2H5)6.93ppm(多重峰)〔C6H3H2-(2)〕6.98ppm(多重峰)〔C6H4H-(4)〕7.27ppm(多重峰)〔C6H3H2-(3)〕F18 5-氧-乙酰氧基乙?；?13β-正丁基米爾貝霉素A4的制備按例F6的操作方法，從8毫克13β-正丁基米爾貝霉素A4可得到8毫克標(biāo)題化合物。
MS(m/e)698(M+;C40H58O10)1H-NMR(300MHz，CDCl3)0.85ppm(三重峰，J＝7)(CH3CH2)2.16ppm(單峰)(CH3CO)3.05ppm(雙三重峰，Jd＝2.5，Jt＝9)(C2H5)4.66ppm(二重峰，J＝16)(CO-CHHO)4.73ppm(二重峰，J＝16)(CO-CHHO)5.59ppm(寬二重峰，J＝16)(C5H)F19 5-氧-對-甲苯磺?；跻阴；?13β-甲基米爾貝霉素A4的制備2毫克4-二甲基氨基吡啶在0℃下加到含有50毫克5-氧-羥基乙?；?13β-甲基米爾貝霉素A4和260微升吡啶的2毫升二氯甲烷溶液中，然后加入150毫克對-甲苯磺酰氯。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌24小時(shí)后處理之，粗產(chǎn)物通過硅膠柱層析(洗脫液4∶1 己烷/乙酸乙酯)可得到15毫克標(biāo)題化合物，另外可得到7毫克5-氧-氯乙?；?13β-甲基米爾貝霉素A4。
MS(m/e)768(M+;C42H56O11S)1H-NMR(300MHz，CDCl3)2.43ppm(單峰)(C6H4-CH3)3.05ppm(雙三重峰，Jd＝2.5，Jt＝9)(C25H)4.67ppm(單峰)(COCH2O)F20 5-氧-甲氧基乙?；?13β-甲基米爾貝霉素A4的制備一滴二甲基甲酰胺(大約30微升)加到含有81微升甲氧基乙酸的5毫升苯溶液中，然后在0℃下加入80微升草酰氯，滴加時(shí)間超過5分鐘。然后反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。1.56毫升這個(gè)溶液在0℃下加到含有50毫克13β-甲基米爾貝霉素A4，73微升吡啶和0.6毫克4-二甲基氨基吡啶的2毫升二氯甲烷溶液中，加入的時(shí)間要超過20分鐘。反應(yīng)混合物在0℃下攪拌2小時(shí)后處理之。粗產(chǎn)物通過硅膠色譜(洗脫液己烷/乙酸乙酯)得到46毫克標(biāo)題化合物。
MS(m/e)628(M+;C36H52O9)1H-NMR(300MHz，CDCl3)3.48ppm(單峰)(CH3O)4.10ppm(二重峰，J＝16)(COCHHO)4.18ppm(二重峰，J＝16)(COCHHO)F21 5-氧-氯乙酰基-13β-乙基米爾貝霉素A3的制備按例F1所述的操作方法，從25毫克13β-乙基米爾貝霉素A3可可得到22毫克5-氧-氯乙?；?13β-乙基米爾貝霉素A3MS(m/e)632(M+;C35H49ClO8)1H-NMR(300MHz，CDCl3)3.25ppm(多重峰)(C25H)4.16ppm(單峰)(CH2Cl)F22 5-氧-乙?；跻阴；?13β-甲基米爾貝霉素A3的制備按例F6所述的操作方法，從31毫克13β-甲基米爾貝霉素A3可得到30毫克5-氧-乙?；跻阴；?13β-甲基米爾貝霉素A3。
MS(m/e)642(M+;C36H50O10)1H-NMR(300MHz，CDCl3)0.70ppm(三重峰，J＝7)(C13CH2CH3)2.15ppm(單峰)(CH3CO)3.25ppm(多重峰)(C25H)5.59ppm(二重峰，J＝7)(C5H)F23 5-氧-甲氧基乙?；?13β-甲基米爾貝霉素D的制備按例F20所述的操作方法，從25毫克13β-甲基米爾貝霉素D得到21毫克5-氧-甲氧基乙?；?13β-甲基米爾貝霉素D。
MS(m/e)642(M+，C37H54O9)1H-NMR(300MHz，CDCl3)3.07ppm(寬二重峰，J＝10)(C25H)3.49ppm(單峰)(CH2O)F24 5-氧-乙酰基-13β-甲基米爾貝霉素A4的制備29微升吡啶在0℃下加到含有20毫克13β-米爾貝霉素A4的1毫升二氯甲烷溶液中，然后加入6微升乙酰氯。反應(yīng)混合物在0℃下攪拌3.5小時(shí)后處理。粗產(chǎn)物通過硅膠色譜(洗脫液4∶1己烷/乙酸乙酯)得到20.5毫克產(chǎn)物。
MS(m/e)598(M+C35H50O8)1H-NMR(300MHz，CDCl3)2.14ppm(單峰)(CH3CO)3.06ppm(雙三重峰，Jd＝2.5，Jt＝9)(C25H)5.03ppm(雙二重峰，J1＝11，J2＝5)(C15H)下述式Ⅰ類化合物也可按前述例子中的操作方法制備。下列表內(nèi)所包括的化合物并不是本專利的限制范圍。
表1通式為Ⅰ化合物的典型代表物，R2＝CH3的米爾貝霉素A3的衍生物
表1(續(xù))
表1(續(xù))
表2通式為Ⅰ化合物的典型代表物，R＝C2H5的米爾貝霉素A4的衍生物
表2(續(xù))
表2(續(xù))
表2(續(xù))
表3通式為Ⅰ化合物的典型代表物R2＝異C3H7的米爾貝霉素D的衍生物
表3(續(xù))
表3(續(xù))
表4通式為Ⅰ化合物的典型代表物R2＝叔丁基的13-去氧-22，23-二氫-C-076-Bla-aelycon
表4(續(xù))
表4(續(xù))
表5起始物Ⅱ的典型代表物(R1＝H)
表5(續(xù))
式Ⅰ活性成分的配方(均以重量百分比計(jì))可濕性粉劑 a/ b/ c/表內(nèi)的一個(gè)化合物 25% 50% 75%木質(zhì)磺酸鈉鹽 5% 50% -十二烷基硫酸鈉 3% - 5%二異丁基萘磺酸鈉 - 6% 10%辛基酚的聚乙二醇醚(7-8摩爾的環(huán)氧乙烷) - 2% -高度分散的硅酸 5% 10% 10%高嶺土 62% 27% -活性成分與填料徹底地混合，并在一個(gè)合適的研磨機(jī)里磨細(xì)，所得到的可濕性粉劑能夠被水稀釋得到所需濃度的懸浮液。
可乳化的濃縮物表內(nèi)的一個(gè)化合物 10%辛基酚的聚乙二醇醚 3%(4-5摩爾的環(huán)氧乙烷)十二烷基苯磺酸鈣 3%蓖麻油聚乙二醇醚 4%(36摩爾的環(huán)氧乙烷)環(huán)己酮 30%二甲苯混合物 50%
用水稀釋此濃縮物可得到任意所需要濃度的乳液。
粉劑 a/ b/表中的一個(gè)化合物 5% 8%滑石 95% -高嶺土 - 92%活性成分和載體混合并在一個(gè)合適的磨里磨細(xì)即可得到可以使用的粉劑。
顆粒劑表中的一個(gè)化合物 10%木素磺酸鈉鹽 2%羧甲基纖維素 1%高嶺土 87%活性成分和填加劑混合并研細(xì)，隨后用水濕潤?；旌衔飻D壓成型在氯流中干燥。
片劑或丸劑Ⅰ表中的一個(gè)化合物 33.00%甲基纖維素 0.80%高分散硅酸 0.80%玉米淀粉 8.40%
甲基纖維素在水中攪拌并使它膨脹，然后將硅酸攪拌進(jìn)去得到均相的懸浮液。式Ⅰ化合物和玉米淀粉混合，加入水懸浮液并混合揉捏玉膏狀，膏狀物通過一個(gè)12目篩使顆粒成型，顆粒干燥。
Ⅱ 結(jié)晶乳糖 22.50%玉米淀粉 17.00%微晶纖維 16.50%硬脂酸鎂 1.00%上述四種填料混合均勻。再混合Ⅰ和Ⅱ，再壓成片劑或丸劑。
如果將通式Ⅰ化合物，或包括有通式Ⅰ化合物成分的制劑用于防治如牛、綿羊、山羊、貓和狗這樣的家畜和種畜體內(nèi)的線蟲，多節(jié)絳蟲和吸蟲等體內(nèi)寄生蟲，可以一次用藥或多次給藥。根據(jù)動(dòng)物的種類，一次給藥的劑量最好選擇在每公斤體重0.1到10毫克。長期給藥往往能收到較好的效果，甚至其總劑量不高也能奏效。通式Ⅰ化合物，或含有通式Ⅰ化合物的制劑也可以添加到飼料及飲水中飼喂動(dòng)物。預(yù)先混合料中藥物的有效成分的濃度按重量計(jì)算最好控制在0.005到0.1%。對動(dòng)物經(jīng)口投藥的制劑型有溶液，乳液，懸浮液，粉劑，片劑，丸劑或膠囊劑。
如果溶液或乳液的物理性質(zhì)和毒性允許的話，通式Ⅰ化合物或包括有通式Ⅰ化合物的制劑也可用于對動(dòng)物的注射，如皮下注射，瘤胃內(nèi)投藥或用潑灑的方法施用在動(dòng)物體上。用吃鹽糖漿塊的方法給藥也是可能的。
生物例B1 對斜紋夜蛾(Spodoptera Littoralis)的胃毒作用當(dāng)盆裁棉花長出五片葉子時(shí)的用含有3，12.5或50ppm化合物Ⅰ的丙酮/水溶液噴霧。該藥液干后，在植株上接上大約30頭斜紋夜蛾幼蟲(L1期)，每個(gè)試驗(yàn)藥物和試驗(yàn)類別用2株植物。試驗(yàn)在大約24℃和相對濕度為60%下進(jìn)行。分別在施藥后24，48和72小時(shí)后進(jìn)行檢查和統(tǒng)計(jì)即將死亡的害蟲，幼蟲的生長及胃毒的中毒癥狀。
24小時(shí)后，在表中所列的2.8，2.33，2.43和2.35化合物Ⅰ在3ppm濃度下能使害蟲全部毒殺致死。
B2 對植物有致命性的螨類的觸殺作用OP-敏感的棉紅蜘蛛(Tetranychus urticae)在試驗(yàn)開始前16小時(shí)，用一片長滿了棉紅蜘蛛的葉片放在菜豆植株上，使菜豆植株感染上紅蜘蛛后，再將葉子移走，在侵染的植株上就會(huì)出現(xiàn)有各種齡期和蟲態(tài)的紅蜘蛛，于是用含有試驗(yàn)化合物0.4ppm或1.6ppm的溶液噴霧至有藥液滴下為止。溫室的溫度大約是25℃。
七天后，在立體顯微鏡下統(tǒng)計(jì)活動(dòng)期(成蟲和若蟲)和卵的為分率。表內(nèi)的化合物Ⅰ，例如化合物2.8，2.17和2.43，在濃度為0.4ppm時(shí)能使紅蜘蛛全部殺死。
B3 對絲光綠蠅(Lucilia sericata)的一齡期幼蟲的毒殺作用1毫升試驗(yàn)化合物的水懸浮液在大約50℃下和3毫升幼蟲專用培養(yǎng)基混合，則可得到含有250ppm或125ppm藥液的均相藥液物。將大約有30頭絲光綠蠅幼蟲(一齡期)放入含有有效成分的每個(gè)試管中，4天后計(jì)算死亡率。表內(nèi)的化合物Ⅰ例如化合物2.8，2.17，2.31，2.33，2.35，2.43，2.1，2.18和2.45在100ppm濃度下能將幼蟲全部殺死。
B4 對微小?！睟oophilus microplus(Biarra stram)〕的殺蜱作用膠帶垂直地穿過一個(gè)PVC盤，使10個(gè)完全吃飽的雌微小牛一個(gè)挨一個(gè)并排地將它們的背粘住在膠帶上。每個(gè)牛蜱用針頭注射1微升含有1∶1聚乙二醇和丙酮的混合物，并在此混合物中溶有一定量試驗(yàn)藥物即每頭體上接受1，0.1或0.01微克不同量的試驗(yàn)化合物，對照試驗(yàn)中對蜱注射的液體中沒有試驗(yàn)化合物。處理后，將蜱從膠帶上取下來并放在溫度大約是28℃，相對濕度是80%的養(yǎng)蟲室內(nèi)飼養(yǎng)，直到產(chǎn)卵和幼蟲從對照蜱的卵蟲孵化出來。判斷試驗(yàn)化合物的活性的指標(biāo)是IR90，也就是說10頭雌蟲中有九頭即使在產(chǎn)下30天后的卵中，幼蟲還不能從卵中孵出的雌蟲百分率(90%)。
表內(nèi)的化合物Ⅰ，例如化合物2.8和2.33在這個(gè)試驗(yàn)中是十分有效的。
B5 羊上試驗(yàn)殺線蟲活性(Haemonchus concortus和Trichostrongylus colubriformis)試驗(yàn)化合物用懸浮液劑型用胃管或瘤胃內(nèi)投藥方法對用人工方法接上捻轉(zhuǎn)血予線蟲(Haemonchus concortus)和游行毛園線蟲(Trichostrorgylus colubriformis)后的綿羊進(jìn)行注射。每個(gè)劑量注射1-3頭羊。每頭羊僅給藥一次其劑量為0.5毫克或0.2毫克/公斤體重。藥效觀察是比較處理前后羊糞中排出的線蟲卵數(shù)。
用已感染了線蟲但又不用藥劑處理的羊在相同的條件下作為對照，將未用藥劑處理和侵染后用藥劑處理過的防治效果進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)用化合物Ⅰ處理過的羊群未受線蟲感染(在羊糞中完全沒有發(fā)現(xiàn)線蟲的卵)，例如2.8，2.17，2.31，2.33，2.35，2.43，2.1，2.18，2.45，2.44和2.53，劑量為0.2mg/kg。
B6 對豆蚜(Aphis craccivora)的觸殺毒性在已被各齡期蚜蟲侵染的豌豆幼苗上，噴上試驗(yàn)化合物乳油所配制的溶液，溶液中含有效成分濃度為50ppm，22ppm或12.5ppm。三天后計(jì)算是否有80%蚜蟲死亡或從植株上掉下來。如果能達(dá)到這個(gè)標(biāo)率就算是有效的藥物。
表中的化合物Ⅰ，如化合物2.8，2.17，2.33，2.35和2.43在12.5ppm下能將蚜蟲全部殺死(100%)。
B7 對埃及伊蚊(Aedes aegypti)幼蟲的觸殺作用1%試驗(yàn)化合物的丙酮溶液，滴在燒杯中150毫升水面上，使?jié)舛葹?0ppm，3.3ppm和1.6ppm。俟丙酮揮發(fā)后，每個(gè)燒杯放入30-40頭三天日齡的埃及伊蚊的幼蟲。1天，2天和5天后計(jì)算死亡率。
在這個(gè)試驗(yàn)中，表中的化合物Ⅰ，例如化合物2.8，2.17，2.31，2.33，2.1，2.18和2.43，一天后，1.6ppm的濃度就能完全殺死幼蟲。
B8 對黃麻根疣線蟲(Meloidogyne mcognita)的防治效果將黃麻根疣線蟲的卵混合在砂子之中?；旌衔锶缓蠓旁?00毫升陶瓷盆中(每盆5000個(gè)卵)，當(dāng)天，將種植三周的移裁到盆中，每盆一株用壓力注射法將試驗(yàn)化合物的制劑注射到盆內(nèi)(以土壤體積計(jì)算有效成分的含量為0.002%)，盆裁植物放在溫度為26±1℃，相對濕度為60%的溫室中。四周后，根據(jù)根瘤指數(shù)法計(jì)算作物生成的根瘤數(shù)。
制備例中的化合物對黃麻根疣線蟲具有較高的毒性，能使根瘤的生成大為減少。另一方面，未處理的和侵染對照組表明有很嚴(yán)重的根瘤形成(100%)。這樣，在這個(gè)試驗(yàn)中，化合物2.17，2.33和2.18減少根瘤形成幾乎是完全的(0-10%)。
B9 對雞皮刺螨(Dermanyssus gallinae)的米爾貝化(milbicidal)作用2到3毫升的試驗(yàn)溶液(試驗(yàn)化合物的濃度為100，10，1和0.1ppm)倒入一個(gè)玻璃容器內(nèi)，這個(gè)容器的頂端是開口的。將大約200頭各個(gè)齡期和蟲期的螨放入該容器內(nèi)，然后用棉花將容器的開口塞住，每隔10分鐘振搖一次，一直到蟲完全被潤濕。然后將容器倒放，使過量的試驗(yàn)溶液被棉花塞沾吸。將容器再放正，在實(shí)驗(yàn)室條件下，保持觀察3天。計(jì)算試驗(yàn)化合物的作用。死亡率是藥效的標(biāo)準(zhǔn)。
表中的化合物，例如化合物2.8，2.17，2.31，2.33，2.35，2.48，2.51和2.53，在100ppm濃度下能100%殺死試蟲。
權(quán)利要求
1.通式為(Ⅰ)的化合物4-酰氧基-13β-烷基米爾貝霉素。
式中R為C1-C10烷基，R1為一個(gè)酰基，和R2為甲基，乙基，異丙基或仲丁基；或者是與酸加成的鹽或與金屬形成的絡(luò)合物。
2.按照權(quán)項(xiàng)1的式Ⅰ化合物，式中R為C1-C6烷基，R2為甲基、乙基、異丙基或仲丁基，R1是從下述中選擇的一個(gè)酰基
式中X是氧或硫，Y是在親核交換中能被取代的離去基團(tuán)，R3是氫、C1-C4烷基或鹵素，和R4是氫;被鹵素、羥基、C1-C6烷氧基或C1-C6鹵代烷氧基沒有取代或取代的C1-C10烷基;沒有取代的或取代的C3-C10環(huán)烷基、C2-C6烷烯基和C3-C6烷炔基，所述基團(tuán)的取代基包括鹵素，羥基，C1-C6烷氧基和C1-C6烷酰氧基;苯基或被鹵素、氰基C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵代烷氧基和(或)硝基所取代的苯基;或是一個(gè)沒有取代的或取代的，沒有飽和的或飽和的含有1-3個(gè)雜原子的五元或六元雜環(huán)，雜原子為氮，氧和硫，環(huán)上的取代基有氧代、鹵代、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基和C1-C4烷氧基。或它們與酸加成的鹽或與金屬形成的絡(luò)合物。
3.按照權(quán)項(xiàng)2的式Ⅰ化合物，式中R為C1-C6烷基，R2為甲基、乙基、異丙基或仲丁基，R1是從下述中選擇的一個(gè)?；?br>式中X是氧或硫，Y是鹵素，疊氮基或磺酸基，R3是氫，氟或甲基;和R4是氫;被氟、氯、溴、羥基、C1-C3烷氧基或C2-C3鹵代烷氧基沒有取代或取代的C1-C6烷基;沒有取代或取代的C3-C7環(huán)烷基，C2-C4烷烯基和C2-C4烷炔基，所述基團(tuán)的取代基包括氟、氯、溴、羥基、C1-C3烷氧基和C1-C4烷酰氧基，苯基或被氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、鹵代甲氧基、三氟甲基和(或)硝基所取代的苯基;或者是沒有取代或取代的，不飽和或飽和的含有1-3個(gè)雜原子的五元或六元雜環(huán)，雜原子包括氮、氧和硫，所述雜環(huán)的取代基或選擇氧代、鹵代、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基和C1-C4烷氧基，或它們與酸加成的鹽或與金屬形成的絡(luò)合物。
4.按照權(quán)項(xiàng)3的式Ⅰ化合物，式中R為C1-C6烷基，R2為甲基、乙基、異丙基或仲丁基，R1為
式中R3是氫、氟或甲基，和Y是氯、溴、碘、苯磺酰氧基、對甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基。
5.按照權(quán)項(xiàng)1的式Ⅰ化合物，式中R是C1-C6烷基，R2是甲基、乙基、異丙基或仲丁基，R1為
式中X是氧或硫，R3是氫、氟或甲基，和R4是氫;被氟、氯、溴、羥基、C1-C3烷氧基或C1-C3鹵代烷氧基沒有取代或取代的C1-C6烷基;沒有取代或取代的C3-C7環(huán)烷基、C2-C4烷烯基和C2-C4烷炔基，所述基團(tuán)的取代基包括氟、氯、溴、羥基、C1-C3烷氧基或C1-C4烷酰氧基;苯基或被氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、鹵代甲氧基、三氟甲基和(或)硝基所取代的苯基;或是一個(gè)沒有取代或取代的含有1-3個(gè)雜原子的五元或六元雜環(huán)，雜原子可以是氮、氧和硫，所述雜環(huán)上的取代基可以為氧代、鹵代、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基和C1-C4烷氧基，或它們與酸加成的鹽或與金屬形成的絡(luò)合物。
6.按照權(quán)項(xiàng)3的式Ⅰ化合物，式中R為C1-C6烷基，R2為甲基、乙基、異丙基或仲丁基，R1為
式中X為氧或硫，R3為氫、氟或甲基，和R4為氫;被氟、氯、溴、羥基，C1-C3烷氧基和C1-C3鹵代烷氧基沒有取代或取代的C1-C6烷基;沒有取代或取代的C3-C7環(huán)烷基，C2-C4烷烯基和C2-C4烷炔基，所述基團(tuán)的取代基可以是氟、氯、溴、羥基、C1-C3烷氧基和C1-C4烷酰氧基，苯基或被氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、鹵代甲氧基、三氟甲基和(或)硝基所取代的苯基;或是一個(gè)沒有取代的或取代的，不飽和或飽和的含有1-3個(gè)雜原子的五元或六元雜環(huán)，雜原子可以是氮，氧和硫，所述雜環(huán)上的取代基可以為氧代、鹵代、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基和C1-C4烷氧基。與它們與酸加成的鹽和與金屬形成的絡(luò)合物。
7.按照權(quán)項(xiàng)3的式Ⅰ化合物，式中R是C1-C6烷基，R2是甲基、乙基、異丙基或仲丁基，R1為
式中R3是氫、氟或甲基;和R4是一個(gè)芳香雜環(huán)-1-基，為一個(gè)沒有取代或取代的含有2-3個(gè)氮原子的五元雜環(huán)，所述雜環(huán)上的取代基為1-3個(gè)C1-C6烷基，或與有機(jī)酸或無機(jī)酸生成的鹽或與周期表中Ⅰ，Ⅱ族，Ⅳ到Ⅷ付族元素的金屬陽離子生成的金屬絡(luò)合物。
8.按照權(quán)項(xiàng)1的式Ⅰ化合物，式中R為C1-C6烷基，R2為甲基、乙基、異丙基或仲丁基，R1為一?；?，可從下述基團(tuán)中選擇
式中X是氧或硫，Y是鹵素，R3是氫、鹵素或甲基;和R4是氫;被鹵素或C1-C4烷氧基沒有取代或取代的C1-C4烷基;環(huán)丙基，環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基或被氟、氯、溴、甲氧基、三氟甲基和(或)硝基所取代的苯基;或是4H-2，3-二氫吡喃-2-基或一個(gè)芳香雜環(huán)-1-基，含有2-3個(gè)氮原子的沒有取代和取代的五元雜環(huán)，所述雜環(huán)上的取代基可以是1-3個(gè)C1-C6烷基。和它們和有機(jī)酸、無機(jī)酸生成的鹽及與周期表中Ⅰ，Ⅱ族，Ⅳ到Ⅷ族付族元素的金屬陽離子生成的金屬絡(luò)合物。
9.按照權(quán)項(xiàng)1的式Ⅰ化合物，可從下述各組中選用5-氧-氯乙?；?13β-甲基米爾貝霉素D，5-氧-氯乙?；?13β-甲基米爾貝霉素A3，5-氧-氯乙?；?13β-甲基米爾貝霉素A4，5-氧-氯乙酰基-13β-乙基米爾貝霉素D，5-氧-氯乙?；?13β-乙基米爾貝霉素A3，5-氧-氯乙酰基-13β-乙基米爾貝霉素A4。5-氧-乙酸基乙酰基-13β-甲基米爾貝霉素D，5-氧-乙酸基乙?；?13β-甲基米爾貝霉素A3，5-氧-乙酸基乙酰基-13β-甲基米爾貝霉素A4，5-氧-乙酸基乙?；?13β-乙基米爾貝霉素D，5-氧-乙酸基乙?；?13β-乙基米爾貝霉素A3，5-氧-乙酸基乙?；?13β-乙基米爾貝霉素A4，5-氧-〔3，4-二氫-2H-吡喃-2-基〕羥基乙?；?13β-甲基米爾貝霉素D，5-氧-〔3，4-二氫-2H-吡喃-2-基〕羥基乙?；?13β-甲基米爾貝霉素A3，5-氧-〔3，4-二氫-2H-吡喃-2-基〕羥基乙?；?13β-甲基米爾貝霉素A4，5-氧-〔3，4-二氫-2H-吡喃-2-基〕羧基乙?；?13β-乙基米爾貝霉素D，5-氧-〔3，4-二氫-2H-吡喃-2-基〕羧基乙?；?13β-乙基米爾貝霉素A3，5-氧-〔3，4-二氫-2H-吡喃-2-基〕羧基乙酰基-13β-乙基米爾貝霉素A4，5-氧-〔1，2，4-三唑-4′-基〕乙?；?13β-甲基米爾貝霉素D，5-氧-〔1，2，4-三唑-4′-基〕乙?；?13β-甲基米爾貝霉素A3，5-氧-〔1，2，4-三唑-4′-基〕乙?；?13β-甲基米爾貝霉素A4，5-氧-〔1，2，4-三唑-4′-基〕乙?；?13β-乙基米爾貝霉素D，5-氧-〔1，2，4-三唑-4′-基〕乙?；?13β-乙基米爾貝霉素A3，5-氧-〔1，2，4-三唑-4′-基〕乙?；?13β-乙基米爾貝霉素A4，5-氧-甲氧基乙?；?13β-甲基米爾貝霉素D，5-氧-甲氧基乙酰基-13β-甲基米爾貝霉素A3，5-氧-甲氧基乙?；?13β-甲基米爾貝霉素A4，5-氧-甲氧基乙?；?13β-乙基米爾貝霉素D，5-氧-甲氧基乙?；?13β-乙基米爾貝霉素A3，5-氧-甲氧基乙?；?13β-乙基米爾貝霉素A4，5-氧-〔3-氯苯甲酰氧基〕乙?；?13β-甲基米爾貝霉素D，5-氧-〔3-氯苯甲酰氧基〕乙?；?13β-甲基米爾貝霉素A3，5-氧-〔3-氯苯甲酰氧基〕乙?；?13β-甲基米爾貝霉素A4，5-氧-〔3-氯苯甲酰氧基〕乙?；?13β-乙基米爾貝霉素D，5-氧-〔3-氯苯甲酰氧基〕乙酰基-13β-乙基米爾貝霉素A3，和5-氧-〔3-氯苯甲酰氧基〕乙?；?13β-乙基米爾貝霉素A4，
10.按照權(quán)項(xiàng)1的式Ⅰ化合物，可從下述各組中選用5-氧-乙酸基乙?；?13β-丙基米爾貝霉素D，5-氧-乙酸基乙酰基-13β-丙基米爾貝霉素A3，5-氧-乙酸基乙酰基-13β-丙基米爾貝霉素A4，5-氧-乙?；?13β-乙基米爾貝霉素D，5-氧-乙?；?13β-乙基米爾貝霉素A3，5-氧-乙酰基-13β-乙基米爾貝霉素A4，5-氧-乙?；?13β-甲基米爾貝霉素D，5-氧-乙?；?13β-甲基米爾貝霉素A3，5-氧-乙?；?13β-甲基米爾貝霉素A4，5-氧-甲氧基乙?；?13β-丁基米爾貝霉素D，5-氧-甲氧基乙?；?13β-丁基米爾貝霉素A3，5-氧-甲氧基乙酰基-13β-丁基米爾貝霉素A4，5-氧-苯甲酰氧基-13β-甲基米爾貝霉素D，5-氧-苯甲酰氧基-13β-甲基米爾貝霉素A3，和5-氧-苯甲酰氧基-13β-甲基米爾貝霉素A4，
11.制備通式為Ⅰ的5-酰氧基-13β-米爾貝霉素的方法
式中R是C1-C10烷基，R1是一個(gè)?；蚏2是甲基、乙基、異丙基或仲丁基，或一個(gè)與酸加成的鹽或與金屬形成的絡(luò)合物。方法中包括式Ⅱ與式Ⅲ的酸，或酰鹵或酸酐酯化產(chǎn)生的13β-烷基米爾貝霉素衍生物，在式中的取代基R，R1和R2如同式(Ⅰ)中所規(guī)定的。
12.按照權(quán)項(xiàng)11的方法，包括使用酰氯或酰溴作為式Ⅲ酸的酰鹵。
13.防治動(dòng)物或植物寄生蟲的合劑，至少有一種通式為(Ⅰ)的5-酰氧基-13β-烷基米爾貝霉素作為活性組分。
式中R是C1-C10烷基，R1是一個(gè)?；?，和R2是甲基、乙基、異丙基或仲丁基，或與酸加成的鹽或與金屬形成的絡(luò)合物，同時(shí)加常規(guī)賦形劑。
14.如同在權(quán)項(xiàng)14中所要求的一種組合物，其中含有至少一種按照權(quán)項(xiàng)2到10中的任何一個(gè)式Ⅰ的化合物作為活性組分。
15.防治動(dòng)物或植物害蟲的一種方法，方法中包括將通式為(Ⅰ)的5-酰氧基-13-烷基-米爾貝霉素應(yīng)用到所述的動(dòng)物或植物上，或施于所述害蟲的所在地。
式中R是C1-C10烷基，R1是一個(gè)?；?，和R2是甲基、乙基、異丙基或仲丁基，或它與酸加成的鹽或與金屬形成的絡(luò)合物。
16.根據(jù)權(quán)項(xiàng)15的一種方法，其中所應(yīng)用的是權(quán)項(xiàng)2-10中任何一個(gè)所述的通式Ⅰ的化合物。
專利摘要
本發(fā)明涉及通式為I的具有殺寄生蟲活性的5-酰氧基-13β-烷基米爾貝霉素 式中 R是C R R 和它們與酸的加成鹽和與金屬形成的絡(luò)合物，和從相應(yīng)的13β-烷基-5-羥基-米爾貝霉素的制備方法。
文檔編號A01N55/00GK87103317SQ87103317
公開日1988年11月16日 申請日期1987年5月6日
發(fā)明者彼得·邁因費(fèi)希, 安東尼·科尼利厄斯·奧蘇里萬 申請人:希巴-蓋吉股份公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan