專利名稱：選擇性的1-磷酸鞘氨醇受體調(diào)節(jié)劑及手性合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為I-磷酸鞘氨醇受體亞型I的激動劑的化合物、它們的合成方法及其它們的治療和/或預(yù)防應(yīng)用的方法。
背景技術(shù)：
SlP1ZiEDG1受體是G-蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)，且是內(nèi)皮細(xì)胞分化基因(EDG)受體家族的成員。EDG受體的內(nèi)源性配體包括溶血磷脂類，如I-磷酸鞘氨醇(SlP)。同所有的GPCR一樣，受體的接合(ligation)通過G-蛋白(α，β和Y)的激活傳遞第二信使信號。小分子SlP1激動劑和拮抗劑的發(fā)展已經(jīng)提供了對于SIPi/SIP-受體信號傳導(dǎo)系統(tǒng)的生理作用的了解。SlP1受體的激動干擾淋巴細(xì)胞歸巢(lymphocyte trafficking),將它們隔離(sequestering)在淋巴結(jié)和其它二級淋巴組織中。這導(dǎo)致快速和不可逆的淋巴細(xì)胞減少，且這可能是因?yàn)榱馨蛢?nèi)皮細(xì)胞和淋巴細(xì)胞本身的受體接合(Rosen等人，Immunol.Rev.，195 :160-177,2003)。淋巴細(xì)胞隔離的臨床上有價(jià)值的結(jié)果是將它們從周圍組織中的炎癥和/或自身免疫反應(yīng)視域中排除。還有報(bào)道稱SlP1的激動促進(jìn)少突膠質(zhì)細(xì)胞祖細(xì)胞的存活(Miron等人，Ann.Neurol. ,63 :61_71，2008)。這種活性與淋巴細(xì)胞隔離結(jié)合將在治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥和自身免疫疾病十分有用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及適于用作SlP受體亞型1，SlP1,的激動劑的雜環(huán)化合物、其制備方法和應(yīng)用方法，例如在治療由SlP1激活介導(dǎo)的病癥(malcondition)中或者當(dāng)醫(yī)療上需要(medically indicated) SlP1 激活時(shí)的應(yīng)用。本發(fā)明的某些實(shí)施方式包括具有式I-R或I-S的結(jié)構(gòu)的化合物，或其藥學(xué)上可接
受的鹽、酯、前藥、同系物、水合物或溶劑化物權(quán)利要求
1.ー種具有通式I-R或I-S的結(jié)構(gòu)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、酷、前藥、同系物、水合物或溶劑化物
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中，所述化合物具有通式I-R的結(jié)構(gòu)，或其藥學(xué)上可接受的鹽、酷、前藥、同系物、水合物或溶劑化物。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中，所述化合物具有通式I-S的結(jié)構(gòu)，或其藥學(xué)上可接受的鹽、酷、前藥、同系物、水合物或溶劑化物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3所述的化合物，其中，所述化合物為基本光學(xué)純的。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中所述化合物的作為SIP受體亞型I激動劑的EC5tl比作為突變S IP受體亞型I激動劑的EC5tl小至少10倍，所述突變S IP受體亞型I具有相對于野生型的S IP受體亞型I的単一突變，使得第101個(gè)氨基酸殘基由天冬酰胺變?yōu)楸彼帷?br> 6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中所述化合物的作為SIP受體亞型I激動劑的EC5tl比作為S IP受體亞型I的突變形式的激動劑的EC5tl小至少20倍，所述S IP受體亞型I的突變形式具有相對于野生型的S IP受體亞型I的単一突變，使得第101個(gè)氨基酸殘基由天冬酰胺變?yōu)楸彼帷?br> 7.根據(jù)權(quán)利要求1-6所述的化合物，其中，所述化合物具有至少為5的治療指數(shù)，治療指數(shù)是在向大鼠用所述化合物給藥5或14天后在大鼠體內(nèi)測量的，其中，所述治療指數(shù)為在5或14天的給藥結(jié)束后，實(shí)現(xiàn)肺與終末體重的比率增加小于或等于10%的該化合物的劑量與實(shí)現(xiàn)50%的淋巴細(xì)胞減少的劑量的比率。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其中，所述化合物的治療指數(shù)為至少10。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其中，所述化合物的治療指數(shù)為至少20。
10.根據(jù)權(quán)利要求7-9所述的化合物，其中，所述化合物的治療指數(shù)大于所述化合物的對映體的治療指數(shù)。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的化合物，其中，所述化合物的治療指數(shù)為所述化合物的對映體的治療指數(shù)的至少150%。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-11所述的化合物，其中，Y為Cl。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-11所述的化合物，其中，Y為CF3。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-11所述的化合物，其中，Y為CN。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-14所述的化合物，其中，X為-NR'R"。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-14所述的化合物，其中X為-0R"，。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物，其中X為-0H。
18.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物，其中X為-0C0-R1。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物，其中，R1為CV3烷基。
20.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物，其中R'為H。
21.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物，其中R'為-COR1。
22.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物，其中，R'為-SO2-R1t5
23.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物，其中R"為H。
24.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物，其中R"為-S02-R3。
25.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物，其中，R"為任選地被I個(gè)或多個(gè)R2取代的Cy烷基。
26.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物，其中，R"為-(CRaRb)n-R2;各Ra和各Rb獨(dú)立地選自H、羥基和甲基，或者連接到相同碳原子上的Ra和Rb —起形成氧代；以及n為O、1、2或3。
27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的化合物，其中n為2。
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的化合物，其中，R2為-OH、-NH2,-NHR1,-N(R5R5)或-COOH。
29.根據(jù)權(quán)利要求24所述的化合物，其中，R3為任選地被I個(gè)或多個(gè)R2取代的Cy烷基。
30.根據(jù)權(quán)利要求24所述的化合物，其中Y為CN。
31.根據(jù)權(quán)利要求29所述的化合物，其中，R3為-C2H5-NUR5R5)或-CH2-CO-N(R5Rs)。
32.根據(jù)權(quán)利要求30所述的化合物，其中，R3為C2H5-O-R^
33.根據(jù)權(quán)利要求14所述的化合物，其中，X為-NH-CO-N(R5Rs)。
34.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中，所述化合物選自化合物1-253
35.根據(jù)權(quán)利要求34所述的化合物，其選自化合物50、86和139
36.根據(jù)權(quán)利要求34所述的化合物，選自化合物163和186
37.根據(jù)權(quán)利要求34所述的化合物，其選自化合物211、234和241
38.一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-37中所述的化合物和合適的賦形劑。
39.一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-37中所述的化合物和第二藥劑。
40.根據(jù)權(quán)利要求41所述的組合物，其中，所述第二藥劑為醫(yī)療上需要的用于治療多發(fā)性硬化癥、移植排斥或急性呼吸窘迫綜合征。
41.權(quán)利要求1-37中任一所述的化合物用于制備藥物的用途。
42.一種激活或激動I-磷酸鞘氨醇受體亞型I的方法，其包括使所述受體亞型I與有效量的權(quán)利要求1-37所述的化合物或權(quán)利要求38-39所述的組合物接觸的步驟。
43.根據(jù)權(quán)利要求42所述的方法，其中，所述化合物激活或激動I-磷酸鞘氨醇受體亞型I的程度大于所述化合物激活或激動I-磷酸鞘氨醇受體亞型3的程度。
44.根據(jù)權(quán)利要求42所述的方法，其中，在活的哺乳動物體內(nèi)處理所述I-磷酸鞘氨醇受體亞型I。
45.一種治療患者的醫(yī)療上需要I-磷酸鞘氨醇受體亞型I的激活或激動的病癥的方法，該方法包括以足以為患者提供有益效果的頻率和持續(xù)時(shí)間給患者施用有效量的權(quán)利要求1-37所述的化合物。
46.根據(jù)權(quán)利要求45所述的方法，其中，相對于SIP受體的其它亞型選擇性激活或激動S IP亞型I是醫(yī)療上需要的。
47.根據(jù)權(quán)利要求45或46所述的方法，其中，所述病癥包括多發(fā)性硬化癥、移植排斥、急性呼吸窘迫綜合征、潰瘍性結(jié)腸炎、流感、克羅恩氏病或成人呼吸窘迫綜合征。
48.一種用于合成包含在茚滿部分的五元環(huán)中具有手性碳的茚滿部分的化合物的方法，其中，所述化合物是關(guān)于所述手性碳對映體富集的，所述方法包括如下步驟 (i)提供包含茚滿部分的化合物，其中需要手性取代的所述茚滿部分的五元環(huán)的環(huán)碳在該碳上被氧代取代； ( )使該化合物與選自科里-巴克什-柴田-氧雜氮雜硼雜環(huán)戊烷和其中R為選自叔丁基、支鏈C2_6烷基和C3_8環(huán)烷基的RS ( = O) NH2形式的手性亞磺酰胺的手性試劑反應(yīng)；和 (iii)通過使該化合物與合適的還原劑連同手性試劑在步驟(ii)中反應(yīng)，或使這樣的化合物的反應(yīng)產(chǎn)物與合適的還原劑反應(yīng)，在之前連接到所述氧代基團(tuán)的茚滿部分的碳上形成手性中心。
49.根據(jù)權(quán)利要求48所述的方法，其中所述手性試劑為科里-巴克什-柴田-氧雜氮雜硼雜環(huán)戊烷，且包含茚滿部分的化合物相對于茚滿部分的五元環(huán)的環(huán)碳上的碳氧鍵是對映體富集的。
50.根據(jù)權(quán)利要求48-49的方法，其中所述手性試劑為(R)-(-)-(2)-甲基-CBS-氧雜氮雜硼雜環(huán)戊烷或(S)-(-)-(2)-甲基-CBS-氧雜氮雜硼雜環(huán)戊烷。
51.根據(jù)權(quán)利要求48的方法，其中所述手性試劑為RS( = O) NH2，且包含茚滿部分的化合物相對于茚滿部分的五元環(huán)的環(huán)碳上的碳氧鍵是對映體富集的。
52.根據(jù)權(quán)利要求48和51的方法，其中所述手性試劑為t-Bu-S(= 0)ΝΗ2。
53.根據(jù)權(quán)利要求51-52所述的方法，其中，使在步驟(i)中提供的包含茚滿部分的所述化合物與手性試劑反應(yīng)在步驟(ii)中接觸以形成VI
54.根據(jù)權(quán)利要求53所述的方法，其中，式VII-R或VII-S的化合物在步驟(iii)中形成
55.根據(jù)權(quán)利要求48所述的方法，其中所述在步驟(i)中的包含茚滿部分的化合物在茚滿環(huán)的4-位上具有氰基取代基。
56.根據(jù)權(quán)利要求55所述的方法，其中所述方法包括步驟(iv):用羥胺或鹽酸羥胺處理由步驟(iii)產(chǎn)生的在茚滿部分碳具有手性中心的化合物，以在式IV-R或IV-S的茚滿部分的4-位轉(zhuǎn)化氰基取代基為羥基脒
57.根據(jù)權(quán)利要求56所述的方法，其中所述步驟(iv)在堿的存在下進(jìn)行。
58.根據(jù)權(quán)利要求56所述的方法，其中所述方法進(jìn)一步包括以下步驟 (ν)使式IV-R或IV-S與取代的苯甲酸和偶聯(lián)劑接觸，以形成式V-R或V-S的化合物
59.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中，所述偶聯(lián)劑為包含羥基苯并三唑(HOBt)和I-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亞胺(EDC)的混合物。
60.根據(jù)權(quán)利要求58-59所述的方法，其中X為-0R""。
61.根據(jù)權(quán)利要求48所述的方法，其中所述包含在茚滿部分的五元環(huán)中具有手性碳的茚滿部分的化合物為式III-R或III-S的化合物
62.根據(jù)權(quán)利要求61所述的方法，其中所述在茚滿部分的五元環(huán)中具有手性碳的茚滿部分的化合物為權(quán)利要求1-36所述的化合物。
63.根據(jù)權(quán)利要求48-62所述的方法，其中茚滿部分五元環(huán)的需要手性取代的環(huán)碳被氧代取代的具有茚滿部分的化合物為
64.根據(jù)權(quán)利要求48-63所述的方法，所述合成的化合物對映體富集至少90%。
65.根據(jù)權(quán)利要求64所述的方法，其中，所述合成的化合物對映體富集至少95%。
66.根據(jù)權(quán)利要求65所述的方法，其中，所述合成的化合物對映體富集至少98%。
67.根據(jù)權(quán)利要求66所述的方法，其中，所述合成的化合物對映體富集至少99%。
68. —種選自如下化合物中的化合物
69.一種用于合成包含在茚滿部分的五元環(huán)中具有手性碳的茚滿部分的化合物的方法，其中，所述化合物是關(guān)于所述手性碳對映體富集的，所述方法包括提供權(quán)利要求68所述的化合物的步驟。
70.根據(jù)權(quán)利要求69所述的方法，其中，所述包含在茚滿部分的五元環(huán)中具有手性碳的茚滿部分的化合物為通式III-R或III-S的化合物
71.根據(jù)權(quán)利要求70所述的方法，其中，所述通式III-R或III-S的化合物為權(quán)利要求1-37所述的化合物。
全文摘要
本發(fā)明提供了選擇性調(diào)節(jié)1-磷酸鞘氨醇受體的化合物，其包括調(diào)節(jié)S1P受體的亞型1的化合物。本發(fā)明提供了手性合成這樣的化合物的方法。本發(fā)明還提供了包含本發(fā)明的化合物組合物的用途、治療或預(yù)防方法，以及制備方法，同時(shí)，還提供了醫(yī)療上需要的1-磷酸鞘氨醇受體的調(diào)節(jié)的疾病、病癥或疾患的治療或預(yù)防方法。
文檔編號A01N43/78GK102762100SQ201080061144
公開日2012年10月31日 申請日期2010年11月15日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月13日
發(fā)明者A·R·耶格爾, E·布拉瑪查理, E·馬丁伯勒, F·L·斯科特, G·A·蒂莫尼, J·L·布魯克斯, M·A·漢森, M·F·貝姆, M·穆爾加尼, R·皮奇, 田宮淳子, 黃黎明 申請人:瑞塞普托斯公司