專利名稱：治療上皮和視網(wǎng)膜組織疾病的組合物和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及各種化合物和方法，應(yīng)用它們來診斷、預(yù)防或治療人類或其他動物的上皮和視網(wǎng)膜組織疾病。這種需要診斷、預(yù)防或治療的上皮組織疾病包括呼吸疾病、眼睛疾病、陰道和/或子宮頸干燥癥，胃腸道疾病以及炎癥和過敏性疾病。
所述發(fā)明的背景上皮組織包括一層或多層覆蓋整個機(jī)體開放和閉合表面的細(xì)胞，包括皮膚的、粘膜的、內(nèi)腔的、漿膜的和腺的間隙。所有上皮層都包括兩個特化的區(qū)域面對著粘膜(或內(nèi)腔)部分的頂區(qū)和面對著漿膜間隙(或近腔間隙)的基底膜。因此，所有上皮的一個重要功能就是提供合適的屏障功能，從而分開和控制這兩部分之間的許多生理過程。例如，在肺部，氣道上皮有許多功能，包括在肺粘膜和血液供應(yīng)之間提供一個屏障，來協(xié)調(diào)氣道的水合作用，調(diào)節(jié)氣道粘膜中血液基礎(chǔ)的免疫反應(yīng)，并清除氣道的毒素和病原體。上皮細(xì)胞在整個機(jī)體是無處不在的，并見于整個呼吸道和消化道、生殖系統(tǒng)和感覺氣官(眼睛、耳、鼻子和皮膚)。上皮細(xì)胞已經(jīng)進(jìn)化為起許多自身穩(wěn)定的功能，這種功能對于它們機(jī)體的部位來說是特異的。一個這種特異的功能見于粘膜纖毛清除(MCC)系統(tǒng)。粘液分泌物通常是通過MCC清除的。MCC依賴于三個部分的綜合作用1)通過杯狀細(xì)胞和粘膜下腺分泌的粘液分泌作用；2)纖毛在上皮細(xì)胞上的運(yùn)動，這推動粘液穿過管腔的表面；3)離子轉(zhuǎn)移進(jìn)和轉(zhuǎn)移出管腔上皮細(xì)胞，這同時控制了水流進(jìn)粘液?，F(xiàn)在已經(jīng)知道，磷酸核苷例如5’-三磷酸尿苷(UTP)調(diào)節(jié)所述MCC系統(tǒng)的所有成分。首先，UTP在活體外已經(jīng)顯示出提高杯狀細(xì)胞的粘蛋白分泌率和總量(M.Lethem等，Am J.Respir.Cell Mol.Biol.9，315-22(1993))。其次，UTP在活體外已經(jīng)顯示出增加人類氣道上皮細(xì)胞中的纖毛拍打率(D.Drutz等，DrugDev.Res.37(3)，185(1996))。再次，UTP在活體外已經(jīng)顯示出增加Cl-的分泌，因此增加氣道上皮細(xì)胞的水分泌(S.Mason等，Br.J.Pharmacol.103，1649-56(1991))。此外，認(rèn)為為應(yīng)答UTP，表面活性劑從II型肺泡細(xì)胞中釋放出來，對肺的最佳功能作出貢獻(xiàn)并也許會幫助MCC達(dá)到最佳。UTP已經(jīng)顯示出增加細(xì)胞內(nèi)的Ca2+，這是因為通過P2Y2受體刺激磷脂酶C的原因(H.Brown等，Mol.Pharmocol.40，648-55(1991))。
所述視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞(RPE)位于脊椎動物眼睛的后面，它形成一個屏障將視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜血液供應(yīng)分離。雖然RPE解剖學(xué)上是一個上皮組織，但它在維持自身穩(wěn)定的視網(wǎng)膜功能方面起神經(jīng)膠質(zhì)樣的作用。例如，RPE一個關(guān)鍵的功能是維持和調(diào)節(jié)視網(wǎng)膜下間隙的水合作用，即存在于視網(wǎng)膜和RPE之間的細(xì)胞外體積。(Marmor，3-12，The Retinal Pigment Epithelium，M.F.Marmor和T.J.Wolfensberger，OxfordUniversity Press，New York，(1998))。這項功能通過視網(wǎng)膜下間隙和脈絡(luò)膜血液供應(yīng)之間液體、離子和代謝產(chǎn)物的調(diào)節(jié)性轉(zhuǎn)移而實現(xiàn)。(Marmor，420-438，The RetinalPigment Epithelium，M.F.Marmor和T.J.Wolfensberger，Oxford University Press，New York，(1998)；Pederson，1955-1968，選自Retina，編輯S.J.Ryan，MosbySt.Louis，(1994))。正如所有上皮細(xì)胞，所述RPE包括兩個功能上和解剖學(xué)上不同的膜面對視網(wǎng)膜的頂膜以及面對脈絡(luò)膜血液供應(yīng)的基底膜。在正常的視網(wǎng)膜中，液體以視網(wǎng)膜下間隙至脈絡(luò)膜的方向穿過RPE吸收。這個通過RPE的液體主動吸收經(jīng)常為稱為“RPE泵”，在通過將液體泵出視網(wǎng)膜間隙，從而在維持光感受器正確的連接于RPE頂膜中起關(guān)鍵作用。(Marmor，1931-1954，選自Retina，編輯S.J.Ryan，Mosby，St.Louis，(1994)；Hughes等，xvii，745，The Retinal Pigment Epithelium，M.F.Marmor和T.J.Wolfensberger，Oxford University Press，New York，(1998))。
青光眼是一種疾病綜合征，其主要特點(diǎn)是眼內(nèi)壓的增高。足夠高并持久高的眼內(nèi)壓會導(dǎo)致視神經(jīng)和視網(wǎng)膜連接處的視盤損害，導(dǎo)致不可逆的失明。存在3種類型的青光眼原發(fā)性、繼發(fā)性和先天性。原發(fā)性青光眼再分為窄角型(急性充血型)和寬角型(慢性簡單型)，這依賴于前房角的結(jié)構(gòu)，房水在那兒重吸收。對于各種眼內(nèi)血管床容量的作用，例如虹膜和睫狀體的作用，以及對于房水分泌進(jìn)入后房率的作用會繼發(fā)的作用導(dǎo)致壓力的降低，或相反的在下降前導(dǎo)致壓力的升高。在窄角型青光眼中，通過在Schlemm管處開放被虹膜阻塞的通入小梁網(wǎng)的入口來增加房水的流出，這是用藥物誘導(dǎo)虹膜括約肌收縮的結(jié)果。(Taylor，123-125，選自ThePharmacological Basis of Therapeutics，7th版，A.G.Gilman，L.S.Goodman，T.W.Rall和F.Murad，MacMillan Publishing Company，New York，(1985))在寬角或慢性簡單型青光眼中，小梁的入口沒有被實質(zhì)的阻塞；所述小梁，小直徑孔的網(wǎng)狀物喪失了它們的開放性。虹膜括約肌和睫狀肌的收縮提高了小梁網(wǎng)的彈性和同軸性，從而改善了通過網(wǎng)至Schlemm管的房水再吸收和流出(Waston，Br.J.Opthalmol.56145-318(1972)；Schwartz，N.Engl.J.Med.，290182-186(1978)；Kaufman等，Handbook of Experimental Pharmacology 69149-192(1984))。
人類的關(guān)節(jié)是通過從滑膜分泌的液體潤滑的，它排列在內(nèi)部、非關(guān)節(jié)表面?；ひ旱臐櫥攸c(diǎn)已經(jīng)歸結(jié)于一種包含表面活性磷脂(SAPL)、粘液糖蛋白潤滑素、透明質(zhì)酸(透明質(zhì)酸鹽)和水的表面活性劑。透明質(zhì)酸鹽是正?；ひ旱年P(guān)鍵組成部分，并對于關(guān)節(jié)的自身穩(wěn)定起重要作用。透明質(zhì)酸鹽賦予正常的滑膜液抗炎和抗傷害感受的特性，并對關(guān)節(jié)潤滑，緩沖負(fù)荷轉(zhuǎn)移通過關(guān)節(jié)表面以及為關(guān)節(jié)組織提供連續(xù)重新補(bǔ)充的透明質(zhì)酸鹽源起作用。關(guān)節(jié)潤滑在關(guān)節(jié)炎(OA)中受損害。
研究表明通過細(xì)胞外核苷酸激活P2Y受體會誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞反應(yīng)(例如肥大細(xì)胞、嗜酸性細(xì)胞、白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞)這和炎癥作用原是一致的。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)細(xì)胞外核苷酸誘導(dǎo)的白細(xì)胞刺激以及接下來的粘附于內(nèi)皮在炎癥疾病中起重要作用。細(xì)胞外核苷酸以P2Y2受體的藥理學(xué)形態(tài)刺激人類分葉核中性粒細(xì)胞(PMN)上的P2Y受體。
變態(tài)反應(yīng)是一種暴露于特殊抗原(過敏原)，導(dǎo)致了有害的免疫反應(yīng)或接下來的暴露引起的過敏反應(yīng)。第一次與過敏原的遭遇通過淋巴細(xì)胞使機(jī)體致敏，導(dǎo)致IgE覆蓋肥大細(xì)胞和嗜堿性細(xì)胞。接下來的暴露導(dǎo)致過敏反應(yīng)“早期”的發(fā)生，發(fā)生在暴露于過敏原數(shù)秒或數(shù)分鐘內(nèi)。該早期也被稱為直接過敏反應(yīng)。在過敏反應(yīng)中，過敏是先前暴露過人的中發(fā)生的疾病，其中由于重新暴露于過敏原致敏物質(zhì)引起免疫反應(yīng)，從而導(dǎo)致組織炎癥。在所發(fā)生的一半中，過敏反應(yīng)發(fā)展到“晚期”，它發(fā)生在暴露后的大約4-6個小時。在晚期反應(yīng)中，由于嗜酸性細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和其他細(xì)胞的聚集使組織變紅、變腫。優(yōu)選的，所述核苷酸受體是P2Y嘌呤能受體，例如P2Y2受體。通過P2Y激動劑激活這種受體觸發(fā)了細(xì)胞內(nèi)鈣水平提高并激活了信號通路，導(dǎo)致預(yù)防和/或逆轉(zhuǎn)過敏反應(yīng)和炎癥疾病的早期和晚期的癥狀和表現(xiàn)。以前的工作已經(jīng)證明，成熟神經(jīng)系統(tǒng)中神經(jīng)膠質(zhì)和神經(jīng)元細(xì)胞中存在P2Y受體(Abbracchio和Burnstock，Jpn J.Pharmacol，78113-45，1998)。P2Y受體屬于G-蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)類，激活許多細(xì)胞內(nèi)信號通路。雖然許多細(xì)胞類型的P2Y受體信號特征是熟知的，但神經(jīng)系統(tǒng)中P2Y受體的生理作用沒有很好的描述。在中樞、外周和感覺神經(jīng)系統(tǒng)中，P2Y受體的激活深深作用于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，一種在神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育、功能和生存中起重要作用的細(xì)胞。以前的工作已表明P2Y受體在神經(jīng)傳遞，神經(jīng)元-神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞-細(xì)胞信號傳導(dǎo)，基因表達(dá)的改變，神經(jīng)突發(fā)生并以加和或協(xié)同的方式與生長因子相互作用中的作用(Abbracchio和Burnstock，Jpn J Pharmacol，78113-45，1998)。
存在一個未能解決的醫(yī)學(xué)需要，就是需要新型的有良好存儲穩(wěn)定性和/或活體內(nèi)穩(wěn)定性的治療性核苷酸，這種核苷酸可用來治療上皮和視網(wǎng)膜疾病，但副作用最小。核苷酸，這里定義為核苷堿基在呋喃糖基伯羥基上連有一個或多個磷酸基，可通過受體(例如P2Y)和離子通道(例如P2X)起作用。核苷酸治療的用途來源于它們作為受體(P2)功能激動劑或拮抗劑的作用。近來出現(xiàn)了兩類治療性核苷酸-單核苷酸(例如核苷三-和二-磷酸)以及二核苷酸(二核苷多磷酸)。單核苷酸，例如三磷酸尿苷和三磷酸腺苷(UTP和ATP)是P2受體的強(qiáng)配體(見美國專利第5,292,498和5,628,984)。然而，這些單核苷酸的化學(xué)和代謝穩(wěn)定性較差，這使得它們作為藥物候選物缺乏吸引力，因為需要冷藏并且活體半衰期較短。二核苷酸，例如四磷酸二尿苷和四磷酸二腺苷(Up4U和Ap4A)，化學(xué)和代謝穩(wěn)定性有改善，同時對于各種P2受體仍保持活性(見美國專利第5,635,160；5,837,861；5,900,407；6,319,908和6,323,187)。
且不考慮使用二核苷酸產(chǎn)生的治療性改進(jìn)以及它們在體內(nèi)和儲存時的穩(wěn)定性，合成它們的難度和費(fèi)用使我們要做出進(jìn)一步的改進(jìn)，以便以最小的副作用治療上皮和視網(wǎng)膜疾病。
發(fā)明簡述本發(fā)明包括如通式I的單核苷磷酸化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 式I其中A的分子量不超過約1000，是OR1、SR1、NR1R2或CR1R2R3，其中R1、R2和R3各自可分別是氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、膦酸酯或酰基硫烷基，有或沒有取代物或雜原子；或結(jié)合在一起形成環(huán)烴基或芳環(huán)，有或沒有取代基或雜原子，除了OR1和SR1不是OH或SH；A或是一種天然的或非天然的氨基酸、肽、多肽或其他低聚物，或天然或非天然的類固醇；X1、X2和X3各自可以是氧、亞甲基、單氯亞甲基、雙氯亞甲基、單氟亞甲基、雙氟亞甲基或酰亞氨基的；T1、T2、W和V各自可是氧或硫；
m＝0、1或2n＝0或1p＝0、1或2其中m+n+p的和是從0-5；M＝H或藥學(xué)上-可接受的無機(jī)或有機(jī)抗衡離子；D＝O或CH2；B是嘌呤或嘧啶殘基，見式IV和V，它通過堿基的9-或1-位分別連接于呋喃糖或碳環(huán)的1’位；Y＝H、OH或OR4；Z＝H、OH或OR5；作為限制Y和Z不同時是H；R4和R5是通過碳原子直接連接于呋喃糖或碳環(huán)的2’位和/或3’位氧的殘基，見式II，或通過共同的碳原子直接連接于呋喃糖或碳環(huán)的2’位和/或3’位氧，見式III。
本發(fā)明也是旨在發(fā)明一種預(yù)防、診斷或治療上皮疾病或病癥的方法；這樣的疾病包括呼吸疾病、眼部疾病、陰道和/或子宮頸干燥癥，胃腸道疾病以及炎癥和過敏性疾病，例如慢性支氣管炎、囊腫性纖維化、竇炎、肺癌、中耳炎、視網(wǎng)膜脫離、視網(wǎng)膜水腫、口腔干燥、胃食管反流性疾病(GERD)、便秘、青光眼并伴有眼內(nèi)壓增高，視網(wǎng)膜變性疾病、角膜水腫、過敏性結(jié)膜炎、眼表面炎癥、過敏性鼻炎。所述發(fā)明進(jìn)一步旨在發(fā)明一種預(yù)防或治療關(guān)節(jié)疾病的方法；這樣的疾病包括骨關(guān)節(jié)炎和風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。還是所述發(fā)明進(jìn)一步旨在發(fā)明一種預(yù)防或治療人類和其他哺乳動物中與血小板聚集和血栓相關(guān)的疾病。
所述方法包括對受試者施用包含治療有效量的式I核苷酸的藥物組合物，其中所述量對于診斷、預(yù)防或治療這種上皮組織疾病是有效的。
本發(fā)明也旨在發(fā)明一種預(yù)防或治療上皮組織疾病或與之有關(guān)系病癥的方法，所述方法包括(a)鑒別有上皮組織疾病風(fēng)險的哺乳動物(b)應(yīng)用包含有效量的式I化合物的組合物，預(yù)防或治療上皮組織疾病或與之有關(guān)系病癥。
本發(fā)明也旨在發(fā)明一種預(yù)防上皮組織疾病或與之有關(guān)系病癥的方法，所述方法包括(a)對有上皮組織疾病風(fēng)險的哺乳動物應(yīng)用包含有效量的式I化合物的組合物，預(yù)防上皮組織疾病的發(fā)生。
(b)測定這樣的疾病或病癥是否發(fā)展。
本發(fā)明也提供在藥學(xué)上可接受載體中包含式I化合物的新型藥物組合物。
發(fā)明詳述本申請者意外地發(fā)現(xiàn)，二核苷酸藥物的有利之處可通過單核苷酸實現(xiàn)，所述單核苷酸已經(jīng)通過在多磷酸核苷的磷酸末端連接一個耐降解的取代基A而被修飾。當(dāng)這種耐降解的取代基存在時，所述單核苷酸的藥理活性出乎意料的保留下來，在一些例子中還有提高。進(jìn)而，通過連接這種耐降解的取代基，對降解的穩(wěn)定性等于或超過某些二核苷酸。本申請者意外地發(fā)即，即使二核苷酸的一端被沒有核苷酸活性的耐降解取代基所替代，還是可以獲得二核苷酸的某些有利之處。在最壞的情況下，這種新型的單核苷酸分子僅有對應(yīng)二核苷酸分子的一半的效力，但在許多實例中較低的效力是完全可以接受的，尤其是在考察新型分子的有利之處時。
在許多實例中，所述耐降解的取代基有它自己藥理活性，和核苷酸的不同。進(jìn)而，這些新的分子，由于耐降解取代基A，在許多實例中有以下有利之處1)制造簡單，例如優(yōu)良的物理、化學(xué)特性，這就簡化了提純的設(shè)計；2)降低了開支，幾乎所有描述為A的取代基都要比核苷便宜；3)更少的立體化學(xué)關(guān)切，因為幾乎沒有取代基和核苷有相同的立體化學(xué)復(fù)雜性；4)增強(qiáng)的藥物代謝動力學(xué)特點(diǎn)，因為非核苷取代基能擁有許多不同特點(diǎn)；和/或5)增強(qiáng)的化學(xué)穩(wěn)定性，因為核苷本來就沒有大多數(shù)有機(jī)分子穩(wěn)定。
這些新型分子的重要標(biāo)準(zhǔn)是穩(wěn)定性，以及耐降解取代基不干擾核苷酸的活性。這意味著耐降解取代基不大于1000D，優(yōu)選的少于500，所述取代基不對藥理活性或毒性起不良作用，或任何一個都是有利的。進(jìn)而，核苷酸上這種耐降解取代基必須不和其他核苷酸分子或所述藥物制劑的其他成分起反應(yīng)，所述反應(yīng)的方式會有害的改變核苷酸的藥理活性。這意味著這種耐降解取代基在藥物制劑中必須是相當(dāng)穩(wěn)定的。
本發(fā)明在提供預(yù)防、診斷或治療上皮和視網(wǎng)膜組織疾病或病癥方法的同時，也提供了式I化合物。所述方法包括對受試者施用包含藥學(xué)上有效量的通式I化合物的藥物組合物，以及它們藥學(xué)上可接受的鹽
式I其中A是一個共價連接的耐降解的取代基，分子量不超過約1000，是OR1、SR1、NR1R2或CR1R2R3，其中R1、R2和R3各自可分別是氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、膦酸酯或?；蛲榛?，有或沒有取代基或雜原子；或結(jié)合在一起形成環(huán)烴基或芳環(huán)，有或沒有取代基或雜原子，除了OR1和SR1不是OH或SH；A或是一種天然或非天然的氨基酸、肽、多肽或其他低聚物，或天然或非天然的類固醇；A優(yōu)選的是有3-50個碳原子的羥化烴基(例如甘油、膽固醇)；氨基酸(例如苯丙氨酸、絲氨酸、酪氨酸)；氨基或單取代氨基或二取代氨基，其中所述取代基是烷基、環(huán)烷基、芳烷基、芳基、被取代的芳烷基或被取代的有3-50個碳原子的芳基，它也可能包含雜原子(例如S、N、O)。
X1、X2和X3各自可以是氧、亞甲基、單氯亞甲基、雙氯亞甲基、單氟亞甲基、雙氟亞甲基或酰亞氨基的；T1、T2、W和V各自可是氧或硫；m＝0、1或2n＝0或1p＝0、1或2其中m+n+p的和是從0-5；(優(yōu)選是2或3)M＝H或藥學(xué)上-可接受的無機(jī)或有機(jī)抗衡離子；D＝O或CH2；B是嘌呤或嘧啶殘基，見式IV和V，它通過堿基的9-或1-位分別連接于呋喃糖或碳環(huán)的1’位；Y＝H、OH或OR4；Z＝H、OH或OR5；作為限制Y和Z不同時是H；R4和R5是通過碳原子直接連接于呋喃糖或碳環(huán)的2’位和/或3’位氧的殘基，見式II，或通過共同的碳原子直接連接于呋喃糖或碳環(huán)的2’位和/或3’位氧，見式III。
式II其中O是呋喃糖或碳環(huán)相應(yīng)的2’和3’氧原子；R6、R7和R8是H、烷基、環(huán)烷基、芳烷基、芳基、被取代的芳烷基或被取代的芳基，這樣，按式II的定義，該部份是醚；或R6和R7是H、烴基、環(huán)烴基、芳烷基、取代的芳烷基、取代的艿基，R8是烷氧基、環(huán)烷氧基、芳烷氧基、芳氧基、被取代的芳烷氧基或被取代的芳氧基，這樣根據(jù)式II所限定的部分為開鏈?zhǔn)降目s醛或縮酮；或者R6和R7一起作為氧或硫雙鍵結(jié)合于C，R8是烷基、環(huán)烷基、芳烷基、芳基、被取代的芳烷基或被取代的芳基，這樣根據(jù)式II所限定的部分為酯或硫酯；或者R6和R7一起作為氧或硫雙鍵結(jié)合于C，R8是氨基或單-或二取代的氨基，其中所述取代基是烷基、環(huán)烷基、芳烷基、芳基、被取代的芳烷基或被取代的芳基，這樣根據(jù)式II所述部分就是氨基甲酸酯或硫代氨基甲酸酯；或者R6和R7一起作為氧或硫雙鍵結(jié)合于C，R8是烷氧基、環(huán)烷氧基、芳烷氧基、芳氧基、被取代的芳烷氧基或被取代的芳氧基，這樣根據(jù)式II所述部分就是碳酸酯或硫代碳酸酯；或者R8不存在，R6和R7一起作為氧或硫雙鍵結(jié)合于C，呋喃糖2’和3’的氧直接結(jié)合于c，形成環(huán)狀的碳酸酯或硫代碳酸酯； 式III其中O是呋喃糖或碳環(huán)相應(yīng)的2’和3’氧原子；并且呋喃糖或碳環(huán)2’和3’的氧通過共同的C原子連接形成環(huán)狀縮醛、環(huán)狀縮酮或環(huán)原酸酯；對于環(huán)狀縮醛和環(huán)狀縮酮來說，R9和R10分別是氫、烷基、環(huán)烷基、芳烷基、芳基、被取代的芳烷基或被取代的芳基或結(jié)合在一起形成包含3-8個原子的同素環(huán)或雜環(huán)，優(yōu)選的是3-6個原子；對于環(huán)原酸酯來說，R9分別是氫、烷基、環(huán)烷基、芳烷基、芳基、被取代的芳烷基或被取代的芳基，R10是烷氧基、環(huán)烷氧基、芳烷氧基、芳氧基、被取代的芳烷氧基或被取代的芳氧基； 式IV 式V其中R11和R15是羥基、氧代、氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、烷氧基、芳氧基、烷基氨基、環(huán)烷基氨基、芳烷基氨基、芳基氨基、二芳烷基氨基、二芳基氨基或二烷基氨基，其中所述烷基被任選連接形成雜環(huán)；或者R11和R15是酰氨基，前提是它們將嘌呤C-6位的氨基或嘧啶C-4的氨基包含進(jìn)來；或者當(dāng)嘌呤中的R11或嘧啶中的R15把氮作為其第一個原子時，R11和R12或者R12和R16一起形成5-元稠合的咪唑環(huán)(亞乙烯基化合物)，任選的在亞乙烯基環(huán)位置上由烴基、環(huán)烴基、芳烷基或芳基部分取代，正如上面對于的R6-R10描述；或者當(dāng)嘧啶中的R15把氧作為其第一個原子時，R15和R17一起形成5-元稠合的二氫呋喃環(huán)，任選的在呋喃環(huán)上由烴基、環(huán)烴基、芳烷基或芳基部分取代，正如上面對于的R6-R10描述；J是碳或氮，前提是當(dāng)是氮時，R13不存在；R12是氫，或者O(腺嘌呤1-氧化衍生物)或不存在(腺嘌呤衍生物)；R16是氫，或?；?例如乙?；?、苯甲?；⒈交＜祝谢驔]有取代基)；R13是氫、烴基、溴、疊氮基、烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、烷氧基、芳氧基或芳烷氧基、烷硫基、芳硫基或芳烷硫基，或ω-E(C1-6烴基)G-，其中E和G分別是氨基、巰基、羥基或羧基；R14是氫、鹵素、氨基、單取代氨基、二取代氨基、烷硫基、芳硫基或芳烷硫基，其中硫上的取代物總共包含最多20個碳原子，飽和或不飽和；R17是氫、甲基、烷基、鹵素、烯烴基、取代烯烴基、炔基或取代炔基。
如式IV和V化合物，其中R11或R15是在式VI范圍之內(nèi)的大多數(shù)的酰氨基
式VI其中NH是嘌呤C-6位置的氨基或嘧啶C-4的氨基；W是氧或硫；R18是氨基或單-或二取代氨基，這樣如式VI，所述部分是脲或硫脲；或者R18是烷氧基、芳烷氧基、芳氧基、被取代的芳烷氧基或被取代的芳氧基，這樣如式VI，所述部分是氨基甲酸酯或硫代氨基甲酸酯；或者R18是烷基、環(huán)烷基、芳烷基或芳基，有或沒有取代基或雜原子，這樣如式VI，所述部分是酰胺；烷基、環(huán)烷基、芳烷基或芳基如先前R6-R10相應(yīng)定義的基團(tuán)。
下面部分應(yīng)用于上面所有的R基團(tuán)烷基取代基的碳原子數(shù)優(yōu)選的是1-50，然而，更優(yōu)選的烷基范圍是2-25個碳原子，更優(yōu)選的是3-15碳原子，最優(yōu)選的是4-10個碳原子。環(huán)烷取代基的碳原子數(shù)優(yōu)選的是5-30，然而，更優(yōu)選的環(huán)烷基范圍是7-30個碳原子，更優(yōu)選的是7-20個碳原子，最優(yōu)選的是8-15個碳原子。所述優(yōu)選的芳烷基范圍是7-30個碳原子，更優(yōu)選的是7-20個碳原子，最優(yōu)選的是8-15個碳原子。所述優(yōu)選的芳基范圍是7-30個碳原子，更優(yōu)選的是7-20個碳原子，最優(yōu)選的是8-15個碳原子。所述優(yōu)選的烷氧基范圍是1-25個碳原子，更優(yōu)選的是1-18個碳原子，最優(yōu)選的是1-10個碳原子。所述優(yōu)選的環(huán)烷氧基范圍是6-30個碳原子，更優(yōu)選的是6-20個碳原子，最優(yōu)選的是6-15個碳原子。所述優(yōu)選的芳烷氧基范圍是7-30個碳原子，更優(yōu)選的是7-20個碳原子，最優(yōu)選的是8-15個碳原子。所述優(yōu)選的烷硫基范圍是1-25個碳原子，更優(yōu)選的是1-18個碳原子，最優(yōu)選的是1-10個碳原子。所述優(yōu)選的芳烷硫基的范圍是7-30個碳原子，更優(yōu)選的是7-20個碳原子，最優(yōu)選的是8-15個碳原子。所述優(yōu)選的芳硫基范圍是6-30個碳原子，更優(yōu)選的是6-20個碳原子，最優(yōu)選的是8-15個碳原子。所述優(yōu)選的烯基范圍是2-25個碳原子，更優(yōu)選的是2-20個碳原子，最優(yōu)選的是3-15個碳原子。所述優(yōu)選的炔基范圍是3-25個碳原子，更優(yōu)選的是3-15個碳原子，最優(yōu)選的是4-12個碳原子。所述雜原子是硫、氧、氮、磷、硼和硅；所述鹵素是氟、氯、溴和碘；以及氨基酸包括，但不局限于D-和L-形式的丙氨酸、精氨酸、天門冬氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、組氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、蛋氨酸、鳥氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、色氨酸、酪氨酸和纈氨酸。
一種合成本發(fā)明化合物的一般設(shè)計運(yùn)用激活劑激活核苷單-、二-或三磷酸，例如碳酰雙咪唑、氯氧化磷等等，接下來和親核試劑反應(yīng)，Nu(例如R1OH、R1SH、NHR1R2等等)，從而激活末端磷酸部分。B是任何嘌呤或嘧啶，天然的或合成的。所述產(chǎn)物顯示為β-D構(gòu)型的呋喃核糖，僅僅是為了闡述的目的，不是為了限制范圍。
作為選擇，本發(fā)明的化合物可根據(jù)下面的設(shè)計制造，其中將核苷單-、二-或三磷酸添加至親電試劑，E1(例如活化的糖、活化的羧酸、活化的碳、活化的氨基酸等等)。B是任何嘌呤或嘧啶，天然的或合成的。所述產(chǎn)物顯示為β-D構(gòu)型的呋喃核糖，僅僅是為了闡述的目的，不是為了限制所述范圍。
本發(fā)明的化合物可由本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)用熟知的化學(xué)方法方便地合成。5’-核苷單-、二-、三-和四磷酸可從商業(yè)來源獲得，或應(yīng)用各種磷酸化反應(yīng)從核苷合成，所述方法可見于化學(xué)文獻(xiàn)中。這樣獲得的核苷單-和二磷酸可與碳酰雙咪唑、二環(huán)己基碳二亞胺或其他合適的活化試劑起反應(yīng)，并和各種親核試劑連接，在磷酸末端形成獨(dú)特的取代基。用二環(huán)己基碳二亞胺激活核苷三磷酸產(chǎn)生一種環(huán)狀的三偏磷酸，它是一種活性成分，用親核試劑可有利的使其開環(huán)，在三磷酸的末端(γ)磷酸上產(chǎn)生取代基。如果環(huán)狀的三偏磷酸用包含磷酸的試劑作為親核試劑打開時，則產(chǎn)生末端(δ)磷酸上具有新型部分的核苷5’-四磷酸。作為選擇，這些相同的磷酸親核試劑可與上述活化的核苷單-、二磷酸起反應(yīng)，產(chǎn)生二-和三磷酸(分別)，它們都在所述發(fā)明的范圍之內(nèi)。
正如上面所提到的，磷酸鏈的作用可逆轉(zhuǎn)，這樣所述鏈的末端磷酸可起親核試劑的作用攻擊親電試劑。親電試劑的實例包括烷基和鹵化芳烷基和芳烷基磺酸酯，活化的?；衔铮罨牧谆衔锏鹊?。
對于本發(fā)明的化合物來說，除了磷酸鏈外，在核酸堿基或呋喃糖的位置被修飾，所述修飾可在核苷的水平進(jìn)行，接著是磷酸化，并用先前提到的親核試劑縮合，或者反應(yīng)可直接在預(yù)先裝配的核苷酸上進(jìn)行。在通式I中，Y和Z處的取代基可以是醚、酯、開鏈?zhǔn)降目s醛和縮酮，氨基甲酸酯或碳酸酯，它們通常被描述為式II。醚可通過核苷或核苷酸中的羥基和活化形式的合適的烴基或芳烷基起反應(yīng)來制備，例如鹵化烷基/芳烷基，烷基/芳烷基磺酸酯等等，通常在存在有機(jī)或無機(jī)堿的情況下進(jìn)行。酯可通過核苷或核苷酸中的羥基和活化形式的合適的有機(jī)酸起反應(yīng)而容易地制備，例如在存在有機(jī)或無機(jī)堿時與酰鹵或酸酐反應(yīng)。作為選擇，應(yīng)用合適的偶聯(lián)劑，例如二環(huán)己基碳二亞胺，1，1’-碳酰雙咪唑等等，來活化有機(jī)酸可獲得相同的結(jié)果。非環(huán)狀縮醛和縮酮的制備可通過核苷或核苷酸中的單羥基和醛或酮(分別)或它們化學(xué)等價物在酸性條件下起反應(yīng)。
氨基甲酸酯或硫代氨基甲酸酯最簡單的制備是通過將核苷或核苷酸中的羥基和許多商業(yè)上可獲的任何異氰酸酯或異硫氰酸酯在惰性溶劑中分別起反應(yīng)。碳酸酯或硫代酸酸酯也可通過核苷或核苷酸中的羥基的和合適的鹵代甲酸酯在有機(jī)或無機(jī)堿存在的條件下起反應(yīng)而合成。
在通式I中，Y和Z處的取代基，當(dāng)結(jié)合在一起時，可以用來指縮醛、縮酮或原酸酯，如式III所述?？s醛和縮酮可通過合適核苷或核苷酸中相鄰的2’和3’羥基分別和醛或酮或它們化學(xué)等價物在酸性催化劑存在的條件下起反應(yīng)而容易的制備。典型的酸包括三氯乙酸、p-甲苯磺酸和甲基磺酸以催化量使用，和惰性溶劑聯(lián)合應(yīng)用。作為選擇，較弱的有機(jī)酸例如甲酸可同時用作反應(yīng)的催化劑和溶劑。
環(huán)狀原酸酯可通過核苷或核苷酸中相鄰的2’和3’羥基和非環(huán)狀的甲酸酯在酸性條件下起反應(yīng)來制備。
當(dāng)要衍生核苷或核苷酸是包含6-氨基官能團(tuán)的嘌呤或是包含4-氨基官能團(tuán)的嘧啶時，它可分別轉(zhuǎn)化為脲或硫脲，如通式VI所述。這可分別通過用異氰酸酯或異硫氰酸酯處理后實現(xiàn)，正如先前對于2’或3’羥基的氨基甲酸酯或硫代氨基甲酸酯的描述。這些氨基與異氰酸酯或異硫氰酸酯的反應(yīng)可在未受保護(hù)的羥基存在的條件下進(jìn)行，通過適當(dāng)控制反應(yīng)的化學(xué)計量。
本領(lǐng)域的那些技術(shù)人員會認(rèn)識到各種合成的方法，可用它們來制備非-毒性的藥學(xué)上可接受的鹽以及本發(fā)明化合物的?；那绑w藥物。從式I化合物制備這些物質(zhì)的方法包括使水溶液通過所需陽離子形式的離子交換樹脂柱，因此將所述化合物轉(zhuǎn)化為所需的鹽形式。如果所需的終產(chǎn)物是鈉鹽，例如尿苷四磷酸器鈉上的A，將初始材料(銨或其他鹽)通過DOW 50 H+柱，使所述化合物質(zhì)子化，并產(chǎn)生由游酸。所述質(zhì)子化的化合物收集于氫氧化鈉水溶液中，形成鈉鹽。
正如典型的核苷酸化學(xué)產(chǎn)生本發(fā)明化合物的反應(yīng)通常結(jié)束時形成幾個產(chǎn)物，這歸因于這些分子中的許多反應(yīng)位點(diǎn)。當(dāng)獲得多種產(chǎn)物時，這些產(chǎn)物可應(yīng)用制備性的反相高效液相色譜法(HPLC)分離。特別有利的是應(yīng)用C18或苯基反相柱，聯(lián)合一定的梯度，以乙酸銨緩沖液開始，以甲醇結(jié)束。色譜法之后，通過蒸發(fā)溶劑分離所述產(chǎn)物，接著是凍干。
雖然可通過HPLC分離多種產(chǎn)物，另外一個策略就是應(yīng)用僅僅包含一個官能團(tuán)的核苷或核苷酸，它們在所運(yùn)用的條件下是反應(yīng)活性的。這可通過應(yīng)用保護(hù)基團(tuán)阻斷分子中其他部位的副反應(yīng)來實現(xiàn)。這可在磷酸化并用親核試劑連接磷酸鏈之前，在核苷水平實施，或在核苷酸水平實施。
本發(fā)明的第二個方面就是提供預(yù)防、診斷或治療上皮和視網(wǎng)膜組織疾病或病癥的方法。所述方法包括對受試者施用包含藥學(xué)有效量的通式I化合物的藥物組合物和其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明也是涉及一種預(yù)防或治療疾病或病癥的方法，這種方法和增加氣道分泌物清除率相關(guān)，通過增加存留的粘液分泌物的水化，刺激粘蛋白的產(chǎn)生并增加纖毛拍打頻率。預(yù)防或治療的疾病，可以受益于通過增加存留的粘液分泌物的水化，刺激粘蛋白的產(chǎn)生并增加纖毛拍打頻率增加分泌物的清除率，這些疾病是慢性阻塞性肺疾病例如慢性支氣管炎、急性支氣管炎、慢性支氣管炎急性加重、PCD、囊腫性纖維化，也預(yù)防由于固定性引起的肺炎。而且，由于它們通常能清除存留的粘液分泌物，并刺激纖毛拍打頻率的能力，本發(fā)明的化合物在治療哺乳動物，包括人類的急性和慢性竇炎和中耳炎中也是有用的。通過增加分泌物清除率，所述化合物作為暴露于吸入的生物戰(zhàn)劑之前或之后的保護(hù)是有用的。它們也可以通過在肺顯影前清除肺的分泌物來增強(qiáng)肺顯影，從而通過產(chǎn)生痰的增加檢測肺疾病。所述方法包括對受試者施用包含治療有效量核苷酸的藥物組合物，其中所述量能有效的水化呼吸道粘膜。
本發(fā)明的化合物有用的進(jìn)一步標(biāo)志是需要這樣治療的受試者中一種刺激子宮頸和陰道分泌的方法。本發(fā)明的方法可為了任何原因增加子宮頸和陰道的分泌，包括，但不局限于治療陰道干燥和/或治療外陰疼痛。陰道干燥和絕經(jīng)、分娩、哺乳、化療或放療，糖尿病、Sjogren綜合癥、Ehlers-Danlos綜合癥、系統(tǒng)性硬化癥和其他系統(tǒng)自身免疫疾病，子宮切除術(shù)、泌尿生殖器手術(shù)、身心疾病、焦慮、性心理問題和藥理學(xué)藥物相關(guān)的副作用相關(guān)，但不局限于此。所述方法包括對于受試者施用包含治療有效量的核苷酸的藥物組合物，其中所述量能有效的水化陰道粘膜和子宮頸。
本發(fā)明的化合物有用的進(jìn)一步標(biāo)志是一種方法，能夠調(diào)節(jié)哺乳動物，包括人類，胃腸系統(tǒng)中的粘液分泌和液體轉(zhuǎn)運(yùn)。存在著許多情況，在治療上理想的增加胃腸系統(tǒng)中粘液分泌的量、碳酸氫鹽的分泌、和/或水化的程度。當(dāng)粘膜屏障在消化道受損害時，會導(dǎo)致這樣的疾病，如口干燥、胃-食管反流疾病、胃潰瘍、炎癥性腸疾病等等。低位胃腸道中異常的液體和電解質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)導(dǎo)致疾病，例如便秘和腹瀉。對于正常的消化功能來說，沿著胃腸系統(tǒng)在合適的部位正確調(diào)節(jié)液體和電解質(zhì)的吸收和分泌是需要的。本發(fā)明提供了一種調(diào)節(jié)胃腸道中粘液/粘蛋白分泌和液體轉(zhuǎn)運(yùn)的方法。本發(fā)明提供了一種治療胃腸疾病的方法，其中胃腸系統(tǒng)的粘膜屏障受到了損害。適合這項發(fā)明治療的胃腸疾病包括影響口腔(主要是唾液)、食管、胃、小腸、大腸、直腸和附屬器官例如胰腺、肝和膽囊的疾病或病癥。本發(fā)明還提供了一種糾正胃腸道中液體分泌或吸收病癥的方法。例如，口干燥、口腔潰瘍、齒齦病、胃-食管反流疾病、胃潰瘍、炎癥性腸疾病(潰瘍性結(jié)腸炎和克隆恩病)，腹瀉和便秘可通過所述方法治療。此外，和囊腫性纖維化疾病相關(guān)的胃腸疾病，例如干的粘蛋白和胃腸道中上皮細(xì)胞營養(yǎng)物質(zhì)吸收的減少，也可以用所述方法治療。此外，由癌癥和化療引起的胃腸道問題也可以用這個方法治療。所述方法包括對受試者施用包含治療有效量的通式I化合物的藥物組合物和其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述量能有效的水化胃腸道粘膜。
本發(fā)明也是為了發(fā)明一種預(yù)防或治療與眼睛表面相關(guān)疾病或病癥的方法。這種眼睛表面的病癥包括，但不局限于干眼疾病和眼睛表面炎癥。這種治療干眼疾病原因的方法是通過刺激結(jié)膜組織淚液的分泌。本發(fā)明也是為了發(fā)明一種預(yù)防或治療眼睛表面炎癥的方法，同樣其他眼睛相關(guān)的病癥，例如干性角膜結(jié)膜炎(KCS)、年齡相關(guān)的干眼病、Stevens-Johnson綜合癥、Sjogren綜合癥；眼睛瘢痕、類天皰瘡；bletharitis；角膜損傷；感染；Reilly-Day綜合癥；先天性淚缺乏；營養(yǎng)病癥；藥物的副作用；眼壓力和腺和組織；煙霧暴露；煙塵暴露；由于眼睛表面水合不足引起的空氣干燥。
本發(fā)明的化合物有用的進(jìn)一步標(biāo)志是能夠治療和哺乳動物眼睛相關(guān)的其他疾病或病癥。退變性視網(wǎng)膜病通常影響視網(wǎng)膜中兩個神經(jīng)元細(xì)胞種群光感受器和神經(jīng)節(jié)細(xì)胞。成熟神經(jīng)系統(tǒng)中的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞為神經(jīng)元提供營養(yǎng)支持，因此它是一種在各種神經(jīng)變性環(huán)境中影響神經(jīng)元的保存和存活的有生存能力的細(xì)胞靶。本發(fā)明也為了發(fā)明一種預(yù)防或治療與視網(wǎng)膜退變相關(guān)疾病或病癥的方法，以及除去視網(wǎng)膜分離和水腫中的水分，同樣治療眼高壓。視網(wǎng)膜退變通常是許多眼和系統(tǒng)性疾病以及環(huán)境疾病的一個表現(xiàn)，例如黃斑變性、青光眼、色素性視網(wǎng)膜炎、視神經(jīng)變性、視神經(jīng)炎、慢性代謝性疾病(糖尿病視網(wǎng)膜病)、神經(jīng)毒素、局部缺血以及身體的外傷。
在本發(fā)明中揭示的方法和組合物無論如何可用來刺激去除視網(wǎng)膜內(nèi)或視網(wǎng)膜下體外的液體，包括，但不局限于，初步和附加治療裂孔源性的視網(wǎng)膜分離、漿液性視網(wǎng)膜分離、所有類型的囊狀黃斑水腫(色素層炎、手術(shù)后的中心和側(cè)枝靜脈閉塞以及遺傳性視網(wǎng)膜疾病例如色素性視網(wǎng)膜炎)，以及所有形式的視網(wǎng)膜和黃斑水腫(增生性和非增生性，滲出性年齡相關(guān)的黃斑變性，以及成熟前視網(wǎng)膜病)。所述方法包括對受試者施用一種包含藥學(xué)上有效量式I化合物的藥物組合物，以及它們藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述的量在所述治療中是有效的。
本發(fā)明的化合物有用的進(jìn)一步標(biāo)志是能夠處理和/或治療原發(fā)性青光眼，它包括兩種類型窄角或急性充血性青光眼以及寬角或慢性簡單性青光眼。所述發(fā)明的另外一種實施方案是處理繼發(fā)性青光眼。
本發(fā)明提供了一種治療和/或處理青光眼的方法，通過促進(jìn)眼中液體的流出，因此減少了所述液體的累積，后者是青光眼特征性的眼內(nèi)壓增加的成因。所述方法包括對受試者協(xié)同施用一種有效量的包含嘌呤源受體配體的藥物組合物，帶有或不帶有通常用來治療或處理青光眼的治療性試劑和佐劑。
本發(fā)明也是為了發(fā)明一種刺激滑液、粘蛋白、透明質(zhì)酸，和/或表面活性磷脂分泌的方法，因此增加了關(guān)節(jié)的潤滑，在有這樣治療需要的病人中應(yīng)用核苷酸。這也是一種增加關(guān)節(jié)潤滑的方法，包括對需要這樣治療的受試者以治療有效量施用一種嘌呤受體激動劑，從而提高關(guān)節(jié)的潤滑度。一種治療骨關(guān)節(jié)炎的方法包括對需要增加關(guān)節(jié)潤滑度的受試者施用包含治療有效量的P2Y受體激動劑配體的合適藥物組合物，從而以治療有效量治療骨關(guān)節(jié)炎。
本發(fā)明也是為了發(fā)明一種預(yù)防和/或逆轉(zhuǎn)炎癥性疾病癥狀和體征的方法，也是一種治療炎癥的方法。
本發(fā)明的化合物有用的進(jìn)一步標(biāo)志是能夠預(yù)防和/或逆轉(zhuǎn)過敏反應(yīng)的癥狀和體征，因此是治療過敏的一種方法。
這種方法包括對有需要的受試者施用一定量的包含式I化合物的藥物組合物或它們藥學(xué)上可接受的鹽，同時結(jié)合藥學(xué)上可接受的載體，從而有效治療、預(yù)防和/或逆轉(zhuǎn)炎癥疾病的癥狀和體征。
本發(fā)明也是為了發(fā)明一種預(yù)防或治療與血小板聚集相關(guān)的疾病或病癥的方法。所述方法旨在治療人類和其他哺乳動物中的血栓。血管內(nèi)的血栓是由于病理性止血障礙引起的。血小板的粘附和聚集在血管內(nèi)血栓中是關(guān)鍵事件。心血管和腦血管治療領(lǐng)域中需要一種能用來預(yù)防和治療血栓的試劑，副作用最小，所述副作用例如在預(yù)防或治療靶血栓時，循環(huán)其他部位中有害的出血時間延長。所述發(fā)明也是為了發(fā)明一種預(yù)防或治療與血小板聚集相關(guān)的疾病或病癥的方法。這種相關(guān)疾病是，但不局限于血栓形成、動脈粥樣硬化疾病的原發(fā)性動脈血栓并發(fā)癥；外科或機(jī)械損害的血栓并發(fā)癥；機(jī)械誘導(dǎo)的血小板聚集；旁路閉塞；繼發(fā)于血管損害和炎癥的血栓形成；有彌漫性血栓/血小板組合物成分的征象；靜脈血栓形成；冠狀動脈血栓形成；動脈粥樣硬化和動脈硬化的病理作用，高聚集性的慢性或急性狀態(tài)，纖溶治療后的動脈或靜脈再閉塞，和體外循環(huán)相關(guān)的血小板粘附，和血栓溶解治療相關(guān)的血栓并發(fā)癥，和冠脈以及其他血管成形術(shù)相關(guān)的血栓并發(fā)癥，和冠脈分流術(shù)相關(guān)的血栓并發(fā)癥，靜脈血栓形成，血栓性靜脈炎、動脈栓塞、冠狀動脈和腦動脈血栓形成，不穩(wěn)定心絞痛，冠狀動脈成形術(shù)，心肌梗死，腦栓塞，腎栓塞以及肺栓塞。所述引起動脈粥樣硬化疾病的原發(fā)性動脈血栓并發(fā)癥的方法是血管成形術(shù)、動脈內(nèi)膜切除術(shù)、支架放置、冠狀和其他血管移植手術(shù)。所述引起外科或機(jī)械損害的血栓并發(fā)癥的方法是外科或意外外傷后的組織搶救，重建術(shù)包括皮膚皮瓣，“縮小”手術(shù)例如乳房縮小。所述機(jī)械誘導(dǎo)的血小板激活是由心肺分流術(shù)引起的，導(dǎo)致了微血栓栓塞和血液產(chǎn)物的存留。引起旁路閉塞的方法是透析和血漿除去法。引起所述繼發(fā)于血管損害和炎癥的血栓形成的是脈管炎、動脈炎、腎小球性腎炎和器官移植的排斥。所述方法中所述有彌漫性血栓/血小板組合物成分征象的是彌漫性血管內(nèi)凝血、血栓形成的血小板減少性紫癜、溶血尿毒綜合癥、肝素誘導(dǎo)的血小板減少以及驚厥前/驚厥。所述方法中的靜脈血栓是深靜脈血栓、靜脈閉塞性疾病、血液疾病和偏頭痛。所述方法中的血液疾病是血小板增多和紅細(xì)胞增多。所述方法中的冠狀動脈血栓是和不穩(wěn)定心絞痛、冠脈分流術(shù)以及急性心肌梗死相關(guān)的。所述方法中的動脈粥樣硬化和動脈硬化的病理作用是動脈粥樣硬化、急性心肌梗死、慢性穩(wěn)定型心絞痛、不穩(wěn)定型心絞痛、暫時性缺血發(fā)作以及中風(fēng)、周圍血管疾病、動脈血栓、驚厥前、栓塞、再狹窄或血管成形術(shù)后的突然閉塞，頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)以及血管移植的吻合。所述方法中的高聚集性的慢性或急性狀態(tài)的誘因是DIC、敗血病、外科或感染性休克，術(shù)后和產(chǎn)后的外傷，心肺分流術(shù)，不合血型的血輸入，胎盤分離，血栓形成的血小板減少性紫癜，蛇毒液和免疫疾病。所述方法中纖溶治療后的動脈或靜脈再閉塞的抑制是通過內(nèi)部施用含有纖溶藥物的化合物。所述方法中的纖溶藥物選自天然或合成的產(chǎn)物，它直接或間接導(dǎo)致纖維蛋白凝塊的溶解。所述方法中的纖溶藥物是一種纖維蛋白溶酶原激活劑，選自阿尼鏈酶、尿激酶(UK)、尿激酶前體(PUK)、鏈激酶(SK)、組織纖維蛋白溶酶原激活劑(tPA)和其突變體或變異體，它們保留了纖維蛋白溶酶原激活劑的活性。所述方法中的變異體選自已經(jīng)被化學(xué)修飾過的變異體，已經(jīng)加了、刪除或取代一個或多個氨基酸的變異體，或有一個或多個被修飾功能區(qū)域的變異體。所述方法中的被修飾功能區(qū)域的加入、刪除或改變是通過結(jié)合一個纖維蛋白溶酶原激活劑的活性位點(diǎn)或?qū)⒗w維蛋白結(jié)合至另外一個纖維蛋白溶酶原激活劑的區(qū)域或?qū)⒗w維蛋白結(jié)合至分子。所述發(fā)明的化合物有用的進(jìn)一步標(biāo)志是能夠預(yù)防血小板聚集以及血中凝塊的形成和在存儲期間的血產(chǎn)物。
所述發(fā)明的化合物也包括它們無毒性的藥學(xué)上可接受的鹽，例如，但不局限于堿金屬鹽例如鋰、鈉或鉀；堿土金屬例如鎂或鈣；或銨或四烷基銨鹽，例如NX4+(其中X是C1-4)。藥學(xué)上可接受的鹽是保留原化合物所需的生物活性的鹽，并且不會產(chǎn)生毒性作用。
所述發(fā)明的化合物可系統(tǒng)的施用于需要治療受試者的靶位點(diǎn)，這樣就獲得范圍在10-1-10-6M之間的目標(biāo)劑量，優(yōu)選的是10-2-10-4M。
對于系統(tǒng)給藥來說，例如注射和輸注，所述藥物制劑在無菌介質(zhì)中配制。所述活性成分，依賴于所應(yīng)用的賦形劑和濃度，可懸浮或溶解在所述賦形劑中。佐劑例如局部麻醉劑、防腐劑和緩沖劑也可溶解在賦形劑中。所述無菌可注射制劑可以是無菌可注射溶液或在無毒性可接受diligent或溶液中的懸浮液?？梢詰?yīng)用的可接受賦形劑和溶劑是無菌水、鹽溶液或林格溶液。
系統(tǒng)施用所述活性化合物的另外一種方法包括口服施用，其中包含活性化合物的藥物組合物的形式為片劑、錠劑、水或油的懸浮液、粘凝膠、可口香糖、可分散的粉末或顆粒、乳劑、硬或軟膠囊，或糖漿或酏劑。
對于口服應(yīng)用，水懸浮液的配制是通過將水加入至帶有分散劑或濕劑，懸浮劑，一種或多種防腐劑以及其他賦形劑的可分散粉末和顆粒中。懸浮劑包括，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素和藻酸鈉。分散劑或潤濕劑包括天然存在的磷脂，丙烯氧化物和脂肪酸的縮合產(chǎn)物，乙烯氧化物和長鏈脂肪族醇的縮合產(chǎn)物，乙烯氧化物和來源于脂肪酸和己糖醇的部份酯的縮合產(chǎn)物，乙烯氧化物和來源于脂肪酸和己糖醇酐的部份酯的縮合產(chǎn)物。防腐劑包括，例如乙基和正-丙基對-羥基苯甲酸酯。其他賦形劑包括甜味劑(例如蔗糖、糖精)，調(diào)味劑和色素。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將認(rèn)識到上面所述許多特殊的賦形劑和潤濕劑。
對于口服應(yīng)用，片劑的配制是通過將活性化合物與適合制造片劑的無毒性藥學(xué)上可接受的賦形劑混合。這些賦形劑可以是，例如惰性稀釋劑，例如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；粒化和分散劑，例如玉米淀粉或褐藻酸；粘合劑，例如淀粉、白明膠或阿拉伯樹膠；以及潤滑劑例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。所述片劑可以是未涂衣的或它們可通過已知技術(shù)涂上衣，從而延遲在胃腸道的分解和吸收，因此在一段較長的時間里提供持續(xù)作用。例如，一種時間延遲材料例如單硬脂酸甘油或雙硬脂酸甘油可被應(yīng)用?？诜?yīng)用的制劑也可以硬白明膠膠囊的形式出現(xiàn)，其中所述活性成分和惰性固體稀釋劑混合，例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土，或以軟白明膠膠囊的形式出現(xiàn)，其中所述活性成分和水或油介質(zhì)混合，例如花生油、液態(tài)石蠟或橄欖油。口服應(yīng)用的制劑也可以可咀嚼口膠的形式出現(xiàn)，通過將活性成分包埋于口膠中，這樣所述活性成分在咀嚼后緩慢釋放。
將活性化合物系統(tǒng)施用到受試者靶血小板的其他方法包括所述活性化合物的栓劑形式，這樣治療有效量的所述化合物通過系統(tǒng)吸收和循環(huán)到達(dá)靶位點(diǎn)。
對于直腸給藥來說，栓劑形式的所述組合物可通過將活性成分和合適的非刺激性賦形劑混合來配制，所述賦形劑在普通溫度下是固體，但在直腸溫度下是液體，這樣它就會在直腸中溶解釋放出所述化合物。這樣的賦形劑包括可可酯和聚乙二醇。
所述活性化合物也可以應(yīng)用穿真皮的貼片或襯墊通過由皮膚吸收而系統(tǒng)給藥。所述活性化合物通過皮膚被吸收入血流。所述活性化合物的血漿濃度可應(yīng)用包含不同濃度活性化合物的貼片控制。
一種系統(tǒng)的方法包括包含活性化合物的可呼吸微粒的氣溶膠合劑，它由受試者吸入。所述活性化合物通過肺吸收入血流中，接著以藥學(xué)有效的量接觸所述目標(biāo)。所述可呼吸微?？梢允且后w或固體，微粒的大小足夠小在吸入時能穿過嘴和食道；通常，微粒的大小在大約1-10微米，但更優(yōu)選的是1-5微米時，被認(rèn)為是可呼吸的。
將活性化合物系統(tǒng)施用到受試者血小板聚集位點(diǎn)的其他方法包括施用一種以眼藥水或眼洗液形式的液體/液體懸浮液，或液體制劑的鼻滴液，或受試者吸入的可呼吸微粒的鼻噴霧劑。用來制造鼻噴霧或鼻或眼滴液的活性化合物的液體藥物組合物可通過本領(lǐng)域那些技術(shù)人員所知的技術(shù)，將活性化合物與合適的賦形劑混合而配制，例如沒有無菌致熱源的水或無菌鹽水。
玻璃體內(nèi)輸入可包括單獨(dú)或多重玻璃體內(nèi)注射，通過一種可植入的玻璃體內(nèi)裝置，以持續(xù)的能力釋放所述化合物。玻璃體內(nèi)輸入還可包括在外科手術(shù)期間輸入，作為眼內(nèi)沖洗劑的附件或直接在外科操作期間應(yīng)用于玻璃體。
對于系統(tǒng)給藥來說，所輸入的活性化合物的血漿濃度根據(jù)化合物的變化而變化；但通常是1×10-6-1×10-1mol/l，優(yōu)選的是1×10-4-1×10-2mol/l。
所述發(fā)明也提供重要的新型制劑組合物。所述組合物是藥學(xué)上可接受的制劑，包含高純度的式I化合物，和/或在藥學(xué)上可接受的載體中。所述藥學(xué)上可接受的載體可由本領(lǐng)域那些技術(shù)人員應(yīng)用常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)選擇。所述藥學(xué)上可接受的載體包括，但不局限于，鹽水和水電解質(zhì)溶液，水聚醚例如聚乙二醇，聚乙烯例如聚乙烯醇和聚烯吡酮，纖維素衍生物例如甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素，石油衍生物例如礦物油和白凡士林，動物脂肪例如羊毛脂，丙烯酸聚合物例如羧聚亞甲基凝膠，植物脂肪例如花生油和多糖例如右旋糖苷，和粘多糖例如透明質(zhì)酸鈉，和鹽例如氯化鈉和氯化鉀。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物包括式I化合物，其中A是的分子量不超過約1000，并且是OR1、SR1、NR1R2或CR1R2R3，其中R1、R2和R3各自可分別是氫、C1-50烷基、C5-35環(huán)烷基、芳基、芳烷基、膦酸鹽或?；蛲榛谢驔]有取代基或雜原子；或一起形成環(huán)烷基或芳環(huán)，有或沒有取代基或雜原子，除了OR1和SR1不是OH或SH；或是一種天然或非天然的氨基酸、肽、多肽或其他低聚物，或天然或非天然的類固醇A更優(yōu)選的是有3-50個碳原子的羥化烷基(例如甘油、膽固醇)；氨基酸(例如苯丙氨酸、絲氨酸、酪氨酸)；是氨基或單取代氨基或二取代氨基，其中所述取代基是烷基、環(huán)烷基、芳烷基、芳基、被取代的芳烷基或被取代的有3-50個碳原子的芳基，它也可能包含雜原子(例如S、N、O)，3-30個原子是最優(yōu)選的。
在本發(fā)明優(yōu)選的化合物中，式I的X1、X2和X3各自可以是氧、亞甲基、單氯亞甲基、雙氯亞甲基、單氟亞甲基、雙氟亞甲基或酰亞氨基。更優(yōu)選的X1、X2和X3是氧、雙氯亞甲基或雙氟亞甲基；氧是最優(yōu)選的。在本發(fā)明組合物的優(yōu)選化合物中，式I的T1、T2、W和V各自可是氧或硫。更優(yōu)選的T1和T2是硫或氧，W和V分別是氧；最優(yōu)選的T1、T2、W和V是氧。在本發(fā)明組合物的優(yōu)選化合物中，式I的m+n+p的和是1-4。更優(yōu)選的，式I的m+n+p的和是2或3，3是最優(yōu)選的。在本發(fā)明的優(yōu)選化合物中，M是鋰、鈉或鉀；一種堿土金屬鹽例如鎂或鈣；或銨或四烷基銨鹽，例如NX4+(其中X是C1-4)。更優(yōu)選的M是鈉、鉀或四烷基銨；鈉是最優(yōu)選的。在本發(fā)明優(yōu)選的化合物中，D是氧。
在本發(fā)明優(yōu)選的化合物中，B是嘌呤或嘧啶；嘧啶是最優(yōu)選的。在本發(fā)明優(yōu)選的化合物中，Y是H、OH或OR；Z是H、OH或OR；作為限制Y和Z不同時是H。更優(yōu)選的Y和Z同時是OH。在本發(fā)明優(yōu)選的化合物中，R4是H，R5是H，R6和R7合起來是氧，R8是單或二取代氨基，R9是H或芳烷基，R10是芳烷基，R11是烷基氨基，R12是H，R13是H或鹵素，R14是H、鹵素、硫代烷基或硫代芳烷基，R15是O、S、氨基或取代氨基，R16是H或R15和R16一起形成被取代的5-元咪唑環(huán)，R17是H、鹵素、烷基或被取代的炔基，R18是芳烷氧基。更優(yōu)選的R13是H，R14是H或硫代烷基，R15是O、S或氨基或者R15和R16一起形成被取代的5-元咪唑環(huán)，R17是H、鹵素、烷基或被取代的炔基；R15是O以及R17是H，這樣是最優(yōu)選的。
本發(fā)明化合物一種優(yōu)選的式是式Ia 式Ia其中所述可變化的基團(tuán)的定義如上。
A優(yōu)選的是O-烷基、O-環(huán)烷基、O-芳基、S-烴基、S-芳基、N-烷基、N-環(huán)烷基或C-烷基；更優(yōu)選的是O-烷基、O-環(huán)烷基或O-芳基，有3-30個碳原子；X1、X2和X3優(yōu)選的是氧；T1、T2、W和V優(yōu)選的是氧；m+n+p的和優(yōu)選的是1-4；更優(yōu)選的是2或3；M優(yōu)選的是H或堿金屬；更優(yōu)選的每個M都是鈉或鉀抗衡離子；D優(yōu)選的是氧；B優(yōu)選的選自尿嘧啶、胞嘧啶、胸腺嘧啶、咪唑[1，2-c]嘧啶-5(6H)-酮{亞乙烯基胞嘧啶}，2-苯基-咪唑[1，2-c]嘧啶-5(6H)-酮{苯基亞乙烯基胞嘧啶}，5-碘尿嘧啶、5-碘胞嘧啶、4-硫代尿嘧啶和5-苯乙炔基尿嘧啶；Y和Z優(yōu)選的都是OH。
下面的化合物，在所述發(fā)明的范圍之內(nèi)，被認(rèn)為特別有用結(jié)構(gòu)1-36列舉了嘧啶二磷酸，其中A＝OR1




結(jié)構(gòu)37-72列舉了嘧啶雙磷酸，其中A＝CR1R2R3




結(jié)構(gòu)73-130列舉了嘧啶三磷酸和四磷酸，其中A＝OR1、SR1或NR1R2





結(jié)構(gòu)131-168列舉了嘧啶三磷酸和四磷酸，其中A＝CR1R2R3



結(jié)構(gòu)169-192列舉了腺苷三磷酸和四磷酸，其中A＝OR1、SR1或NR1R2


結(jié)構(gòu)193-216列舉了腺苷三磷酸和四磷酸，其中A＝CR1R2R3


以上結(jié)構(gòu)更優(yōu)選的化合物(括號中是以上化合物的編號)包括2’3’-O-亞甲基芐基β-(環(huán)己基)UDP(5)，2’-苯基氨基甲?；?(芐基)UDP(14)，2’-(苯氧基)甲?；?(丙基)UDP(15)，6-苯基-呋喃并嘧啶核糖苷β-(3-羧苯基)甲基二磷酸(20)，4-硫代芐基嘧啶核糖苷β-芐基二磷酸(21)，2’，3’-二苯甲?；?(丙基)UDP(29)，5-(3-甲氧苯基)亞乙烯基胞嘧啶2’-脫氧-3’-苯基氨基甲?；颂擒咋?丙基二磷酸(33)，N4-丙基-2’，3’-二苯甲?；?芐基CDP(36)，2’3’-O-亞甲基芐基β-(2-甲基丙基膦酰基)UDP(37)，2’-苯基氨基甲?；?(2-羧乙基膦?；?UDP(48)，N4-(4-氟苯基氨基甲?；?β-(o-甲基芐基膦?；?CDP(54)，2’，3’-雙(苯氧基)甲?；?(o-戊基膦?；?UDP(61)，N4-丙基-2’，3’-二苯甲?；?(2-羧乙基膦?；?CDP(72)，2’-脫氧γ丙基UTP(77)，γ-(硫代環(huán)己基)UTP(79)，6-(3-甲苯基)-呋喃并嘧啶核糖苷δ-(2-萘甲基)四磷酸(86)，2’3’-O-亞甲基芐基γ-丙基UTP(93)，5-(3-甲基苯基)亞乙烯基胞嘧啶2’3’-O-亞甲基芐基核糖苷δ-丙基四磷酸(105)，5-(3-甲氧苯基)亞乙烯基胞苷核糖苷γ-(2-萘甲基)三磷酸(111)，N4-(芐氧甲?；?-2’-脫氧γ-芐基CTP(115)，N4，3’-二苯甲?；?2’-脫氧γ-(2-萘甲基)CTP(123)，5-(3-三氟甲基苯基)亞乙烯基胞苷γ-(1-萘甲基膦酰基)三磷酸(135)，4-硫代丙基嘧啶核糖苷γ-(4-氨羧丁基膦?；?三磷酸(138)，2’3’-O-亞甲苯乙基γ-(3，4-二甲基苯基膦?；?UTP(147)，5-碘-2’3’-O-亞甲丁基γ-(1-萘甲基膦?；?UTP(157)，2’3’-二苯甲?；?(4-乙氧基苯基基膦?；?尿苷四磷酸(161)，2’3’-O-亞甲基芐基γ-(2-萘)ATP(175)，2-硫代丙基-2’3’-O-亞甲基芐基γ-芐基ATP(180)，2-硫代甲基-N6-丙基-2’3’-O-亞甲基芐基γ-(2-萘)ATP(183)，2’3’-O-亞甲基芐基γ-苯胺基ATP(192)，2’3’-O-亞甲基芐基γ-(羧甲基膦酰基)ATP(200)，2’3’-O-亞甲基芐基δ-(1-萘)腺苷四磷酸(201)，2-硫代丙基-2’-脫氧-3’-(3-三氟甲基苯基)氨基甲?；?(4-甲氧基苯基膦?；?ATP(212)；下面的化合物是最優(yōu)選的2’3’-O-亞甲基芐基β-(環(huán)己基)UDP(5)，5-(3-甲氧苯基)亞乙烯基胞嘧啶2’-脫氧-3’-苯基氨基甲?；颂擒咋?丙基二磷酸(33)，2’3’-O-亞甲基芐基β-(2-甲基丙基膦?；?UDP(37)，2’，3’-雙(苯氧基)甲酰基β-(o-戊基膦?；?UDP(61)，2’3’-O-亞甲基芐基γ-丙基UTP(93)，5-(3-甲基苯基)亞乙烯基胞嘧啶2’3’-O-亞甲基芐基核糖苷δ-丙基四磷酸(105)，5-(3-三氟甲基苯基)亞乙烯基胞苷γ-(1-萘甲基膦?；?三磷酸(135)，2’3’-二苯甲?；?(4-乙氧基苯基基膦?；?尿苷四磷酸(161)，2-硫代丙基-2’3’-O-亞甲基芐基γ-芐基ATP(180)，2’3’-O-亞甲基芐基δ-(1-萘)腺苷四磷酸(201)。
所述發(fā)明進(jìn)一步通過下面的實例闡述，所述實例不是為了將所述發(fā)明限制在所述具體的過程中。
實施例實施例1.γ-(正丙基)-尿苷5’-三磷酸尿苷5’-三磷酸二三丁銨鹽(106mg，0.124mmol)溶解在干N，N二甲基甲酰胺中在室溫下用N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺(33.4mg，0.162mmol)處理1小時。在通過31P NMR確定完全轉(zhuǎn)化為環(huán)狀三偏磷酸后，加入三丁胺(88μL，0.373mmol)和過量的正丙醇(1mL)，將反應(yīng)混合物加熱至65℃持續(xù)2.5天。HPLC(AX300，梯度從75％水/25％乙腈至75％0.5M KH2PO4持續(xù)20分鐘，1mL/min，在260nm處監(jiān)測)顯示＞90％轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物，因此將溶劑在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上去除。所述產(chǎn)物通過半-制備性HPLC(AX300，梯度從75％水/25％乙腈至75％1M乙酸銨/25％乙腈，持續(xù)20分鐘，2mL/min，在260nm處監(jiān)測)純化，產(chǎn)生19.5mg的(28％)標(biāo)題產(chǎn)物。
1H NMR(D2O，300MHz)δ7.78(d，1H)，5.79(m，2H)，4.19(M，2H)，4.04(m，3H)，3.73(q，2H)，1.46(m，2H)，0.72(t，3H)。31P NMR(D2O，121.47MHz)δ-9.60(d，1P)，-10.34(d，1P)，-21.98(t，1P)。
實施例2.γ-(2-丙基)-尿苷5’-三磷酸根據(jù)實施例1的方法，所述標(biāo)題產(chǎn)物通過尿苷5’-三磷酸和2-丙醇反應(yīng)獲得。產(chǎn)率＝14％1H NMR(D2O，300MHz)δ7.80(d，1H)，5.81(m，2H)，4.23(M，1H)，4.11(m，2H)，4.07(m，3H)，1.10(d，6H)。31P NMR(D2O，121.47MHz)δ-9.60(d，1P)，-10.34(d，1P)，-21.98(t，1P)。
實施例3.γ-(正丁基)-尿苷5’-三磷酸根據(jù)所述實施例1的方法，所述標(biāo)題產(chǎn)物通過尿苷5’-三磷酸和正丁醇反應(yīng)獲得。產(chǎn)率＝39％1H NMR(D2O，300MHz)δ7.82(d，1H)，5.83(m，2H)，4.22(M，1H)，4.11(m，3H)，3.80(q，2H)，1.46(t，2H)，1.21(q，2H)，0.72(t，3H)。31P NMR(D2O，121.47MHz)δ-9.44(d，1P)，-10.18(d，1P)，-21.82(t，1P)。
實施例4.γ-(正己基)-尿苷5’-三磷酸根據(jù)所述實施例1的方法，所述標(biāo)題產(chǎn)物通過尿苷5’-三磷酸和正己醇反應(yīng)獲得。產(chǎn)率＝12％1H NMR(D2O，300MHz)δ7.80(d，1H)，5.81(d，2H)，4.20(M，2H)，4.11(m，3H)，3.78(q，2H)，1.41(t，2H)，1.09(q，6H)，0.68(t，3H)。31P NMR(D2O，121.47MHz)δ-9.58(d，1P)，-10.22(d，1P)，-21.68(t，1P)。
實施例5.γ-(法呢基)-尿苷5’-三磷酸根據(jù)所述實施例1的方法，所述標(biāo)題產(chǎn)物通過尿苷5’-三磷酸和法呢醇(同分異構(gòu)體的混合物)反應(yīng)獲得。產(chǎn)率＝8％，是一種不穩(wěn)定固體1H NMR(D2O，300MHz)δ7.78(d，1H)，5.87(d，2H)，4.98(m，2H)，4.23(m，2H)，4.18(m，3H)，4.01(m，2H)，1.81(t，8H)，1.24(d，12H)。31P NMR(D2O，121.47MHz)δ-9.69(d，1P)，-10.18(d，1P)，-21.88(t，1P)。
實施例6.γ-(膽固醇基)-尿苷5’-三磷酸根據(jù)所述實施例1的通用方法，所述標(biāo)題產(chǎn)物通過尿苷5’-三磷酸和膽固醇反應(yīng)獲得。如果需要，這個過程可通過加入催化劑而增強(qiáng)，例如吡啶、4-二甲基氨基吡啶、二氮雜雙環(huán)十一碳烯(DBU)等等。
正如先前實施例1-6中所表明的，可應(yīng)用不同的親核試劑將環(huán)狀三偏磷酸打開，產(chǎn)生在γ磷酸上有獨(dú)特取代基的衍生物。因此，例如所述活化的三磷酸可和2-萘基甲基醇反應(yīng)產(chǎn)生結(jié)構(gòu)91，或與環(huán)己基甲醇反應(yīng)產(chǎn)生78。作為選擇，可應(yīng)用氮親核試劑(產(chǎn)生的產(chǎn)物如結(jié)構(gòu)81和82)，或硫親核試劑(產(chǎn)生的產(chǎn)物如結(jié)構(gòu)79和89)。而另外一種選擇是應(yīng)用磷酸親核試劑，產(chǎn)生在本發(fā)明的范圍之內(nèi)的δ-取代的四磷酸衍生物。因此，例如用2-萘甲基磷酸處理環(huán)狀的三偏磷酸會產(chǎn)生結(jié)構(gòu)76，而芐基磷酸產(chǎn)生85。而另外一種選擇是應(yīng)用膦酸衍生物作為親核試劑，又產(chǎn)生在本發(fā)明的范圍之內(nèi)的δ-取代的四磷酸衍生物。(例如，結(jié)構(gòu)131、132和133)。
最后，上述的實例是例證性的，通過應(yīng)用合適的試劑，更多詳述的分子可用來產(chǎn)生其他在本發(fā)明范圍之內(nèi)的，在糖和/或堿基上帶有取代基的化合物。
實施例7.2’，3’-((芐基)亞甲基二氧)-γ-(正丙基)-尿苷5’-三磷酸將尿苷5’-三磷酸三鈉鹽(1.0g，1.82mmol)溶解在98％甲酸(5mL)中，加入苯乙醛二甲縮醛(602μL，3.64mmol)。在室溫中整夜攪拌反應(yīng)物，這時TLC(硅膠，50％異丙醇/50％氫氧化銨)和HPLC(C18)顯示很好的轉(zhuǎn)化為極性更低的產(chǎn)物。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上去除甲酸，在1M碳酸氫鈉(15mL)和乙酸乙酯(25mL)之間分配余物。分離各層并用另外一部分乙酸乙酯(25mL)清洗水層。去除水層，殘余物整晚凍干。將粗產(chǎn)物溶解于水中(5mL)，通過制備性HPLC分離各分(Waters Novapak C18，6μm，25×100mm，梯度從0.1M乙酸銨至甲醇，持續(xù)30分鐘，30mL/min，在260nm監(jiān)測)。乙縮醛的產(chǎn)量是352mg(30％)。
1H NMR(D2O，300MHz)δ7.62(d，1H)，7.22(m，5H)，5.73(d，1H)，5.40(d，1H)，5.32(t，1H)，4.69(m，2H)，4.33(m，1H)，4.00(m，2H)，3.01(d，2H)。31P NMR(D2O，121.47MHz)δ-7.47(d，1P)，-10.54(d，1P)，-21.46(t，1P)。
所述標(biāo)題化合物根據(jù)實施例1的方法通過進(jìn)一步處理而獲得。
實施例8.2’，3’-((芐基)亞甲基二氧化物)-尿苷5’-單磷酸將尿苷5’-三磷酸二鈉鹽(1.0g，2.72mmol)溶解在98％甲酸(7.5mL)中，加入苯乙醛二甲縮醛(900μL，5.44mmol)。在30℃持續(xù)2天攪拌反應(yīng)物，接著除去甲酸，并在1M碳酸氫鈉(20mL)和乙酸乙酯(20mL)之間分配殘余物。分離水層，并用乙酸乙酯(20mL)再提取水層一次。將所述水層濃縮至8mL，應(yīng)用制備性的HPLC分離產(chǎn)物，正如例7所述。產(chǎn)率＝241mg(19％).
這樣獲得的產(chǎn)物通過用甲醇水溶液中的過量三丁基胺直接處理轉(zhuǎn)化為單三丁基銨鹽，接著通過重復(fù)用干的N，N二甲基甲酰胺蒸發(fā)使之干燥。用1，1’-碳酰二咪唑處理之，從而激活單磷酸為相應(yīng)的磷酰咪唑，它和多種含磷酸的親核試劑偶連，例如環(huán)己基磷酸(產(chǎn)生結(jié)構(gòu)5)，正丙基磷酸(產(chǎn)生9)，芐基磷酸(產(chǎn)生10)，異丁基膦酸(產(chǎn)生37)，1-萘基甲基膦酸(產(chǎn)生41)，和正己基膦酸(產(chǎn)生45)。
通過這種通用的方法，可制造各種β磷酸上有取代基的二磷酸酯，也在本發(fā)明范圍之內(nèi)。這些二磷酸酯可進(jìn)一步在糖和/或堿基上用其他基團(tuán)修飾，正如先前對于三-和四磷酸酯的描述。
實施例9.尿苷5’-單磷酸(2-氟-4-硝基芐基)酯2’，3’-O-異亞丙基-尿苷5’-單磷酸(0.2mmol)和2-氟-4-硝基芐醇(0.4mmol)在吡啶(5mL)中的溶液用三苯膦(6mmol)和基偶氮二羧酸二乙酯(4mmol)在28℃下處理7小時。在真空中除去溶劑，并用洗脫劑甲醇-氯仿在硅膠上對殘余物進(jìn)行色譜分析，從而分離2’，3’-O-異亞丙基-尿苷5’-單磷酸(2-氟-4-硝基芐基)酯。這種化合物用甲醇HCl在28℃下處理20分鐘，在真空中除去溶劑從而提供所述標(biāo)題化合物。
例9.核苷酸芳基磷酸二酯的平行合成將反應(yīng)塊中的2’，3’-O-異亞丙基-尿苷和2’，3’-O-異亞丙基-6-N-苯甲酰腺苷(0.1mmol)的8×8陣列溶解在二氯甲烷中(3mL/孔)并用每孔2-氰乙基-N，N’-二異丙基氯代亞磷酰胺酸酯(0.2mmol)和三乙基胺(0.4mmol)在25℃下震蕩器中處理20分鐘。所述溶劑在氮?dú)饬飨抡舭l(fā)，所述塊在真空烤箱中整夜干燥。在每個包含尿苷的孔中加入0.2mmol選自表4的不同的醇，在二氯甲烷中的溶液。對于包含腺苷的孔重復(fù)上述過程。加入四唑(0.3mmol)并將所述陣列在25℃下?lián)u動10分鐘。將所述反應(yīng)塊接著浸入CO2-乙腈浴并加入mCPBA(1mL THF中的0.5mmol/孔)。搖動所述塊并達(dá)讓它到室溫。此外每孔還加入2mL二氯甲烷并用5％硫代亞硫酸鈉(2×1mL)提取，接著用10％碳酸氫鈉(1×1mL)和鹽水(1×1mL)提取。用三氟乙酸將有機(jī)相配制為50％，并在25℃搖動60分鐘。所述有機(jī)相再次在氮?dú)庀赂稍?，并用THF中的氨水整夜處理。然后將它在氮?dú)饬飨抡舭l(fā)，殘余物用乙醚(3×1mL)提取。每個產(chǎn)物溶解于乙醇中并在各個C18提取柱的頂部進(jìn)樣。氮通過柱子蒸發(fā)掉乙醇，用水、10％甲醇-水、25％甲醇-水和50％甲醇-水逐步洗脫所述柱，從而獲得所需的產(chǎn)物。
表A.2’，3’-O-異亞丙基-尿苷5’-磷酰胺酸酯和2’，3’-O-異亞丙基-6-N-苯甲酰腺苷5’-磷酰胺酸酯的偶聯(lián)成分 本發(fā)明，以及構(gòu)造和應(yīng)用它的方法和過程現(xiàn)在已經(jīng)在這種全面、清晰、簡潔和正確的范圍之內(nèi)闡述了，這樣使得相關(guān)文中的任何技術(shù)人員構(gòu)造和應(yīng)用相同的發(fā)明?？梢岳斫馇笆霭l(fā)明優(yōu)選的實施方案以及修正不會偏離所述發(fā)明的范圍，正如權(quán)利要求中所提出的。為了特別指出和清楚的要求本發(fā)明的主題物質(zhì)，下面的權(quán)利要求作為這個說明書的結(jié)論。
權(quán)利要求
1.式I化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽 式I其中A是共價結(jié)合的取代基，最大分子量為1000，選自氨基酸、肽、多肽、低聚核苷酸、天然或非天然的類固醇、OR1、SR1、NR1R2和CR1R2R3，其中R1、R2和R3各自分別是氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、膦酸酯或?；蛲榛?，有或沒有取代基或雜原子；或一起形成環(huán)烷基或芳環(huán)，有或沒有取代基或雜原子，例外的是OR1和SR1不是OH或SH；X1、X2和X3各自可以是氧、亞甲基、單氯亞甲基、雙氯亞甲基、單氟亞甲基、雙氟亞甲基或酰亞氨基的；T1、T2、W和V各自可是氧或硫；m＝0、1或2n＝0或1p＝0、1或2其中m+n+p的和是0-5；M＝H或藥學(xué)上-可接受的無機(jī)或有機(jī)抗衡離子；D＝O或CH2；B是嘌呤或嘧啶殘基，見式IV和V，它通過堿基的9-或1-位分別連接于呋喃糖或碳環(huán)的1’位；Y＝H、OH或OR4；Z＝H、OH或OR5；作為限制Y和Z不同時是H；R4和R5是通過碳原子直接連接于呋喃糖或碳環(huán)的2’位和/或3’位氧的殘基，見式II，或通過共同的碳原子直接連接于呋喃糖或碳環(huán)的2’位和3’位氧，見式III； 式II其中O是呋喃糖或碳環(huán)相應(yīng)的2’和3’氧原子；C是碳原子；R6、R7和R8是H、烷基、環(huán)烷基、芳烷基、芳基、被取代的芳烷基或被取代的芳基，這樣根據(jù)式II限定的部分是醚；或者R6和R7是H、烷基、環(huán)烷基、芳烷基、芳基、被取代的芳烷基或被取代的芳基，R8是烷氧基、環(huán)烷氧基、芳烷氧基、芳氧基、被取代的芳烷氧基或被取代的芳氧基，這樣根據(jù)式II所限定的部分為開鏈?zhǔn)降目s醛或縮酮；或者R6和R7合在一起作為氧和硫雙鍵結(jié)合于C，R8是烷基、環(huán)烷基、芳烷基、芳基、被取代的芳烷基或被取代的芳基，這樣根據(jù)式II所限定的部分為酯或硫代酯；或者R6和R7合在一起作為氧和硫雙鍵結(jié)合于C，R8是氨基或單-或二取代的氨基，其中所述取代基是烷基、環(huán)烷基、芳烷基、芳基、被取代的芳烷基或被取代的芳基，這樣根據(jù)式II所述部分就是氨基甲酸酯或硫代氨基甲酸酯；或者R6和R7合在一起作為氧和硫雙鍵結(jié)合于C，R8是烷氧基、環(huán)烷氧基、芳烷氧基、芳氧基、被取代的芳烷氧基或被取代的芳氧基，這樣根據(jù)式II所述部分就是碳酸酯或硫代碳酸酯；或者R8不存在，R6和R7合在一起作為氧和硫雙鍵結(jié)合于C，呋喃糖的2’和3’的氧直接結(jié)合于C形成環(huán)狀的碳酸鹽或硫代碳酸鹽； 式III其中O是呋喃糖或碳環(huán)相應(yīng)的2’和3’氧原子；并且呋喃糖或碳環(huán)2’和3’的氧通過共同的C原子連接形成環(huán)狀縮醛、環(huán)狀縮酮或環(huán)狀原酸酯；對于環(huán)狀縮醛和環(huán)狀縮酮來說，R9和R10分別是氫、烷基、環(huán)烷基、芳烷基、芳基、被取代的芳烷基或被取代的芳基，或結(jié)合在一起形成包含3-8個原子的同素環(huán)或雜環(huán)，優(yōu)選的是3-6個原子；對于環(huán)原酸酯來說，R9分別是氫、烷基、環(huán)烷基、芳烷基、芳基、被取代的芳烷基或被取代的芳基，R10是烷氧基、環(huán)烷氧基、芳烷氧基、芳氧基、被取代的芳烷氧基或被取代的芳氧基； 式IV 式V其中R11和R15是羥基、氧代、氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、烷氧基、芳氧基、烷基氨基、環(huán)烷基氨基、芳烷基氨基、芳基氨基、雙芳烷基氨基、雙芳基氨基或雙烷基氨基，其中所述烷基被任選連接形成雜環(huán)；或者R11和R15是酰氨基，前提是它們將嘌呤C-6位的氨基或嘧啶C-4的氨基包含進(jìn)來；或者當(dāng)嘌呤中的R11或嘧啶中的R15把氮作為其第一個原子時，R11和R12或者R15和R16一起形成5-元稠合的咪唑環(huán)，任選的在亞乙烯基環(huán)位置上由烷基、環(huán)烷基、芳烷基或芳基部分取代，正如上面對于的R6-R10描述；或者當(dāng)嘧啶中的R15把氧作為其第一個原子時，R15和R17一起形成5-元稠合的二氫呋喃環(huán)，任選的在該二氫呋喃環(huán)上由烷基、環(huán)烷基、芳烷基或芳基部分取代，正如上面對于的R6-R10描述；J是碳或氮，前提是當(dāng)是氮時，R13不存在；R12是氫、O或不存在；R16是氫，或?；籖13是氫、烷基、溴、疊氮基、烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、烷氧基、芳氧基或芳烷氧基、烷硫基、芳硫基或芳烷硫基，或ω-E(C1-6烷基)G-，其中E和G分別是氨基、巰基、羥基或羧基；R14是氫、鹵素、氨基、單取代氨基、二取代氨基、烷硫基、芳硫基或芳烷硫基，其中硫上的取代基包含最多20個碳原子，飽和或不飽和；R17是氫、甲基、烷基、鹵素、烯烴基、取代烯烴基、炔基或取代炔基。
2.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中A選自O(shè)R1、SR1、NR1R2和CR1R2R3其中R1、R2和R3各自可分別是氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、膦酸酯或酰基硫烷基，有或沒有取代基或雜原子；或一起形成環(huán)烷基或芳環(huán)，有或沒有取代基或雜原子，條件是OR1和SR1不是OH或SH；X1、X2和X3可都是氧；T1、T2、W和V各自是氧；D＝O
3.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中式I是式Ia化合物 式Ia其中可變基團(tuán)如權(quán)利要求1中所限定的。
4.如權(quán)利要求3所述的組合物，其中A選自O(shè)R1、SR1、NR1R2和CR1R2R3，其中R1、R2和R3各自分別是氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、膦酸酯或?；蛲榛疤崾荗R1和SR1不是OH或SH；任選的NR1R2或CR1R2R3一起形成環(huán)，有或沒有取代基或雜原子；X1、X2和X3是氧、二氯亞甲基烷或二氟亞甲基；T1、T2、W和V是氧；m+n+p的和是0-4；M是鈉鹽；D是氧；Y和Z都是OH
5.一種化合物選自2’3’-O-亞甲基芐基β-(環(huán)己基)UDP(5)，2’-苯基氨基甲?；?(芐基)UDP(14)，2’-(苯氧基)甲酰β-(丙基)UDP(15)，6-苯基-呋喃并嘧啶核糖苷β-(3-羧苯基)甲基二磷酸(20)，4-硫代芐基嘧啶核糖苷β-芐基二磷酸(21)，2’，3’-二苯甲?；?(丙基)UDP(29)，5-(3-甲氧苯基)亞乙烯基胞嘧啶2’-脫氧-3’-苯氨基甲酰基β-丙基二磷酸(33)，N4-丙基-2’，3’-二苯甲?；?芐基CDP(36)，2’3’-O-亞甲基芐基β-(2-甲基丙基膦?；?UDP(37)，2’-苯基氨基甲?；?(2-羧乙基膦?；?UDP(48)，N4-(4-氟苯基氨基甲?；?β-(o-甲基芐基膦?；?CDP(54)，2’，3’-雙(苯氧基)甲?；?(o-戊基膦?；?UDP(61)，N4-丙基-2’，3’-二苯甲?；?(2-羧乙基膦酰基)CDP(72)，2’-脫氧γ芐基UTP(77)，γ-(硫代環(huán)己基)UTP(79)，6-(3-甲基苯基)-呋喃并嘧啶核糖苷δ-(2-萘甲基)四磷酸(86)，2’3’-O-亞甲基芐基γ-丙基UTP(93)，5-(3-甲基苯基)亞乙烯基胞嘧啶2’3’-O-亞甲基芐基核糖苷δ-丙基四磷酸(105)，5-(3-甲氧苯基)亞乙烯基胞苷核糖苷γ-(2-萘甲基)三磷酸(111)，N4-(芐氧甲酰)-2’-脫氧γ-芐基CTP(115)，N4，3’-二苯甲?；?2’-脫氧γ-(2-萘甲基)CTP(123)，5-(3-三氟甲基苯基)亞乙烯基胞苷γ-(1-萘甲基膦酰基)三磷酸(135)，4-硫代丙基嘧啶核糖苷γ-(4-氨基羧基丁基膦酰基)三磷酸(138)，2’3’-O-亞甲苯乙基γ-(3，4-二甲基苯基膦?；?UTP(147)，5-碘-2’3’-O-亞甲基丁基γ-(1-萘甲基膦?；?UTP(157)，2’3’-二苯甲?；?(4-乙氧基苯基膦酰基)尿苷四磷酸(161)，2’3’-O-亞甲基芐基γ-(2-萘)ATP(175)，2-硫代丙基-2’3’-O-亞甲基芐基γ-芐基ATP(180)，2-硫代甲基-N6-丙基-2’3’-O-亞甲基芐基γ-(2-萘)ATP(183)，2’3’-O-亞甲基芐基γ-苯胺基ATP(192)，2’3’-O-亞甲基芐基γ-(羧甲基膦酰基)ATP(200)，2’3’-O-亞甲基芐基δ-(1-萘)腺苷四磷酸(201)，2-硫代丙基-2’-脫氧-3’-(3-三氟甲基苯基)氨基甲?；?(4-甲氧基苯基膦?；?ATP(212)。
6.如權(quán)利要求6所述的化合物，其中所述化合物選自2’3’-O-亞甲基芐基β-(環(huán)己基)UDP(5)，5-(3-甲氧苯基)亞乙烯基胞嘧啶2’-脫氧-3’-苯基氨基甲?；?丙基二磷酸(33)，2’3’-O-亞甲基芐基β-(2-甲基丙基膦?；?UDP(37)，2’，3’-二(苯氧基)甲?；?(o-戊基膦酰基)UDP(61)，2’3’-O-亞甲基芐基γ-丙基UTP(93)，5-(3-甲基苯基)亞乙烯基胞嘧啶2’3’-O-亞甲芐基芐基核糖苷δ-丙基四磷酸(105)，5-(3-三氟甲基苯基)亞乙烯基胞苷γ-(1-萘甲基膦酰基)三磷酸(135)，2’3’-二苯甲?；?(4-乙氧苯基膦?；?尿苷四磷酸(161)，2-硫代丙基-2’3’-O-亞甲基芐基γ-芐基ATP(180)，2’3’-O-亞甲基芐基δ-(1-萘)腺苷四磷酸(201)。
7.包含權(quán)利要求1、5或6化合物的藥物組合物，在藥學(xué)上可接受的載體中。
8.如權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其中所述化合物制劑的選自水溶液、液體/液態(tài)懸浮液，凝膠、凝膠樣和固體制劑。
9.一種預(yù)防、診斷或治療需要這樣預(yù)防或治療的受試者的上皮或視網(wǎng)膜組織疾病或病癥的方法，包括對所述受試者施用有效量的權(quán)利要求1的化合物，從而預(yù)防或治療所述上皮或視網(wǎng)膜組織疾病或病癥，其中所述上皮或視網(wǎng)膜組織疾病和病癥選自眼睛疾病、呼吸疾病、胃腸道疾病、炎癥和過敏性疾病。
10.如權(quán)利要求9所述的方法，其中所述預(yù)防或治療上皮或視網(wǎng)膜組織疾病或相關(guān)病癥的方法包括(a)鑒別有上皮或視網(wǎng)膜組織疾病或病癥風(fēng)險的哺乳動物；(b)應(yīng)用有效量的包含式I化合物的組合物預(yù)防或治療上皮組織疾病或與之有關(guān)系病癥。
11.如權(quán)利要求9所述的方法，其中所述預(yù)防或治療上皮或視網(wǎng)膜組織疾病或相關(guān)病癥的方法包括(a)對有上皮組織疾病或病癥風(fēng)險或表現(xiàn)出所述疾病的哺乳動物應(yīng)用有效量的包含式I化合物的組合物，預(yù)防上皮或視網(wǎng)膜組織疾病或病癥的發(fā)生；(b)測定這樣的疾病或病癥是否發(fā)展或減輕。
12.如權(quán)利要求9所述的方法，其中所述上皮或視網(wǎng)膜組織疾病或病癥選自陰道和/或子宮頸干燥癥、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺疾病、肺炎、囊腫性纖維化、睫毛運(yùn)動障礙、竇炎、肺癌、中耳炎、視網(wǎng)膜脫離、視網(wǎng)膜水腫、干眼癥、口腔干燥、胃食管反流性疾病(GERD)、腹瀉、過敏性腸疾病、便秘、青光眼并伴有眼內(nèi)壓增高，視網(wǎng)膜變性疾病、角膜水腫、過敏性結(jié)膜炎、眼表面炎癥、過敏性鼻炎。
13.如權(quán)利要求9所述的方法，其中所述上皮或視網(wǎng)膜組織疾病或病癥是視網(wǎng)膜變性疾病，選自先天性視網(wǎng)膜變性疾病、后天視網(wǎng)膜變性疾病以及炎癥引起的視網(wǎng)膜變性疾病。
14.如權(quán)利要求13所述的方法，其中1)所述先天性視網(wǎng)膜變性疾病選自黃斑變性、Stargardt病、Best病、青光眼、色素性視網(wǎng)膜炎和視神經(jīng)變性；2)所述后天視網(wǎng)膜變性疾病選自囊樣黃斑水腫、視網(wǎng)膜脫離、感光損害、缺血性視網(wǎng)膜病、視網(wǎng)膜病和周圍玻璃體視網(wǎng)膜病變；3)所述炎癥引起的視網(wǎng)膜變性疾病選自病毒-、細(xì)菌-或毒素-引起的視網(wǎng)膜變性，視神經(jīng)炎和色素層炎。
15.如權(quán)利要求9所述的方法，其中所述上皮或視網(wǎng)膜組織疾病或病癥是呼吸疾病，所述化合物以足夠的量施用于所述受試者的肺，從而獲得至少一種結(jié)果，選自水化肺粘液分泌物、增加纖毛拍打頻率、促進(jìn)痰咳出、增加肺分泌物的去除、增加痰的誘導(dǎo)、促進(jìn)肺樣本的痰咳出并增加咳痰的清除率。
16.如權(quán)利要求9所述的方法，其中所述上皮或視網(wǎng)膜組織疾病或病癥是干眼疾病，選自a)干眼疾病，并且將所述化合物以足夠量施用于所述受試者的至少一個眼睛，從而增加眼表面的水化和潤滑b)水腫性視網(wǎng)膜疾病，包括視網(wǎng)膜脫離和視網(wǎng)膜水腫，將所述化合物以足夠量施用于所述受試者的至少一個眼睛，從而促進(jìn)消除視網(wǎng)膜內(nèi)以及視網(wǎng)膜下病理性液體的聚積，這和水腫性視網(wǎng)膜疾病是相關(guān)的。
17.如權(quán)利要求16所述的方法，其中用于干眼疾病的化合物在局部給藥載體賦形劑中施用于眼，所述載體賦形劑選自滴液、洗液、凝膠、軟膏、噴霧和脂質(zhì)體；用于水腫性視網(wǎng)膜疾病的化合物以液體的形式注射入玻璃體，集合藥團(tuán)或持續(xù)輸注入玻璃體，通過持續(xù)釋放入玻璃體腔，通過眼球后結(jié)膜注射、釋放或輸注，通過transcleral注射，通過持續(xù)transcleral釋放或輸注，通過眼表面滴注，或通過急性或慢性注射或輸注。
18.如權(quán)利要求9所述的方法，其中所述通過系統(tǒng)給藥包括通過一種方法將式I化合物施用于所述受試者，所述方法選自a)施用所述化合物的液體/液體懸浮液，通過鼻滴液或鼻噴霧；b)將所述化合物的霧狀液體施用于受試者的口腔或鼻咽氣道；c)施用的口服形式所述化合物包括可咀嚼膠；d)施用可注射形式的所述化合物；e)施用懸浮形式的所述化合物；f)手術(shù)中滴注凝膠、乳膠、粉末、泡沫、晶體、脂質(zhì)體、噴霧或液體懸浮液形式的所述化合物；g)以透貼片或透皮襯墊的形式施用所述化合物這樣治療有效量的所述化合物通過系統(tǒng)吸收和循環(huán)接觸所述受試者的目標(biāo)組織。
19.一種預(yù)防或治療人類和其他動物中和血小板聚集相關(guān)的疾病以及血栓的方法，包括以有效量對受試者施用包含權(quán)利要求1所述化合物的藥物組合物，從而抑制ADP-誘導(dǎo)的血小板聚集。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有二核苷酸藥物益處的單核苷磷酸鹽化合物。這些單核苷磷酸鹽由一種已經(jīng)被修飾的單核苷制成，這種修飾是通過在多磷酸單核苷的磷酸末端連接上一個耐降解的取代基。通過連上這種耐降解的取代基，對于降解的穩(wěn)定性就相等于或超過特定的二核苷酸。
文檔編號C07H19/04GK1671398SQ03804008
公開日2005年9月21日 申請日期2003年2月27日 優(yōu)先權(quán)日2002年2月27日
發(fā)明者B·R·葉克沙, J·G·道格拉斯三世, S·R·謝弗, W·M·彼德森, E·G·布朗, C·S·克里恩 申請人:印斯拜爾藥品股份有限公司