專利名稱：視蛋白結(jié)合配體，組合物及使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療和/或預(yù)防眼病的化合物及其組合物。
背景技術(shù)：
視敏度減小或視力完全喪失可以起因于由于眼的前段和/或后段中組織或結(jié)構(gòu)的功能不良造成的多種眼病或障礙。在由于前段中功能不良而發(fā)生的疾病中，常常涉及視覺(jué)循環(huán)中的畸變。視覺(jué)循環(huán)(常常還稱作類視黃醇循環(huán))包括一系列光驅(qū)動(dòng)和/或酶催化的反應(yīng)，由此通過(guò)在蛋白質(zhì)視蛋白和類視黃醇試劑11-順-視黃醛之間共價(jià)成鍵形成光敏性生色團(tuán)(稱作視紫質(zhì))，隨后在暴露于光中時(shí)，11-順視黃醛被轉(zhuǎn)化成全反式的視黃醛，它然后可以再生形成11-順-視黃醛以便再次與視蛋白反應(yīng)。對(duì)這一循環(huán)的干擾會(huì)造成許多視覺(jué)和眼的問(wèn)題?，F(xiàn)在知道，這些問(wèn)題中至少有一些是由于不適當(dāng)?shù)牡鞍踪|(zhì)折疊，例如視蛋白的不適當(dāng)折疊。哺乳運(yùn)動(dòng)眼中的主要的明暗光感受器是視桿細(xì)胞，它包括一個(gè)含有對(duì)光敏感的蛋白質(zhì)分子(主要是視蛋白)的折疊的膜。像哺乳動(dòng)物細(xì)胞中存在的其它蛋白質(zhì)一樣，視蛋白是在胞質(zhì)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(即，在核糖體上)中被合成，然后被傳導(dǎo)到視桿細(xì)胞的細(xì)胞膜。在某些情形，例如由于視蛋白的遺傳缺陷和變異，視蛋白能顯示出不適當(dāng)?shù)恼郫B，形成的構(gòu)象或是不能適當(dāng)?shù)夭迦胍晽U細(xì)胞的膜中，或是能夠插入但不能與11-順-視黃醛適當(dāng)?shù)胤磻?yīng)以形成天然的視紫質(zhì)。在每種情形，其結(jié)果都是對(duì)于患病動(dòng)物的視覺(jué)的中度到重度的干擾。與不適當(dāng)?shù)囊暤鞍渍郫B有關(guān)的疾病和病癥包括視網(wǎng)膜色素變性(RP)，這是一種進(jìn)行性眼神經(jīng)變性疾病(或一組疾病)，它影響全球估計(jì)1到2百萬(wàn)人。在RP中，視網(wǎng)膜中的感光細(xì)胞受到損傷或破壞，導(dǎo)致外周視覺(jué)喪失(即，視野收縮)和隨后部分或接近失明。在美國(guó)人口中，最常見(jiàn)的缺陷是由于視蛋白多肽鏈的第23號(hào)氨基酸中脯氨酸殘基被組氨酸殘基取代(稱作“P23H”)造成的，而這是視蛋白基因變異的結(jié)果。其結(jié)果是產(chǎn)生了蛋白質(zhì)的去穩(wěn)定形式，它在胞質(zhì)中錯(cuò)折疊并且聚結(jié)而不是被輸送到細(xì)胞表面。像很多其它的蛋白質(zhì)構(gòu)象病(PCDs) —樣，臨床上常見(jiàn)的與常染色體顯性RP相關(guān)的P2!3H視蛋白突變體是錯(cuò)折疊的并被保留在胞內(nèi)。錯(cuò)折疊的蛋白質(zhì)的聚結(jié)被認(rèn)為造成了光感受器損傷和細(xì)胞死亡。近來(lái)的研究已確定了能將與疾病有關(guān)的錯(cuò)折疊的突變蛋白質(zhì)穩(wěn)定的小分子。一些這樣的小分子被稱作“化學(xué)伴侶蛋白”，它們非特異地穩(wěn)定蛋白質(zhì)。這些小分子的實(shí)例包括甘油和三甲基氧化胺。對(duì)于治療眼病，它們不很理想，因?yàn)檫@種治療通常需要高劑量，這可能產(chǎn)生毒性副作用。被稱作“藥理性伴侶蛋白”的其它試劑(包括天然配體和底物類似物) 通過(guò)與特定部位鍵合起穩(wěn)定蛋白質(zhì)的作用，并且已經(jīng)對(duì)很多錯(cuò)折疊蛋白質(zhì)得到確認(rèn)，例如G-蛋白偶合受體。視蛋白是G-蛋白偶合受體的一個(gè)實(shí)例，其公認(rèn)的藥理性伴侶蛋白包括稱作類視黃醇的一類化合物。因此，一些類視黃醇化合物已顯示出能穩(wěn)定突變的視蛋白(例如參見(jiàn)，美國(guó)專利出版物 2004-0242704，以及 Noorwez et al.，J. Biol. Chem. , 279(16) 16278-16284(2004))。視覺(jué)循環(huán)包括一系列酶催化的反應(yīng)，通常由光脈沖引發(fā)，由此，視紫質(zhì)的可見(jiàn)的發(fā)色團(tuán)(由視蛋白與11-順-視黃醛共價(jià)結(jié)合構(gòu)成)被轉(zhuǎn)化成全反式的異構(gòu)體，它隨后從活化的視紫質(zhì)中釋放出來(lái)，形成視蛋白和全反式視黃醛產(chǎn)物。這部分視覺(jué)循環(huán)發(fā)生在眼的視網(wǎng)膜的視桿細(xì)胞的外面部分。該循環(huán)的后繼部分發(fā)生在視網(wǎng)膜色素上皮(RPE)中。此循環(huán)的組分包括各種各樣的酶，例如脫氫酶和異構(gòu)酶，以及用于在RPE和視桿細(xì)胞之間傳送物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。由于視覺(jué)循環(huán)的結(jié)果，產(chǎn)生了被稱作視覺(jué)循環(huán)產(chǎn)物的各種產(chǎn)物。其中之一是在視桿細(xì)胞中作為光激發(fā)接觸視紫質(zhì)的11-順-視黃醛部分的直接結(jié)果而產(chǎn)生的全反式視黃醛。全反式視黃醛在從活化的視紫質(zhì)中釋放出來(lái)以后，能夠再恢復(fù)成11-順-視黃醛，或是能與另一分子的全反式視黃醛和一分子的磷脂酰乙醇胺反應(yīng)，生成N-亞視黃基-N-視黃基乙醇胺(稱作“A2E”)，它是一種發(fā)橙光的熒光團(tuán)，隨后能聚集在視桿細(xì)胞和視網(wǎng)膜色素上皮 (RPE)中。隨著A2E的積聚(視覺(jué)循環(huán)的正常后果)，它還會(huì)被轉(zhuǎn)化成脂褐素，這是一種與幾種異常有關(guān)的毒性物質(zhì)，包括諸如與年齡有關(guān)的濕性和干性黃斑變性(ARMD)等眼病。A2E 也能向RPE提供毒性并且與干性ARMD有關(guān)。因?yàn)槎拘砸曈X(jué)循環(huán)產(chǎn)物的積聚是生理過(guò)程的正常部分，所以很可能所有的哺乳動(dòng)物，尤其是所有的人類，在整個(gè)生命中都表現(xiàn)出某種程度的這種積累。但是，在眼部的手術(shù)進(jìn)行期間，尤其是視網(wǎng)膜部分，需要長(zhǎng)時(shí)間的強(qiáng)光照明，例如，接近白內(nèi)障手術(shù)結(jié)束和植入新的晶狀體期間，這些本來(lái)是自然的過(guò)程會(huì)因?yàn)橐曈X(jué)循環(huán)的天然產(chǎn)物的積聚而產(chǎn)生毒性。 另外，由于亮光刺激造成的視紫質(zhì)的過(guò)度活化會(huì)使感光細(xì)胞通過(guò)一種與AP-I轉(zhuǎn)錄因子有關(guān)的機(jī)制發(fā)生凋亡。因此，需要能夠在手術(shù)之前、之中或之后(或其任何組合)服用的試劑， 其具有抑制視紫質(zhì)活化的作用，并能減少視覺(jué)循環(huán)產(chǎn)物的生成，否則它們會(huì)累積并對(duì)眼、尤其是對(duì)視網(wǎng)膜產(chǎn)生毒性。本發(fā)明通過(guò)提供與視蛋白或視蛋白的突變形式非共價(jià)結(jié)合的小分子解決了這一需要，這些小分子能用于治療和/或緩解此類病癥，即使不是完全阻止它們。重要的是，這類試劑不是天然的類視黃醇，因此進(jìn)入視桿細(xì)胞不受嚴(yán)格控制，而在視桿細(xì)胞中視蛋白的突變形式被合成和/或視覺(jué)循環(huán)產(chǎn)物否則會(huì)積累。因此，這類試劑在需要時(shí)能被滴定確定， 用于促進(jìn)突變視蛋白的適當(dāng)折疊和向細(xì)胞膜運(yùn)輸，或防止會(huì)導(dǎo)致視覺(jué)循環(huán)產(chǎn)物例如全反式視黃醛過(guò)度積聚的視紫質(zhì)活化，而全反式視黃醛的過(guò)度積聚會(huì)引起毒性代謝產(chǎn)物形成。此類化合物能與11-順-視黃醛競(jìng)爭(zhēng)，通過(guò)束緊視蛋白的視黃醛結(jié)合袋減少全反式視黃醛，防止全反式視黃醛的過(guò)度積聚。因此，本發(fā)明提供的化合物的優(yōu)點(diǎn)是，它們不直接抑制11-順-視黃醛在眼中藉以生成的酶催過(guò)程(因此對(duì)視黃醛變性不起作用)，而是限制全反式視黃醛的形成，從而減少A2E的生成。最后，通過(guò)限制11-順-視黃醛與視蛋白結(jié)合形成視紫質(zhì)的能力，由強(qiáng)光刺激(尤其是在眼科手術(shù)期間)引起的視紫質(zhì)活化也被減小， 從而防止了感光細(xì)胞死亡發(fā)生。在各種眼病中和隨著正常的老化，會(huì)發(fā)生感光細(xì)胞視覺(jué)色素蛋白(視蛋白)的錯(cuò)位分布。在這兩種情形，錯(cuò)位的視蛋白的累積都導(dǎo)致感光細(xì)胞生存力的減弱。這種錯(cuò)位視蛋白的累積會(huì)逐漸導(dǎo)致視桿細(xì)胞和視錐細(xì)胞死亡、視黃醛變性和視力喪失。本發(fā)明通過(guò)提供一種校正感光細(xì)胞內(nèi)錯(cuò)位視蛋白的方法解決了這一問(wèn)題，該方法是使錯(cuò)位的視蛋白與和該錯(cuò)位視蛋白可逆和/或非共價(jià)結(jié)合的視蛋白結(jié)合劑接觸，并促進(jìn)適當(dāng)?shù)陌麅?nèi)加工和該視蛋白的傳送。錯(cuò)位分布的這種校正解除了感光細(xì)胞的應(yīng)力，防止了在視力喪失的各種疾病中， 以及在與年齡有關(guān)的暗光視覺(jué)、視桿細(xì)胞介導(dǎo)的周邊視覺(jué)、視錐細(xì)胞介導(dǎo)的中央視覺(jué)的正常下降及夜間視覺(jué)減退中的感光細(xì)胞生存力下降和死亡。計(jì)算機(jī)輔助的分子對(duì)接已導(dǎo)致成功地發(fā)現(xiàn)30個(gè)以上靶物的新配體(Shoichet et al. , Curr. Opin. in Chem. Biol. 6:439-46 (2002) )0 這一策略主要用于酶，例如酸糖還原酶(Iwata et al. , J. Med. Chem. 44:1718—28 (2001)), Bcl-2, matriptase (Enyedy et al. , J. Med. Chem. 44: 1349-55 (2001)),腺病毒蛋白酶(Pang et al., FEBS Letters 502: 93-97 (2001)), AmpC fl_ 內(nèi)酰胺酶，碳酸酐酶(Gruneberg et al., J. Med. Chem. 45: 3588-602 (2002)), HPRTase酶(次黃嘌呤鳥(niǎo)嘌呤磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶) (Freymann et al. , Chemistry & Biology 7: 957-68 (2000)), 二氫吡啶二羧酸還原酶 (Paiva et al. , Biochimica Biophysica Acta 1545; 67-77 (2001))禾口 Cdk4 (Honma et al., J. Med. Chem. 44: 4615-27 QOOl))。對(duì)接算法的改進(jìn)和多機(jī)資源改善了計(jì)算機(jī)輔助的分子對(duì)接技術(shù)，使其現(xiàn)在能用于更困難的問(wèn)題。例如，近來(lái)這一方法已用來(lái)確定以蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)界面為目標(biāo)的小分子，與容易對(duì)準(zhǔn)目標(biāo)的酶活性位相比，界面更為平坦和寬闊。最近已發(fā)展了一種確定在蛋白口袋的受限區(qū)域內(nèi)的水的熱力學(xué)性質(zhì)和相行為的新的計(jì)算技術(shù)(Young et al., PNAS 104:808-13 O007))。所發(fā)展的算法已用于鑒定蛋白質(zhì)口袋的溶劑化。分子動(dòng)力學(xué)模擬和溶劑分析技術(shù)已鑒定了疏水性外殼的溶劑化和作為誘發(fā)水化的非典型熵及焓補(bǔ)償項(xiàng)的校正的氫鍵，與獨(dú)立溶劑化的配體和蛋白質(zhì)相比，它們穩(wěn)定了蛋白質(zhì)-配體復(fù)合物。這些判斷準(zhǔn)則通常被稱作水圖(water map),已被用來(lái)合理地說(shuō)明 Xa 因子配體結(jié)合(Abel et al.，JACS 130:2817-31 (2008) )
發(fā)明概要在一方面，本發(fā)明提供具有式I結(jié)構(gòu)的化合物，包括其可藥用的鹽、溶劑化物和水合物，還提供了所述化合物的組合物
A-B-Q-V 式I
其中A、B、Q和V如本文中另處所述。在另一方面，本發(fā)明提供具有式II結(jié)構(gòu)的化合物，
權(quán)利要求
1.具有式I結(jié)構(gòu)的化合物
2.權(quán)利要求1的化合物，其中A是
3.權(quán)利要求2的化合物，其中R1、R2和R3均為甲基。
4.權(quán)利要求2的化合物，其中各R24是氫。
5.權(quán)利要求2的化合物，其中Ra和Rb各自獨(dú)立地是氫或甲基。
6.權(quán)利要求2的化合物，其中Ra和Rb均為甲基。
7.權(quán)利要求2的化合物，其中I 。和&各自獨(dú)立地是氫或低級(jí)烷基。
8.權(quán)利要求2的化合物，其中R。和Rd均為低級(jí)烷基。
9.權(quán)利要求2的化合物，其中艮和&均為氫。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中V是
11.權(quán)利要求10的化合物，其中a和b均為1，X是氫，Y是C-C(O)殿”儼或N-C(O) NR22R23,其中R23、R24和儼全是氫。
12.權(quán)利要求1的化合物，其中B是CH=CH。
13.權(quán)利要求1的化合物，其中Q是-C(O)-。
14.權(quán)利要求1的化合物，其中X是H、低級(jí)烷基或-CΕ CR9。
15.權(quán)利要求1的化合物，其中X是H或甲基。
16.權(quán)利要求14的化合物，其中X是-Cε CR9。
17.權(quán)利要求16的化合物，其中R9是氫或甲基。
18.權(quán)利要求1的化合物，其中Y是0或是N-C(O)-NR22R2315
19.權(quán)利要求18的化合物，其中Y是N-C(0) -NR22R23。
20.權(quán)利要求19的化合物，其中R22和R23均為氫。
21.具有式II結(jié)構(gòu)的化合物
22.權(quán)利要求21的化合物，其中A是
23.權(quán)利要求22的化合物，其中R1、R2和R3中至少一個(gè)是甲基或乙基。
24.權(quán)利要求23的化合物，其中R1、R2和R3中至少一個(gè)是甲基。
25.權(quán)利要求23的化合物，其中R1、R2和R3均為甲基。
26.權(quán)利要求22的化合物，其中和Rb各自獨(dú)立地是氫、氘或甲基。
27.權(quán)利要求22的化合物，其中或Rb均為氫。
28.權(quán)利要求22的化合物，其中I 。和&各自獨(dú)立地是氫、烷氧基或低級(jí)烷基。
29.權(quán)利要求觀的化合物，其中I 。和&各自獨(dú)立地是氫或甲基。
30.權(quán)利要求觀的化合物，其中1 。和&均為氫。
31.權(quán)利要求21的化合物，其中B是-CH=CH-或-CH2_CH2-。
32.權(quán)利要求31的化合物，其中B是-CH=CH-。
33.權(quán)利要求21的化合物，其中Q是-C(O)-。
34.權(quán)利要求21的化合物，其中ρ是1。
35.權(quán)利要求34的化合物，其中W是-N(R22)-C(O)-NR22R2315
36.權(quán)利要求34的化合物，其中R9、R22和R23均為H。
37.具有化合物33、52、63、71、72、73或80的結(jié)構(gòu)的化合物，包括其可藥用的鹽、溶劑化物和水合物。
38.具有化合物6、48、50、51、57、58、59、62或106的結(jié)構(gòu)的化合物，包括其可藥用的鹽、 溶劑化物和水合物。
39.具有化合物13、37、53或55的結(jié)構(gòu)的化合物，包括其可藥用的鹽、溶劑化物和水合物。
40.一種抑制視覺(jué)循環(huán)產(chǎn)物的形成或積累的方法，包括使視蛋白與權(quán)利要求1的化合物接觸。
41.權(quán)利要求40的方法，其中所述的化合物減少所述視蛋白的錯(cuò)位。
42.權(quán)利要求40的方法，其中所述化合物減少所述視蛋白的水化。
43.權(quán)利要求40的方法，其中所述化合物通過(guò)氫鍵與視蛋白結(jié)合。
44.權(quán)利要求40的方法，其中所述視蛋白存在于細(xì)胞內(nèi)。
45.權(quán)利要求44的方法，其中所述細(xì)胞是視錐細(xì)胞或視桿細(xì)胞。
46.權(quán)利要求44的方法，其中所述細(xì)胞存在于哺乳動(dòng)物眼中。
47.權(quán)利要求46的方法，其中所述哺乳動(dòng)物是人類。
48.權(quán)利要求40的方法，其中所述的視覺(jué)循環(huán)產(chǎn)物是毒性視覺(jué)循環(huán)產(chǎn)物。
49.權(quán)利要求40的方法，其中所述的視覺(jué)循環(huán)產(chǎn)物是脂褐素或N-亞視黃基-N-視黃基乙醇胺(A^)。
50.一種治療或預(yù)防有患眼病危險(xiǎn)的對(duì)象中的眼部病癥的方法，包括向該治療對(duì)象施用有效數(shù)量的權(quán)利要求1的化合物，包括其可藥用的鹽。
51.一種治療或預(yù)防有患眼病危險(xiǎn)的對(duì)象中的眼部病癥的方法，包括向該治療對(duì)象施用有效數(shù)量的權(quán)利要求21的化合物，包括其可藥用的鹽。
52.一種治療或預(yù)防有患眼病危險(xiǎn)的對(duì)象中的眼部病癥的方法，包括向該治療對(duì)象施用有效數(shù)量的權(quán)利要求37的化合物。
53.一種治療或預(yù)防有患眼病危險(xiǎn)的對(duì)象中的眼部病癥的方法，包括向該治療對(duì)象施用有效數(shù)量的權(quán)利要求38的化合物。
54.一種治療或預(yù)防有患眼病危險(xiǎn)的對(duì)象中的眼部病癥的方法，包括向該治療對(duì)象施用有效數(shù)量的權(quán)利要求39的化合物。
55.權(quán)利要求51的方法，其中所述的眼病是眼蛋白錯(cuò)位障礙。
56.權(quán)利要求51的方法，其中所述的眼病選自與年齡有關(guān)的濕性或干性黃斑變性 (ARMD)、視網(wǎng)膜色素變性(RP)、視網(wǎng)膜或黃斑營(yíng)養(yǎng)不良、Margardt病、Sorsby營(yíng)養(yǎng)不良、 常染色體顯性玻璃疣、Best營(yíng)養(yǎng)不良、與外周蛋白突變相關(guān)的黃斑營(yíng)養(yǎng)不良、顯性形式的 ^argart病、北卡羅來(lái)納黃斑營(yíng)養(yǎng)不良、光毒性、與年齡有關(guān)的正常的視力喪失和與年齡有關(guān)的正常的夜間視覺(jué)喪失。
57.權(quán)利要求56的方法，其中所述的眼病是ARMD。
58.權(quán)利要求56的方法，其中所述的眼病是光毒性。
59.權(quán)利要求56的方法，其中所述的眼病是視網(wǎng)膜色素變性(RP)。
60.權(quán)利要求59的方法，其中所述的RP是由異常的視蛋白折疊造成的。
61.權(quán)利要求52的方法，其中所述的眼病是眼蛋白錯(cuò)位障礙。
62.權(quán)利要求52的方法，其中所述的眼病是選自與年齡有關(guān)的濕性或干性黃斑變性 (ARMD)、視網(wǎng)膜色素變性(RP)、視網(wǎng)膜或黃斑營(yíng)養(yǎng)不良、Margardt病、Sorsby營(yíng)養(yǎng)不良、 常染色體顯性玻璃疣、Best營(yíng)養(yǎng)不良、與外周蛋白突變相關(guān)的黃斑營(yíng)養(yǎng)不良、顯性形式的 ^argart病、北卡羅來(lái)納黃斑營(yíng)養(yǎng)不良、光毒性、與年齡有關(guān)的正常的視力喪失和與年齡有關(guān)的正常的夜間視覺(jué)喪失。
63.權(quán)利要求62的方法，其中所述的眼病是ARMD。
64.權(quán)利要求62的方法，其中所述的眼病是光毒性。
65.權(quán)利要求62的方法，其中所述的眼病是視網(wǎng)膜色素變性(RP)。
66.權(quán)利要求65的方法，其中所述的RP是由異常的視蛋白折疊造成的。
67.權(quán)利要求53或M的方法，其中所述的眼病是眼蛋白錯(cuò)位障礙。
68.權(quán)利要求67的方法，其中所述的眼病是選自與年齡有關(guān)的濕性或干性黃斑變性 (ARMD)、視網(wǎng)膜色素變性(RP)、視網(wǎng)膜或黃斑營(yíng)養(yǎng)不良、Margardt病、Sorsby營(yíng)養(yǎng)不良、 常染色體顯性玻璃疣、Best營(yíng)養(yǎng)不良、與外周蛋白突變相關(guān)的黃斑營(yíng)養(yǎng)不良、顯性形式的 ^argart病、北卡羅來(lái)納黃斑營(yíng)養(yǎng)不良、光毒性、與年齡有關(guān)的正常的視力喪失和與年齡有關(guān)的正常的夜間視覺(jué)喪失。
69.權(quán)利要求68的方法，其中所述的眼病是ARMD。
70.權(quán)利要求68的方法，其中所述的眼病是光毒性。
71.權(quán)利要求70的方法，其中所述的眼病是視網(wǎng)膜色素變性(RP)。
72.組合物，其中含有在可藥用載體中的有效數(shù)量的權(quán)利要求1的化合物。
73.組合物，其中含有在可藥用載體中的有效數(shù)量的權(quán)利要求21的化合物。
74.組合物，其中含有在可藥用載體中的有效數(shù)量的權(quán)利要求37的化合物。
75.組合物，其中含有在可藥用載體中的有效數(shù)量的權(quán)利要求38的化合物。
76.組合物，其中含有在可藥用載體中的有效數(shù)量的權(quán)利要求39的化合物。
全文摘要
公開(kāi)了用于治療和視蛋白的錯(cuò)位、突變的視蛋白的錯(cuò)折疊以及毒性視覺(jué)循環(huán)產(chǎn)物在眼中的產(chǎn)生和積累有關(guān)的眼病的化合物和該化合物的組合物，及化合物的使用方法。還描述了可以單獨(dú)地或與其它治療藥物聯(lián)合地用于這些方法中的化合物和組合物。
文檔編號(hào)A01N35/00GK102480943SQ201080036153
公開(kāi)日2012年5月30日 申請(qǐng)日期2010年6月16日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月16日
發(fā)明者S. 加維 D., J. 拉羅薩 G., B. 科特 J., R. 格林伍德 J., 伯曼 J., L. 布魯爾 M., 夸奇 T. 申請(qǐng)人:比卡姆藥品公司