專利名稱：穩(wěn)定的脂肪酸的制劑的制作方法
穩(wěn)定的脂肪酸的制劑相關(guān)申請本申請要求在2009年11月10日提交的美國臨時申請第61/259，943號的權(quán)益，通過參考將其并入本文中。

發(fā)明內(nèi)容
存在對制備包括包含營養(yǎng)產(chǎn)品的食物、飲料、藥物或營養(yǎng)藥物(nutraceutical)產(chǎn)品的穩(wěn)定制劑的新型方法的需要。下列實施方式、方面和其變體是示例性和說明性的且不旨在限制范圍。在一個實施方式中，提供了一種穩(wěn)定的、基本上澄清的、水溶性制劑，其包含a) ω-脂肪酸；b)增溶劑，其包含式⑴Y1-[L1Ja-Z (I)其中a 是 O 和 I ;L1是共價連接疏水部分Z和親水部分Y1的接頭部分；Y1是直鏈或支鏈的親水部分，其包含獨立地選自聚(環(huán)氧烷烴)(聚(亞烷基氧化物)，poly(alkylene oxides))和多元醇或由其衍生的單醚中的至少ー個聚合物部分；以及Z是疏水部分。在另ー個實施方式中，所述水溶性制劑還包含水溶性抗氧化劑。在另ー個實施方式中，所述水溶性制劑還包含金屬螯合劑。在另一個實施方式中，所述水溶性制劑還包含水溶性還原劑。在還另ー個實施方式中，所述水溶性制劑還包含親脂性抗氧化劑。在另ー個 實施方式中，所述水溶性制劑還包含親脂性還原劑，或上述每ー種的組合。在上述制劑的ー個方面中，所述ω -脂肪酸選自由ω -3脂肪酸、ω -6脂肪酸、ω -9脂肪酸和ω-12脂肪酸組成的組。在另ー個方面中，所述ω-脂肪酸選自由α-亞麻酸(ALA)、十八碳四烯酸(亞麻油酸,stearidonic acid)、二十碳四烯酸、二十碳五烯酸(EPA)、二十ニ碳五烯酸、二十ニ碳六烯酸(DHA)、亞油酸、Y-亞麻酸、二十碳ニ烯酸、ニ高-Y-亞麻酸、花生四烯酸、二十ニ碳ニ烯酸、腎上腺酸、二十ニ碳五烯酸、油酸、二十碳烯酸、二十碳三烯酸(米德酸，mead acid)、芥酸和神經(jīng)酸組成的組。在制劑的另ー個方面中,所述增溶劑包含式(I)，其中Z選自由留醇、生育酚、生育三烯酚(tocotrienol)和ω-脂肪酸以及其衍生物或同系物組成的組；L1選自單鍵、取代或未取代的亞烷基、取代或未取代的亞雜烷基(雜亞烷基)、取代或未取代的亞芳基、取代或未取代的亞雜芳基(雜亞芳基)和取代或未取代的亞雜環(huán)烷基(雜亞環(huán)燒基)；以及Y1是直鏈或支鏈的親水部分，其包含至少ー個聚合物部分，其中每個聚合物部分是獨立地選自聚(環(huán)氧烷烴)、多元醇、和多元醇單醚、以及多糖中的成員。
在水溶性制劑的另ー個方面中=Y1選自由聚(環(huán)氧烷烴)和由其衍生的單醚、多元醇、多糖、聚氨基酸、聚磷酸(多磷酸)、聚胺以及它們的衍生物組成的組；且L1選自由直鏈或支鏈的 c2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10, Cn、C12, C13, C14, C15, C16, C17, C18, C19, C20, C21, C22, C23,C24或者C25-C3tl亞烷基鏈組成的組，其可選地并入選自由醚、硫醚、酷、羧酰胺(甲酰胺)、磺酰胺、碳酸酯和脲基團組成的組中的至少ー種官能團。在ー個變體中，所述增溶劑選自由親水-親脂平衡(HLB)為8-18、HLB為7-9和HLB為8_12、HLB為13-15的增溶剤，TPGS (聚氧こ燒基-a_生育酹琥拍酸酯)(polyoxyethanyl-a-tocopheryl succinate)以及它們的組合組成的組。在另ー個方面中，所述增溶劑是TPGS (聚氧こ烷基-a-生育酚琥珀酸酷)或者TPGS-ΙΟΟΟφ-α -生育酚聚こニ醇1000琥珀酸酷)，其中所述生育酚是天然生育酚異構(gòu)體或非天然生育酚異構(gòu)體。在另ー個方面中，所述水溶性還原劑是L-抗壞血酸-6-棕櫚酸酷。在另ー個實施方式中，所述金屬螯合劑是こニ胺四こ酸。在另ー個實施方式中，所述還原劑是亞硫酸氫鈉。在另ー個實施方式中，提供了一種用于在水溶液中穩(wěn)定基本上不溶于水的親脂性生物活性化合物的方法，所述方法包括在升高的溫度下使所述親脂性生物活性化合物在水中與包含膠束形成表面活性剤、水溶性還原劑和金屬螯合劑的組合物接觸，并持續(xù)足夠的時間段以溶解所述親脂性生物活性化合物。在ー個方面中，所述親脂性生物活性化合物是ω-脂肪酸。在另ー個方面中，所述膠束形成表面活性劑是TPGS (聚氧こ烷基-a-生育酚琥珀酸酷)。在ー個特別的變體中，所述表面活性劑是TPGS-1000。在ー個變體中，所述金屬螯合劑是こニ胺四こ酸。在另ー個變體中，所述方法還包括使所述水溶液與金屬亞硫酸氫鹽還原劑接觸。在一個實施方式中，提供了一種穩(wěn)定的水性制劑，其包含基本上不溶于水的親脂性生物活性化合物、膠束形成表面活性剤、水溶性還原劑、金屬螯合劑和還原劑，其中當(dāng)在室溫下或低于室溫下儲存至少6個月或至少12個月的時間時所述制劑保持基本上澄清且穩(wěn)定。在制劑的ー個方面中，所述親脂性生物活性化合物是ω-脂肪酸。在另ー個方面中，所述ω-脂肪酸是ω-3-脂肪酸。在另ー個方面中，所述ω-脂肪酸是ω_3_、ω _6_和ω-9-脂肪酸C1-Cltl烷基酷，C1-C5烷基酷，C1-C3烷基酯或者C2-C5烷基酷。在ー個方面中，所述ω-脂肪酸是ω-3-，ω-6-和ω_9_脂肪酸こ基酷。因此，在另一個實施方式中，提供了一種穩(wěn)定的食物、飲料、藥物或者營養(yǎng)藥物產(chǎn)品，其包含上述水性制劑。除了上述示例性實施方式、方面和變體之外，通過參考圖和式并研究下列說明，其他實施方式、方面和變體將變得明顯。
具體實施例方式定義除非在本文中另有其他明確說明，否則所用術(shù)語的定義是有機合成和藥物科學(xué)領(lǐng)域中使用的標(biāo)準(zhǔn)定義。在式和圖中示出了示例性實施方式、方面和變體，且企圖是，將本文中公開的實施方式、方面和變體、以及式和圖看作是說明性和非限制性的。定義本文中所使用的術(shù)語“維生素C衍生物”是指在體內(nèi)或體外釋放抗壞血酸(維生素C)的任何化合物、以及其溶劑化物、水合物和鹽。所述術(shù)語還包括其中維生素C的ー個或多個羥基被另ー個部分取代的維生素C類似物，且其中所述維生素C類似物基本上保留維生素C在體內(nèi)或體外的穩(wěn)定化活性。本文中所使用的術(shù)語“單萜”是指具有含有非線性支鏈的10-碳骨架的化合物。單萜是指具有以頭尾方式連接的兩個異戊ニ烯單元的化合物。術(shù)語“單萜”還g在包括“類單萜”，其是指與單萜類似的物質(zhì)且可以在本文中寬松地用于統(tǒng)指類單萜衍生物以及類單萜類似物。因此，類單萜可以包括單萜、醇、酮、醛、醚、酸、不含氧官能團的烴等。如本文中所使用的，術(shù)語“磷脂”是本領(lǐng)域中所認(rèn)可的，且是指磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰膽堿、磷脂酰こ醇胺、以及磷脂酸、神經(jīng)酰胺、腦苷脂、鞘磷脂和心磷脂。如本文中所使用的，術(shù)語“增溶剤”可與術(shù)語“表面活性剤”交換使用。在一個實施方式中，增溶劑是非離子型兩性分子，其中術(shù)語兩性是指所述分子包含至少ー個疏水(例 如，脂溶性)部分如源自生育酚、留醇或醌(或衍生的氫醌，諸如在泛醌和泛醇的情況下)的部分和至少ー個親水(例如，水溶性)部分如聚こニ醇或者單糖、糖類或者糖類衍生物。如本文中所使用的，術(shù)語“穩(wěn)定劑”和“抗氧化劑”是本領(lǐng)域中所認(rèn)可的且是指阻止或延遲化合物的氧化或自由基或光誘導(dǎo)的劣化的合成或天然物質(zhì)、以及它們的組合。示例性穩(wěn)定劑包括生育酚、類黃酮、兒茶素、超氧化物歧化酶、卵磷脂、Y谷維素；維生素如維生素A、C (抗壞血酸)和E(生育酚與生育酚同系物和異構(gòu)體，特別是α和Y-和δ-生育酚)和β-胡羅卜素(或相關(guān)的類胡羅卜素)；天然成分如在迷迭香和山楂提取物中發(fā)現(xiàn)的camosol、鼠尾草酸和迷迭香酚，原花色素諸如在葡萄籽或松樹皮提取物、和綠茶提取物中發(fā)現(xiàn)的原花色素。在ー個變體中，所述維生素E包括全部8-異構(gòu)體(所有消旋的α-生育酚)，且還包括d，I-生育酚或者d，I-生育酚こ酸酷。在ー個變體中，所述維生素E是d，d，d-a 形式的維生素E(還稱為天然2R，4R’，8R’-α-生育酚)。在另ー個變體中，所述維生素E包括天然、合成和半合成的組合物以及它們的組合。術(shù)語“還原劑”是能夠?qū)⒈旧暾埖幕衔镞€原為其還原形式的任意混合物?！斑€原齊U”包括親脂型(例如，脂溶性)還原劑。在一個實例中，脂溶性還原劑并入疏水部分如取代或未取代的碳鏈(例如，由至少10個碳原子組成的碳鏈)?！斑€原劑”還包括親水性(例如，水溶性)還原劑。在ー個變體中，可以用于所述制劑中的還原劑是泛醇。在一個實例中，所述還原劑是“水溶性還原劑”，其中所述還原劑溶于水(例如，在環(huán)境溫度下)產(chǎn)生澄清溶液，與可見地混濁、模糊或者其他不均勻的混合物，或者甚至兩相體系相反。在一個實例中，所述還原劑是“水溶性還原劑”，其中所述還原劑包含至少ー個(例如，至少兩個)羥基且不包含大的疏水部分(例如，由超過10、11、12、13、14、15、16、17、18,19或者20個碳原子組成的取代或未取代的線性碳鏈)。在另ー個實例中，所述還原劑是“水溶性還原劑”，其中所述還原劑包含至少ー個(例如，至少兩個)羥基且包含由不超過
6、8、10、11、12、13、14或者15個碳原子組成的取代或未取代的線性碳鏈。示例性水溶性還原劑是抗壞血酸。術(shù)語“水溶性還原劑”還包括維生素C與本申請的親脂性生物活性分子的混合物。水溶性還原劑可以被改性(derivatized)而提供基本上脂溶性的還原劑(預(yù)還原劑)。例如，利用脂肪酸對所述水溶性還原劑進行改性而提供例如脂肪酸酷。示例性脂溶性還原劑是抗壞血酸-棕櫚酸酷。涉及本申請的制劑或組合物的術(shù)語“水溶性”是指添加至水性介質(zhì)(例如，7jC，原始飲料)的制劑溶解在水性介質(zhì)中而產(chǎn)生基本上澄清的溶液。在一個實例中，所述制劑溶解在水性介質(zhì)中而不需要在環(huán)境溫度(例如，25°C)之上對所得混合物進行加熱。術(shù)語“基本上澄清”在本文中進行定義。術(shù)語“水性制劑”是指包含至少約5%(w/w)水的本申請的制劑。在一個實例中，水性制劑包含至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%或者至少約50%(w/w)的水。術(shù)語“生物活性”涉及本申請的化合物和組合物。例如，生物活性分子是具有體內(nèi)和/或體外生物活性的任意化合物。在一個實施方式中，生物活性或者生物活性分子是脂肪酸，諸如ω-脂肪酸(或者可以與ω-脂肪酸交換使用)。生物活性分子或組合物還包括在本領(lǐng)域中推測具有生物活性(例如，推測對人體健康和/或營養(yǎng)具有正面影響)的那些物質(zhì)。在一個實例中，生物活性是期望的生物活性但是可以伴隨有不期望的負效應(yīng)。具有生物活性的化合物包括藥物、保健品(neutraceutical)和膳食補充劑。如本領(lǐng)域中已知的，術(shù)語“ ω -脂肪酸”和“ ω -3-脂肪酸”可交換使用而表示相同 組成，且包括例如，ω-3-、ω-6-和ω_9_脂肪酸。這種ω -脂肪酸是天然形成植物衍生的油(包括海藻衍生的油)或者作為ω-脂肪酸的單、ニ和三甘油酯衍生物的魚油。非天然形成的(或非天然的)ω-脂肪酸或ω-3-脂肪酸包括ω-3-脂肪酸的非甘油酷。這種非天然形成的ω-脂肪酸包括ω-脂肪酸的こ基酷，其為例如，ω-3-、ω-6-和ω_9_脂肪酸こ基酷，且還稱作脂肪酸こ基酯(FAEE)或者EE魚油。在本申請的特定實施方式中，用于本申請組合物中的非天然形成的ω -脂肪酸包括C1-Cltl烷基酷、C1-C5烷基酷、C1-C3烷基酯或者(2_(5烷基酷。此外，在本申請的特定實施方式中，用于本申請組合物中的ω-脂肪酸是ω_脂肪酸的三甘油酯和ω-脂肪酸酷(即，與其混合)的混合物，如本文中所定義的。因此，如本文中所使用的，除非另有說明，否則在本申請制劑的各個方面、變體和實施方式中所使用的術(shù)語“ω-脂肪酸”包括天然ω-脂肪酸、非天然ω-脂肪酸、和它們的酷、以及它們的混合物，如本文中所定義的。術(shù)語“藥物”，“藥物組合物”或“藥物制劑”分別包括“保健品”(也稱作“營養(yǎng)藥物”)，“保健品組合物”或者“保健品制剤”。保健品制劑或保健品組合物可包含藥物可接受的載體如本文中所述的載體。術(shù)語“保健品”或者“營養(yǎng)藥物”是術(shù)語“營養(yǎng)”和“藥物”的組合。其是指在本領(lǐng)域中已知或推測對人體營養(yǎng)和/或健康施加正面影響的組合物。術(shù)語“飲料”描述適合人食用(即，食品級)的任意水基液體。本申請的典型飲料是任意“原始飲料”與本申請的至少ー種生物活性親脂性分子的組合?！霸硷嬃稀笨梢允侨我怙嬃?例如，任意市售飲料)。術(shù)語“原始飲料”包括啤酒、蘇打和非蘇打水(例如，礦泉水和礦質(zhì)水)、加味水(例如,果味水)、礦物質(zhì)水、運動飲料(例如，Gatorade )、冰沙、保健品飲料、包括由濃縮物制備的汁的過濾或非過濾的果菜汁(例如，蘋果汁、橙汁、紅莓汁、菠蘿汁、檸檬汁以及它們的組合)。示例性汁包括具有100%果汁的果汁(搾取的或者由濃縮物制備的)、水果飲料(例如，0-29%汁)、果肉飲料(例如，30-99%汁)。術(shù)語“原始飲料”還包括果味飲料、碳酸飲料如軟飲料、果味碳酸飲料及混合物。軟飲料包括含咖啡因的軟飲料如可樂(例如，P印Si Cola ，Coca Cola )和其任意“膳食”方式(例如，包含非糖甜味劑)。術(shù)語“原始飲料”還包括茶(例如，緑茶和紅茶、花草茶)，包括速溶茶；咖啡，包括速溶咖啡；基于巧克力的飲料；基于麥芽的飲料；牛奶；飲用乳制品和啤酒。術(shù)語“原始飲料”還包括用于制備飲料的任意液體或粉末狀濃縮物。術(shù)語“澄清飲料”(例如，澄清汁)是指對人眼澄清(例如透明)的任意飲料。典型的澄清飲料包括碳酸水或非碳酸水,軟飲料如Sprite 、Coke 或麥根沙士，過濾果汁和過濾啤酒。典型的非澄清飲料包括具有果肉的橙汁和牛奶。術(shù)語“無酒精飲料”包括基本不含酒精的飲料。示例性無酒精飲料包括對于術(shù)語“飲料”所列舉的那些。術(shù)語“無酒精飲料”包括啤酒，所述啤酒包括通常稱作“無酒精啤酒”的啤酒。在一個實例中，無酒精飲料包含少于約10體積％的酒精。在另ー個實例中，無酒精飲料包含少于約9體積％或者少于約8體積％的酒精。在還另ー個實例中，無酒精飲料包含少于約7體積％，少于約6體積％或少于約5體積％的酒精。術(shù)語“對化學(xué)降解基本上穩(wěn)定”涉及在本申請的制劑(例如，水性制劑)、飲料或者其他組合物中包含的本申請的生物活性分子。在一個實例中，“對化學(xué)降解基本上穩(wěn)定” 是指分子在其原始(例如，還原)形式中穩(wěn)定且例如不通過包括由光誘導(dǎo)(例如，自由基機理)的那些エ藝的氧化、切斷、重排、聚合等而轉(zhuǎn)化為其他物質(zhì)(例如，氧化物質(zhì)；包含更多或更少原子的任意其他物質(zhì)；具有基本上不同的分子結(jié)構(gòu)的任意其他物質(zhì))。化學(xué)降解的實例包括不飽和脂肪酸的雙鍵的氧化和/或切斷和不飽和分子的光誘導(dǎo)重排。ω-3-脂肪酸的特定降解產(chǎn)物包括醛。當(dāng)分子的原始(例如，還原)形式在組合物(例如，水性制劑)中的濃度不隨時間明顯減少時，將分子看作基本上穩(wěn)定。例如，當(dāng)與大約在制備組合物時的分子的原始形式的濃度相比時，分子的原始形式的濃度保留至少80%時，分子基本上穩(wěn)定。在另ー個實例中，當(dāng)分子的原始形式的濃度保留原始濃度的至少約85%，至少約90%或者至少約95%時，分子基本上穩(wěn)定。例如，當(dāng)在90天的最后，ω-3-脂肪酸在水性組合物中的濃度保留至少約40mg/ml (50mg/ml的80%)時,將以約50mg/ml的濃度含有ω-3-脂肪酸的水性組合物視為基本上穩(wěn)定至少90天。本文中所使用的術(shù)語“基本上澄清”用于描述本申請的組合物(例如，制劑)。例如，術(shù)語“基本上澄清”用于描述本申請的水性制劑或飲料。在一個實例中，通過正常人眼來對澄清度進行評價。在該實例中，“基本上澄清”是指組合物透明且基本上不含可見的顆粒和/或析出物(例如，不可見地混濁、模糊或者其他不均勻)。在另ー個實例中，使用光散射技術(shù)如動態(tài)光散射(DLS)來對組合物的清澈度、模糊或混濁進行評價，所述光散射技術(shù)用于測量組合物中包含的顆粒如膠束的尺寸。在一個實例中，“基本上澄清”是指通過DLS測得的中值粒度小于約lOOnm。例如，當(dāng)中值粒度小于IOOnm時,液體看起來對人眼來說是澄清的。在另ー個實例中，“基本上澄清”是指中值粒度小于約80nm。在還另ー個實例中，“基本上澄清”是指中值粒度小于約60nm。在另ー個實例中，“基本上澄清”是指中值粒度小于約40nm。在另ー個實例中，“基本上澄清”是指中值粒度為約20至約30nm之間。本領(lǐng)域的技術(shù)人員會清楚如何制備用于DLS測量的樣品。例如，為了制備用于DLS測量的樣品(例如，本申請的制劑)，將樣品典型地稀釋，從而使得增溶劑在稀釋的樣品中的濃度為約ImM(KT3M)至O. OlmM(KT5M)之間。在另ー個實例中，增溶劑(例如，TWEEN-85，TPGS或者TPGS-1000)以高于臨界膠束濃度(CMC)(即，使得可以在水中自發(fā)形成膠束的濃度)的濃度存在。例如，關(guān)于水中的TPGS的典型CMC為約O. I至約O. 5mg/ml。本領(lǐng)域的技術(shù)人員會能夠選擇合適的濃度以便成功地測量本申請制劑中的粒度?？商鎿Q地，可以通過測量樣品的濁度來確定本申請組合物的澄清度、模糊或混濁。當(dāng)組合物是飲料(例如，水，軟飲料等)吋，這特別有用。在一個實例中，濁度以FTU(福爾馬餅池度單位(Formazin Turbidity Units))或FNU (福爾馬餅池度單位(FormazinNephelometric Units))測量。在一個實例中，使用比池計來測量池度。池度測量基于顆粒的光散射性能。來自校準(zhǔn)比濁計的濁度單位稱為比濁法濁度單位(NTU)。在一個實例中，將具有已知濁度的參考標(biāo)準(zhǔn)用于測量樣品的濁度。在一個實例中，當(dāng)濁度比對照(未添加本申請的親脂性生物活性分子，但是可選包含本申請的增溶劑的原始飲料)高不大于約500%時，本申請的組合物(例如，本申請的飲料)“基本上澄清”。例如，加味水的樣品的濁度經(jīng)測量為2. Ontu且包含相同的加味水與脂肪酸的組合的另ー種樣品的濁度經(jīng)測量為小于或等于約8. Ontu(2. 0ntu+300%=8. Ontu),則將脂肪酸樣品視為基本上澄清。在另ー個實例中，當(dāng)濁度比對照高不大于約300%時，本申請的組合物“基本上澄清”。在還另ー個實例中，當(dāng)濁度比對照高不大于約200%、約150%或者約100%時，本申請的組合物“基本上澄清”。在另ー個實例中，當(dāng)濁度比對照高不大于約80%、約60%、約40%、約20%或者約10%時，本申請的組合物“基本上澄清”。本文中所使用的術(shù)語“乳狀液”涉及使用本申請的增溶劑在水性介質(zhì)中發(fā)生乳化 (溶解)的本申請的親脂性分子。在一個實例中，所述乳狀液包含在ー個或多個親脂性分子和增溶劑之間形成的膠束。當(dāng)那些膠束足夠小時，乳狀液基本上澄清。典型地，當(dāng)所述膠束具有小于IOOnm的中值粒度吋，乳狀液會看起來對正常人眼來說是澄清(例如，透明)的。在一個實例中，本申請乳狀液中的膠束具有小于60nm的中值粒度。在ー個典型實例中，在本申請乳狀液中形成的膠束具有在約20至約30nm之間的中值粒度。在另ー個實例中，乳狀液穩(wěn)定，這是指基本上不發(fā)生在水相和親脂性成分之間的分離(例如，乳狀液保持澄清)。用于本申請乳狀液的典型水性介質(zhì)是水，其可以可選地包含其他可溶性分子如鹽、著色劑、調(diào)味劑等。在一個實例中，乳狀液的水性介質(zhì)不包含醇溶劑如こ醇或者甲醇。術(shù)語“膠束”根據(jù)其領(lǐng)域認(rèn)可的含義用于本文中且包括在水中，或者主要在水中形成的膠束的所有形式，包括例如，球形膠束，圓筒形膠束，蠕蟲狀膠束和片狀膠束；以及囊泡。本文中所使用的術(shù)語“類黃酮”是本領(lǐng)域中所認(rèn)可的。術(shù)語“類黃酮”包括認(rèn)為保護人體免受疾病(例如，腫瘤)影響的在許多食物中發(fā)現(xiàn)的植物色素。這些包括例如，表沒食子兒茶素沒食子酸酷(EGCG)、表沒食子兒茶素(EGC)和表兒茶素(EC).術(shù)語“生育酚”包括所有生育酚，包括α-、β-、Υ-和δ-生育酚。術(shù)語“生育酚”還包括生育三烯酚。在通過從左到右書寫的它們的常規(guī)化學(xué)式來表示取代基的情況下它們同樣包括通過從右到左書寫結(jié)構(gòu)而獲得的化學(xué)相同的取代基，例如，-CH2O- g在也列舉-0CH2-。除非另有說明，否則術(shù)語“烷基”自身或者作為另ー種取代基的一部分是指具有指定碳原子數(shù)(即C1-Cltl是指I至10個碳)的直鏈或支鏈的、或者環(huán)狀的烴基，或者它們的組合，其可以是完全飽和、單或多不飽和的并且可包含ニ價或多價基團。飽和烴基的實例包括但不限于基團如甲基，こ基，正丙基，異丙基，正丁基，叔丁基，異丁基，仲丁基，環(huán)己基，(環(huán)己基)甲基，環(huán)丙基甲基，例如，正戊基、正己基、正庚基、正辛基等的同系物和異構(gòu)體。不飽和烷基基團是具有一個或多個雙鍵或三鍵的基團。不飽和烷基基團的實例包括但不限于こ烯基，2-丙烯基，丁烯基，2-異戊烯基，2-( 丁間ニ烯基)，2，4-戊ニ烯基，3-(1, 4-戊ニ烯基)，こ炔基，I-和3-丙炔基，3- 丁炔基，以及高級同系物和異構(gòu)體。除非另有說明，否則術(shù)語“烷基”還g在包括下面更詳細的定義的烷基的那些衍生物，諸如“雜烷基”，不同之處在于，為了取得烷基基團的資格，通過碳原子將雜烷基基團連接至分子的剰余部分。將限制為烴基團的烷基基團稱為“同烷基”。術(shù)語“烯基”自身或者作為另ー種取代基的一部分以其常規(guī)含義使用，且是指源自烯烴的基團，可例舉但不限于取代或未取代的こ烯基和取代或未取代的丙烯基。典型地，烯基基團會具有I至24個碳原子。在ー個方面中，烯基基團具有I至10個碳原子。術(shù)語“亞烷基”自身或者作為另ー種取代基的一部分是指源自烷烴的ニ價基團，可例舉但不限于-CH2CH2CH2CH2-，且還包括作為“亞雜烷基”在下面所述的那些基團。典型地，烷基(或亞烷基)基團會具有I至24個碳原子。在ー個方面中，所述基團可具有10個以下碳原子?！暗图壨榛被蛘摺暗图墎喭榛笔峭ǔ＞哂?個以下碳原子的較短鏈的烷基或亞燒基基團。術(shù)語“燒氧基”、“燒基氣基”和“燒硫基”(或硫代燒氧基)以它們的常規(guī)含義使用，且是指分別通過氧原子、氨基基團或硫原子連接至分子的剰余部分的那些烷基基團。除非另有說明，否則術(shù)語“雜烷基”自身或者與另ー個術(shù)語組合指由規(guī)定數(shù)目的碳原子和至少ー個選自0、N、Si、S、B和P的雜原子組成的穩(wěn)定的直鏈或支鏈的、或環(huán)狀烴基、或它們的組合，并且其中氮和硫原子可以可選地被氧化且氮雜原子可以可選被季銨化。一個或多個雜原子可以位于雜烷基基團的任意內(nèi)部位置處或者位于烷基基團與分子的剰余部分連接的位置處。實例包括但不限于-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3> -CH2-S-CH2-CH3> -CH2-CH2,-S (O) -CH3'-CH2-CH2-S (O) 2_CH3、-CH=CH_0-CH3、-Si (CH3) 3>-CH2-CH=N-OCH3、和-CH=CH-N(CH3)-CH3。多達兩個雜原子可以是連續(xù)的，諸如例如，-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si (CH3) 3。類似地，術(shù)語“亞雜烷基(雜亞烷基)”自身或者作為另ー種取代基的一部分是指源自雜烷基的ニ價基團，可例舉但不限于-CH2-CH2-S-CH2-CH2-和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-.對于亞雜烷基基團，雜原子可以占據(jù)任ー個或兩個鏈末端(例如，亞烷基氧基、亞烷基_■氧基、亞燒基氣基、亞燒基_■氣基等)。還另外，對于亞燒基和亞雜燒基連接基團，書與連接基團的式子的方向不暗示連接基團的取向。例如，式-C02R’-表示-C (O) 0R’和-OC(O)R’兩者。除非另有說明，否則術(shù)語“環(huán)烷基”和“雜環(huán)烷基”自身或者與其他術(shù)語的組合分別表示“烷基”和“雜烷基”的環(huán)狀方式。另外，對于雜環(huán)烷基，雜原子可以占據(jù)雜環(huán)與分子 的剰余部分連接的位置。“環(huán)烷基”或“雜環(huán)烷基”取代基可以直接或通過接頭而連接至分子的剰余部分。示例性接頭是亞烷基。環(huán)烷基的實例包括但不限于環(huán)戊基、環(huán)己基、I-環(huán)己烯基、3-環(huán)己烯基、環(huán)庚基等。雜環(huán)烷基的實例包括但不限于1_(1，2，5，6-四氫吡啶基)、I-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-嗎啉基、3-嗎啉基、四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基、I-哌嗪基、2-哌嗪基等。除非另有說明，否則術(shù)語“鹵代”或者“鹵素”自身或者作為另ー種取代基的一部分是指氟、氯、溴或者碘原子。另外，術(shù)語如“鹵代烷基” _在包括單鹵代烷基和多鹵代烷基。例如，術(shù)語“鹵代(C1-C4)烷基” g在包括但不限于三氟甲基、2，2，2-三氟こ基、4-氯丁基、
3~漠丙基等。除非另有說明，否則術(shù)語“芳基”是指多不飽和的、芳族取代基，其可以是單環(huán)或者稠合在一起或共價連接的多環(huán)(例如，I至3個環(huán))。術(shù)語“雜芳基”是指含有I至4個選自N、O、S、Si和B的雜原子的芳基基團(或環(huán))，其中氮和硫原子可選被氧化且ー個或多個氮原子可選被季銨化。雜芳基基團可以通過雜原子與分子的剰余部分連接。芳基和雜芳基基團的非限制性實例包括苯基、I-萘基、2-萘基、4-聯(lián)苯基、I-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、批嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、2-苯基-4-噁唑基、
5-噁唑基、3-異噁唑基、4-異噁唑基、5-異噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、I-異喹啉基、5-異喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。用于以上提及的芳基和雜芳基環(huán)體系的每ー個的取代基選自下述可接受的取代基的組。與其他術(shù)語組合使用時的術(shù)語“芳基”(例如，芳氧基、芳基硫氧基、芳基烷基)包
括如上限定的芳環(huán)和雜芳環(huán)兩者。因此，術(shù)語“芳基烷基” g在包括其中芳基基團與烷基基團連接的那些基團(例如，苯甲基、苯こ基、吡啶基甲基等)，包括其中碳原子(例如，亞甲基基團)被例如氧取代的那些烷基基團。上述術(shù)語的每ー個(例如，“烷基”、“雜烷基”、“芳基”和“雜芳基”)g在包括所表示的基團的取代和未取代形式。用于燒基和雜燒基基團的取代基(包括通常稱作亞燒基、稀基、亞雜燒基、雜稀基、塊基、環(huán)燒基、雜環(huán)燒基、環(huán)稀基和雜環(huán)稀基的那些基團)通常稱作“燒基基團取代基”且它們可以是數(shù)量為O至(2m’+1)范圍的選自但不限于如下的一種或多種各種基團取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的雜環(huán)烷基、-0R，、=0、=NR，、’ N-0R，、-NR，R "、-SR，、-鹵素、-SiR，R " R "，、-OC (O) R，、-C (O)R’、-CO2R'、-CONR' R’ ’、-OC (O) NR’ R’ ’、-NR " C (O) R’、-NR’ -C (O) NR " R " ’、-NR " C (O) 2R’、-NR-C (NR’ R " R " ' ) =NR "，、-NR-C (NR，R " ) =NR " '、-S (O) R，、-S (O) 2R，、-S (0) 2NR，R "、-NRSO2R'、-CN和-NO2，其中m’是這種基團中的碳原子的總數(shù)。R’、R’ ’、R’ ’ ’和R’ ’ "各自獨立地指氫、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳基如利用1-3個鹵素取代的芳基、取代或未取代的烷基、烷氧基或硫代烷氧基基團、或者芳基烷基基團。例如，當(dāng)本申請的化合物包含多于ー個R基團時，獨立地選擇每個R基團，當(dāng)存在多于ー種這些基團時，獨立地選擇每個R’、R’ ’、R’ ’ ’和R’ ’ "基團。芳基或者雜芳基基團上的取代基與如上限定的對于烷基基團的取代基所提供的一祥。術(shù)語“酰基”描述了含有羰基殘基的取代基，C(O)R0用于R的示例性物質(zhì)包括H、鹵素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基和取代或未取代的雜環(huán)燒基。術(shù)語“稠環(huán)體系”是指至少兩個環(huán)，其中每個環(huán)與另ー個環(huán)具有至少2個共用原子?！俺憝h(huán)體系”可包括芳環(huán)和非芳環(huán)。“稠環(huán)體系”的實例為萘、吲哚、喹啉、色烯等。術(shù)語“雜原子”包括氧(O)、氮(N)、硫⑶、硅(Si)和硼⑶。符號“R”是表示取代基基團的一般縮寫。示例性取代基基團包括取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基和取代或未取代的雜環(huán)燒基基團。本文中所使用的術(shù)語“金屬螯合剤”或者“金屬螯合部分”是指與金屬離子如鐵結(jié)合以形成螯合結(jié)構(gòu)的化合物。螯合劑與金屬離子形成配位共價鍵以形成螯合物。因此，螯合物是配位化合物，其中中心金屬原子與至少ー個其他分子(配體)中的兩個或更多個其他原子結(jié)合，使得利用金屬原子作為每個環(huán)的一部分而形成至少ー個雜環(huán)。為了本申請的目的，金屬螯合劑對鐵顯示親和力。這些離子可以在溶液中是游離的或者它們可以被金屬離子結(jié)合部分多價螯合。本文中所使用的術(shù)語“金屬離子”是指任意生理的、環(huán)境的和/或營養(yǎng)相關(guān)的金屬離子。這種金屬離子包括特定的金屬離子如鐵，但也可以包括鉛、汞和鎳。當(dāng)將 EDTA (或者 EDTA ニ鈉(di sodium EDTA)或者 EDTA ニ鈉鈣(calcium disodium EDTA))用于本申請中以螯合鐵時，螯合物形成Fe3+こニ胺四こ酸(EDTA)絡(luò)合物。術(shù)語“藥物可接受的鹽”包括根據(jù)在本文中所述的化合物上發(fā)現(xiàn)的特定取代基，利用相對無毒的酸或堿制備的活性化合物的鹽。當(dāng)本申請的化合物包含相對酸性的官能度時，可以通過使這種化合物的中性形式與足夠量的期望的純的或在合適的惰性溶劑中的 堿接觸來獲得堿式鹽。當(dāng)本申請的化合物包含相對堿性的官能度時，可以通過使這種化合物的中性形式與足夠量的期望酸接觸來獲得酸式鹽。藥物可接受的酸式鹽的實例包括源自無機酸如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、ー氫碳酸、磷酸、ー氫磷酸、ニ氫磷酸、硫酸、ー氫硫酸、氫碘酸或亞磷酸等的鹽，以及源自相對無毒的有機酸如こ酸、丙酸、異丁酸、馬來酸、丙ニ酸、苯甲酸、琥珀酸、辛ニ酸、富馬酸、乳酸、扁桃酸、鄰苯ニ甲酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸、甲磺酸等的鹽。還包括氨基酸如精氨酸(arginate)等的鹽以及有機酸如葡糖醒酸或半乳糖醒酸(galactunoric acid)等的鹽(參見,例如，Berge等人，Journal ofPharmaceutical Science, 66 :1_19 (1977))。本申請的特定特殊化合物包含使得所述化合物可轉(zhuǎn)化為堿或酸式鹽的堿和酸官能度兩者。當(dāng)將殘基定義為“O-”吋，則所述式g在可選包括有機或無機陽離子對離子。例如，化合物的所得鹽形式是藥物可接受的?；衔锏闹行孕问嚼缤ㄟ^使鹽與堿或酸接觸并以常規(guī)方式將母體化合物分離而再生?；衔锏哪阁w形式與各種鹽形式的不同之處是特定的物理性質(zhì)，諸如極性溶劑中的溶解度，但是另外，對于本申請的目的，所述鹽與化合物的母體形式等價。本申請的特定化合物具有不對稱的碳原子(手性中心)或者雙鍵；外消旋物，非對映體，幾何異構(gòu)體和單獨異構(gòu)體包括在本申請的范圍內(nèi)。本文中使用的外消旋、ambiscalemic和scalemic或者對映體純的化合物的圖不取自Maehr, J. Chem. Ed, 1985,62 114-120。除非另有說明，否則將實楔和虛楔用于表示立構(gòu)中心的絕對構(gòu)造。當(dāng)本文中所述的化合物包含烯烴雙鍵或者其他幾何不對稱的中心時，除非另有說明，否則其意圖是，所述化合物包括E和Z幾何異構(gòu)體兩者。類似地，包括所有互變異構(gòu)形式。本申請的化合物可以以特定的幾何或立體異構(gòu)形式存在。本申請企圖所有這種化合物，包括順式和反式異構(gòu)體，(-)_和(+)_對映體、非對映體、(D)-異構(gòu)體、(L)-異構(gòu)體、它們的外消旋混合物。g在將所有這種異構(gòu)體以及其混合物都包括在本申請中。本文中所使用的“環(huán)”是指取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的雜環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的雜芳基。環(huán)包括稠環(huán)部分。環(huán)中的原子數(shù)典型地由環(huán)中的成員數(shù)限定。例如，“5-至7-元環(huán)”是指在環(huán)繞排列中存在5至7個原子。所述環(huán)可選包含雜原子。因此，術(shù)語“5-至7-元環(huán)”包括例如吡啶基和哌啶基。術(shù)語“環(huán)”還包括包含超過ー個“環(huán)”的環(huán)體系，其中每個“環(huán)”獨立地如上限定。
除非另有明確說明，否則“取代或未取代的”或者“可選取代的”是指基團諸如例如烷基、芳基、雜環(huán)基、(C1-C8)環(huán)烷基、雜環(huán)基(C1-C8)烷基、芳基(C1-C8)烷基、雜芳基、雜芳基(C1-C8)烷基等可以是未取代的，或者可以被1、2或3個選自如下的取代基取代基團如齒素、硝基、ニ氣甲基、ニ氣甲氧基、甲氧基、竣基、-NH2、-OH> _SH、-NHCH3> -N(CH3) 2、-SMe、氛基等。在一個實施方式中，提供了水性組合物，其包含本文中所述的親脂性生物活性分子和增溶剤。在ー個特定方面中，所述親脂性生物活性分子是ω-脂肪酸(例如，ω-3-、ω-6-或者ω-9-脂肪酸)。在另ー個實施方式中,所述ω-脂肪酸是作為ω-3_、ω-6_和ω-9_脂肪酸こ基酯的非天然ω-脂肪酸。在還另ー個實施方式中，所述ω-脂肪酸是C1-Cltl烷基酷、C1-C5烷基酷、C1-C3烷基酯或C2-C5烷基酯。在還另ー個實施方式中，所述ω-脂肪酸是天然和非天然ω-脂肪酸的混合物。
在一個實施方式中，在本申請組合物中所用的天然ω-脂肪酸對非天然ω-脂肪酸的重量與重量(w/w)比是約100: I、約95:5、約90:10、約80:20、約70;30、約60:40、約55:45、約 50:50、約 45:55、約 40:60、約 30:70、約 20:80、約 10:90、約 5:95 或者約 1:100。在另ー個實施方式中，所述制劑包含沒有ω-脂肪酸甘油酯或不含ω-脂肪酸甘油酯的基本上純的ω-脂肪酸こ基酷。在另ー個實施方式中，所述制劑包含大于35%純、大于45%純、大于55%純、大于65%純、大于75%純、大于85%純、大于90%純或者大于95%純的ω-脂肪酸酯如こ基酷。在另ー個實施方式中，所述ω-脂肪酸こ基酯大于98%純。在上文的另ー個實施方式中，所述制劑包含基本上純的EPA和DHA酷如基本上純的EPA/DHAこ基酷。在另ー個方面中，所述ω-3可以富含DHA酷，或富含EPA酷。在另ー個方面中，所述ω-3具有約1:1、1:2、1:3或者1:5的DHA =EPA比率。在一個實施方式中，包含本申請的親脂性生物活性分子的組合物還包含ω-脂肪酸和至少第二親脂性生物活性分子的混合物。在ー個方面中，所述第二親脂性生物活性分子是泛醌(例如，CoQltl)。在另ー個實施方式中，在本申請組合物中使用的泛醌與天然ω-脂肪酸的重量與重量(w/w)比率或者泛醌與非天然ω-脂肪酸的重量與重量(w/w)比率為約 100:1、約 95:5、約 90:10、約 80:20、約 70:30、約 60:40、約 55:45、約 50:50、約 45:55、約40:60、約30:70、約20:80、約10:90、約5:95或者約1:100。在上文的一個實施方式中，ω -脂肪酸是ω -脂肪酸こ基酯如C1-Cltl烷基酷、C1-C5烷基酷、C1-C3烷基酯或者C2-C5烷基酷。在上文的特定變體中，所述ω-脂肪酸酯是こ基酷。在制劑的另一個實施方式中，所述親脂性生物活性分子是與不同的親脂性分子結(jié)合的天然ω-脂肪酸與非天然ω-脂肪酸的組合，如本文中所提供的。在另ー個實施方式中，所述親脂性生物活性分子是與不同的親脂性分子結(jié)合的天然ω-脂肪酸或者非天然ω-脂肪酸。這些制劑具有幾個優(yōu)勢。首先，它們提供在基本上澄清的水溶液中的親脂性生物活性分子(例如，通常基本不溶于水的生物活性分子)。該制劑可以使得消費者能夠以液體形式，例如以飲料如水來攝取親脂性生物活性分子。所述水性制劑基本上澄清，這使得制劑可以對消費者更有吸引力。在另ー個實施方式中，本申請?zhí)峁┯H脂性生物活性分子(例如，包括ω-3-、ω-6-或者ω-9-脂肪酸的天然和非天然ω -脂肪酸，以及它們的酯，如本文中所限定的)的制劑(例如，水性制劑)，其包含本文中所述的增溶劑以及水溶性還原劑(還稱作穩(wěn)定劑)。這些制劑(特別是水性制劑)中的親脂性生物活性分子對于化學(xué)降解(例如，氧化)穩(wěn)定。在一個實例中，親脂性化合物的化學(xué)穩(wěn)定性是增溶劑的性質(zhì)和還原劑(穩(wěn)定劑)的水溶性之間的協(xié)同效應(yīng)的結(jié)果增溶劑是兩親的非離子表面活性剤，其在水溶液中使得親脂性分子可以以“納米膠束”乳化，所述“納米膠束”典型地具有不大于150nm，通常低于30nm的平均粒度。當(dāng)親脂性分子以這些小膠束的形式溶解吋，水溶性(與脂溶性相反)還原劑在阻止親脂性分子在水溶液中的化學(xué)降解方面令人驚訝地有效。例如，水溶性還原劑的添加減少或者阻止了親脂性生物活性分子的降解并將其在溶液中的平均壽命延長了例如至少5倍。在水溶液中容易被氧化的分子包括ω-脂肪酸(例如，ω-3-、ω-6-或者ω -9-脂肪酸；或者DHA)。在另ー個實例中，水溶性還原劑自身可以是具有潛在健康益處的化合物(例如，維生素C和其他維生素)。兩種有益成分在單ー組合物中的組合(親脂性生物活性分子和穩(wěn)定劑)對消費者提供了更大的便利。另ー個益處是表面活性劑在水中提供營養(yǎng)素(例如，維生素E、CoQlO等)ο本申請還提供用于制備本申請的水性、水溶性ω -脂肪酸(例如，ω-3-、ω-6-或者ω-9-脂肪酸)制劑的方法。示例性方法包括使ω-3-脂肪酸在水性介質(zhì)(例如，水) 中的乳狀液與水溶性還原劑(例如，維生素C或者維生素C的水溶性衍生物)和金屬螯合劑如こニ胺四こ酸(EDTA)接觸。另外，所述方法包括使水性介質(zhì)中的ω-3-脂肪酸與水溶性還原劑、金屬螯合劑和醛多價螯合劑(通過直接添加)、或者還原劑如亞硫酸氫鈉接觸。在一個實例中，所述ω-脂肪酸乳狀液使用本申請的增溶劑形成。在一個實例中，由此形成的水性ω-3-脂肪酸制劑基本上澄清。本申請的水溶性制劑可以用于制備其中溶解有ω-脂肪酸的飲料。組合物本申請?zhí)峁┯H脂性生物活性分子的制劑。在一個實施方式中，所述親脂性生物活性分子是ω-脂肪酸(例如，包括ω-3-、ω-6-或者ω _9_脂肪酸的天然和非天然ω-脂肪酸，以及它們的酯，如本文中所限定的)。在另ー個實施方式中，所述親脂性生物活性分子是作為ω-3-、ω-6-和ω-9-脂肪酸こ基酯的非天然ω-脂肪酸。在還另ー個實施方式中，所述親脂性生物活性分子是作為C1-Cltl烷基酷、C1-C5烷基酷、C1-C3烷基酯或C2-C5烷基酷的ω-脂肪酸。在還另ー個實施方式中，所述親脂性生物活性分子是作為天然和非天然ω-脂肪酸的混合物的ω-脂肪酸。在一個實施方式中，包含ω-脂肪酸的油具有高濃度的酷如ω-脂肪酸こ基酷。在ー個方面中，こ基酯的濃度為所述油的至少約60%。在另ー個方面中，こ基酯的濃度為所述油的至少約70%。在另ー個方面中，こ基酯的濃度為所述油的至少約80%。在另ー個方面中，こ基酯的濃度為所述油的至少約90%。在另ー個方面中，こ基酯的濃度為所述油的至少約95%。在還另ー個實施方式中，本文中提供的親脂性生物活性分子還包含ω-脂肪酸和至少第二親脂性生物活性分子的混合物。在ー個方面中，所述第二親脂性生物活性分子是泛醌(例如，CoQ10) ο在一個實施方式中，所述制劑包含至少(a)親脂性生物活性分子，或者如上公開的生物活性分子、(b)增溶劑和金屬螯合劑的混合物。在另ー個實施方式中，所述制劑包含至少(a)親脂性生物活性分子，或者如上公開的生物活性分子、(b)增溶剤、(C)水溶性還原齊U、(d)金屬螯合劑和e)對醛起反應(yīng)的試劑如亞硫酸氫鈉的混合物。在一個實施方式中，所述制劑包含至少(a)本申請的ω-脂肪酸，(b)增溶劑和(C)金屬螯合剤。在另ー個實施方式中，所述制劑包含至少(a)本申請的ω-脂肪酸，(b)增溶剤，(C)水溶性還原劑，(d)金屬螯合劑和(e)對醛起反應(yīng)的試劑如亞硫酸氫鈉。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，使用在膠束陣列內(nèi)部及其外部的水性介質(zhì)中都起作用的穩(wěn)定劑的組合可以穩(wěn)定特別是通常易于化學(xué)降解(例如，氧化)的特定的親脂性生物活性分子如ω-3-脂肪酸。因此，當(dāng)使用本申請的增溶劑(任意膠束形成表面活性剤；例如，TPGS)配制分子時，這種手段包含水溶性還原劑。示例性水溶性還原劑選自抗壞血酸(維生素C)和維生素C的水溶性衍生物。維生素C是方便的還原劑，因為其可廣泛獲得并適合于人食用。另外，可以通過添加與醛發(fā)生反應(yīng)的試劑如亞硫酸氫鹽來中和作為降解的副產(chǎn)物產(chǎn)生并導(dǎo)致不期望的氣味和/或味道的醛。確定了，與氧化的醛副產(chǎn)物發(fā)生反應(yīng)的水溶性物質(zhì)(例如，亞硫酸氫鹽，形成亞硫酸氫鹽的加成化合物)在與脂溶性還原劑的合作中在它們化學(xué)穩(wěn)定水溶液中的親脂性分子的能力方面非常有效。本申請還提供制備制劑的方法。本申請的制劑可用于各種產(chǎn)品如食物、飲料、化妝品和護膚產(chǎn)品(局部施用)、膳食補充劑(例如，配制在軟明膠膠囊中)和營養(yǎng)藥物。在一個實施方式中，本申請?zhí)峁┌旧暾堉苿┑娘嬃?。下列縮寫貫穿本申請使用Ub50—co-3-脂肪酸-50 ;TPGS—聚氧こ烷基-a_生育酚琥珀酸酷(例如，TPGS-1000，TPGS-600)。在上述一個縮寫之后的數(shù)字(例如，TPGS-600)指示所述化合物的聚氧こ烷基或者聚(^=-MPEG)部分的平均分子量。在縮寫“Me”之前的數(shù)字(例如，TPGS-IOOOMe)指示利用甲基基團封端的聚氧こ烷基部分(甲氧基聚氧こ烷基或者mPEG)。制劑在一個實施方式中，本申請?zhí)峁┅`種水溶性制劑，其包含生物活性試劑，或者本文中公開的生物活性試劑(例如，ω -3和CoQlO或泛醇的組合)、ー種或多種水溶性還原劑和本申請的增溶劑的混合物?？商鎿Q的實施方式包含上述成分，但是可依賴在任何給定制劑中的多于ー種增溶劑；即，表面活性劑(例如，以任意比率的TPGS、TPGS-1000或吐溫-85)的組合。在ー個方面中，本申請?zhí)峁┅`種水溶性制劑，其包含天然ω-脂肪酸或者非天然ω-脂肪酸(例如，ω-3-、ω-6-或者ω _9_脂肪酸，以及它們的酯，如本文中所限定的)，水溶性還原劑和本申請的增溶剤。在一個實例中，所述增溶劑具有根據(jù)式(I)的結(jié)構(gòu)Y1-[L1Ja-Z (I)其中a 是 O 和 I ; L1是共價連接疏水部分Z和親水部分Y1的接頭部分；Y1是直鏈或支鏈的親水接頭部分，其包含獨立地選自聚(環(huán)氧烷烴)(例如，PEG)和多元醇、和單醚中的至少ー個聚合物部分；以及Z是疏水部分。在另ー個實施方式中，提供了一種用于在水溶液中穩(wěn)定基本上不溶于水的親脂性生物活性化合物的方法，所述親脂性生物活性化合物選自由ω -3脂肪酸、ω -6脂肪酸、ω-9脂肪酸、ω-12脂肪酸、和ω -脂肪酸的非甘油酷、以及它們的混合物組成的組，所述方法包括使所述親脂性生物活性化合物與包含膠束形成表面活性劑的組合物接觸足夠的時間段以溶解所述親脂性生物活性化合物。、
在另ー個實施方式中，提供了一種穩(wěn)定的水性制劑，其包含基本上不溶于水的親脂性生物活性化合物和膠束形成表面活性剤，所述親脂性生物活性化合物選自由ω-3脂肪酸、ω-6脂肪酸、ω-9脂肪酸、ω-12脂肪酸以及它們的組合組成的組，所述膠束形成表面活性劑選自由TPGS (聚氧こ烷基-a-生育酚琥珀酸酷)以及它們的組合組成的組，其中當(dāng)在室溫或者在低于室溫下儲存至少6個月或至少12個月的時間時，所述制劑保持基本上穩(wěn)定。在另ー個實施方式中，提供了一種穩(wěn)定的水溶性制劑，其包含a) ω-脂肪酸；
b) ー種或多種增溶劑，選自由親水-親脂平衡(HLB)為8_18、HLB為7-9和HLB為8-12、HLB為13-15的增溶劑，或它們的混合物組成的組；以及c) ー種或多種添加劑，選自由金屬螯合劑、水溶性還原劑、水不溶性還原劑、亞硫酸氫鹽、焦亞硫酸鹽或它們的混合物組成的組。在一個實施方式中，上述穩(wěn)定的可溶性制劑是氧化穩(wěn)定制劑。即，根據(jù)制劑和用于所述制劑的エ業(yè)應(yīng)用，包含ω-3こ基酯的所述制劑在エ業(yè)有用的時間段內(nèi)保持對氧化穩(wěn)定或者抵抗氧化。在另ー個實施方式中，所述穩(wěn)定的可溶性制劑穩(wěn)定且不出油，或者在期望時，不形成混濁溶液。在以上實施方式的ー個方面中，所述增溶劑包含式(I)Y1-[L1Ja-Z (I)其中a是O和 I;L1是共價連接疏水部分Z和親水部分Y1的接頭部分；Y1是直鏈或支鏈的親水部分，其包含獨立地選自聚(環(huán)氧烷烴)和多元醇的至少一個聚合物部分；以及Z是疏水部分。在所述制劑的ー個方面中，所述增溶劑選自由TPGS (聚氧こ烷基-a-生育酚琥珀酸酷)、TPGS-1000 (D-α-生育酚聚こニ醇1000琥珀酸酷)以及它們的組合組成的組。在上文的另ー個方面中，所述ω-脂肪酸選自由ω-3脂肪酸、ω-6脂肪酸、ω-9脂肪酸、ω-12脂肪酸、所述ω-脂肪酸的甘油酯和所述ω-脂肪酸的非甘油酷、以及它們的混合物組成的組。在ω-脂肪酸的ー個變體中，所述ω-脂肪酸是こ基酯或甘油酷。在上文的另ー個方面中，所述ω-脂肪酸選自由α-亞麻酸(ALA)、十八碳四烯酸、二十碳四烯酸、二十碳五烯酸(EPA)、二十ニ碳五烯酸、二十ニ碳六烯酸(DHA)、亞油酸、Y-亞麻酸、二十碳ニ烯酸、ニ高-Y -亞麻酸、花生四烯酸、二十ニ碳ニ烯酸、腎上腺酸、二十ニ碳五烯酸、油酸、二十碳烯酸、二十碳三烯酸、芥酸和神經(jīng)酸、以及它們的組合組成的組。在上文的另ー個方面中，所述增溶劑包含式(I)，其中Z選自由留醇、生育酚、生育三烯酚和ω -脂肪酸以及它們的衍生物或者同系物組成的組；L1選自單鍵、取代或未取代的亞烷基、取代或未取代的亞雜烷基、取代或未取代的亞芳基、取代或未取代的亞雜芳基和取代或未取代的亞雜環(huán)烷基；以及Y1是直鏈或支鏈的親水部分，其包含至少ー個聚合物部分，其中每個聚合物部分是獨立地選自聚(環(huán)氧烷烴)和多元醇中的成員。在上式的另ー個方面中Y1選自由聚(環(huán)氧烷烴)和由來自其的單醚、多元醇、多糖、聚氨基酸、聚磷酸、聚胺以及它們的衍生物組成組；并且L1 選自由直鏈或支鏈的 C2、C3> C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10, Cn、C12, C13, C14, C15, C16, C17,c18、c19、c2(l、c21、c22、c23、c24或者C25-C3tl亞烷基鏈組成組，其可選地并入選自由如下組成的組中的至少ー種官能團醚、硫醚、酷、羧酰胺(甲酰胺)、磺酰胺、碳酸酯和脲基團。在所述水溶性制劑的另ー個方面中，所述增溶劑是TPGS (聚氧こ烷基-a-生育酚琥珀酸酷)或者TPGS-1000 (D-α -生育酚聚こニ醇1000琥珀酸酷)，其中生育酚是天然生育酚異構(gòu)體或者非天然生育酚異構(gòu)體。在還另ー個方面中，所述增溶劑選自由泊洛沙姆188、聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20、維生素E-TPGS, Solutol HS 15、PEG-40氫化的蓖麻油(Cremophor RH40)、PEG-35 蓖麻油(Cremophor EL)、PEG-8-甘油基辛酸酯 / 癸酸酯(Labrasol)、PEG_32_甘油基月桂酸酷(Gelucire 44/14)、PEG_32_甘油基棕櫚酸硬脂酸酯(Gelucire 50/13);聚山梨醇酯85、聚甘油基-6-ニ油酸酯(Caprol MPG0)、高和低HLB乳化劑的混合物；脫水山梨糖醇單油酸酯(Span 80)、CapmulMCM、Maisine 35_1、甘油單油酸酷、甘油單亞油酸酷、PEG-6-甘油基油酸酯(Labrafil M 1944CS)、PEG-6-甘油基亞油酸酯(Labrafil M 2125CS)、油酸、亞油酸、丙ニ醇單辛酸酯(例如Capmul PG-8或Capryol90)、丙ニ醇單月桂酸酯(例如、Capmul PG-12或Lauroglycol 90)、聚甘油基-3-ニ油酸酯(Plurol Oleique CC497)、聚甘油基-3_ ニ異硬脂酸酉旨(Plurol Diisostearique)以及具有和不具有膽汁鹽的卵磷脂、或者它們的組合組成的組。在另ー個方面中，所述水溶性或水不溶性還原劑選自由L-抗壞血酸-6-棕櫚酸酷，維生素C及其鹽，α、β、Y和δ生育酚，或者生育酚和α、β、Y和δ-生育三烯酚的混合物，或者它們的混合物組成的組。在上述制劑的ー個方面中，所述金屬螯合劑選自由こニ胺四こ酸(EDTA)、EDTA ニ鈉和EDTA ニ鈉鈣以及它們的混合物組成的組。在另ー個方面中，所述亞硫酸氫鹽是亞硫酸氫鈉、亞硫酸氫鉀、焦亞硫酸鈉或者焦亞硫酸鉀。在制劑的另ー個方面中，當(dāng)溶解在水中吋，提供澄清度范圍為約1，000至20NTU、約100至20NTU、約55至35NTU或者約20至35NTU的溶液。在制劑的另ー個方面中，當(dāng)溶解在水中時，提供當(dāng)在室溫或者在低于室溫下儲存至少6個月或至少12個月的時間時，對降解保持穩(wěn)定的溶液。在本方法的ー個方面中，所述親脂性生物活性化合物選自由天然ω-脂肪酸，非天然ω-脂肪酸，非天然ω-脂肪酸こ基酷，作為C1-Cltl烷基酷、C1-C5烷基酷、C1-C3烷基酯或C2-C5烷基酯的非天然ω -脂肪酸酷，以及它們的混合物組成的組。在上述的另ー個方面中，所述增溶劑比ω-3脂肪酸小于或等于 2:1 至 O. 5: I。在另ー個實施方式中，提供了一種用于在水溶液中穩(wěn)定基本上不溶于水的親脂 性生物活性化合物的方法，所述親脂性生物活性化合物選自由ω -3脂肪酸、ω -6脂肪酸、ω-9脂肪酸、ω-12脂肪酸、ω -脂肪酸的甘油酯和非甘油酷、以及它們的混合物組成的組，所述方法包括使所述親脂性生物活性化合物與如下接觸足夠的時間以溶解所述親脂性生物活性化合物a)組合物，其包含一種或多種選自如下組成的組中的增溶劑親水-親脂平衡(HLB)為8-18、HLB為7-9和HLB為8_12、HLB為13-15的增溶剤，或它們的混合物；和
c) ー種或多種選自由如下組成的組中的添加劑金屬螯合劑、水溶性還原劑、水不溶性還原劑、亞硫酸氫鹽、焦亞硫酸鹽或者它們的混合物。在上述的ー個方面中，所述增溶劑包含式(I)Y1-[L1Ja-Z (I)其中a 是 O 和 I ;L1是共價連接疏水部分Z和親水部分Y1的接頭部分；Y1是直鏈或支鏈的親水部分，其包含獨立地選自聚(環(huán)氧烷烴)和多元醇的至少一個聚合物部分；以及Z是疏水部分。在另ー個方面中，所述增溶劑選自由TPGS (聚氧こ烷基-a-生育酚琥珀酸酷)、TPGS-1000 (D- α -生育酚聚こニ醇1000琥珀酸酷)和它們的組合組成的組。在還另ー個方面中，所述溶解的水性組合物提供澄清度范圍為約1，000至20NTU、約100至20NTU、約35至55NTU或者約20至35NTU的半混濁或基本上澄清的溶液。在上述的ー個方面中，所述方法提供在升高的溫度下進行使所述親脂性生物活性化合物與包含增溶劑的組合物接觸足夠的時間段以溶解所述親脂性生物活性化合物。在所述方法的另ー個方面中，所述金屬螯合劑是こニ胺四こ酸(EDTA)、EDTA ニ鈉和EDTA ニ鈉鈣或它們的混合物。在另ー個實施方式中，提供了 ω-3脂肪酸的穩(wěn)定水性乳狀液，其包含

a) ω-3 脂肪酸；b) ー種或多種選自由如下組成的組中的增溶劑親水-親脂平衡(HLB)為8-18、HLB為7-9和HLB為8_12、HLB為13-15的增溶剤，或它們的混合物；和c) ー種或多種選自由如下組成的組中的添加劑金屬螯合劑、水溶性還原劑、水不溶性還原劑、亞硫酸氫鹽、焦亞硫酸鹽或者它們的混合物；d)選自由如下組成的組中的載體或添加劑HI-CAP 100 (National Starch(國民淀粉))、Emcap Starch, TICAMULSI ON FC (TIC GUMS)、噴膠 F (Spray gum F)(具有Maltrin-100的阿拉伯樹膠)、天然香蘭素、天然麥芽酚、麥芽糖糊精10-DE以及它們的混合物；e) EDTA ニ鈉鈣或 EDTA ニ鈉；f)亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鉀或焦亞硫酸鉀 ’以及g)水，其中當(dāng)在室溫下或者低于室溫下儲存至少6個月或至少12個月的時間時所述乳狀液對降解保持穩(wěn)定。在上述的ー個方面中，所述增溶劑包含式(I)Y1-[L1Ja-Z (I)其中a 是 O 和 I ;L1是共價連接疏水部分Z和親水部分Y1的接頭部分；Y1是直鏈或支鏈的親水部分，其包含獨立地選自聚(環(huán)氧烷烴)和多元醇中的至少ー個聚合物部分；以及Z是疏水部分。在上述的另ー個方面中，當(dāng)溶解在水中時，所述乳狀液提供澄清度范圍為約1，000至20NTU、約100至20NTU或約20至35NTU的溶液，且其中當(dāng)在室溫下或者低于室溫下儲存至少6個月或至少12個月的時間時所述溶液對降解保持穩(wěn)定。在另ー個實施方式中，提供了ー種ω-3脂肪酸的穩(wěn)定的粉末組合物，其包含a) ω-3 脂肪酸；b) TPGS (聚氧こ烷基-a-生育酚琥珀酸酷)；c)選自由如下組成的組中的載體或添加劑HI-CAP 100 (National Starch)、Emcap Starch, TICAMULSI ON FC (TIC GUMS)、噴膠 F (具有 Maltrin-100 的阿拉伯樹膠)、天然香蘭素、天然麥芽酚、麥芽糖糊精10-DE以及它們的混合物；d) EDTA ニ鈉鈣或者 EDTA ニ鈉；和e)亞硫酸氫鈉、亞硫酸氫鉀、焦亞硫酸鈉或者焦亞硫酸鉀；其中當(dāng)溶解在水中吋，所述粉末提供澄清度范圍為約1，000至20NTU、約100至20NTU或約20至35NTU的溶液，且其中當(dāng)在室溫下或者低于室溫下儲存至少6個月或至少12個月的時間時所述溶液對降解保持穩(wěn)定。在上述的ー個方面中，提供了穩(wěn)定的食物、飲料、藥物或營養(yǎng)藥物產(chǎn)品，其包含上述的穩(wěn)定粉末組合物。在ー個方面中，其中通過選自由巴氏殺菌法、無菌包裝、膜滲透、超聲或者它們的組合組成的組的方法對溶液適合人食用的本申請的穩(wěn)定粉末組合物的進行進一歩處理以使得微生物失活。在另ー個實施方式中，提供了ー種用于制備包含穩(wěn)定的ω-3脂肪酸組合物的干粉組合物的方法，所述方法包括如下步驟(I)制備包含選自由如下組成組中的載體或添加劑的水溶液HI-CAP100 (National Starch)、Emcap Starch, TICAMULSI ON FC (TIC GUMS)、噴膠 F(具有Maltrin-100的阿拉伯樹膠)、天然香蘭素、天然麥芽酚、麥芽糖糊精10-DE以及它們的混合物；(2)將所述包含載體或添加劑的溶液與包含如下的ω-3脂肪酸的穩(wěn)定水性乳狀液合并以形成預(yù)干燥的乳狀液a) ω-3 脂肪酸；b) ー種或多種選自由如下組成的組中的增溶劑親水-親脂平衡(HLB)為8-18、HLB為7-9和HLB為8_12、HLB為13-15的增溶劑，和包含式(I)的增溶劑Y1-[L1Ja-Z (I)其中a 是 O 和 I ;L1是共價連接疏水部分Z和親水部分Y1的接頭部分；Y1是直鏈或支鏈的親水部分，其包含獨立地選自聚(環(huán)氧烷烴)和多元醇的至少一個聚合物部分；且Z是疏水部分；或它們的混合物，和c) ー種或多種選自由如下組成的組中的添加劑金屬螯合劑、水溶性還原劑、水不溶性還原劑、亞硫酸氫鹽、焦亞硫酸鹽或者它們的混合物；以及(3)對所述乳狀液進行干燥以形成包含所述穩(wěn)定的ω-3脂肪酸組合物的干粉組合物；其中當(dāng)溶解在水中時，所述粉末提供當(dāng)在室溫下或者低于室溫下儲存至少6個月或至少12個月的時間時對降解保持穩(wěn)定的溶液。在上述的ー個方面中，所述增溶劑是TPGS (聚氧こ烷基-a-生育酚琥珀酸酷)或者TPGS-1000 (D- α -生育酚聚こニ醇1000琥珀酸酷)。在所述方法的另ー個方面中，所述干燥步驟包括對所述乳狀液進行噴霧干燥以形成粉末。在ー個方面中，Z選自由留醇(例如，膽固醇或者谷留醇)、生育酚(例如，α-生育酚)、生育三烯酚和ω-脂肪酸以及它們的衍生物或者同系物組成的組。在另ー個方面中，親水部分是聚(こニ醇)(PEG)或者甲基化的PEG(mPEG)。本申請的PEG部分包括PEG-600至PEG-2000。在一個實例中，L1選自單鍵、取代或未取代的亞烷基、取代或未取代的亞雜烷基(雜亞烷基)、取代或未取代的亞芳基、取代或未取代的亞雜芳基(雜亞芳基)和取代或未取代的亞雜環(huán)烷基(雜亞環(huán)烷基)。在一個實施方式中，L1包括可選地并入至少ー種官能團的直鏈或支鏈的 C2、C3> C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10, Cn、C12、C13, C14, C15, C16, C17, C18, C19, C20, C21,C22> C23, C24或者C25-C3tl亞烷基鏈。根據(jù)本實施方式的示例性官能團包括醚、硫醚、酷、羧酰胺、磺酰胺、碳酸酯和脲基團。在ー個特別實例中，所述增溶劑選自聚氧こ烷基-a-生育酚琥珀酸酷(TPGS)、TPGS-1000 (D- α -生育酚聚こニ醇1000琥珀酸酷)以及它們的組合。在一個實施方式中，所述增溶劑是聚氧こ烷基_a-生育酚琥珀酸酷(TPGS)。
在ー個方面中，Y1是包含至少ー個聚合物部分的直鏈或支鏈的親水部分，其中每個聚合物部分為獨立地選自聚(環(huán)氧烷烴)(例如，PEG)和多元醇中的成員。在本文中描述了示例性親脂部分，其各自可用于本實施方式中。在一個實例中，所述親脂部分是聚(こニ醇)(PEG)或者甲基化的PEG(mPEG)。在一個實施方式中，Y1選自聚(環(huán)氧烷烴)(即，聚醚)、多元醇、多糖(例如，聚唾液酸)、聚氨基酸(例如，聚谷氨酸、聚賴氨酸)、聚磷酸、聚胺以及它們的衍生物。示例性聚(環(huán)氧烷烴)包括聚こニ醇(PEG)和聚丙ニ醇(PPG)。PEG衍生物包括其中末端輕基被其他部分如燒基基團(例如，甲基，こ基或者丙基)取代的物質(zhì)。在一個實例中，親水部分是甲基-PEG (mPEG)。PEG通常是由平均分子量表征的低聚物的混合物。在一個實例中，PEG的平均分子量為約200至約5000。在另ー個方面中，PEG的平均分子量為約500至約1500。在另ー個方面中，PEG的平均分子量為約500至約800或者約900至約1200。在一個實例中，PEG是PEG-600或者是PEG-750。在本申請的實踐中，直鏈和支鏈的PEG部分兩者都可以用作增溶劑的親水部分。在ー個方面中，PEG具有1000至5000個之間的亞單元。在ー個方面中，所述PEG是PEG 1000。在另ー個方面中，PEG具有100至500個之間的亞單元。在還另ー個方面中，PEG具有10至50個之間的亞單元。在ー個方面中，PEG具有I至25個之間的亞單元。在另ー個方面中，PEG具有15至25個之間的亞單元。PEG具有5至100個之間的亞單元。在另ー個方面中，PEG具有I至500個之間的亞單元。在ー個方面中，天然和非天然ω-脂肪酸(例如，ω-3-、ω-6-或者ω_9_脂肪酸和它們的酯)與增溶劑的比率為約I: O. I (w/w)，約I: O. 3，或者約I: O. 3 (w/w)至約1:20 (w/w)的范圍；或者約 I: I (w/w)至約 1:20 (w/w),約 I: I (w/w)至約 1:10 (w/w);約 1:1.3 (w/w)至約1:5 (w/w),約1:2 (w/w)至約1:4 (w/w),或者為約1:3 (w/w)。在另ー個變體中，ω-3_脂肪酸與增溶劑的比率為約I 0. I (w/w)至約1:0. 3 (w/w),約1:0. 3 (w/w)至約I: I (w/w)，或者約 I: O. 5 (w/w)至約 1:2 (w/w) ο水溶性還原劑已知特定的脂肪酸對氧化不穩(wěn)定，從而導(dǎo)致形成不穩(wěn)定的氫過氧化物，其破裂為導(dǎo)致不期望的氣味和腐臭味道的不同的揮發(fā)性醛。已經(jīng)將使用噴霧干燥乳狀液和復(fù)合凝聚技術(shù)的微囊法用于穩(wěn)定在食品中使用的脂肪酸，但是這種方法不提供穩(wěn)定的水性制劑。C. J. Barrow 等人，LipidTechnology, May 2007，Vol. 19，No. 5，108-111。在一個實施方式中，制劑(例如，水性制劑)中包含的水溶性還原劑保護親脂性生物活性分子免受化學(xué)降解(例如，氧化和/或光誘導(dǎo)的過程)影響。例如，維生素C、水溶性維生素C衍生物、或者維生素C的水不溶性方式到包含DHA/EPA和TPGS的制劑中的添加用于將ω -3在水性制劑中的化學(xué)穩(wěn)定性延長至少幾周。在其他實施方式中，以足以還原并在還原后穩(wěn)定親脂性生物活性分子的量將水溶性還原劑(例如基于維生素C)添加至制劑中。例如，將ω-3-脂肪酸與增溶劑在水中的溶液(例如，TPGS、TPGS-1000或者吐溫-85)混合。在混合成分時，形成小粒度(例如，平均粒度在約10至約30nm之間)的膠束。然后添加水溶性還原劑如維生素C或維生素C衍生物。過量的水溶性還原劑用于使得免于ω-3-脂肪酸降解(例如，氧化)。在該功能中，可以將水溶性還原劑視為穩(wěn)定劑。在一個實例中，以相對于ω-3-脂肪酸(例如，ω-3-、ω-6-或者ω-9-脂肪酸)超過化學(xué)計量摩爾比來添加還原劑。在另ー個實施方式中，制劑中的ω-3-脂肪酸與水溶性還原劑的比率為約100:1至約1:20 (w/w)之間，或約50:1至約1:10 (w/w)之間，或約20:1至約1:10 (w/w)之間，或約10:1至約1:10 (w/w) 之間，或約I: I (w/w)至約1:10 (w/w)之間，約1:1至約1:8 (w/w)之間，約1:1至約1:6 (w/w)之間或者約1:1至約1:4(w/w)之間。在還另ー個實施方式中，制劑中的ω-3-脂肪酸與水溶性還原劑的比率為約1:1至約1:3 (w/w)之間，或者約1:1至約1:2 (w/w)之間。本領(lǐng)域的技術(shù)人員會理解，還原劑的至少一部分可以以其“氧化”形式存在。例如，當(dāng)將維生素C用作水溶性還原劑時，維生素C的至少一部分可以作為脫氫抗壞血酸存在于制劑中。在一個實例中，制劑中的ω-脂肪酸與水溶性還原劑的比率為約100:1至約10:1 (w/w)之間。在根據(jù)任意上述實施方式的一個實例中，制劑中的ω-脂肪酸對化學(xué)降解(例如，氧化)基本上穩(wěn)定。在一個實例中，當(dāng)在低于約25°C的溫度(例如，約4°C或者約10°C )下儲存時，所述制劑基本上穩(wěn)定至少30、60、90、120、160、180天、或者至少約6個月、9個月或者約12個月。典型地，將所述制劑儲存在約4°C下。在該溫度下，所述制劑典型地穩(wěn)定至少4、5、6或者12個月。在一個實例中，根據(jù)任意上述實施方式，所述制劑包含在軟明膠膠囊中。本領(lǐng)域技術(shù)人員會理解，適合于并入到軟明膠膠囊中的制劑典型地包含少于約5%、少于約4%、少于約3%和少于約2% (w/w)的水。因此，在一個實例中，所述制劑包含少于5% (w/w)的水。上述制劑中的親脂性生物活性分子可以是任意親脂性生物活性分子。在一個實例中，根據(jù)任意上述實施方式，所述親脂性生物活性分子選自ω-脂肪酸(例如、二十ニ碳六烯酸(DHA)、二十碳五烯酸(EPA)和α-亞麻酸(ALA) )、ω-6-脂肪酸、ω-9-脂肪酸、類胡蘿卜素、香精油、香味油和親脂性維生素。示例性類胡蘿卜素包括葉黃素、蝦青素、番茄素、巖藻黃質(zhì)和角黃素。在一個實例中，根據(jù)任意上述實施方式，所述制劑是水性制劑和且包含至少約5%(w/w)的水，至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%或者至少約50%(w/w)的水。在另ー個實例中，所述水性制劑包含多于50%(w/w)的水。例如，所述水性制劑包含至少約55%、至少約60%、至少約65%、至少約70%、至少約75%或者至少約80%(w/w)的水。在另ー個實例中，所述水性制劑包含多于80%(w/w)水。例如，所述水性制劑包含至少約85%、至少約90%、至少約92%、至少約94%或者至少約96%(w/w)的水。
在一個實例中，所述ω-脂肪酸通過形成膠束而溶解在水性制劑中，所述膠束最通常通過表面活性劑分子的自聚集產(chǎn)生，或者可替換地，通過包含生物活性作為膠束陣列的一部分而產(chǎn)生；即，在ω-脂肪酸和增溶劑之間形成的混合膠束。在溶液中形成的膠束的粒度可以使用動態(tài)光散射(DLS)檢測器測量。在一個實施方式中，本申請的水性制劑基本上澄清(例如，沒有可見的析出物、沒有混濁或者模糊)。在另ー個實例中，本申請的ω-脂肪酸利用導(dǎo)致同樣基本上澄清的水性制劑的TPGS配制。本申請的澄清制劑可以是有顏色的。在一個實例中，當(dāng)膠束具有低于可見尺寸的粒度(例如，低于150nm)時，所述制劑基本上澄清。因此，在另ー個示例性實施方式中，由包含ω-脂肪酸的增溶劑形成的膠束具有小于約IOOnm的中值(平均)粒度。在另ー個實例中，在ω-脂肪酸和增溶劑之間形成的膠束具有小于約90nm、小于約80nm、小于約70nm或者小于約60nm的中值粒度。在另ー個實例中，在ω -脂肪酸和增溶劑之間形成的膠束具有小于約50nm、小于約40nm或者小于約30nm的中值粒度。在另ー個示例性實施方式中，平均粒度為約7nm至約90nm。另一種示例性平均粒度是約5nm至約70nm、約IOnm 至約50nm、約IOnm至約30nm、或者約7nm至約10nm。在一個特別實例中，在ω-脂肪酸和增溶劑之間形成的膠束具有約30nm至約IOnm之間(例如,約25nm)的中值粒度。在另ー個實例中，所述水性制劑不包含醇溶劑，但是當(dāng)作為增溶劑的一部分吋，這種包含是可能的(例如,如在包含こ醇的Cremophore中那樣)。示例性醇溶劑包括溶劑如こ醇、甲醇、丙醇、丁醇和高級醇(例如，C5-C2tl醇)。醇溶劑還包括多元醇如こニ醇、丙ニ醇、甘油等。術(shù)語“醇溶劑”不包括聚合物如以上列出的多元醇的聚合物形式(例如，聚(環(huán)氧烷烴))，諸如PEG或者PPG)。在一個實例中，根據(jù)任意上述實施方式，ω-脂肪酸在制劑中的濃度為至少約20mg/mL且可以高達約60、約80、約100或者超過約100mg/mL。在一個實例中，ω-脂肪酸在本申請的水性制劑中的濃度為至少約lmg/mL、至少約5mg/mL、至少約10mg/mL、至少約20mg/mL、至少約30mg/mL、至少約40mg/mL、至少約50mg/mL、至少約60mg/mL、至少約70mg/mL或者至少約80mg/mL、至少約85mg/mL、至少約90mg/mL、至少約95mg/mL或者至少約100mg/mL、至少約110mg/mL、至少約120mg/mL、至少約130mg/mL、至少約140mg/mL、至少約150mg/mL、至少約160mg/mL、至少約170mg/mL、至少約180mg/mL、至少約190mg/mL或者至少約200mg/mL。在另ー個實例中，ω -脂肪酸在水性制劑中的濃度大于200mg/mL。在一個實施方式中，本申請?zhí)峁┅`種水溶性制劑，其包含生物活性試劑，或者本文中公開的生物活性試劑、水溶性還原劑和/或抗氧化劑、水不溶性還原劑和/或抗氧化劑、增溶劑、金屬螯合劑和亞硫酸氫鹽或者焦亞硫酸鹽的混合物。在另ー個實施方式中，本申請?zhí)峁┅`種水溶性制劑，其包含ω-脂肪酸、水溶性抗氧化劑和/或還原劑、增溶剤、金屬螯合劑和亞硫酸氫鹽或者焦亞硫酸鹽。在ー個方面中，所述螯合劑是EDTA且所述亞硫酸氫鹽是亞硫酸氫鈉。在一個實例中，所述增溶劑具有根據(jù)本文中所述的式(I)的結(jié)構(gòu)。在上述方面和實施方式的每ー種的特別變體中，所述制劑可包含天然和非天然ω-脂肪酸和TPGS-1000 ;天然、非天然和合成表面活性劑以及包含例如兩種以上不同結(jié)構(gòu)類型的表面活性劑(例如，TPGS-1000和吐溫-80)、兩種以上在相同結(jié)構(gòu)類型范圍內(nèi)的表面活性劑(例如，TPGS-1000+TPGS-600)的表面活性劑的混合物。在上述制劑的另ー個變體中，所述制劑可還包含作為它們的游離醇、或者作為(它們的PEG部分的)它們的醚或酯衍生物的任意上述組合。在上述制劑的另ー個特別變體中，所述制劑可還包含本質(zhì)上親脂的抗氧化劑(例如，維生素C棕櫚酸酯)、本質(zhì)上親水的抗氧化劑(例如，維生素C)、以及這些的任意組合，并且在任意制劑中包含各自超過ー種。在上述制劑的另ー個特別變體中，所述制劑可還包含本質(zhì)上親脂的螯合劑、本質(zhì)上親水的螯合劑(例如，EDTA、HEDTA、DTPA和NTA)、以及這些的任意組合，且以任意數(shù)量(B卩，在任意制劑中各自超過ー種)或比率包含。在上述制劑的另ー個特別變體中，所述制劑可還包含鹽如本質(zhì)上親脂的鹽(例如，銨鹽，諸如R4N+X_)、本質(zhì)上親水的鹽(例如，NaHSO3)、以及這些的任意組合，且以可隨各種應(yīng)用變化的任意數(shù)量(即，在任意制劑中各自超過ー種)或比率包含。根據(jù)本制劑，可以將上述天然和非天然ω-脂肪酸以及它們的酯、表面活性剤、抗氧化劑、螯合剤、親脂和親水鹽、以及這些要素的每ー種及它們的組合的各自的變體用于提供本申請的穩(wěn)定的水溶性生物活性試劑如ω-脂肪酸制劑。在根據(jù)任意上述實施方式的一個實例中，生物活性試劑、生物活性試劑的混合物或者ω-脂肪酸制劑對化學(xué)降解基本上穩(wěn)定。在一個實例中，當(dāng)在低于約25° C的溫度(例如，約4°C或者約10°C)下儲存吋，ω-脂肪酸基本上穩(wěn)定至少30、60、180天、或者至少6個月、9個月或者12個月。典型地，將ω-脂肪酸制劑儲存在約4°C下。在該溫度下，ω-脂肪酸制劑穩(wěn)定至少90天、至少6個月或者至少12個月。上述ω-脂肪酸制劑的另一個優(yōu)勢是它們可以是淺色或者基本無色的。更淺的顏色對于消費者可以更有吸引力且對于著色劑和其他添加劑的使用提供更大的靈活性。目前的制劑的另一個優(yōu)勢源于如下事實它們在単一制劑中結(jié)合至少兩種有益成分(ω-脂肪酸和維生素C/維生素C衍生物)。這可以對消費者提供更大的便利。當(dāng)將TPGS或TPGS-1000用作增溶劑時，本文中公開的制劑提供至少三種有益成分(ω-脂肪酸、維生素C/維生素C衍生物和維生素Ε)在単一制劑中的組合。在另ー個實例中，所述ω-脂肪酸以包含ω-脂肪酸和增溶劑的膠束形式在制劑中乳化。在本申請的典型乳狀液中，所述膠束的尺寸小，且為約10至約30nm之間。在另一個實例中，所述膠束的小尺寸使得即使在高化合物濃度(例如，40、60、80或者100mg/mL)下，所述乳狀液也看上去基本上澄清。在一個實例中，在本申請的水性制劑中的ω-脂肪酸濃度為至少約20mg/mL且可以高達約60、約80、約100或者超過約100mg/mL。飲料在另ー個實例中，本申請?zhí)峁┍旧暾堉苿?例如，水溶性制劑)和原始飲料之間的混合物以產(chǎn)生本申請的飲料。原始飲料可以是任意飲料(例如，澄清飲料)。在本文中描述了示例性原始飲料且其包括碳酸水或者非碳酸水、加味水、軟飲料等。在一個實例中，所述混合物(本申請的飲料)包含約lmg/L至約1000mg/L之間的溶解的ω-脂肪酸。在另ー個實例中，所述混合物包含約10mg/L至約500mg/L之間的溶解的ω-脂肪酸、約10mg/L至約450mg/mL 之間、約 10mg/L 至約 400mg/mL 之間、約 10mg/L 至約 350mg/mL 之間、約 10mg/L 至約300mg/mL之間、或者約10mg/L至約250mg/mL之間的溶解的ω-脂肪酸。在另ー個實例中、所述混合物包含約20mg/L至約250mg/L之間、約20mg/L至約200mg/mL之間、約20mg/L至約150mg/mL之間、約20mg/L至約100mg/mL之間、或者約20mg/L至約80mg/mL之間、約20mg/L至約60mg/mL之間、約20mg/L至約40mg/mL之間的溶解的ω-脂肪酸。因此,在一個方面中，所述飲料可包含約1，OOOmg以下的溶解的ω-脂肪酸。在另ー個方面中，所述飲、料可包含約500mg以下的溶解的ω-脂肪酸。在另ー個方面中，所述飲料可包含約250mg以下的溶解的ω-脂肪酸。在ー個方面中，所述飲料每份可包含約IOmg至約500mg的范圍。在另ー個方面中，所述飲料姆份可包含約25mg至約500mg的范圍。在特定方面中，所述飲料可具有兩份。在飲料的特定變體中，所述飲料可包含約15%至約30%的毎日建議值的ω-脂肪酸。在一個實施方式中，ω-3脂肪酸在制劑中的濃度對于ω-3脂肪酸提供每日建議劑量。在ー個方面中，所述制劑每份提供高達約500mg的ω-3脂肪酸。在根據(jù)任意上述實施方式的ー個特別實例中，本申請?zhí)峁┍旧暾埖摩?脂肪酸制劑(例如，水性ω-脂肪酸制劑)和原始飲料(例如，碳酸水或非碳酸水)之間的混合物以形成ω-脂肪酸飲料。在另ー個方面中，本申請?zhí)峁┅`種無酒精飲料，其包含(a)溶解的ω-脂肪酸(例如，ω-3-脂肪酸-50)，(b)本申請的水溶性還原劑(例如，維生素C)，(C)增溶剤，(d)金屬螯合劑和(e)亞硫酸氫鈉。 在另ー個實施方式中，所述ω-脂肪酸飲料包含約lmg/L至約1000mg/L之間的溶解的ω-脂肪酸、約10mg/L至約500mg/L之間的溶解的ω-脂肪酸、約10mg/L至約450mg/mL之間、約10mg/L至約400mg/mL之間、約10mg/L至約350mg/mL之間、約10mg/L至約300mg/mL之間、或者約10mg/L至約250mg/mL之間的溶解的ω-脂肪酸。在另ー個實例中，所述混合物包含約20mg/L至約250mg/L之間、約20mg/L至約200mg/mL之間、約20mg/L至約150mg/mL之間、約20mg/L至約100mg/mL之間、或者約20mg/L至約80mg/mL之間、約20mg/L至約60mg/mL之間、約20mg/L至約40mg/mL之間的溶解的ω-脂肪酸。在根據(jù)任意上述實施方式的另ー個實例中，所述飲料還包含著色劑和/或調(diào)味齊U?？梢詫ⅸ`種或多種水果和/或蔬菜汁濃縮物和/或香味改善劑添加到飲料中。例如，可以將約LIMETTE柑橘(例如，約I. 38g/l)的混合物、黑醋栗(例如，約I. 04g/l)、芒果(例如，約1.04g/l)或者它們的組合添加到飲料中。在另ー個實例中，可以將麥芽糖糊精(例如，約20g/l)、果糖(例如，約50g/l)或者它們的組合添加到飲料中。在另ー個實例中，對完成的飲料進行一次、以及可選地二次過濾。在根據(jù)任意上述實施方式的還另ー個實例中，所述ω-脂肪酸可以在飲料中溶解并穩(wěn)定。例如，所述飲料基本上不含ω-脂肪酸析出物。因此，在另一個實例中，所述飲料基本上澄清?？梢允褂脻岫葴y量來評價飲料的澄清度。在一個實例中，ω-脂肪酸飲料的濁度可以與對照飲料的濁度相比(例如，不超過5倍)。在一個實例中，ω-脂肪酸飲料的濁度比対照的濁度高不大于約500%、不大于約400%、不大于約300%或者不大于約200%。在還另ー個實例中，濁度比對照的濁度高不大于約180%、不大于約160%、不大于約140%、不大于約120%或者不大于約100%。當(dāng)飲料的濁度為對照濁度的兩倍時，濁度比對照高100%。在另ー個實例中，ω-脂肪酸飲料的濁度隨時間推移穩(wěn)定。例如，當(dāng)將飲料儲存在環(huán)境溫度(例如，低于約25°C )下時，飲料的濁度在至少60天、至少90天、或者至少180天的時間內(nèi)穩(wěn)定。在制造之后，可以將飲料包裝到不透明容器中，所述不透明容器特別地對光如可見光以及近和遠紫外光不透明。為了這種目的，還可以使用例如覆蓋全部光譜的光的容器如罐。優(yōu)選使用由鋁或鋁合金制成的罐。還可以將根據(jù)本申請的飲料容納在金屬箔或鋁箔袋中。在另ー個實例中，將飲料包裝在Tetrapak容器中。另外，所述飲料可以富含維生素。在一個實例中，所述飲料包含至少ー種維生素B。示例性B-維生素包括維生素BI、維生素B2、維生素B3、維生素B5、維生素B6和維生素B12。在另ー個實例中，所述飲料包含維生素E。在一個實例中，首先將維生素配制成水性組合物，隨后將其添加到飲料中。用于溶解維生素的增溶劑可以是用于溶解ω-脂肪酸的相同增溶齊 。親脂性生物活性分子本申請的生物活性分子可以是任意親脂性分子。在一個實例中，所述親脂性生物活性分子選自具有可以使用本申請的增溶劑提高的水溶性的化合物。在另ー個實例中，所述生物活性親脂性分子是與藥物或者保健品價值有關(guān)的分子。術(shù)語“親脂性生物活性分子” 包括這種分子的衍生物(例如，它們的酯或者酰胺)以及它們的組合。例如，所述親脂性生物活性分子具有至少ー個游離OH或者COOH基團，其可以被轉(zhuǎn)化為酯基團。在另ー個實例中，所述親脂性生物活性分子具有至少ー個游離ー級或ニ級氨基基團，其可以被轉(zhuǎn)化為酰胺或者相關(guān)的衍生物(例如，磺酰胺、氨基甲酸酯等)。油、脂和脂肪酸在另ー個實施方式中，所述親脂性生物活性分子是油或者油成分。術(shù)語“油”包括源自植物材料的油如種子油、海藻油、香精油；源自動物的油如魚油或者海相油(例如,鮭魚油、鱈魚肝油、沙丁魚油、魴魚油、haik油(haik oil)、青鱈油(polack oil)、步魚油、磷蟲下油)和其他脂肪。在一個實例中，所述油具有食品級。源自植物材料的示例性油包括亞麻籽油、琉璃苣籽油、蒜油、南瓜籽油、月見草油、麥胚芽油、鋸葉棕櫚果油、菜籽油、植物油、紅花油、向日葵油、旱金蓮籽油、芥子油、橄欖油、芝麻油、豆油、玉米油、花生油、棉籽油、米糠油、巴巴蘇堅果油、棕櫚油、低芥酸菜籽油、棕櫚仁油、羽扇豆油、椰子油、荷荷巴油和乳木果油。示例性香精油包括柑橘油、香檸檬油、茉莉花油、衣蘭油、迷迭香油、肉桂油、薰衣草油、玫瑰油、香天竺葵油、廣藿香油、苦橙花油、香根草油等。術(shù)語必要的油還包括香水和調(diào)味油(例如，水果香味油、柑橘調(diào)味品、杏仁調(diào)味品)。示例性的源自動物的油包括動物脂肪如動物脂(例如，牛脂)，黃油、雞脂、豬油、牛奶脂肪、或者它們的組合。在另ー個示例性實施方式中，所述親脂性生物活性分子選自包含至少ー種脂肪酸(例如，必需脂肪酸)的油。在另一個示例性實施方式中，所述親脂性生物活性分子選自包含至少ー種ω-3脂肪酸的油、包含至少ー種ω-6脂肪酸的油、包含至少ー種ω-9脂肪酸的油和包含至少ー種ω-12脂肪酸的油。本文中公開了 ω-3脂肪酸、ω-6脂肪酸、ω-9脂肪酸和ω-12脂肪酸的示例性種類。在另ー個實施方式中，所述親脂性生物活性分子選自由ω-3脂肪酸、ω-6脂肪酸、ω-9脂肪酸和ω-12脂肪酸組成的組。在另ー個實施方式中，所述親脂性生物活性分子是必需脂肪酸(EFA)，諸如亞麻酸。在另ー個示例性實施方式中，所述親脂性生物活性分子是ω-3不飽和脂肪酸，諸如α-亞麻酸(ALA)、二十ニ碳六烯酸(DHA)、二十碳五烯酸(EPA)、十八碳四烯酸、二十碳四烯酸和二十ニ碳五烯酸。在另ー個示例性實施方式中，所述親脂性生物活性分子是ω-6不飽和脂肪酸如亞油酸、Y-亞麻酸和花生四烯酸。在還另ー個示例性實施方式中，所述親脂性生物活性分子是ω-9不飽和脂肪酸如油酸、二十碳烯酸和芥酸以及共軛的亞油酸(CLA)。在另ー個示例性實施方式中，所述親脂性生物活性分子是ω-12不飽和脂肪酸。術(shù)語“脂肪酸”還包括所述化合物的任意衍生物如混合的三甘油酷、ニ甘油酯和烷基酯如甲基-和こ基酷。在ー個方面中，本申請的ω脂肪酸包括三甘油酷。下面總結(jié)了本申請的其他脂肪酸。
示例性ω-3、ω-6和ω-9脂肪酸通用名、脂類名(Lipid Name)、化學(xué)名ω-3脂肪酸α-亞麻酸(ALA)、十八碳四烯酸；二十碳四烯酸；二十碳五烯酸(EPA)、二十ニ碳五烯酸、二十ニ碳六烯酸(DHA) ;ω-6脂肪酸亞油酸、Y-亞麻酸、二十碳ニ烯酸、ニ高-Y-亞麻酸、花生四烯酸、二十ニ碳ニ烯酸、腎上腺酸、二十ニ碳五烯酸；ω-9脂肪酸油酸、二十碳烯酸、二十碳三烯酸、芥酸、神經(jīng)酸。在另ー個示例性實施方式中，所述親脂性生物活性分子是植物提取物或其成分。示例性提取物包括人參、山楂 (hawthorne)、金絲桃、繳草、黑升麻、育亨賓樹、麻黃屬植物、紅三葉草、辣椒、紫錐菊、山金車屬(例如，山金車(arnica montana))、葡萄籽、卡瓦根、覆盆子、銀杏、緑茶、葡萄葉、日本紫菀的提取物和可作為膳食補充劑的任何其他植物提取物。在一個實例中，所述制劑包含約O. 01%(w/w)至約0.1%(w/w)的ω-脂肪酸、約O. 01% (w/w)至約 O. 5% (w/w)、約 O. 01% (w/w)至約 l%(w/w)、約 O. 05% (w/w)至約 O. 25% (w/w)、約 O. l%(w/w)至約 l%(w/w)、約 O. l%(w/w)至約 O. 75% (w/w)、約 l%(w/w)至約 3% (w/w)、約 l%(w/w)至約 10% (w/w)、約 l%(w/w)至約 20% (w/w)、約 l%(w/w)至約 30% (w/w)、約 l%(w/w)至約40%(w/w)、按重量計約5%至約50%、或者約10%至約30%(w/w),例如，約15%至約25%(w/w)的ω-脂肪酸。其中Z是生育酚或者生育三烯酚的增溶劑在另ー個實施方式中，Z選自取代或未取代的生育酚和取代或未取代的生育三烯酚。在一個實例中，Z是α-、β_、Y-、或者δ-生育酚。α-(+)_生育酚(天然)和α_(±)_生育酚(合成)是優(yōu)選的生育酚，且對于TPGS，合成的外消旋生育酚是特別優(yōu)選的。在另ー個實施方式中，Z具有根據(jù)下式的結(jié)構(gòu)
(A
Rr^Y^r/R2'
R20 j
r21Jv^V^.
R22]k ノ)
Ip Tv'
R- R_其中R1’、R2’和R3’獨立地選自H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的雜環(huán)烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基。R2’和R3與它們連接的碳原子一起可選結(jié)合而形成5-至7-元環(huán)。R2°、R21、R22、R23、R24和R25選自H、鹵素、硝基、氰基、0R17、SR17、NR17R18、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的雜環(huán)烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基。在另ー個實施方式中，R24和R25中的至少ー個包含異戊ニ烯部分。在另ー個實施方式中，^ >R2/和R3'獨立地選自H和甲基。在另ー個示例性實施方式中，R3’是甲基，R2;是甲基且R1'是甲基。在另ー個示例性實施方式中，R3’是甲基，R2/是H且R1'是甲基。在另ー個示例性實施方式中，R3’是甲基，R2'是甲基且R1'是H。在另ー個示例性實施方式中，R3’是甲基，R2’是H且R1'是H。在一個實例中，Z具有根據(jù)下式的結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
1.一種穩(wěn)定的水溶性制劑，包含 a)ω-脂肪酸; b)—種或多種增溶劑，選自由親水-親脂平衡(HLB)為8-18、HLB為7-9和HLB為8_12、HLB為13-15的增溶劑，或它們的混合物組成的組；以及 c)ー種或多種添加劑,選自由金屬螯合劑、水溶性還原劑、水不溶性還原劑、亞硫酸氫鹽、焦亞硫酸鹽或它們的混合物組成的組。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的水溶性制劑，其中，所述增溶劑包含式(I) Y1-LL1Ia-Z (I) 其中 a是O和I ; L1是共價連接疏水部分Z和親水部分Y1的接頭部分； Y1是直鏈或支鏈的親水部分，包含獨立地選自聚(環(huán)氧烷烴)和多元醇中的至少ー個聚合物部分；以及Z是疏水部分。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或權(quán)利要求2所述的水溶性制劑，其中，所述ω-脂肪酸選自由ω-3脂肪酸、ω-6脂肪酸、ω-9脂肪酸、ω-12脂肪酸、ω-脂肪酸的甘油酯和ω-脂肪酸的非甘油酷、以及它們的混合物組成的組。
4.根據(jù)權(quán)利要求I至3中任一項所述的水溶性制劑，其中，所述ω-脂肪酸選自由α-亞麻酸(ALA)、十八碳四烯酸、二十碳四烯酸、二十碳五烯酸(ΕΡΑ)、二十ニ碳五烯酸、二十ニ碳六烯酸(DHA)、亞油酸、Y -亞麻酸、二十碳ニ烯酸、ニ高-Y -亞麻酸、花生四烯酸、二十ニ碳ニ烯酸、腎上腺酸、二十ニ碳五烯酸、油酸、二十碳烯酸、二十碳三烯酸、芥酸和神經(jīng)酸、以及它們的組合組成的組。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的水溶性制劑，其中，所述增溶劑包含式(I)， 其中 Z選自由留醇、生育酚、生育三烯酚和ω-脂肪酸以及它們的衍生物或者同系物組成的組； L1選自單鍵、取代或未取代的亞烷基、取代或未取代的亞雜烷基、取代或未取代的亞芳基、取代或未取代的亞雜芳基和取代或未取代的亞雜環(huán)烷基；以及 Y1是直鏈或支鏈的親水部分，包含至少ー個聚合物部分，其中每個聚合物部分是獨立地選自聚(環(huán)氧烷烴)和多元醇中的成員。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的水溶性制劑，其中 Y1選自由聚(環(huán)氧烷烴)和來自其的單醚、多元醇、多糖、聚氨基酸、聚磷酸、聚胺以及它們的衍生物組成的組；并且L1 選自由直鏈或支鏈的 C2、C3> C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10, Cn、C12, C13, C14, C15, C16, C17, C18,C19、C2tl、C21、C22、C23、C24或者C25-C3tl亞烷基鏈組成的組，所述亞烷基鏈可選地并入選自由醚、硫醚、酷、羧酰胺、磺酰胺、碳酸酯和脲基團組成的組中的至少ー種官能團。
7.根據(jù)權(quán)利要求I至6中任一項所述的水溶性制劑，其中，所述增溶劑是TPGS(聚氧こ烷基-a-生育酚琥珀酸酷)或者TPGS-1000 (D-α -生育酚聚こニ醇1000琥珀酸酷)，其中所述生育酚是天然生育酚異構(gòu)體或非天然生育酚異構(gòu)體。
8.根據(jù)權(quán)利要求I至7中任一項所述的水溶性制劑，其中，所述增溶劑選自由泊洛沙姆188、聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20、維生素E-TPGS、Solutol HS 15、PEG-40氫化的蓖麻油(Cremophor RH40)、PEG-35 蓖麻油(Cremophor EL)、PEG-8-甘油基辛酸酯 / 癸酸酯(Labrasol)、PEG-32-甘油基月桂酸酷(Gelucire 44/14)、PEG_32_甘油基棕櫚酸硬脂酸酯(Gelucire 50/13);聚山梨醇酯85、聚甘油基-6-ニ油酸酯(Caprol MPG0)、高和低HLB乳化劑的混合物；脫水山梨糖醇單油酸酯(Span 80)、Capmul MCM、Maisine 35_1、甘油單油酸酷、甘油單亞油酸酷、PEG-6-甘油基油酸酯(Labrafil M 1944CS)、PEG-6-甘油基亞油酸酯(Labrafil M 2125CS)、油酸、亞油酸、丙ニ醇單辛酸酯(例如Capmul PG-8或Capryol90)、丙ニ醇單月桂酸酯(例如，Capmul PG-12或Lauroglycol 90)、聚甘油基-3-ニ油酸酯(Plurol Oleique CC497)、聚甘油基-3_ ニ異硬脂酸酯(Plurol Diisostearique)以及具有和不具有膽汁鹽的卵磷脂、或者它們的組合組成的組。
9.根據(jù)權(quán)利要求I至8中任一項所述的水溶性制劑，其中，所述水溶性或水不溶性還原劑選自由L-抗壞血酸-6-棕櫚酸酷，維生素C及其鹽，α、β、Y和δ生育酚，或者生育酚和α、β、Υ和δ-生育三烯酚的混合物，或者它們的混合物組成的組。
10.根據(jù)權(quán)利要求I至9中任一項所述的水溶性制劑，其中，所述金屬螯合劑選自由こニ胺四こ酸(EDTA)、EDTA ニ鈉和EDTA ニ鈉鈣以及它們的混合物組成的組。
11.根據(jù)權(quán)利要求I至10中任一項所述的水溶性制劑，其中，所述亞硫酸氫鹽是亞硫酸氫鈉、亞硫酸氫鉀、焦亞硫酸鈉或者焦亞硫酸鉀。
12.根據(jù)權(quán)利要求I至11中任一項所述的水溶性制劑，其中，當(dāng)溶解在水中時，所述制劑提供澄清度范圍為約1，000至20NTU、約100至20NTU、約55至35NTU或者約20至35NTU的溶液。
13.根據(jù)權(quán)利要求I至12中任一項所述的水溶性制劑，其中，當(dāng)溶解在水中時，所述制劑提供當(dāng)在室溫或者在低于室溫下儲存至少6個月的時間時保持澄清且對降解保持穩(wěn)定的溶液。
14.根據(jù)權(quán)利要求I至13中任一項所述的水溶性制劑，其中，所述增溶劑與ω-3脂肪酸的比率小于或等于2:1至O. 5:1。
15.一種用于在水溶液中穩(wěn)定基本上不溶于水的親脂性生物活性化合物的方法，所述親脂性生物活性化合物選自由ω-3脂肪酸、ω-6脂肪酸、ω-9脂肪酸、ω-12脂肪酸、ω -脂肪酸的甘油酯和非甘油酷、以及它們的混合物組成的組，所述方法包括使所述親脂性生物活性化合物與下述接觸足夠的時間段以溶解所述親脂性生物活性化合物 a)組合物，包含ー種或多種選自由親水-親脂平衡(HLB)為8-18、HLB為7-9和HLB為8-12、HLB為13-15的增溶劑，或它們的混合物組成的組中的增溶劑；和 c)ー種或多種選自由金屬螯合劑、水溶性還原劑、水不溶性還原劑、亞硫酸氫鹽、焦亞硫酸鹽或者它們的混合物組成的組中的添加劑。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中，所述增溶劑包含式(I) Y1-LL1Ia-Z (I) 其中 a是O和I ; L1是共價連接疏水部分Z和親水部分Y1的接頭部分；Y1是直鏈或支鏈的親水部分，包含獨立地選自聚(環(huán)氧烷烴)和多元醇中的至少ー個聚合物部分；以及 Z是疏水部分。
17.根據(jù)權(quán)利要求15或16所述的方法，其中，所述增溶劑是TPGS(聚氧こ烷基_a_生育酚琥珀酸酷)或者TPGS-1000 (D-α-生育酚聚こニ醇1000琥珀酸酷)，其中所述生育酚是天然生育酚異構(gòu)體或非天然生育酚異構(gòu)體。
18.根據(jù)權(quán)利要求15至17中任一項所述的方法，其中，溶解的水性組合物提供澄清度范圍為約1，000至20NTU、約100至20NTU或者約20至35NTU的澄清溶液。
19.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中，在升高的溫度下進行使所述親脂性生物活性化合物與包含增溶劑的所述組合物接觸足夠的時間段以溶解所述親脂性生物活性化合物。
20.根據(jù)權(quán)利要求15至19中任一項所述的方法，其中，所述金屬螯合劑是こニ胺四こ酸(EDTA)、EDTA ニ鈉和EDTA ニ鈉鈣或它們的混合物。
21.—種ω-3脂肪酸的穩(wěn)定水性乳狀液，包含 a)ω-3脂肪酸； b)—種或多種選自由親水-親脂平衡(HLB)為8-18、HLB為7-9和HLB為8_12、HLB為13-15的增溶劑，或它們的混合物組成的組中的增溶劑；和 c)ー種或多種選自由金屬螯合劑、水溶性還原劑、水不溶性還原劑、亞硫酸氫鹽、焦亞硫酸鹽或者它們的混合物組成的組中的添加劑；d)選自由HI-CAP IOOCNational Starch), Emcap Starch,TICAMULSION FCCTIC GUMS)、噴膠F (具有Maltrin-100的阿拉伯樹膠)、天然香蘭素、天然麥芽酚、麥芽糖糊精10-DE以及它們的混合物組成的組中的載體或添加劑； e)EDTA ニ鈉鈣或 EDTA ニ鈉； f)亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鉀或焦亞硫酸鉀；以及 g)水，其中當(dāng)在室溫下或者低于室溫下儲存至少6個月的時間時所述乳狀液對降解保持穩(wěn)定。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的穩(wěn)定水性乳狀液，其中，所述增溶劑包含式(I) Y1-LL1Ia-Z (I) 其中 a是O和I ; L1是共價連接疏水部分Z和親水部分Y1的接頭部分； Y1是直鏈或支鏈的親水部分，包含獨立地選自聚(環(huán)氧烷烴)和多元醇中的至少ー個聚合物部分；以及 Z是疏水部分。
23.根據(jù)權(quán)利要求21或22所述的穩(wěn)定水性乳狀液，其中，當(dāng)溶解在水中時，所述乳狀液提供澄清度范圍為約1，000至20NTU、約100至20NTU或約20至35NTU的溶液，并且其中當(dāng)在室溫下或者低于室溫下儲存至少6個月的時間時所述溶液對降解保持穩(wěn)定。
24.—種ω-3脂肪酸的穩(wěn)定粉末組合物,包含 a)ω-3脂肪酸； b)TPGS (聚氧こ烷基-a-生育酚琥珀酸酷)；C)選自由HI-CAP IOOCNational Starch),Emcap Starch、TICAMULSION FCCTIC GUMS)、噴膠F (具有Maltrin-100的阿拉伯樹膠)、天然香蘭素、天然麥芽酚、麥芽糖糊精IO-DE以及它們的混合物組成的組中的載體或添加劑； d)EDTA ニ鈉鈣或EDTA ニ鈉；和 e)亞硫酸氫鈉、亞硫酸氫鉀、焦亞硫酸鈉或焦亞硫酸鉀；其中當(dāng)溶解在水中時，所述粉末提供澄清度范圍為約1，000至20NTU、約100至20NTU或約20至35NTU的溶液，并且其中當(dāng)在室溫下或者低于室溫下儲存至少6個月的時間時所述溶液對降解保持穩(wěn)定。
25.—種穩(wěn)定的食物、飲料、藥物或營養(yǎng)藥物產(chǎn)品,包含根據(jù)權(quán)利要求24所述的穩(wěn)定粉末組合物。
26.ー種用于制備包含穩(wěn)定的ω-3脂肪酸組合物的干粉組合物的方法，所述方法包括下述步驟 (1)制備包含選自由HI-CAP 100 (National Starch), Emcap Starch、TICAMULSION FC(TIC GUMS)、噴膠F (具有Maltrin-100的阿拉伯樹膠)、天然香蘭素、天然麥芽酚、麥芽糖糊精10-DE以及它們的混合物組成的組中的載體或添加劑的水溶液； (2)將包含載體或添加劑的所述溶液與包含下述的ω-3脂肪酸的穩(wěn)定水性乳狀液合并以形成預(yù)干燥的乳狀液 a)ω-3脂肪酸； b)—種或多種選自由下述組成的組中的增溶劑親水-親脂平衡(HLB)為8-18、HLB為7-9和HLB為8-12、HLB為13-15的增溶劑，和包含式(I)的增溶劑 Y1-LL1Ia-Z (I) 其中 a是O和I ; L1是共價連接疏水部分Z和親水部分Y1的接頭部分； Y1是直鏈或支鏈的親水部分，包含獨立地選自聚(環(huán)氧烷烴)和多元醇中的至少ー個聚合物部分；且 Z是疏水部分；或它們的混合物，和 c)ー種或多種選自由金屬螯合劑、水溶性還原劑、水不溶性還原劑、亞硫酸氫鹽、焦亞硫酸鹽或者它們的混合物組成的組中的添加劑；以及 (3)對所述乳狀液干燥以形成包含穩(wěn)定的ω-3脂肪酸組合物的干粉組合物。
27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其中，所述增溶劑是TPGS(聚氧こ烷基-a-生育酚琥珀酸酷)或者TPGS-1000 (D-α-生育酚聚こニ醇1000琥珀酸酷)。
28.根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其中，所述干燥步驟包括對所述乳狀液進行噴霧干燥以形成粉末。
全文摘要
本文中公開了包含基本不溶于水的親脂性生物活性化合物和膠束形成表面活性劑的穩(wěn)定的粉末和水性制劑。在一個實施方式中，所述制劑還包含水溶性還原劑和/或水不溶性還原劑、和/或金屬螯合劑、和/或金屬亞硫酸氫鹽還原劑、或者它們的組合，其中當(dāng)在室溫或者在低于室溫下儲存至少6個月或至少12個月的時間時，所述制劑保持基本上澄清和穩(wěn)定；以及用于制備這些制劑的方法。
文檔編號A01N37/00GK102695413SQ201080061110
公開日2012年9月26日 申請日期2010年11月10日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月10日
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