相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用

本申請(qǐng)要求于2014年9月23日提交的名為“基于礦物質(zhì)的組合物及其用途”的第62/054,040號(hào)美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)的優(yōu)先權(quán)，其內(nèi)容以整體形式援引加入本文。

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明特別涉及基于礦物質(zhì)的制劑及其在預(yù)防皮膚損傷中的用途。

發(fā)明背景

在包括哺乳動(dòng)物在內(nèi)的高級(jí)脊椎動(dòng)物中尤其在人類中，皮膚是最大的身體器官并且用作重要的環(huán)境界面，提供對(duì)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定而言至關(guān)重要的保護(hù)性包裹。皮膚的外層(即，表皮)被角質(zhì)層(即，死表皮皮膚細(xì)胞(例如角質(zhì)細(xì)胞)的保護(hù)層)和細(xì)胞外結(jié)締組織蛋白覆蓋，其隨著被從下面的表皮顆粒細(xì)胞、棘細(xì)胞和基底細(xì)胞層向上推出的新物質(zhì)替代而不斷地蛻掉，其中連續(xù)的細(xì)胞分裂和蛋白合成產(chǎn)生新的皮膚細(xì)胞和皮膚蛋白(例如角蛋白、膠原蛋白)。在表皮下面是真皮，其中真皮成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)變成(elaborate)結(jié)締組織蛋白(例如，膠原蛋白、彈性蛋白等)，其組裝成細(xì)胞外基質(zhì)和纖維結(jié)構(gòu)，賦予皮膚柔韌性、強(qiáng)度和彈性。神經(jīng)、血管、平滑肌細(xì)胞、毛囊和皮脂腺也存在于真皮中。

皮膚通過(guò)其屏障功能、機(jī)械強(qiáng)度和對(duì)水的不滲透性提供了抵抗環(huán)境危害的物理化學(xué)保護(hù)。表皮樹(shù)突(朗格漢斯)細(xì)胞以及在皮膚中的遷移和寄居的白細(xì)胞(例如，淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和肥大細(xì)胞)促進(jìn)免疫保護(hù)，同時(shí)在基底層中的染色的黑色素細(xì)胞吸收潛在有害的紫外(uv)輻射。

放射療法(radiationtherapy)在傳統(tǒng)上已經(jīng)成為用于局部性(locally)或區(qū)域性(regionally)晚期癌癥的可選治療，但其療效通常受到正常組織的有限的耐受性以及受到腫瘤抗放射性的阻礙。為了改善治療結(jié)果，放射療法(radiotherapy)通常與化學(xué)治療藥物相組合，所述化學(xué)治療藥物自身是細(xì)胞毒性的并且可以使細(xì)胞對(duì)輻射敏感。輻射可能導(dǎo)致皮膚和周圍組織的嚴(yán)重灼傷以及在色素沉著方面的永久改變。

此外，對(duì)uv輻射(例如，來(lái)自太陽(yáng))的長(zhǎng)期暴露可導(dǎo)致光致皮膚病(lightdermatoses)和紅斑的形成，以及增加皮膚癌(例如黑色素瘤)的風(fēng)險(xiǎn)，并且加速皮膚衰老(例如皮膚彈性的喪失和起皺紋)。

亟需用于預(yù)防皮膚損傷(例如來(lái)自對(duì)輻射的暴露)以及預(yù)防皮膚癌復(fù)發(fā)的改善的組合物和方法。

發(fā)明概述

本發(fā)明提供了基于礦物質(zhì)的組合物及其在預(yù)防皮膚損傷中的使用方法。在一些實(shí)施方案中，本文所述的組合物和方法用于預(yù)防由于放射或激光治療而造成的皮膚損傷。在一些實(shí)施方案中，本文所述的組合物和方法用于預(yù)防皮膚癌。

本發(fā)明部分地基于令人驚訝地發(fā)現(xiàn)一種獨(dú)特的基于礦物質(zhì)的組合物，其用于預(yù)防對(duì)皮膚的損傷(包括但不限于灼傷)和癌癥(例如在暴露于輻射的個(gè)體中)。不將本發(fā)明限于特定的理論或作用機(jī)制，本文所述的組合物通過(guò)使輻射穿過(guò)皮膚(例如表皮)滲透至靶點(diǎn)部位而非由皮膚部分地反射出并導(dǎo)致?lián)p傷，從而發(fā)揮作用。

根據(jù)一方面，提供了組合物，其包含：

(i)至少一種活性成分；

(ii)選自硒(se)和鋅(zn)的多種礦物質(zhì)，其中所述硒和所述鋅具有1:1至10:1的濃度比；以及

(iii)載體。

根據(jù)另一實(shí)施方案，所述組合物還包含選自鉀(k)、鈣(ca)、鎂(mg)、硫酸根(so4)、溴離子(br)、錳(mn)、銅(cu)、硫(s)、二氧化硅(sio2)、鐵(fe)、碳酸氫根和碲(te)、少于1000mg/l的鈉(na)和少于500mg/l的氯離子的多種礦物質(zhì)。

根據(jù)另一實(shí)施方案，所述硒(se)具有40-1000mg/l的濃度，并且所述鋅(zn)具有4-1000mg/l的濃度。

根據(jù)另一實(shí)施方案，所述組合物是低滲組合物。根據(jù)另一實(shí)施方案，所述組合物具有小于7的ph。根據(jù)另一實(shí)施方案，所述組合物具有5-7的ph。根據(jù)另一實(shí)施方案，所述組合物具有5-6.5的ph。

根據(jù)另一實(shí)施方案，所述組合物內(nèi)的鈉水平少于600mg/l。根據(jù)另一實(shí)施方案，所述組合物內(nèi)的鈉水平少于500mg/l。根據(jù)另一實(shí)施方案，所述組合物內(nèi)的鈉水平為100-500mg/l。

根據(jù)另一實(shí)施方案，所述組合物內(nèi)的氯離子水平少于150mg/l。根據(jù)另一實(shí)施方案，所述組合物內(nèi)的氯離子水平為50-150mg/l。

根據(jù)另一實(shí)施方案，所述基于礦物質(zhì)的組合物包含50-500mg/l的鈉、25000-40000mg/l的鉀、5000-120000mg/l的鈣、20000-30000mg/l的鎂、50-150mg/l的氯離子、2000-2500mg/l的硫酸根、85-100mg/l的溴離子、5-70mg/l的錳、10-50mg/l的銅、40-1000mg/l的硒、4-1000mg/l的鋅、20-1000mg/l的鐵、3-80mg/l的硫、5-50mg/l的二氧化硅、10-800mg/l的碳酸氫根和0.05-0.5mg/l的碲。

根據(jù)另一實(shí)施方案，所述組合物包含0.001-5％的所述基于礦物質(zhì)的組合物。根據(jù)另一實(shí)施方案，所述組合物包含0.01-5％的所述基于礦物質(zhì)的組合物。根據(jù)另一實(shí)施方案，所述組合物包含0.1-5％的所述基于礦物質(zhì)的組合物。

根據(jù)另一實(shí)施方案，所述組合物包含0.01-5％的所述活性成分。根據(jù)另一實(shí)施方案，所述活性成分是尿酸或其衍生物。根據(jù)另一實(shí)施方案，所述尿酸的衍生物是尿囊素。

根據(jù)另一實(shí)施方案，所述載體選自霍霍巴油(jojobaoil)、椰子油、蘆薈凝膠、可可脂、卵磷脂、扁桃仁油(almondoil)、琉璃苣油、芥花油、葡萄籽油、橄欖油、大豆油、向日葵油、小麥胚芽油、杏仁油(apricotkerneloil)、胡蘿卜油、芒果脂(mangobutter)、月見(jiàn)草油、黑醋栗油、鱷梨油、粗晶蠟(macrocrystallinewax)、石蠟(paraffin)、礦脂、凡士林(petroleumjelly)、地蠟、褐煤蠟、蜂蠟、羊毛脂或衍生物、小燭樹(shù)蠟、小冠巴西棕櫚蠟(ouricurywax)、巴西棕櫚蠟(carnaubawax)、日本蠟、甘蔗蠟(sugarcanewax)、軟木纖維蠟(corkfiberwax)、牛油樹(shù)脂油(sheaoil)、硅油、天竺葵油(geraniumoil)及其混合物。根據(jù)另一實(shí)施方案，所述載體選自霍霍巴油、椰子油、蘆薈凝膠及其混合物。

根據(jù)另一實(shí)施方案，所述組合物還包含選自維生素e、維生素a、苯甲酸、芐醇、鯨蠟醇、檸檬酸、甘油、咪唑烷基脲、肉豆蔻酸異丙酯、甲基異噻唑啉酮、牛油樹(shù)脂(sheabutter)、脫水山梨糖醇三硬脂酸酯及其組合的化合物。

根據(jù)另一實(shí)施方案，所述組合物被配制成局部用組合物的形式。根據(jù)另一實(shí)施方案，所述組合物為乳膏劑、軟膏劑、凝膠劑、洗劑、搽劑、糊劑或乳劑的形式。

根據(jù)另一實(shí)施方案，所述組合物的特征在于增強(qiáng)的輻射皮膚滲透特性。根據(jù)另一實(shí)施方案，所述組合物用于預(yù)防或減少對(duì)暴露于輻射或激光的皮膚的損傷。根據(jù)另一實(shí)施方案，所述組合物用于預(yù)防皮膚癌的發(fā)生或復(fù)發(fā)。

根據(jù)另一方面，提供了預(yù)防或減少有此需要的個(gè)體中的皮膚相關(guān)性病癥或損傷的方法，所述方法包括向所述個(gè)體局部施用有效量的本文所述的組合物。根據(jù)另一實(shí)施方案，所述皮膚相關(guān)性病癥或損傷由暴露于激光和/或輻射而引起。

根據(jù)另一實(shí)施方案，所述個(gè)體正在經(jīng)歷放射療法。根據(jù)另一實(shí)施方案，所述放射療法是外射束放射療法。根據(jù)另一實(shí)施方案，所述個(gè)體正在經(jīng)歷激光治療。根據(jù)另一實(shí)施方案，所述皮膚相關(guān)性病癥或損傷與過(guò)度暴露于陽(yáng)關(guān)有關(guān)。

根據(jù)另一實(shí)施方案，所述方法包括在暴露于輻射和/或激光之前向所述個(gè)體的皮膚施用所述組合物。根據(jù)另一實(shí)施方案，在暴露于輻射或激光中的至少一種之前，將所述組合物吸附于所述個(gè)體的皮膚。

根據(jù)另一方面，提供了制備局部用制劑的方法，其包括以下步驟：

(i)提供包含硒(se)和鋅(zn)的基于礦物質(zhì)的組合物；

(ii)將所述基于礦物質(zhì)的組合物與蠟在低于10℃的溫度下混合；以及

(iii)將步驟(ii)的組合物與至少一種選自維生素e、維生素a、蘆薈葉和尿囊素的額外成分在低于10℃的溫度下混合。

根據(jù)另一實(shí)施方案，在步驟(iii)之前，將所述蘆薈葉和尿囊素在低于10℃的溫度下混合在一起。

根據(jù)另一實(shí)施方案，所述低于10℃的溫度是約5℃。根據(jù)另一實(shí)施方案，所述混合是均質(zhì)化。

根據(jù)另一實(shí)施方案，所述硒和所述鋅具有1:1至10:1的濃度比。

根據(jù)另一實(shí)施方案，所述提供基于礦物質(zhì)的組合物包括使礦質(zhì)水部分地脫鹽。根據(jù)另一實(shí)施方案，所述基于礦物質(zhì)的組合物包含50-500mg/l的鈉、25000-40000mg/l的鉀、5000-120000mg/l的鈣、20000-30000mg/l的鎂、50-150mg/l的氯離子、2000-2500mg/l的硫酸根、85-100mg/l的溴離子、5-70mg/l的錳、10-50mg/l的銅、40-1000mg/l的硒、4-1000mg/l的鋅、20-1000mg/l的鐵、3-80mg/l的硫、5-50mg/l的二氧化硅、10-800mg/l的碳酸氫根和0.05-0.5mg/l的碲。

根據(jù)另一實(shí)施方案，所述制劑具有5-7的ph水平。根據(jù)另一實(shí)施方案，所述降低ph水平是通過(guò)向步驟(i)的所述基于礦物質(zhì)的組合物中添加檸檬酸或其衍生物而實(shí)現(xiàn)的。

提供此概述來(lái)以簡(jiǎn)化形式引入對(duì)構(gòu)思的選擇，其在下文詳述中進(jìn)一步描述。此概述不旨在確定所要求保護(hù)的主題的關(guān)鍵特征或必要特征，也不旨在用于限制所要求保護(hù)的主題的范圍。

附圖簡(jiǎn)述

圖1a-b是與對(duì)照(1a)相比，使用本發(fā)明的組合物治療的經(jīng)歷放射療法的患者的皮膚(1b)的一系列照片。

圖2a-j是棒圖，其示出在使用所述組合物治療1周(a)、2周(b)、3周(c)、4周(d)和5周(e)的患者中以及使用標(biāo)準(zhǔn)治療來(lái)治療1周(f)、2周(g)、3周(h)、4周(j)和5周(j)的患者中基于每周來(lái)評(píng)價(jià)的根據(jù)皮膚病學(xué)等級(jí)的放射皮炎的水平。

發(fā)明詳述

本發(fā)明提供了包含獨(dú)特礦物質(zhì)組成的組合物以及制備所述組合物的方法。本發(fā)明還提供了通過(guò)向有此需要的個(gè)體的皮膚施用所公開(kāi)的組合物來(lái)預(yù)防皮膚損傷的方法。

根據(jù)第一方面，本發(fā)明的組合物包含：至少一種活性成分；硒(se)和鋅(zn)；以及載體。

在一些實(shí)施方案中，硒(se)和鋅(zn)具有1:1至1:10的濃度比。在一些實(shí)施方案中，硒(se)和鋅(zn)具有1:1至1:9的濃度比。在一些實(shí)施方案中，硒(se)和鋅(zn)具有1:1至1:8的濃度比。在一些實(shí)施方案中，硒(se)和鋅(zn)具有1:2至1:8的濃度比。在一些實(shí)施方案中，硒(se)和鋅(zn)具有1:1至1:5的濃度比。在一些實(shí)施方案中，硒(se)和鋅(zn)具有1:2至1:6的濃度比。在一些實(shí)施方案中，硒(se)和鋅(zn)具有1:3至1:6的濃度比。

在一些實(shí)施方案中，所述組合物包含40-1000mg/l的硒。在一些實(shí)施方案中，所述組合物包含4-1000mg/l的鋅。

在一些實(shí)施方案中，所述組合物還包含選自錳(mn)、銅(cu)和鐵(fe)的多種礦物質(zhì)。在一些實(shí)施方案中，所述組合物還包含選自鉀(k)、鈣(ca)、鎂(mg)、硫酸根(so4)、溴離子(br)、錳(mn)、銅(cu)、硫(s)、二氧化硅(sio2)、鐵(fe)、碳酸氫根和碲(te)、鈉(na)和氯離子的多種礦物質(zhì)。

在一些實(shí)施方案中，所述組合物包含選自鋅、硒、錳(mn)、銅(cu)和鐵(fe)的多種礦物質(zhì)。在一些實(shí)施方案中，所述組合物還包含選自鉀(k)、鈣(ca)、鎂(mg)、硫酸根(so4)、溴離子(br)、錳(mn)、銅(cu)、硫(s)、二氧化硅(sio2)、鐵(fe)、碳酸氫根和碲(te)、鈉(na)和氯離子和/或其衍生物的多種礦物質(zhì)。如本文所述，術(shù)語(yǔ)“衍生物”是指：所述礦物質(zhì)的氧化形式，例如，非限制性實(shí)例為zno，其是鋅的氧化衍生物；所述礦物質(zhì)的固溶體；所述礦物質(zhì)的有機(jī)組合物，例如，非限制性實(shí)例為蛋氨酸硒，其是硒的有機(jī)組合物；所述礦物質(zhì)的無(wú)機(jī)組合物；以及其他衍生物。

根據(jù)一些實(shí)施方案，所述組合物是低滲組合物。根據(jù)一些實(shí)施方案，所述組合物具有小于7的ph。根據(jù)一些實(shí)施方案，所述組合物具有5-7的ph。根據(jù)另一實(shí)施方案，所述組合物具有5-6.5的ph。根據(jù)另一實(shí)施方案，所述組合物具有小于8的ph。根據(jù)另一實(shí)施方案，所述組合物具有5-8的ph。根據(jù)另一實(shí)施方案，所述組合物具有1-8的ph。根據(jù)另一實(shí)施方案，所述組合物具有1-5的ph。根據(jù)另一實(shí)施方案，所述組合物具有1-2的ph。根據(jù)另一實(shí)施方案，所述組合物具有1-1.8的ph。

在一些實(shí)施方案中，可以將ph調(diào)節(jié)劑(adaptor)添加到組合物中，從而保持特定的ph范圍。ph調(diào)節(jié)劑可以是能夠調(diào)節(jié)ph值的任何物質(zhì)，其中ph調(diào)節(jié)劑的類型和分子量不受特別的限制。

根據(jù)另一實(shí)施方案，所述組合物內(nèi)的鈉水平少于1000mg/l。根據(jù)另一實(shí)施方案，所述組合物內(nèi)的鈉水平少于600mg/l。根據(jù)另一實(shí)施方案，所述組合物內(nèi)的鈉水平少于500mg/l。根據(jù)另一實(shí)施方案，所述組合物內(nèi)的鈉水平為100-500mg/l。

根據(jù)另一實(shí)施方案，所述組合物內(nèi)的氯離子水平少于500mg/l。根據(jù)另一實(shí)施方案，所述組合物內(nèi)的氯離子水平少于150mg/l。根據(jù)另一實(shí)施方案，所述組合物內(nèi)的氯離子水平為50-150mg/l。

根據(jù)另一實(shí)施方案，所述基于礦物質(zhì)的組合物包含50-500mg/l的鈉、25000-40000mg/l的鉀、5000-120000mg/l的鈣、20000-30000mg/l的鎂、50-150mg/l的氯離子、2000-2500mg/l的硫酸根、85-100mg/l的溴離子、5-70mg/l的錳、10-50mg/l的銅、40-1000mg/l的硒、4-1000mg/l的鋅、20-1000mg/l的鐵、3-80mg/l的硫、5-50mg/l的二氧化硅、10-800mg/l的碳酸氫根和0.05-0.5mg/l的碲。

根據(jù)另一實(shí)施方案，所述組合物包含0.001-5％的所述基于礦物質(zhì)的組合物。根據(jù)另一實(shí)施方案，所述組合物包含0.01-5％的所述基于礦物質(zhì)的組合物。根據(jù)另一實(shí)施方案，所述組合物包含0.1-5％的所述基于礦物質(zhì)的組合物。如本文以下所例示的，將本文所述的組合物局部施用于有皮膚癌復(fù)發(fā)傾向的個(gè)體。令人驚訝地，皮膚癌的復(fù)發(fā)并未隨著時(shí)間推移而重現(xiàn)。在一些實(shí)施方案中，本文所述的組合物用于預(yù)防或減少皮膚癌的發(fā)生，所述皮膚癌包括但不限于黑色素瘤、基底細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌和默克爾細(xì)胞癌。

在另外的實(shí)施方案中，本文所述的組合物用于預(yù)防由例如向癌癥患者給予的放射療法引起的皮膚損傷。本文所述的組合物用于預(yù)防由于用于治療目的和/或美容目的的激光、輻射或uv射線而發(fā)生的皮膚損傷。

在一些實(shí)施方案中，局部施用本文所述的組合物導(dǎo)致皮膚毛孔的擴(kuò)大，由此增強(qiáng)輻射穿過(guò)皮膚滲透至靶點(diǎn)部位，而非由皮膚部分地反射出并導(dǎo)致?lián)p傷。

如本文以下所例示的，在經(jīng)歷放射治療之前向患者的皮膚局部施用所述組合物顯著地降低對(duì)所述患者的皮膚的損傷。對(duì)于放射療法或激光治療，目前的治療通常由于皮膚損傷而被中斷。在有利的實(shí)施方案中，本文所述的組合物和方法允許治療(例如放射療法)經(jīng)歷更長(zhǎng)的時(shí)段，由此提高癌癥患者的存活率。

如上所述，在放射或激光治療(例如用于治療癌癥或用于毛發(fā)去除)中常見(jiàn)的副作用是由周圍皮膚部分地吸收熱或能量而導(dǎo)致的灼傷，其導(dǎo)致皮膚損傷，包括但不限于灼傷、色素沉著和疤痕。

在一些實(shí)施方案中，在治療或暴露于輻射或激光之前，向皮膚施用本文所述的局部用組合物。在施用所述組合物以預(yù)防由于暴露于輻射或激光而引起的皮膚損傷的實(shí)施方案中，在所述暴露于輻射或激光之前至少30秒、至少1分鐘、至少5分鐘、至少10分鐘、至少15分鐘、至少20分鐘、至少30分鐘、至少1小時(shí)或至少2小時(shí)施用所述局部用組合物。在一些實(shí)施方案中，向待暴露于輻射或激光的皮膚區(qū)域施用所述組合物。如本文所用，暴露于輻射或激光的“皮膚區(qū)域”包括特定的暴露部位周圍(例如，從暴露部位起的半徑為至少1cm、至少2cm、至少3cm、至少4cm、至少5cm、至少6cm、至少7cm、至少8cm、至少9cm、至少10cm)的皮膚。

在一些實(shí)施方案中，可以在暴露于輻射之前至少24小時(shí)施用所述組合物。在一些實(shí)施方案中，可以在暴露于輻射之前至少16小時(shí)施用所述組合物。在一些實(shí)施方案中，可以在暴露于輻射之前至少12小時(shí)施用所述組合物。

在一些實(shí)施方案中，向人的皮膚施用本文所述的局部用組合物。在一些實(shí)施方案中，向哺乳動(dòng)物的皮膚施用本文所述的局部用組合物。在一些實(shí)施方案中，向動(dòng)物的皮膚施用本文所述的局部用組合物。欲用本文所述的局部用組合物治療的個(gè)體的非限制性實(shí)例包括人、馬、牛、駱駝、山羊、綿羊、狗、貓、非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物、小鼠、大鼠、兔、倉(cāng)鼠、豚鼠、豬。

除非另外指出，否則術(shù)語(yǔ)“皮膚”意指身體的外體被或遮蓋物，由真皮和表皮組成，并且位于皮下組織之上。

如本文所用的術(shù)語(yǔ)“預(yù)防(prevent或preventing)”是指預(yù)防性(prophylactic)或防止性(preventative)措施，其中目的是預(yù)防或減緩(減輕)不期望的皮膚病況。術(shù)語(yǔ)“減少”包括給藥本發(fā)明的化合物以預(yù)防癥狀的發(fā)作、緩解癥狀或消除皮膚病況。“減少”意指至少10％、25％、50％、75％或100％的負(fù)性改變(negativealteration)。

如本文所用，術(shù)語(yǔ)“皮膚損傷”包括灼傷；潰瘍；刺激；疼痛；瘙癢；細(xì)小和粗糙的皺紋；色素沉著，包括斑狀色素沉著、灰黃色(即，皮膚的黃色變色)、雀斑；以及毛細(xì)血管擴(kuò)張(即，皮膚下的小血管的擴(kuò)張)；和彈性組織變性(即，皮膚中彈性組織的破壞)。在一些實(shí)施方案中，所述皮膚損傷或病癥是放射皮炎(radiationdermatitis)或放射性皮炎(radiodermatitis)。

放射療法

放射療法通過(guò)將電離輻射引導(dǎo)到為了破壞癌細(xì)胞的遺傳物質(zhì)從而使得這些細(xì)胞不能分裂而正在治療的區(qū)域而發(fā)揮作用。因此，放射療法是對(duì)抗癌癥的重要工具，并且用于許多癌癥患者的治療。放射療法的其他術(shù)語(yǔ)包括放射治療、x射線療法、電子束療法、鈷療法或照射(irradiation)。

放射療法尤其用于下述情形：其中不可能手術(shù)去除癌癥的情形、其中手術(shù)可能使患者虛弱的情形、或其中手術(shù)切除腫瘤未完全去除所有癌變組織的情形。放射療法通常在手術(shù)之后使用以破壞未通過(guò)手術(shù)去除的任何癌細(xì)胞。此外，在手術(shù)之前使用放射療法，可以將先前不能手術(shù)治療的腫瘤“縮減”到可控制的尺寸以使得能夠手術(shù)切除。

即使在不可能治愈的情況下，放射療法還可以用于幫助減輕晚期癌癥的癥狀(例如出血或疼痛)。超過(guò)三分之一的放射療法實(shí)踐是姑息的。姑息治療的典型意圖是為了患者壽命的持續(xù)時(shí)間而迅速減輕疼痛并且保持癥狀控制。因此，通常根據(jù)患者的臨床情況和整體預(yù)后來(lái)調(diào)整治療。姑息治療通常與鎮(zhèn)痛藥物療法是互補(bǔ)的，并且可以增強(qiáng)它們的有效性，因?yàn)槠淇梢灾苯影邢蛱弁吹恼T因。

具體地，放射療法可以用于治療局部實(shí)體瘤，例如皮膚、頭頸、腦部、乳房、前列腺、子宮頸等的癌癥。放射療法還可以用于治療造血細(xì)胞和淋巴系統(tǒng)的癌癥，分別包括白血病和淋巴瘤等。可以采用本發(fā)明保護(hù)在輻射附近或在輻射路徑中的皮膚細(xì)胞。

輻射形式和劑量

外射束放射療法通常采用光子(其有時(shí)稱為“能量包”)來(lái)治療癌癥。本文中的目的是改善所有放射療法的副作用，無(wú)論是光子或粒子的形式如何，所述光子或粒子的形式包括x射線、γ射線、uv射線(包括uv-a、uv-b和uv-c)、中子、質(zhì)子和電子(包括β粒子)等。

x射線是用于放射療法的非常常見(jiàn)的輻射形式。γ射線是用于放射療法的另一種光子形式。γ射線可以某些元素(例如鐳、鈾和鈷60)的形式自發(fā)地生成，其隨著它們分解或衰減而釋放輻射。各元素以特定速率衰減并可以γ射線和其他粒子形式放出能量。通常，x射線和γ射線對(duì)癌細(xì)胞具有相同的一般作用。

外射束放射療法可以通過(guò)直線加速器而遞送。通常，直線加速器使用強(qiáng)大的發(fā)生器來(lái)產(chǎn)生用于外射束放射療法的高能射線。通常，直線加速器能夠產(chǎn)生多種能量的x射線。直線加速器可以包括一組專用的鉛遮板(稱為準(zhǔn)直器)，所述鉛遮板聚焦射線并將其引導(dǎo)向腫瘤。直線加速器可以是大“l(fā)形”設(shè)計(jì)，這允許其旋轉(zhuǎn)并從任何角度遞送輻射。多個(gè)角度允許將最大量的輻射遞送至腫瘤，同時(shí)向周圍健康組織遞送最小量的輻射。本文所述的制劑和方法可以與準(zhǔn)直器或限制對(duì)正常細(xì)胞的輻射暴露的其他裝置和方法共同使用。

本文所述的制劑和方法能夠改善放射療法對(duì)皮膚細(xì)胞的作用。例如，所述組合物和方法可以改善局部場(chǎng)輻射(local-fieldradiation)和寬場(chǎng)輻射(wide-fieldradiation)的作用。局部場(chǎng)輻射涉及指向一個(gè)或多個(gè)特定轉(zhuǎn)移部位的窄束輻射。通常，局部場(chǎng)輻射已經(jīng)趨于用于具有長(zhǎng)壽命預(yù)期和較少轉(zhuǎn)移部位的患者。相反，寬場(chǎng)輻射采用較大輻射場(chǎng)，并且通常用于治療具有較短壽命預(yù)期和多處轉(zhuǎn)移的導(dǎo)致疼痛的部位的患者。

放射療法劑量由科學(xué)單位拉德(輻射吸收劑量)來(lái)測(cè)量，拉德是等于每克輻射物質(zhì)100爾格能量的輻射能量劑量。接受放射療法作為癌癥治療的患者可以在非常短的時(shí)段(數(shù)周或數(shù)月)內(nèi)接受數(shù)千拉德。相反，典型的掃描x射線包含遠(yuǎn)遠(yuǎn)更少的拉德。例如，用于采集乳房的x射線圖像的現(xiàn)代乳房x線照相術(shù)系統(tǒng)采用每x射線約0.1-0.2拉德劑量。

通常，放射療法是局部治療。其通常影響受治療區(qū)域中的細(xì)胞。然而，如上所述，除了破壞癌細(xì)胞之外，輻射還可以破壞位于受治療區(qū)域中的正常細(xì)胞，尤其是輻射路徑中的皮膚細(xì)胞。輻射副作用通常局限于輻射野(radiationportal)，并且可以被歸類為急性的(在放射療法的療程期間出現(xiàn)，或在療程之后即刻出現(xiàn))，或者延遲的(數(shù)月至數(shù)年后出現(xiàn))。急性輻射效應(yīng)對(duì)于以小的每日份數(shù)遞送高的總輻射劑量的輻射方案是更加顯著的；它們通常在治療第二周結(jié)束時(shí)開(kāi)始。急性輻射效應(yīng)(在皮膚表面發(fā)生)通常由炎癥應(yīng)答如皮膚紅斑或色素沉著組成。延遲輻射效應(yīng)可能在沒(méi)有任何先前的急性反應(yīng)的情況下出現(xiàn)。纖維化是最常見(jiàn)的延遲輻射損傷的類型，并且可以在許多類型的組織(包括皮膚)中觀察到。

由放射療法導(dǎo)致的其他皮膚病況包括干性和濕性脫屑。干性脫屑以在照射區(qū)域中的干燥鱗片狀皮膚和瘙癢為特征。濕性脫屑以表皮脫落、暴露皮膚的濕潤(rùn)的、裂開(kāi)的真皮層為特征。

本文所述的一個(gè)目的是改善放射療法對(duì)正常皮膚細(xì)胞的副作用，無(wú)論該作用是急性或延遲的。

在一些實(shí)施方案中，輻射包括紫外(uv)射線，特別是諸如來(lái)自太陽(yáng)的uv-a和uv-b輻射。已知在290nm至320nm之間的紫外輻射(“uv-a”)迅速產(chǎn)生對(duì)人類皮膚的損傷。此外，已知人類皮膚受到320nm至400nm之間的uv輻射(“uv-b”)的影響。

在一些實(shí)施方案中，激光包括在用于美容皮膚治療和毛發(fā)去除的激光療法中使用的激光束。目前，1064nm波長(zhǎng)已經(jīng)被fda核準(zhǔn)用于永久性毛發(fā)減少。

可以在暴露于放射療法之前施用所述組合物的制劑。可以在放射療法之前1周至2周期間施用所述組合物，每天1至3次。

藥物組合物

在一些實(shí)施方案中，提供了包含治療有效量的活性成分(例如尿囊素)、多種礦物質(zhì)和藥學(xué)可接受的載體的藥物組合物。

如本文所用，“藥學(xué)可接受的”意指該術(shù)語(yǔ)所描述的藥物、藥劑或惰性成分適用于與人類和低級(jí)動(dòng)物的組織接觸而沒(méi)有過(guò)度的毒性、不相容性、不穩(wěn)定性、刺激性、過(guò)敏反應(yīng)等，與合理的受益/風(fēng)險(xiǎn)比相稱。例如，術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)可接受的”可以意指由聯(lián)邦或州政府的管理機(jī)構(gòu)核準(zhǔn)的、或在美國(guó)藥典中列出的、或其他公認(rèn)的用于動(dòng)物或更特別用于人的藥典中列出的。

如本文所用，“安全有效量”意指在合理的醫(yī)學(xué)判斷的范圍內(nèi)，化合物或組合物足以在待治療的病況中顯著誘導(dǎo)積極的改變、但低到足以避免嚴(yán)重副作用(具有合理的受益/風(fēng)險(xiǎn)比)的量。化合物或組合物的安全有效量在主治醫(yī)師的知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)的范圍內(nèi)，會(huì)隨著正在治療的特定病況、正在治療的患者的年齡和身體狀況、病況的嚴(yán)重性、治療的持續(xù)時(shí)間、同步治療的性質(zhì)、所采用的具體化合物或組合物、所利用的特定藥學(xué)可接受的載體等因素而變化。

術(shù)語(yǔ)“載體”是指與治療化合物一起給藥的稀釋劑、輔劑、賦形劑或載劑。此類藥學(xué)載體可以是無(wú)菌液體，例如水和油，包括石油、動(dòng)物、植物或合成來(lái)源的油，例如，霍霍巴油、椰子油、蘆薈油、花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等；聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶劑。

合適的藥學(xué)賦形劑包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽糖、米粉、面粉、白堊、硅膠、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、滑石粉、氯化鈉、脫脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。如有需要，所述組合物也可以包含少量的濕潤(rùn)劑或乳化劑，或ph緩沖劑如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽。還可以包括抗菌劑，例如芐醇或?qū)αu基苯甲酸甲酯；抗氧化劑，例如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；以及用于調(diào)節(jié)滲透壓的物質(zhì)，例如氯化鈉或右旋糖。

在一些實(shí)施方案中，所述藥物組合物是水系組合物。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“水系”是指其主要溶劑是水的藥物組合物。

對(duì)于局部施用，本發(fā)明的組合物或其衍生物可以基于期望的活性而與藥學(xué)可接受的載體組合，從而遞送有效劑量。載體可以是例如但不限于軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑、糊劑、泡沫劑、氣霧劑、栓劑、護(hù)墊(pad)或凝膠棒(gelledstick)的形式。

如本文所用，“局部施用”意指直接放在外皮膚上或在外皮膚上鋪開(kāi)。

根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案的藥物組合物可以包含0.01％-50％、0.05％-50％、0.1％-25％、0.1％-5％或0.1％-1％的一種或多種本發(fā)明的活性組分。在任何情形下，待給藥的組合物或制劑可以包含有效減少或預(yù)防如本文所述的皮膚病況的量的根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案的活性組分量。

根據(jù)另一實(shí)施方案，所述活性成分是尿酸或其衍生物。根據(jù)另一實(shí)施方案，所述尿酸的衍生物是尿囊素。

在本發(fā)明的范圍內(nèi)包括尿囊酸或其鹽的所有形式，包括但不限于晶體、多晶型物、包合物、溶劑合物、水合物、無(wú)定型形式、共晶和無(wú)水形式。

在一些實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案的藥物組合物可以包含0.01％-50％、1％-3％、0.1％-10％或0.1％-5％的尿囊素。在一些實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案的藥物組合物可以包含0.01％-3％、1％-3％、0.1％-3％或0.1％-1％的尿囊素。

本發(fā)明的實(shí)施方案還涉及尿囊素的鹽。用于制備前述化合物的鹽的酸是形成無(wú)毒鹽的那些酸，所述無(wú)毒鹽即包含藥理學(xué)可接受的陰離子的鹽，例如鹽酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、甲苯磺酸鹽、苦味酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、酒石酸氫鹽、琥珀酸鹽、馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、糖酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽和雙羥萘酸鹽。

所述組合物還可以包含一種或多種藥學(xué)可接受的賦形劑，包括脂質(zhì)、油、乳化劑、引發(fā)劑、ph調(diào)節(jié)劑、增稠劑、軟化劑、保濕劑、防腐劑、抗氧化劑和螯合劑。

所述組合物可以還包含一種或多種選自以下的成分：肉豆蔻酸異丙酯、翠綠蘆薈(aloebarbadensis)葉提取物(例如果汁)、硬脂酸甘油酯、鯨蠟醇、甜扁桃仁油、牛油樹(shù)果(butyrospermumparkii)、丙二醇、聚乙二醇(peg)40硬脂酸酯、霍霍巴籽油(simmondsiachinensis)、甲氧基肉桂酸乙基己酯、甘油、脫水山梨糖醇三硬脂酸酯、生育酚乙酸酯(維生素e乙酸酯)、丁基甲氧基二苯甲酰甲烷、鍺油(或任何其他天然香料)、咪唑烷基脲、脫氫乙酸、苯甲酸、山梨酸和芐醇。

在一些實(shí)施方案中，制劑可以包含乳化試劑或乳化劑。在一些實(shí)施方案中，乳化劑可以是例如月桂基硫酸鈉，白蠟如蜂蠟或石蠟，倍半油酸酯如脫水山梨糖醇倍半油酸酯或聚甘油-2-倍半油酸酯，天然油衍生物的乙氧基化酯如氫化蓖麻油的聚乙氧基化酯，硅酮乳化劑如硅酮多元醇，陰離子乳化劑，脂肪酸皂如硬脂酸鉀和脂肪酸硫酸鹽如鯨蠟硬脂醇硫酸酯鈉(sodiumcetostearylsulphate)，乙氧基化脂肪醇，脫水山梨糖醇酯，乙氧基化脫水山梨糖醇酯，乙氧基化脂肪酸酯如乙氧基化硬脂酸酯，乙氧基化甘油單酯、二酯和三酯，非離子自乳化蠟，乙氧基化脂肪酸，甲基葡萄糖酯如聚甘油-3甲基葡萄糖二硬脂酸酯，及其組合。適于本文所述的實(shí)施方案的各種乳液和制備此類乳液的方法是本領(lǐng)域中公知的，并且描述于例如remington'spharmaceuticalsciences,mackpublishingco.,easton,pa.,usa(以整體形式援引加入本文)中。在一些實(shí)施方案中，所述制劑可以包含約1％至約15％的量的乳化劑，在其他實(shí)施方案中，所述制劑可以包含約1％至約10％、或約1％至約5％的乳化劑。如果使用多于一種的乳化劑，則所述制劑可以包含以所述制劑重量計(jì)約1％至約5％或約1.5％至約3％的各乳化劑。

在一些實(shí)施方案中，本文所述的制劑可以包含一種或多種表面活性劑。此類實(shí)施方案不受到所用的表面活性劑的類型的限制；例如，在一些實(shí)施方案中，所述一種或多種表面活性劑可以是陰離子表面活性劑，例如烷基硫酸鹽、烷基醚硫酸鹽、烷基磺酸鹽、烷基芳基磺酸鹽、烷基琥珀酸鹽、烷基磺基琥珀酸鹽、n-烷酰基肌氨酸鹽、?；；撬猁}、?；u乙基磺酸鹽、烷基磷酸鹽、烷基醚磷酸鹽、烷基醚羧酸鹽、α-烯烴磺酸鹽，以及其堿金屬和堿土金屬鹽及銨鹽和三乙醇胺鹽。此類烷基醚硫酸鹽、烷基醚磷酸鹽和烷基醚羧酸鹽可以每個(gè)分子具有1至10個(gè)環(huán)氧乙烷或環(huán)氧丙烷單元，并且在一些實(shí)施方案中，每個(gè)分子具有1至3個(gè)環(huán)氧乙烷單元。更具體的實(shí)例包括但不限于月桂基硫酸鈉、月桂基硫酸銨、月桂醚硫酸鈉、月桂醚硫酸銨、月桂基肌氨酸鈉、油基琥珀酸鈉、月桂基磺基琥珀酸銨、十二烷基苯磺酸鈉、十二烷基苯磺酸三乙醇胺。在其他實(shí)施方案中，所述一種或多種表面活性劑可以是兩性表面活性劑，例如烷基甜菜堿、烷基酰氨基丙基甜菜堿、烷基磺基甜菜堿、烷基甘氨酸鹽、烷基羧基甘氨酸鹽、烷基兩性乙酸鹽或α-丙酸鹽、烷基兩性二乙酸鹽或α-二丙酸鹽，更具體地是椰油二甲基磺基丙基甜菜堿、月桂基甜菜堿、椰油酰胺丙基甜菜堿或椰油兩性丙酸鈉。

在某些實(shí)施方案中，所述一種或多種表面活性劑可以是非離子表面活性劑，例如在直鏈或支鏈烷基鏈中具有6-20個(gè)碳原子的脂族醇或烷基酚與環(huán)氧乙烷和/或環(huán)氧丙烷的反應(yīng)產(chǎn)物，其中環(huán)氧烷可以為約6摩爾至約60摩爾/摩爾醇。在具體實(shí)施方案中，非離子表面活性劑可以包括烷基胺氧化物、單-和二-烷基烷醇酰胺、聚乙二醇的脂肪酸脂、乙氧基化脂肪酸酰胺、與環(huán)氧乙烷反應(yīng)的飽和脂肪酸醇、烷基糖苷(alkylpolyglycoside)和脫水山梨糖醇醚酯，并且在一些實(shí)施方案中，所述非離子表面活性劑可以是鯨蠟硬脂醇聚醚-2、鯨蠟硬脂醇聚醚-3、鯨蠟硬脂醇聚醚-4、鯨蠟硬脂醇聚醚-5、鯨蠟硬脂醇聚醚-6、鯨蠟硬脂醇聚醚-7、鯨蠟硬脂醇聚醚-8、鯨蠟硬脂醇聚醚-9、鯨蠟硬脂醇聚醚-10、鯨蠟硬脂醇聚醚-11、鯨蠟硬脂醇聚醚-12、鯨蠟硬脂醇聚醚-13、鯨蠟硬脂醇聚醚-14、鯨蠟硬脂醇聚醚-15、鯨蠟硬脂醇聚醚-16、鯨蠟硬脂醇聚醚-17、鯨蠟硬脂醇聚醚-18、鯨蠟硬脂醇聚醚-20、鯨蠟硬脂醇聚醚-22、鯨蠟硬脂醇聚醚-23、鯨蠟硬脂醇聚醚-24、鯨蠟硬脂醇聚醚-25、鯨蠟硬脂醇聚醚-27、鯨蠟硬脂醇聚醚-28、鯨蠟硬脂醇聚醚-29、鯨蠟硬脂醇聚醚-30、鯨蠟硬脂醇聚醚-33、鯨蠟硬脂醇聚醚-34、鯨蠟硬脂醇聚醚-40、鯨蠟硬脂醇聚醚-50、鯨蠟硬脂醇聚醚-55、鯨蠟硬脂醇聚醚-60、鯨蠟硬脂醇聚醚-80、鯨蠟硬脂醇聚醚-100等，或其組合，或者一種或多種鯨蠟硬脂醇聚醚與諸如硬脂醇、油醇、亞油醇、花生醇(arachidylalcohol)、鯨蠟醇等脂肪酸醇的組合。多種實(shí)施方案的表面活性劑可以占所述制劑重量的約0.1％至約20％，并且在一些實(shí)施方案中占所述制劑重量的約0.5％至約20％。在其中于所述制劑中提供多于一種的表面活性劑的實(shí)施方案中，各表面活性劑可以為所述制劑的重量的約0.5％至約10％，并且在一些實(shí)施方案中，所述制劑的各表面活性劑可以為所述制劑重量的約0.5％至約6％。

在一些實(shí)施方案中，以制劑的重量計(jì)，所述制劑可以包含約8％至約30％的量的軟化劑。在包含多于一種軟化劑的制劑中，以任一軟化劑的重量計(jì)，各軟化劑可以約0.05％至約15％來(lái)提供。軟化劑是本領(lǐng)域公知的，并且列舉于例如internationalcosmeticingredientdictionary,eighthedition,2000(其以整體形式援引加入本文)中。在某些實(shí)施方案中，所述軟化劑可以是脂肪酯、脂肪醇或其組合，包括但不限于：己二酸二異丙酯、油醇、羊毛脂、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、辛酸/癸酸甘油三酯、乳酸鯨蠟酯、棕櫚酸鯨蠟酯、氫化蓖麻油、甘油酯、羥基鯨蠟基異硬脂酸酯、磷酸羥基鯨蠟酯、異硬脂酸異丙酯、異硬脂基異硬脂酸酯、癸二酸二異丙酯、聚氧丙烯(5)聚氧乙烯(20)鯨蠟醚(ppg-5-ceteth-20)、異壬酸-2-乙基己酯、硬脂酸-2-乙基己酯、c12至c16脂肪醇、c12至c16脂肪醇乳酸酯、羊毛脂酸異丙酯、水楊酸-2-乙基己酯及其組合。在一些實(shí)施方案中，所述一種或多種軟化劑可以是脂肪醇的組合。在某些實(shí)施方案中，所述一種或多種軟化劑可以是1-十六烷醇、乙?；蛎?、山?；鄱谆柰?、c12-c15烷基苯甲酸酯、鯨蠟硬脂基辛酸酯、椰油甘油酯、二辛酸/二癸酸聚二甲基硅氧烷共聚醇、聚二甲基硅氧烷醇(dimethiconol)、己二酸二辛酯、硬脂酸甘油酯、異鯨蠟醇、異十六烷、異戊基環(huán)己酮、棕櫚酸異丙酯、乳酸月桂酯、礦物油、甲氧基聚乙二醇-22/十二烷基二醇共聚物、乳酸肉豆蔻酯、辛基十二烷基新戊酸酯(ocryldodecylneopentanoate)、辛基椰油酯、棕櫚酸辛酯、硬脂酸辛酯、辛基十二烷基新戊酸酯、聚甘油-4異硬脂酸酯、聚乙二醇40硬脂酸酯、聚氧亞甲基脲、山梨酸鉀、丙二醇、丙二醇異鯨蠟醇聚醚-3乙酸酯和丙二醇肉豆蔻醚乙酸酯。在一些實(shí)施方案中，所述軟化劑可以是高分子量飽和及不飽和脂肪醇，例如但不限于：卡必醇、月桂醇、肉豆蔻醇、鯨蠟醇、異鯨蠟醇、硬脂醇、異硬脂醇、羥基硬脂醇、油醇、蓖麻油醇(ricinoleylalcohol)、山崳醇、瓢兒菜醇、2-辛基十二烷醇、鯨蠟硬脂醇、羊毛脂醇等。在具體實(shí)施方案中，所述軟化劑可以選自鯨蠟醇、硬脂醇、羊毛脂油、魚肝油或其組合。在一些實(shí)施方案中，所述制劑可以包含軟化劑，例如但不限于約2％至約6％的量的鯨蠟醇、約1％至約3％的量的硬脂醇、約5％至約15％的量的羊毛脂、約0.05％至約5％的量的魚肝油或其組合。

在某些實(shí)施方案中，所述制劑可以包含一種或多種粘度調(diào)節(jié)劑。在一些實(shí)施方案中，所述制劑可以包含約1％至約10％、或約1％至約6％的各粘度調(diào)節(jié)劑。此類實(shí)施方案的粘度調(diào)節(jié)劑可以通常包括高分子量化合物，例如羧乙烯基聚合物、羧甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、羥乙基纖維素、甲基纖維素、天然膠如明膠和黃蓍膠，以及多種醇如聚乙烯醇。在其他實(shí)施方案中，所述粘度調(diào)節(jié)劑可以包括乙醇或異丙醇。在一些實(shí)施方案中，所述粘度調(diào)節(jié)劑可以是高分子量飽和及不飽和脂肪醇，例如但不限于卡必醇、月桂醇、肉豆蔻醇、鯨蠟醇、異鯨蠟醇、硬脂醇、異硬脂醇、羥基硬脂醇、油醇、蓖麻油醇、山崳醇、瓢兒菜醇、2-辛基十二烷醇、鯨蠟硬脂醇、羊毛脂醇等，并且在一些實(shí)施方案中，所述粘度調(diào)節(jié)劑可以是鯨蠟醇、硬脂醇或其組合。在一些實(shí)施方案中，所述制劑可以包含粘度調(diào)節(jié)劑，例如但不限于約2％至約6％的量的鯨蠟醇、約1％至約3％的量的硬脂醇或其組合。

本文的實(shí)施方案的制劑可以還包括防腐劑。例如，可用于實(shí)施方案的防腐劑可以包括但不限于：戊二醇，乙二胺四乙酸鹽(edta)及其鹽，氯己定及其二乙酸鹽、二鹽酸鹽、二葡糖酸鹽衍生物，1,1,1-三氯-2-甲基-2-丙醇，對(duì)氯間二甲苯酚，聚六亞甲基雙胍鹽酸鹽，脫氫乙酸，尿素醛，2,4-二氯芐醇，4,4-二甲基-1,3-噁唑烷，甲醛，戊二醛，二甲基乙內(nèi)酰脲(dimethylidantoin)，咪唑烷基脲，5-氯-2-甲基-4-異噻唑啉-3-酮，鄰苯基苯酚，芐基醇，苯甲酸及其鹽，4-羥基苯甲酸及其甲基-、乙基-、丙基-、異丙基-、丁基-、異丁基-酯(對(duì)羥基苯甲酸酯)，對(duì)羥基苯甲酸甲酯，對(duì)羥基苯甲酸丙酯，對(duì)羥基苯甲酸異丙酯，對(duì)羥基苯甲酸異丁酯，對(duì)羥基苯甲酸丁酯，對(duì)羥基苯甲酸乙酯，三氯生，2-苯氧基乙醇，苯乙酸汞，季銨鹽-15，水楊酸甲酯，水楊酸及其鹽，山梨酸及其鹽，碘丙基丁基氨基甲酸酯(iodopropanylbutylcarbamate)，山梨酸鈣，吡硫鋅，5-溴-s-硝基-1,3-二噁烷(5-bromo-snitro-1,3-dioxane)，2-溴-2-硝基丙-1,3-二醇，亞硫酸鹽，亞硫酸氫鹽和苯扎氯銨，苯氧基乙醇，2-苯氧基乙醇，氯二甲酚，尿素醛，及其組合。在某些實(shí)施方案中，所述制劑可以包含對(duì)羥基苯基酸甲酯和對(duì)羥基苯甲酸丙酯的組合?？梢员绢I(lǐng)域已知的任何濃度來(lái)提供防腐劑。例如，在一些實(shí)施方案中，所述制劑可以包含約0.01重量％至約3重量％的量的防腐劑；并且，在一些實(shí)施方案中，所述制劑可以包含約0.05重量％至約1重量％或約0.05重量％至約0.5重量％的任意防腐劑。

多種實(shí)施方案的制劑可以還包含螯合劑或螯合劑的組合。可用于多種實(shí)施方案的螯合劑的實(shí)例包括但不限于：丙氨酸、聚磷酸鈉、甲基磷酸鈉、檸檬酸、磷酸、酒石酸、乙二胺四乙酸(依地酸鹽,edta)及其衍生物和鹽，二羥基乙基甘氨酸，及其組合。在具體實(shí)施方案中，所述螯合劑可以是依地酸四鈉?？梢匀我庥行Я刻峁┧鲵蟿?。例如，在一些實(shí)施方案中，所述制劑可以包含約0.01重量％至約2重量％的螯合劑，并且在其他實(shí)施方案中，所述制劑可以包含約0.05重量％至約0.5重量％或約0.05重量％至約0.35重量％的螯合劑。

某些實(shí)施方案的制劑可以包含一種或多種抗氧化劑。眾多抗氧化劑是本領(lǐng)域已知的，并且任何此類抗氧化劑均可用于制備本文所述的制劑。合適的抗氧化劑的實(shí)例包括但不限于：氨基酸，例如甘氨酸、組氨酸、酪氨酸、色氨酸及其衍生物；咪唑類，例如尿刊酸及其衍生物；肽，例如d,l-肌肽、d-肌肽、l-肌肽及其衍生物，如鵝肌肽；類胡蘿卜素，胡蘿卜素，例如α-胡蘿卜素、β-胡蘿卜素、番茄紅素及其衍生物；綠原酸及其衍生物；硫辛酸及其衍生物，例如二氫硫辛酸；金硫葡糖；丙硫氧嘧啶及其他硫醇，例如硫氧還蛋白、谷胱甘肽、半胱氨酸、胱氨酸、胱胺，及其糖基、n-乙酰基、甲基、乙基、丙基、戊基、丁基、月桂基、棕櫚?；?、油基、α-亞油基、膽固醇基和甘油基的酯和鹽；硫代二丙酸二月桂基酯、硫代二丙酸二硬脂醇酯、硫代二丙酸及其衍生物，例如酯、醚、肽、脂質(zhì)、核苷酸、核苷和鹽；亞砜亞胺(sulfoximine)化合物，例如丁硫氨酸亞砜亞胺、高半胱氨酸亞砜亞胺、丁硫氨酸砜、五-、六-、七-硫堇亞砜亞胺；不飽和脂肪酸及其衍生物，例如α-亞麻酸、亞油酸、油酸、葉酸及其衍生物；泛醌、泛醇及其衍生物；維生素c及其衍生物，例如抗壞血酸棕櫚酸酯、抗壞血酸磷酸鎂、抗壞血酸乙酸酯；生育酚及其衍生物，例如維生素e乙酸酯；維生素a及衍生物，例如維生素a棕櫚酸酯；維生素b及其衍生物；安息香樹(shù)脂的苯甲酸松柏酯、蕓香亭酸(rutinicacid)及其衍生物、α-糖基蕓香苷(alpha-glycosylrutin)；阿魏酸；糠叉山梨醇(furfurylideneglucitol)；肌肽；丁基羥基甲苯；三羥基-苯丁酮(trihydroxy-butyrophenone)；尿酸及其衍生物；甘露糖及其衍生物；超氧化物歧化酶；鋅及其衍生物，例如zno、znso4；硒及其衍生物，例如蛋氨酸硒；茋及其衍生物，例如氧化茋、反式氧化茋等。在一些實(shí)施方案中，所述抗氧化劑包括維生素b、去甲二氫愈創(chuàng)木酸、丁基化羥基茴香醚(bha)、丁基化羥基甲苯(bht)、沒(méi)食子酸丙酯、異抗壞血酸、異抗壞血酸鈉、抗壞血酸棕櫚酸酯和抗壞血酸硬脂酸酯、丁基羥基茴香醚和沒(méi)食子酯，并且在具體實(shí)施方案中，一種或多種抗氧化劑可以包括bht?？梢匀我夂线m的量提供所述抗氧化劑。例如，在一些實(shí)施方案中，一種或多種抗氧化劑可以為所述制劑重量的約0.001％至約3％，并且在其他實(shí)施方案中，一種或多種抗氧化劑可以為所述制劑重量的約0.01％至約1％，或?yàn)樗鲋苿┲亓康募s0.05％至約1％。

在一些實(shí)施方案中，所述制劑可以包含增溶劑。在一些實(shí)施方案中，所述增溶劑可以為例如鹽酸、氫氧化鈉、甘氨酸、環(huán)糊精、液體石蠟、氫化蓖麻油、乙醇、甘油、丙二醇、稀鹽酸、氫化油、純化水、生理鹽水、注射用水、聚乙二醇4000(macrogol4000)、聚山梨醇酯80或其組合。在具體實(shí)施方案中，所述增溶劑可以是丙二醇、甘油或其組合。在實(shí)施方案中，增溶劑占所述制劑重量的約1％至約20％、約1％至約10％或約2％至約8％。

在某些實(shí)施方案中，所述制劑可以包含一種或多種皮膚護(hù)理劑。常見(jiàn)的皮膚護(hù)理劑包括例如，礦物油、礦脂、脂肪醇、羊毛脂及其衍生物、脂肪酸、二醇、脂肪酸、糖、甘油、丙二醇、山梨糖醇和聚乙二醇、維生素和草藥衍生物。另外的皮膚護(hù)理劑可以在ctfacosmeticingredienthandbook,1sted.,1988(其以整體形式援引加入本文)中找到。在一些實(shí)施方案中，一種或多種皮膚護(hù)理劑可以包括但不限于：保濕劑，例如果糖，葡萄糖，甘油，丙二醇，甘油聚醚-26，甘露醇和尿素，吡咯烷酮羧酸，水解卵磷脂，椰油甜菜堿，半胱氨酸鹽酸鹽，谷氨酰胺，聚氧丙烯(15)聚氧乙烯(ppg-15)，葡糖酸鈉，天冬氨酸鉀，油基甜菜堿，鹽酸硫胺素，月桂醇聚醚硫酸鈉，透明質(zhì)酸鈉，水解蛋白質(zhì)，水解角蛋白，氨基酸，氧化胺，維生素a、e和d的水溶性衍生物，氨基官能硅酮，乙氧基化甘油，α-羥基酸及其鹽，水溶性脂肪油衍生物如peg-24氫化羊毛脂，扁桃仁油，葡萄籽油和蓖麻油；列舉出的許多其他水溶性皮膚護(hù)理劑，及其組合。在某些實(shí)施方案中，所述皮膚護(hù)理劑可以包括羊毛脂或羊毛脂衍生物、辛酸癸酸/甘油三酯、己二酸二異丙酯，及其組合?？梢员绢I(lǐng)域已知的任意量向多種實(shí)施方案提供皮膚護(hù)理劑，并且所提供的皮膚護(hù)理劑的量可以根據(jù)所用的皮膚護(hù)理劑或皮膚護(hù)理劑的組合而變化。一般而言，實(shí)施方案的制劑可以包含所述制劑重量的約1％至約30％的量的護(hù)理劑，或所述制劑重量的約1％至約25％的量的護(hù)理劑。

多種實(shí)施方案的ph可以具有中性至微酸性ph，以允許向患者的皮膚呈舒適的施用。例如，在多種實(shí)施方案中，所述制劑在室溫下的ph可以為約2.5至約7.0、約4.0至約7.0、或約4.0至約5.5。在其他實(shí)施方案中，此類制劑在室溫下的ph可以為約4.0至約5.0。在其他實(shí)施方案中，此類制劑在室溫下的ph可以為約4.0至約8.0?？梢允褂帽绢I(lǐng)域已知的和可用的任意組分或組分的組合，以實(shí)現(xiàn)適當(dāng)?shù)膒h，例如，ph調(diào)節(jié)劑包括但不限于：乳酸、檸檬酸、檸檬酸鈉、乙醇酸、琥珀酸、磷酸、磷酸一鈉、磷酸二鈉、草酸、dl-蘋果酸、碳酸鈣、氫氧化鈉和碳酸鈉、碳酸氫鈉和碳酸氫銨。在具體實(shí)施方案中，所述制劑可以包含例如檸檬酸或乳酸作為ph調(diào)節(jié)劑。在實(shí)施方案中，ph調(diào)節(jié)劑可以占所述制劑重量的約0.01％至約1％、約0.05％至約0.5％、約0.06％至約0.15％、約0.06％至約0.11％、或約0.06％至約0.1％。

在實(shí)施方案中，所述制劑還包含溶劑。在一些實(shí)施方案中，溶劑可以在其中包含一種或多種成分，并且水在某些實(shí)施方案中是優(yōu)選的。通常，用作溶劑的水的量可以取決于所用的多種其他成分。在某些實(shí)施方案中，所述溶劑可以所述制劑重量的約10重量％至約95重量％存在，在某些實(shí)施方案中，所述溶劑占所述制劑重量的約40％至約90％、約42％至約87％、約42％至約80％、約42％至約75％、約42％至約70％、或約42％至約68％。溶劑的精確量可以取決于產(chǎn)品的形式。例如，在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，與噴霧劑形式的產(chǎn)品相比，洗劑形式的產(chǎn)品可以包含更多的水，并且與噴霧形式的產(chǎn)品相比，乳膏劑或油膏劑形式的產(chǎn)品可以包含更少的水。去離子水通常是優(yōu)選的。還可以使用其他合適的溶劑材料。

在一些實(shí)施方案中，制備局部用制劑的方法包括以下步驟：

(i)提供包含硒(se)和鋅(zn)的基于礦物質(zhì)的組合物；

(ii)將所述基于礦物質(zhì)的組合物與蠟混合；以及

(iii)將步驟(ii)的組合物與至少一種選自維生素e、維生素a、蘆薈葉和尿囊素的額外成分在低于10℃的溫度下混合。

在一些實(shí)施方案中，混合步驟(ii)和/或(iii)在低于10℃的溫度下進(jìn)行。根據(jù)另一實(shí)施方案，在步驟(iii)之前，將所述蘆薈葉和尿囊素在低于10℃的溫度下混合在一起。根據(jù)另一實(shí)施方案，所述低于10℃的溫度是約5℃。根據(jù)另一實(shí)施方案，所述溫度是約5℃。根據(jù)另一實(shí)施方案，所述溫度是約5-100℃。根據(jù)另一實(shí)施方案，所述混合是均質(zhì)化。

如果本發(fā)明的局部用藥物組合物被配制成氣霧劑形式并且以噴涂形式施用于皮膚，則向溶液組合物添加拋射劑?？捎糜诒疚牡膾伾鋭┑母暾墓_(kāi)可以在sagarin,cosmeticsscienceandtechnology,2ndedition,vol.2,pp.443-465(1972)中找到。

在討論時(shí)，除非另外規(guī)定，修飾本發(fā)明的實(shí)施方案的一個(gè)或多個(gè)特征的條件或關(guān)系特性的形容詞如“基本”和“約”被理解成意指所述條件或特性被限定在對(duì)于用于其所意欲應(yīng)用的實(shí)施方案的操作而言可接受的容差的范圍內(nèi)。除非另外指出，否則在說(shuō)明書和權(quán)利要求中的措詞“或”被理解為涵括性的“或”，而非排他性的“或”，并且表示其連接的項(xiàng)目中的至少一個(gè)或任意組合。

應(yīng)理解，以上和本文其他地方所用的術(shù)語(yǔ)“a”和“an”是指列舉出的組分中的“一個(gè)或多個(gè)”。對(duì)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員清楚的是，除非另外具體規(guī)定，單數(shù)的使用包括復(fù)數(shù)。因此，術(shù)語(yǔ)“a”、“an”和“至少一個(gè)(種)”在本申請(qǐng)可互換使用。

出于更好地理解本文的教導(dǎo)且絕不限制該教導(dǎo)的范圍的目的，除非另外指出，否則表示量、百分?jǐn)?shù)或比例的所有數(shù)字以及說(shuō)明書和權(quán)利要求中使用的其他數(shù)值應(yīng)被理解成在所有情況下由術(shù)語(yǔ)“約”修飾。因此，除非相反地指出，否則以下說(shuō)明書和所附權(quán)利要求中闡述的數(shù)字參數(shù)為近似值，其可以根據(jù)力圖獲得的期望性質(zhì)而變化。最低限度，應(yīng)至少鑒于所報(bào)道的有效數(shù)字的位數(shù)并通過(guò)應(yīng)用一般舍入方法來(lái)解釋每一數(shù)字參數(shù)。

在本申請(qǐng)的描述和權(quán)利要求中，每一動(dòng)詞“包含”、“包括”和“具有”及其同源詞用于表示該動(dòng)詞的賓語(yǔ)不必是該動(dòng)詞的主語(yǔ)的組分、要素或部分的完整列舉。

認(rèn)識(shí)到還可以在單個(gè)實(shí)施方案中組合地提供本發(fā)明的某些特征(其為了清楚而在獨(dú)立的實(shí)施方案的語(yǔ)境中描述)。相反，本發(fā)明的多個(gè)特征(其為了簡(jiǎn)要而在單個(gè)實(shí)施方案的語(yǔ)境中描述)還可以單獨(dú)地提供，或以任意合適的子組合形式提供，或若合適的話，在本發(fā)明的任意其他描述的實(shí)施方案中提供。在多種實(shí)施方案的語(yǔ)境中描述的某些特征不被理解成是那些實(shí)施方案的必要特征，除非該實(shí)施方案在沒(méi)有那些要素的情況下是無(wú)效的。

本發(fā)明的其他目的、優(yōu)勢(shì)和新特征在查閱以下實(shí)施例之后對(duì)于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員而言將變得顯而易見(jiàn)，所述實(shí)施例不旨在進(jìn)行限制。另外，本文以上所描述的和在所附權(quán)利要求中所要求保護(hù)的本發(fā)明的多種實(shí)施方案和方面中的每一個(gè)均在以下實(shí)施例中得到實(shí)驗(yàn)支持。

實(shí)施例

實(shí)施例1-制備基于礦物質(zhì)的組合物

本實(shí)施例涉及本發(fā)明的組合物的具體實(shí)施方案。采集包含鈉、氯離子、鈣、鎂、鉀、錳、銅、鋅、硒、硫、硅酸根、碳酸氫根、碲和鐵的泉水(ph8.2)并使用反滲透(ro)過(guò)濾系統(tǒng)(6bar,0.0001微米；lofmem^tmqseries,lenntechltd.,eatoncorporation,usa)過(guò)濾。在干燥和蒸發(fā)之后，將濃縮物與檸檬酸一起研磨以得到過(guò)飽和溶液。之后，進(jìn)行沉淀過(guò)程(85℃)以顯著降低氯化鈉水平。通過(guò)將過(guò)飽和溶液加熱至60℃來(lái)接收干燥物質(zhì)。

之后，通過(guò)將霍霍巴蠟與過(guò)飽和礦物物質(zhì)在5℃下混合(t18數(shù)字均化器,25000rpm)，并隨后在維生素e和維生素a中混合，從而進(jìn)行微囊化過(guò)程。將蘆薈干葉和尿囊素均質(zhì)化(t18數(shù)字均化器,25000rpm,5℃)30分鐘，然后與過(guò)飽和礦物質(zhì)和維生素混合物一起再均質(zhì)化30分鐘。

實(shí)施例2-預(yù)防經(jīng)歷放射療法的患者的皮膚損傷

檢驗(yàn)本文所述的組合物預(yù)防由于暴露于放射療法而造成的皮膚損傷的能力。乳腺癌患者在10天的放射療法之后表現(xiàn)出皮炎，包括泛紅刺激和發(fā)皰(圖1a)。局部施用本發(fā)明的組合物顯著地清除了皮炎(圖1b)。此外，皮炎在整個(gè)治療過(guò)程(26季，每周5季)中未復(fù)發(fā)。

本實(shí)施例表明通過(guò)局部施用本發(fā)明的組合物預(yù)防對(duì)經(jīng)歷放射療法的癌癥患者的皮膚的損傷。

實(shí)施例3-預(yù)防暴露于uv射線的患者的皮膚損傷

檢驗(yàn)本文所述的組合物預(yù)防由于過(guò)度暴露于uv射線而造成的皮膚損傷(例如灼傷)的能力。對(duì)長(zhǎng)期暴露于陽(yáng)光暴曬的50名個(gè)體以兩種不同的方案施用所述組合物。一組每天早晨施用所述組合物，每天一次，而第二組每3天一次地施用所述組合物。第一組表現(xiàn)出沒(méi)有任何灼傷或泛紅的跡象。第二組也表現(xiàn)出沒(méi)有灼傷的跡象。具有非常白暫的皮膚的2名患者在第3天之后表現(xiàn)出輕微的泛紅，這在進(jìn)一步施用所述組合物之后消失。

本實(shí)施例表明通過(guò)局部施用本發(fā)明的組合物預(yù)防對(duì)暴露于uv輻射的皮膚細(xì)胞的損傷。

實(shí)施例4-預(yù)防皮膚癌復(fù)發(fā)

檢驗(yàn)本文所述的組合物延遲先前已去除癌癥并似乎趨于復(fù)發(fā)的個(gè)體的皮膚癌的發(fā)作或再現(xiàn)。對(duì)3名個(gè)體在暴露于太陽(yáng)之前每天施用所述組合物。未使用額外的防護(hù)。監(jiān)測(cè)所有個(gè)體，第一年每隔3個(gè)月一次，然后第二年每隔6個(gè)月一次。所述個(gè)體無(wú)一在此治療過(guò)程期間具有任何皮膚癌的任何復(fù)發(fā)或癌癥前期生長(zhǎng)。

本實(shí)施例表明通過(guò)局部施用本發(fā)明的組合物預(yù)防皮膚癌復(fù)發(fā)。

實(shí)施例5-基于所述組合物和礦脂及油的乳膏劑在預(yù)防暴露于輻射的個(gè)體的皮膚損傷中的對(duì)比檢驗(yàn)

與基于礦脂和油的乳膏劑相比，檢驗(yàn)本文所述的組合物預(yù)防由于輻射而造成的皮膚損傷(例如灼傷)的能力。用放射療法治療的80名乳腺癌患者(病灶切除術(shù)和乳房切除術(shù))參與此研究。個(gè)體接受所述組合物(包含尿囊素)或標(biāo)準(zhǔn)治療(油和礦脂乳膏)。對(duì)50名個(gè)體(患者)施用所述組合物，并且對(duì)30名個(gè)體(患者)施用確認(rèn)為標(biāo)準(zhǔn)治療的其他治療。在放射治療期間收集皮膚毒性、疼痛、瘙癢和皮膚相關(guān)的生命品質(zhì)分?jǐn)?shù)，持續(xù)長(zhǎng)達(dá)5周。每周評(píng)價(jià)根據(jù)皮膚病學(xué)等級(jí)的放射皮炎的水平，持續(xù)5周，結(jié)果以展現(xiàn)出每一放射皮炎水平的來(lái)自每一組的患者的百分比形式呈現(xiàn)(圖2a-j和表2)。

結(jié)果證實(shí)與標(biāo)準(zhǔn)治療組相比，接受所述組合物的個(gè)體具有顯著更低的平均皮膚刺激水平。由所述組合物來(lái)治療的個(gè)體經(jīng)受顯著降低的輻射誘導(dǎo)的皮炎，并且沒(méi)有脫屑。而且僅在治療周期的早期階段有輕度紅斑。另一方面，用標(biāo)準(zhǔn)治療來(lái)治療的個(gè)體表現(xiàn)出顯著增加的皮炎、脫屑的水平，并且在一些情況中，由于這些作用的嚴(yán)重性而停止放射治療。

表1.根據(jù)美國(guó)國(guó)家癌癥研究所——不良事件的一般術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)的放射皮炎的毒性分級(jí)

表2.在每一所述組合物相對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)治療在預(yù)防暴露于輻射的個(gè)體的皮膚損傷方面分級(jí)的患者百分比

以實(shí)例方式提供了本申請(qǐng)中本發(fā)明的實(shí)施方案的描述，并且不旨在限制本發(fā)明的范圍。所述的實(shí)施方案包括不同的特征，其在本發(fā)明的所有實(shí)施方案中并非是全部必需的。一些實(shí)施方案僅利用一些特征或所述特征的可能的組合。本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)想到被描述的本發(fā)明實(shí)施方案及包括在所描述的實(shí)施方案中記錄的特征的不同組合的本發(fā)明實(shí)施方案的變化。本發(fā)明的范圍僅受權(quán)利要求的限制。