專利名稱：包含cdk抑制劑的化合物和組合物以及用于癌癥治療的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本文公開的是適合用作抗腫瘤劑的化合物。進(jìn)一步公開的是用于治療癌癥的方法，其中所公開的化合物被用于制備治療癌癥的藥物。本文還公開治療腫瘤的方法，其包括給予受試者包含一種或多種所公開的細(xì)胞毒性試劑的組合物。本文還公開用于制備所述抗腫瘤劑的方法。
背景技術(shù)：
大致可被認(rèn)為是2-苯基-1，4-苯并吡喃酮和2-苯基-4H-苯并吡喃的衍生物或變體的天然存在的化合物種類一般被認(rèn)為是“類黃酮”。這些化合物在整個(gè)植物界普遍存在，并且形成植物的多種特性，例如，果實(shí)的著色，例如，紅色或藍(lán)色葡萄和漿果皮。然而，正是類黃酮的生物學(xué)特性引起了制藥研究者的注意。很久以來人們就認(rèn)識到，含有各種類黃酮的食物在提供細(xì)胞抗氧化保護(hù)方面起著重要作用，科學(xué)家以及營養(yǎng)學(xué)家尋求利用這些特性。Ren和同事證明藤黃雙黃酮(morelIoflavone)——一種從藤黃(Garcinia dulcis)中提取的雙黃酮——顯示能夠“通過它們的抗血管增生活性以比其對癌細(xì)胞的細(xì)胞毒性效應(yīng)低得多的濃度并早得多地抑制腫瘤生長”(Ren，W. , et al, ‘‘ Flavonoids promising anticancer agents. “ Med Res Rev,2003,23(4) :ρρ· 519-34.)。 其他 研究調(diào)查了類黃酮對HIV-I逆轉(zhuǎn)錄酶、蛋白酶和整合酶的潛在抑制(Wang，H. K.，et al, “ Recent advances in the discovery and development of flavonoids and their analogues as antitumor and anti-HIV agents. “ Adv. Exp. Med. Biol,1998. 439 pp. 191-225)。因此，研究了類黃酮作為抗血管增生試劑用于對抗腫瘤的可能性(Wang， H. K.， “ The therapeutic potential of flavonoids. “ Expert Opin. Investig. Drugs,2000. 9(9) :pp. 2103-19 ；Zhao，L，et al.， “ Mechanisms of tumor vascular shutdown induced by 5，6-dimethylxanthenone-4-acetic acid (DMXAA) Increased tumor vascular permeability. 〃 Int. J. Cancer, 2005. 116(2) :pp· 322-6 ；and Gallo,D.， et al, “ Antitumour activity of the siIybin-phosphatidylcholine complex, IdB 1016, against human ovarian cancer. 〃 Eur.J.Cancer,2003. 39(16) :pp.2403—10)。但是，類黃酮包括12種公認(rèn)的化學(xué)種類黃酮、異黃酮、黃烷、黃烷酮、黃烷醇、 flavanolol、花色素、兒茶酸(包括原花色素)、無色花色素(leukoanthocyanidins)、查爾酮、二氫查爾酮和橙酮。因此類黃酮提供很大范圍的生物活性化學(xué)結(jié)構(gòu)可供研究者選擇來研究。一種類黃酮——查爾酮可直觀地被認(rèn)為是一些稠環(huán)類黃酮的開環(huán)形式。例如，2-羥基查爾酮((E)-3-(2-羥基苯基)-1-苯基丙-2-烯-1-酮)能夠被認(rèn)為是黃酮——2-苯基-1，4苯并吡喃酮的開環(huán)形式或非構(gòu)象限制形式。類似于其他類黃酮，已經(jīng)研究了查爾酮白勺Li舌個(gè)生(Dimmock, J. R. , et al, “ Bioactivities of chalcones. ‘‘ Curr. Med. Chem., 1999，6 (12) :pp. 1125-49)。目前正針對多種實(shí)體癌(尤其是乳癌和肺癌)以及血液癌研究flavopiridol，其是源自印度的藥用植物并在許多當(dāng)?shù)蒯t(yī)藥中使用了數(shù)個(gè)世紀(jì)。研究者發(fā)現(xiàn)flavopiridol 在體外阻斷一些細(xì)胞系中的細(xì)胞從G1/S進(jìn)展至G2/M期，從而影響整個(gè)細(xì)胞周期。此外，已顯示flavopiridol增強(qiáng)了常規(guī)化療試劑在胃癌和乳癌細(xì)胞系中的細(xì)胞毒性效應(yīng)。盡管目前的研究表明天然存在的和合成的類黃酮都具有用于癌癥治療的潛力，但是沒有單個(gè)候選的或單個(gè)類別的類黃酮化合物顯示可作為明確抗癌試劑起作用。因此，非常需要抗腫瘤劑，尤其是表現(xiàn)出細(xì)胞依賴激酶(CDK)抑制和增強(qiáng)的細(xì)胞毒性活性的試劑。


圖1描述了使用人結(jié)腸癌細(xì)胞系HCT116對選出的化合物進(jìn)行的初始細(xì)胞毒性測試結(jié)果。在不同濃度下測試了每種化合物，并且測量了所得測試溶液在490nm處的吸光度值。在這些結(jié)果中，升高的吸光度與下降的細(xì)胞毒性相關(guān)，正如下文進(jìn)一步描述的。對于每個(gè)實(shí)例，從左到右看，濃度為100μΜ、50μΜ、25μΜ、12. 5μΜ、6. 25 μ Μ、1 μ Μ、0 μ M(對照)和空白。圖2描述了用所述人結(jié)腸癌細(xì)胞系HCT116對進(jìn)一步選出的化合物進(jìn)行的初始細(xì)胞毒素測試結(jié)果。在不同濃度下測試了每種化合物，并且測量了所得測試溶液在490nm 處的吸光度值。在這些結(jié)果中，升高的吸光度與下降的細(xì)胞毒性相關(guān)，正如下文進(jìn)一步描述的。對于每個(gè)實(shí)例，從左到右看，濃度為100μΜ、50μΜ、25μΜ、12· 5μΜ、6· 25 μ Μ、1 μ Μ、 0 μ M(XiM)和空白。圖3描述了用人結(jié)腸癌細(xì)胞系HCT116對選出的化合物進(jìn)行的進(jìn)一步細(xì)胞毒素測試結(jié)果。在不同濃度下測試了每種化合物，并且測量了所得測試溶液在490nm處的吸光度值。在這些結(jié)果中，升高的吸光度與下降的細(xì)胞毒性相關(guān)，正如下文進(jìn)一步描述的。對于每個(gè)實(shí)例，從左到右看，濃度為10μΜ、1μΜ、500ηΜ、125ηΜ、62. 5ηΜ、0μΜ(對照)和空白。圖4描述了用人結(jié)腸癌細(xì)胞系HCT116對選出的化合物進(jìn)行的進(jìn)一步細(xì)胞毒素測試結(jié)果。在不同濃度下測試了每種化合物，并且測量了所得測試溶液在490nm處的吸光度值。在這些結(jié)果中，升高的吸光度與下降的細(xì)胞毒性相關(guān)，正如下文進(jìn)一步描述的。對于每個(gè)實(shí)例，從左到右看，濃度為10μΜ、1μΜ、500ηΜ、125ηΜ、62. 5ηΜ、0μΜ(對照)和空白。圖5顯示被用作陽性對照的鹽酸多柔比星的吸光度值圖。圖6描述flavopiridol的CDK2抑制曲線。圖7描述(E)-3-(2-氯苯基)-1-(2-羥基-4，6-二甲氧基-3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)苯基)-2-丙烯-1-酮(B》對有人結(jié)腸癌異種移植物的動物的腫瘤重量的效應(yīng)。數(shù)據(jù)點(diǎn)( )表示對照動物，數(shù)據(jù)點(diǎn)(■)表示給予了 7. 5mg/kg/d的B2的動物，數(shù)據(jù)點(diǎn)(▲)表示用2. 5mg/kg/d的B2治療的動物，而(*)表示接受多柔比星的動物。圖8 描述了(E)-3-(2-氯苯基)-1-(2-羥基-4，6_ 二甲氧基-3-(l，2，3，6-四氫吡啶-4-基)苯基)-2-丙烯-1-酮(B2)對有人結(jié)腸癌異種移植物的動物的體重的效應(yīng)。
25數(shù)據(jù)點(diǎn)( )表示對照動物，數(shù)據(jù)點(diǎn)(■)表示給予了 2. 5mg/kg/d的B2的動物，數(shù)據(jù)點(diǎn) (▲)表示用7. 5mg/kg/d的B2治療的動物，而(*)表示接受多柔比星的動物。圖9是對照組動物的照片。圖10是接受2. 5mg/kg/d的B2的動物的照片。圖11是接受7. 5mg/kg/d的B2的動物的照片。圖12是切除自圖9、10和11中展示的動物的腫瘤。最上一行是來自對照組動物的腫瘤，中間一行是來自接受2. 5mg/kg/d的B2的動物的腫瘤，而底下一行是來自接受7. 5mg/ kg/d的B2的動物的腫瘤。

發(fā)明內(nèi)容
通過參考以下對所公開的主題具體方面的詳細(xì)描述和其中包括的實(shí)施例可以更容易地理解本文描述的材料、化合物、組合物、物品和方法。在公開和描述本發(fā)明的材料、化合物、組合物、物品、設(shè)備和方法之前，應(yīng)理解以下描述的方面并不限于具體的合成方法或具體的試劑，因?yàn)檫@些當(dāng)然都可變化。還應(yīng)理解本文使用的專門術(shù)語是僅用于描述具體方面的目的，并不意欲限制。同樣，在本說明書全文中，參考了各種公開文本。這些公開文本公開的全部內(nèi)容在此以引用的方式納入本說明書，以更全面地描述所公開的主題所屬領(lǐng)域的現(xiàn)有技術(shù)。還就所公開的參考文獻(xiàn)中包含的內(nèi)容單獨(dú)地并且明確地將其以引用的方式納入本文，所述內(nèi)容在參考文獻(xiàn)所依賴的句子中被討論。一般定義在本說明書和隨后的權(quán)利要求書中，將提及很多術(shù)語，其被定義為具有以下含義除非另有說明，否則本文中所有的百分比、比率和比例都以重量計(jì)。除非另有說明，否則所有的溫度都以攝氏度(V)為單位。“可藥用”表示非生物學(xué)或其他不利的材料，S卩，所述材料能夠與有關(guān)活性化合物一同給予個(gè)體而不引起臨床上不可接受的生物學(xué)效應(yīng)，或者與其被包含的藥物組合物中的任意其他組分以有害方式相互作用。本文中的范圍可表示為從“約”一個(gè)具體數(shù)值，和/或至“約”另一個(gè)具體數(shù)值。當(dāng)表示這樣的范圍時(shí)，另一方面包括從所述具體數(shù)值和/或至所述另一具體數(shù)值。類似地，當(dāng)通過使用先行詞“約”將數(shù)值表達(dá)為近似值時(shí)，應(yīng)理解所述具體值形成另一方面。還應(yīng)理解每個(gè)所述范圍的端點(diǎn)在與另一端點(diǎn)有關(guān)時(shí)和與另一端點(diǎn)無關(guān)時(shí)均是有意義的。除非另有相反說明，否則組分的重量百分比以包含所述組分的制劑或組合物的總重量計(jì)。本文使用的術(shù)語“有效量”表示“一種或多種公開的抗腫瘤劑在給藥時(shí)和在達(dá)到所需或治療效果所需的一段時(shí)間內(nèi)有效的量”。有效量可隨著本領(lǐng)域已知的因素——例如被治療的人或動物的疾病狀態(tài)、年齡、性別和重量——變化。盡管在本文的實(shí)施例中描述了具體的劑量方案，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員理解可改變所述劑量方案以提供最佳的治療反應(yīng)。例如，可每天給予數(shù)次分劑量，或者劑量可由所述治療情況的急需而按比例減少。此外，本文公開的組合物可按照為達(dá)到治療量所需的頻率給予。
在本文中一般使用的“混合物”或“摻混物”表示兩種或多種不同組分的物理結(jié)合物。本文使用的“賦形劑”包括可包含于或結(jié)合至一種或多種所公開的抑制劑的任意其他化合物，其不是治療或生物學(xué)活性化合物。因此，賦形劑應(yīng)該是可藥用或者生物學(xué)可接受的或有關(guān)的(例如，賦形劑一般應(yīng)該是對受試者無毒的)?！百x形劑”包括單種這樣的化合物，也意欲包括多種賦形劑。本文使用的“受試者”表示個(gè)體。例如，所述“受試者”可以包括家養(yǎng)動物(例如， 貓、狗等)、牲畜(例如，牛、馬、豬、綿羊、山羊等)、實(shí)驗(yàn)動物(例如，小鼠、兔、大鼠、豚鼠等) 和鳥。“受試者”還可以包括哺乳動物，例如靈長類動物或人?！皽p少(reduce) ”或該詞的其他形式，例如“reducing”或“reduction”表示降低事件或特性(例如，腫瘤大小或腫瘤進(jìn)展)。應(yīng)理解這一般是相對于一些標(biāo)準(zhǔn)或預(yù)期值的， 換言之，它是相對的，但不是總需要參考標(biāo)準(zhǔn)或相對值?！胺乐?prevent) ”或該詞的其他形式，例如“preventing”或“prevention”表示停止具體事件或特性、穩(wěn)定或推遲具體事件或特性的發(fā)展或進(jìn)展，或者使具體事件或特性出現(xiàn)的機(jī)會最小化。防止并不需要與對照相比較，因?yàn)樗话惚葴p少更絕對。如本文所使用，一些事情可被減少但不能防止，但是被減少的一些事情也可被防止。同樣地，一些事情可被防止但不能被減少，但是被防止的一些事情也可被減少。應(yīng)理解，除非專門指出相反， 否則當(dāng)使用減少或防止時(shí)，也明確地公開另一個(gè)詞的使用?！爸委?treat)，，或該詞的其他形式，例如“treated”或“treatment”表示給予組合物或者采用方法以減少、防止、抑制、減弱或消除具體特性或事件(例如，腫瘤大小或腫瘤進(jìn)展)。所公開的化合物通過抑制CDK(例如，從G1/S至G2/M的轉(zhuǎn)變)影響腫瘤生長?！盎熢噭北硎究勺鳛榻Y(jié)合療法的部分給予受試者的任意藥物、藥劑或其他。化療試劑的非限制性實(shí)例包括抗癌藥，例如，IL-2、紫杉醇等、抗微生物劑、抗病毒劑、抗真菌劑等。在本申請的說明書和權(quán)利要求書全文中，詞“包括(包含)”和該詞的其他形式，例如“comprising”和“comprises”，表示包括(包含)但不限于，并且不意欲排除，例如，其他添加劑、組分、整數(shù)或步驟。如本說明書和所附的權(quán)利要求書中所使用，除非上下文明確指出相反，否則單數(shù)形式“a”、“an”和“the”包括復(fù)數(shù)形式。因此，例如，提及“a compound”包括兩種或多種這類組合物的混合物，提及“a phenylsulfamic acid”包括兩種或多種這類苯基氨基磺酸的混合物，提及“the compound”包括兩種或多種這類化合物的混合物，以此類推?！叭芜x的或任選地(optional或optinally) ”表示隨后描述的事件或情況可出現(xiàn)， 也可不出現(xiàn)，并且本說明書包括所述事件或情況出現(xiàn)的實(shí)例和不出現(xiàn)的實(shí)例。范圍在本文中可表示為從“約”一個(gè)具體數(shù)值，和/或至“約”另一個(gè)具體數(shù)值。當(dāng)表示這樣的范圍時(shí)，另一方面包括從所述具體數(shù)值和/或至所述另一具體數(shù)值。類似地，當(dāng)通過使用先行詞“約”將數(shù)值表達(dá)為近似值時(shí)，應(yīng)理解所述具體數(shù)值形成另一方面。還應(yīng)理解每個(gè)所述范圍的端點(diǎn)在與另一端點(diǎn)有關(guān)時(shí)和與另一端點(diǎn)無關(guān)時(shí)均是有意義的。還應(yīng)理解本文中公開了很多數(shù)值，并且除了該數(shù)值自身之外，每個(gè)數(shù)值在本文中還被公開為“約”所述具體數(shù)值。例如，如果數(shù)值“10”被公開，那么“約10”也被公開。還應(yīng)理解當(dāng)某個(gè)數(shù)值被
27公開時(shí)，那么也公開了“小于或等于”所述數(shù)值、“大于或等于所述數(shù)值”和數(shù)值之間的可能范圍，這是本領(lǐng)域技術(shù)人員所是適當(dāng)?shù)乩斫獾?。例如，如果公開了數(shù)值“10”，那么也公開了 “小于或等于10”以及“大于或等于10”。還應(yīng)理解在整個(gè)申請中，數(shù)據(jù)以多種不同格式提供，并且該數(shù)據(jù)代表終點(diǎn)和起點(diǎn)以及所述數(shù)據(jù)點(diǎn)任意結(jié)合的范圍。例如，如果公開了具體的數(shù)據(jù)點(diǎn)“10”和具體的數(shù)據(jù)點(diǎn)“15”，應(yīng)理解大于、大于或等于、小于、小于或等于、等于10或 15以及10至15也被認(rèn)為公開了。還應(yīng)理解兩個(gè)具體單位之間的每個(gè)單位也被公開。例如，如果公開了 10和15，那么也公開了 11、12、13和14。在整個(gè)說明書中使用以下化學(xué)體系以描述并充分公開本文公開內(nèi)容的范圍，并且具體地指出并確定地要求保護(hù)包含本發(fā)明的化合物的單元，但是，除非另外特別地說明，否則本文使用的術(shù)語與本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所理解的一樣。術(shù)語“烴基”表示任何基于碳原子的單元(有機(jī)分子)，所述單元任選地包含一種或多種有機(jī)官能團(tuán)，包含無機(jī)原子，包括鹽， 尤其是羧酸鹽、季銨鹽。在術(shù)語“烴基”的廣義含義內(nèi)的是類別“非環(huán)烴基”和“環(huán)烴基”，所述術(shù)語用于將烴基單元分為環(huán)類和非環(huán)類。當(dāng)涉及以下定義時(shí)，“環(huán)烴基”單元在環(huán)中可僅包含碳原子(即碳環(huán)和芳環(huán))，或者在環(huán)中可包含一個(gè)或多個(gè)雜原子(即，雜環(huán)和雜芳環(huán))。對于“碳環(huán)”，環(huán)中碳原子的最少數(shù)目為3個(gè)碳原子；環(huán)丙基。對于“芳環(huán)”，環(huán)中碳原子的最少數(shù)目為6個(gè)碳原子；苯基。對于 “雜環(huán)”，環(huán)中碳原子的最少數(shù)目為1個(gè)碳原子；二吖丙啶基(diazirinyl)。環(huán)氧乙烷包含2 個(gè)碳原子，是C2雜環(huán)。對于“雜芳環(huán)”，環(huán)中碳原子的最少數(shù)目為1個(gè)碳原子；1，2，3，4_四唑基。以下是本文使用的術(shù)語“非環(huán)烴基”和“環(huán)烴基”的非限制性描述。A.被取代的和未被取代的非環(huán)烴基為本文公開內(nèi)容的目的，術(shù)語“被取代的和未被取代的非環(huán)烴基”包括3類單元1)直鏈或支鏈烷基，其非限制性實(shí)例包括，甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、異丙基(C3)、正丁基(C4)、仲丁基(C4)、異丁基(C4)、叔丁基(C4)等；被取代的直鏈或支鏈烷基， 其非限制實(shí)例包括羥甲基(Ci)、氯甲基(Ci)、三氟甲基(Ci)、氨基甲基(C1)U-氯乙基(C2), 2-羥基乙基(C2)、1，2-二氟乙基(C2)、3-羧基丙基(C3)等。2)直鏈或支鏈烯基，其非限制性實(shí)例包括，乙烯基(C2)、3_丙烯基(C3)U-丙烯基 (也是2-甲基乙烯基)(C3)、異丙烯基(也是2-甲基乙烯-2-基)(C3)、丁烯-4-基(C4)等； 被取代的直鏈或支鏈烯基，其非限制性實(shí)例包括，2-氯乙烯基(也是2-chlorovinyl) (C2)、
4-羥基丁烯-1-基(C4)、7-羥基-7-甲基辛-4-烯-2-基(C9)、7-羥基-7-甲基辛-3，5-二烯-2-基(C9)等。3)直鏈或支鏈炔基，其非限制性實(shí)例包括，乙炔基(C2)、丙-2-炔基(也是炔丙基) (C3)、丙炔-1-基(C3)和2-甲基-己-4-炔-1-基(C7)；被取代的直鏈或支鏈炔基，其非限制性實(shí)例包括5-羥基-5-甲基己-3-炔基(C7)、6_羥基-6-甲基庚-3-炔-2-基(C8)、
5-羥基-5-乙基庚-3-炔基(C9)等。B.被取代的和未被取代的環(huán)烴基為本文公開內(nèi)容的目的，術(shù)語“被取代的和未被取代的環(huán)烴基”包括5類單元1)術(shù)語“碳環(huán)”在本文中被定義為“包括含有3至20個(gè)碳原子的環(huán)，其中組成所述環(huán)的原子限于碳原子，并且每個(gè)環(huán)都可獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)能夠替換一個(gè)或多個(gè)氫原子的部分取代”。以下是“被取代的和未被取代的碳環(huán)”的非限制性實(shí)例，其包括以下幾類單元i)具有單個(gè)被取代的或未被取代的烴環(huán)的碳環(huán)，其非限制性實(shí)例包括，環(huán)丙基 (C3) >2-甲基-環(huán)丙基(C3)、環(huán)丙烯基(C3)、環(huán)丁基(C4)、2，3-二羥基環(huán)丁基(C4)、環(huán)丁烯基(C4)、環(huán)戊基(C5)、環(huán)戊烯基(C5)、環(huán)戊二烯基(C5)、環(huán)己基(C6)、環(huán)己烯基(C6)、環(huán)庚基 (C7)、環(huán)辛基(cyclooctanyl) (C8)、2，5_ 二甲基環(huán)戊基(C5)、3，5_ 二氯環(huán)己基(C6)、4_ 羥基環(huán)己基(C6)和3，3，5-三甲基環(huán)己-1-基(C6)。ii)具有兩個(gè)或多個(gè)被取代的或未被取代的稠和烴環(huán)的碳環(huán)，其非限制性實(shí)例包括，八氫并環(huán)戊二烯基(octahydropentalenyl) (C8)、八氫-IH-茚基(C9)、3a，4，5，6，7， 7a-六氫-3H-茚-4-基(C9)、十氫奧基(decahydroazulenyl) (C10)。iii)是被取代的或未被取代的雙環(huán)烴環(huán)的碳環(huán)，其非限制性實(shí)例包括，雙環(huán)-[2. 1. 1]己烷基(hexanyl)、雙環(huán)[2.2. 1]庚烷基(h印tanyl)、雙環(huán)[3. 1. 1]庚烷基 (h印tanyl)、l，3-二甲基[2. 2. 1]庚烷(h印tan)-2-基、雙環(huán)[2. 2. 2]辛烷基(octanyl)和雙環(huán)[3. 3. 3] i^一烷基(undecanyl)。2)術(shù)語“芳基”在本文中被定義為“包含至少一個(gè)苯環(huán)或萘環(huán)并且其中沒有雜芳環(huán)或雜環(huán)稠和于該苯環(huán)或萘環(huán)、并且每個(gè)環(huán)都可獨(dú)立地被能夠替換一個(gè)或多個(gè)氫原子的一個(gè)或多個(gè)部分取代的單元”。以下是“被取代和未被取代的芳環(huán)”的非限制性實(shí)例，其包括以下幾類單元1)(6或Cltl被取代的或未被取代的芳環(huán)；被取代的或未被取代的苯環(huán)和萘環(huán)，其非限制性實(shí)例包括，苯基(C6)、萘-1-基(Cltl)、萘-2-基(Cltl)、4_氟苯基(C6)、2_羥基苯基 (C6), 3-甲基苯基(C6)、2-氨基-4-氟苯基(C6)、2-(N，N-二乙基氨基)苯基(C6)、2_氰基苯基(C6)、2，6-二-叔丁基苯基(C6)、3_甲氧基苯基(C6)、8_羥基萘-2-基(Cltl)、4，5-二甲氧基萘-1-基(Cltl)和6-氰基-萘-1-基(Cltl)。ii)與1個(gè)或2個(gè)飽和環(huán)稠和形成C8-C2tl環(huán)系統(tǒng)的C6或Cltl芳環(huán)，其非限制性實(shí)例包括，雙環(huán)[4. 2. 0]八-1，3，5-三烯基(C8)和2，3-二氫化茚基(C9)。3)術(shù)語“雜環(huán)” (“heterocyclic”和/或“heterocycle”)在本文中被定義為“包含一個(gè)或多個(gè)環(huán)的具有3至20個(gè)原子的單元，其中至少一個(gè)環(huán)中的至少一個(gè)原子是選自以下的雜原子氮(N)、氧(0)或硫⑶，或者N、0和S的混合物，并且其中進(jìn)一步地所述含有雜原子的環(huán)也不是芳香族環(huán)”。以下是“被取代的和未被取代的雜環(huán)”的非限制性實(shí)例，其包括以下幾類單元i)具有單個(gè)包含一個(gè)或多個(gè)雜原子的環(huán)的雜環(huán)單元，其非限制性實(shí)例包括，二吖丙啶基(C1)、吖丙啶基(C2)、尿唑基(urazolyl) (C2)、氮雜環(huán)丁烷基(azetidinyl) (C3)、吡唑烷基(pyrazolidinyl) (C3)、咪唑烷基(imidazolidinyl) (C3)、噁唑烷基(oxazolidinyl) (C3)，異噁唑啉基(isoxazolinyl) (C3)、噻唑啉基(thiazolidinyl) (C3)、異噻唑啉基 (isothiazolinyl) (C3)、oxathiazolidinonyl (C3)、Il惡唑燒酮基(oxazolidinonyl) (C3)、乙內(nèi)酰脲基(hydantoinyl) (C3)、四氫呋喃基(C4)、吡咯烷基(C4)、嗎啉基(C4)、哌嗪基(C4)、哌啶基(C4)、二氫吡喃基(Cs)、四氫吡喃基(Cs)、哌啶-2-酮基(戊內(nèi)酰胺)(C5)、2，3，4，5-四氫-IH-氮雜基(C6)、2，3-二氫-IH-吲哚(Cs)和1，2，3，4-四氫喹啉(C9)。ii)具有2個(gè)或多個(gè)環(huán)——其中之一是雜環(huán)——的雜環(huán)單元，其非限制性實(shí)例包括六氫-lH-pyrrolizinyl (C7)、3a，4，5，6，7，7a_六氫-IH-苯并[d]咪唑基(C7)、3a，4，5，6，7，7a-六氫-IH-吲哚基(C8)、1，2，3，4-四氫喹啉基(C9)和十氫-IH-環(huán)八[b]吡咯基(C10)。4)術(shù)語“雜芳基”在本文中被定義為“包含一個(gè)或多個(gè)環(huán)，含有5至20個(gè)原子，其中至少一個(gè)環(huán)中的至少一個(gè)原子是選自以下的雜原子氮(N)、氧(0)或硫(幻，或者10或 S的混合物，并且其中至少一個(gè)含有雜原子的環(huán)是芳香族環(huán)”。以下是“被取代的和未被取代的雜環(huán)”的非限制性實(shí)例，其包括以下幾類單元i)含有單個(gè)環(huán)的雜芳基，其非限制性實(shí)例包括，1，2，3，4_四唑基(C1), [1,2, 3]三唑基(C2), [1,2,4]三唑基(C2)、三嗪基(C3)、噻唑基(C3)、1H-咪唑基(C3)、噁唑基(C3)、異噁唑基(C3)、異噻唑基(C3)、呋喃基(C4)，噻吩基(thiophenyl) (C4)、嘧啶基(C4)、2_苯基嘧啶基(C4)、吡啶基(C5)、3_甲基吡啶基(C5)和4- 二甲基氨基吡啶基(C5)。ii)含有2個(gè)或多個(gè)稠環(huán)——其中之一是雜芳環(huán)——的雜芳環(huán)，其非限制性實(shí)例包括7H-嘌呤基(C5)、9H-嘌呤基(C5)、6_氨基-9H-嘌呤基(C5)、5H_吡咯并[3，2_d]嘧啶基(C6)、7H-比咯并[2，3—d]嘧啶基(C6)、吡啶并[2，3-d]嘧啶基(C7), 2-苯基苯并[d] 噻唑基(C7)、IH-吲哚基(C8) ,4,5,6,7-四氫-I-H-吲哚基(C8)、喹喔啉基(C8)、5_甲基喹喔啉基(C8)、喹唑啉基(C8)、喹啉基(C9)、8_羥基-喹啉基(C9)和異喹啉基(C9)。5)通過C1-C6亞烷基單元與分子的另一部分、單元或核心相連的C1-C6連接的環(huán)烴單元(可以是碳環(huán)單元、C6或Cltl芳基單元、雜環(huán)單元或雜芳基單元)。連接的環(huán)烴單元的非限制性實(shí)例包括具有下式的芐基C1-(C6)
權(quán)利要求
1.具有下式的化合物或其可藥用鹽
2.具有下式的化合物或其可藥用鹽
3.具有下式的化合物或其可藥用鹽其中Ra和Rb各自獨(dú)立地是氫或甲基； R2選自i)氫； )被取代的或未被取代的苯基；或iii)被取代的或未被取代的C1-C5雜芳基；R2上的取代基各自獨(dú)立地選自DC1-C4被取代的或未被取代的直鏈或支鏈烷基；ii)C2-C4被取代的或未被取代的直鏈或支鏈烯基；iii)C2-C4被取代的或未被取代的直鏈或支鏈炔基；iv)鹵素；v)-[C(R22a)(R22b)JxOR10 ； R10選自a) M1 ；或WC1-C4被取代的或未被取代的直鏈或支鏈烷基；vi)-[C(R22a)(R22b) ]XN(Rlla) (Rllb)； R11IP Rllb各自獨(dú)立地選自a)-H；WC1-C4被取代的或未被取代的直鏈或支鏈烷基；ORb O6c)-SO2CH3 ；或d)Rlla和Rllb可一起形成具有4至6個(gè)碳原子的被取代的或未被取代的環(huán)；vii)-[C(R22a)(R22b) ]XC(O)R12 ； R12 是:a)氫；WC1-C4被取代的或未被取代的直鏈或支鏈烷基；c)-OR13；R13是氫或C1-C4被取代的或未被取代的直鏈烷基；d)-N(R14a) (R14b)；和R14b各自獨(dú)立地是氫，被取代的或未被取代的C1-C4直鏈烷基；viii)-[C(R22a)(R22b) ]X0C(O)R15 ； R15 是:a)C1-C4被取代的或未被取代的直鏈烷基；b)-N(R16a) (R16b)；R16a和R16b各自獨(dú)立地是氫，C1-C4被取代的或未被取代的直鏈烷基；ix)-[C(R22a) (R22b)JxNR17C(O)R18 ； R17 是:a) -H ；或WC1-C4被取代的或未被取代的直鏈烷基； Rw是:a)C1-C4被取代的或未被取代的直鏈烷基；b)-N(R19a) (R19b)；R19a和R19tlb各自獨(dú)立地是氫或C1-C4被取代的或未被取代的直鏈烷基；x)-[C(R22a)(R22b)]xCN；xi)-[C(R22a)(R22b)JxNO2 ；xii)-[C(R22a)(R22b)JxR20;R20是被1至9個(gè)選自F、Cl、Br或I的鹵素原子取代的C1-C4直鏈或支鏈烷基；或xiii)-SO2NH2；R22a和R2a各自獨(dú)立地是氫或C1-C4烷基；并且下標(biāo)χ是0至5的一個(gè)整數(shù)； X選自DC1-C6被取代的或未被取代的直鏈、支鏈或環(huán)烷基；ii)C1-C6被取代的或未被取代的直鏈、支鏈或環(huán)烯基；或iii)-[CH2JyR23；R23是C1-C5被取代的或未被取代的雜環(huán)；下標(biāo)y是0至5的一個(gè)整數(shù)； X的取代基獨(dú)立地選自DC1-C4被取代的或未被取代的直鏈或支鏈烷基；ii)鹵素；iii)-OR30； R30選自a) M1 ；或WC1-C4被取代的或未被取代的直鏈或支鏈烷基；iv)-N(R31a) (R31b)；R31a和R31b各自獨(dú)立地選自 a) -H ；或WC1-C4被取代的或未被取代的直鏈或支鏈烷基；或v)-C (0) R32 ；R32 是: a)氫；WC1-C4被取代的或未被取代的直鏈或支鏈烷基；c)-OR33 ；R33是氫，或C1-C4被取代的或未被取代的直鏈烷基；d)-N(R34a) (R34b)；r-和RW各自獨(dú)立地是氫，被取代的或未被取代的Ci_C4直鏈烷基；vi)-CN；vii)-NO2；viii)是被1至9個(gè)選自F、Cl、Br或I的鹵素原子取代的C1-C4直鏈或支鏈烷基。
4.權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)的化合物，其中R2是被取代的或未被取代的苯基。
5.權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)的化合物，其中R2是被取代的或未被取代的C1-C5雜芳環(huán)。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中R2是選自以下的被取代的或未被取代的C1-C4雜芳基
7.權(quán)利要求5或6的化合物，其中R2是具有下式的單元
8.權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)的化合物，其中R2是選自以下的被取代的或未被取代的C1-C4 雜芳基i)分別具有下式的吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基 )分別具有下式的嘧啶-2-基、嘧啶-4-基和嘧啶-5-基iii)具有下式的吡嗪-2-基和
9.權(quán)利要求1至8任一項(xiàng)的化合物，其中R2由一個(gè)或多個(gè)氫的取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自Dc1-C4被取代的或未被取代的直鏈或支鏈烷基；ii)鹵素；
10.權(quán)利要求1至8任一項(xiàng)的化合物，其中R2由一個(gè)或多個(gè)氫的取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自甲基、氟、氯、溴、氰基、羥基、甲氧基、硝基、氰基、甲?；B氮基、磺?；?br> 11.權(quán)利要求1至10任一項(xiàng)的化合物，其中X是C1-C5被取代的或未被取代的雜環(huán)。
12.權(quán)利要求1至11任一項(xiàng)的化合物，其中X選自具有下式的被取代的或未被取代的 C4-C5雜環(huán)
13.權(quán)利要求1至12任一項(xiàng)的化合物，其中X是具有下式的雜環(huán)
14.權(quán)利要求1至12任一項(xiàng)的化合物，其中X是具有下式的N-取代的雜環(huán)
15.權(quán)利要求1至14任一項(xiàng)的化合物，其中X是具有下式的N-取代的雜環(huán)
16.權(quán)利要求1至15任一項(xiàng)的化合物，其中R1選自乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、 仲丁基或叔丁基。
17.權(quán)利要求1至15任一項(xiàng)的化合物，其中R1是甲基。
18.權(quán)利要求1至10任一項(xiàng)的化合物，其中X是_[CH2]yR23。
19.權(quán)利要求18的化合物，其中R3選自具有下式的C4-C5雜環(huán)
20.權(quán)利要求17或19的化合物，其中下標(biāo)y等于1。
21.權(quán)利要求17至20任一項(xiàng)的化合物，其中R23具有下式
22.權(quán)利要求1至21任一項(xiàng)的化合物，其中Ra是甲基并且Rb是甲基。
23.權(quán)利要求1至21任一項(xiàng)的化合物，其中Ra是氫而Rb是甲基。
24.權(quán)利要求1至21任一項(xiàng)的化合物，其中Ra是甲基而Rb是氫。
25.權(quán)利要求1至M任一項(xiàng)的化合物，其中Re是氫。
26.具有下式的化合物或其可藥用鹽
27.權(quán)利要求沈的化合物，其中每個(gè)R3獨(dú)立地選自甲基、氟、氯、溴、氰基、羥基、甲氧基、硝基、氰基、甲酰基、疊氮基、磺?；被?、氨基和二甲基氨基。
28.具有下式的化合物或其可藥用鹽
29.權(quán)利要求觀的化合物，其中每個(gè)R3獨(dú)立地選自甲基、氟、氯、溴、氰基、羥基、甲氧基、硝基、氰基、甲?；?、疊氮基、磺?；被?、氨基和二甲基氨基。
30.選自以下的化合物1-(2-羥基-4，6-二甲氧基-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶_4_基)苯基)-2_丙烯-1-酮；(E)-3-(2-氯苯基)-1-(2-羥基-4，6-二甲氧基-3-(1-甲基_1，2，3，6_四氫吡啶-4-基)苯基)-2-丙烯-1-酮；(E)-1-(2-羥基-4，6-二甲氧基-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)苯基)-3- (2-硝基苯基)-2-丙烯-1-酮；(E) -3- (2，3- 二甲氧基苯基)-1-(2-羥基-4，6- 二甲氧基-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)苯基)-2-丙烯-1-酮；(E)-1-(2-羥基-4，6-二甲氧基-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)苯基)-3-間-甲基苯基-2-丙烯-1-酮；(E)-1-(2-羥基-4，6-二甲氧基-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)苯基)-3- (3-甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮；(E)-3-(3-氯苯基)-1- -羥基-4，6-二甲氧基-3-(1-甲基_1，2，3，6_四氫吡啶-4-基)苯基)-2-丙烯-1-酮；(E)-1-(2-羥基-4，6-二甲氧基-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)苯基)-3- (3-硝基苯基)-2-丙烯-1-酮；(E)-1-(2-羥基-4，6-二甲氧基-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)苯基)-3- (4-甲基苯基)-2-丙烯-1-酮；(E)-1-(2-羥基-4，6-二甲氧基-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)苯基)-3- (4-甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮；(E)-1-(2-羥基-4，6-二甲氧基-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)苯基)-3- (4-羥基苯基)-2-丙烯-1-酮；(E)-3-(4-氯苯基)-1- -羥基-4，6-二甲氧基-3-(1-甲基_1，2，3，6_四氫吡啶-4-基)苯基)-2-丙烯-1-酮；(E)-3-(3-溴苯基)-1- -羥基-4，6-二甲氧基-3-(1-甲基_1，2，3，6_四氫吡啶-4-基)苯基)-2-丙烯-1-酮；(E) -3- (4- 二甲基氨基苯基)-1-(2-羥基-4，6- 二甲氧基-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)苯基)-2-丙烯-1-酮；(E)-3-(4-氰基苯基)-1-(2-羥基-4，6-二甲氧基-3-(1-甲基_1，2，3，6_四氫吡啶-4-基)苯基)-2-丙烯-1-酮；(E)-l-(2-羥基-4，6-二甲氧基-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)苯基)-3- ， 3-4-三甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮；和(E)-1-(2-羥基-4，6- 二甲氧基-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶_4_基)苯基)-3- (3， 4，5-三甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮。
31.選自以下的化合物1-(2-羥基-4，6-二甲氧基-3-(1，2，3，6-四氫吡啶_4_基)苯基)_2_丙烯-1-酮； (E) -3- (2-氯苯基)-1-(2-羥基-4，6- 二甲氧基-3- (1，2，3，6-四氫吡啶_4_基)苯基)-2-丙烯-1-酮；(E)-1-(2-羥基-4，6- 二甲氧基-3- (1，2，3，6-四氫吡啶_4_基)苯基)_3_ (2-硝基苯基)-2-丙烯-1-酮；(E)-3-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2-羥基-4，6-二甲氧基-3-(l，2，3，6-四氫吡啶-4-基)苯基)-2-丙烯-1-酮；(E)-1-(2-羥基-4，6- 二甲氧基-3-(1,2,3,6-四氫吡啶_4_基)苯基)_3_(3-甲基苯基)-2-丙烯-1-酮；(E)-1-(2-羥基-4，6- 二甲氧基-3-(1,2,3,6-四氫吡啶_4_基)苯基)_3_(3-甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮；(E) -3- (3-氯苯基)-1-(2-羥基-4，6- 二甲氧基-3- (1，2，3，6-四氫吡啶_4_基)苯基)-2-丙烯-1-酮；(E)-1-(2-羥基-4，6- 二甲氧基-3- (1，2，3，6-四氫吡啶_4_基)苯基)_3_ (3-硝基苯基)-2-丙烯-1-酮；(E)-1-(2-羥基-4，6- 二甲氧基-3-(1,2,3,6-四氫吡啶_4_基)苯基)_3_(4-甲基苯基)-2-丙烯-1-酮；(E)-1-(2-羥基-4，6- 二甲氧基-3-(1,2,3,6-四氫吡啶_4_基)苯基)_3_(4-甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮；(E)-1-(2-羥基-4，6- 二甲氧基-3- (1，2，3，6-四氫吡啶_4_基)苯基)_3_ (4-羥基苯基)-2-丙烯-1-酮；(E) -3- (4-氯苯基)-1-(2-羥基-4，6- 二甲氧基-3- (1，2，3，6-四氫吡啶_4_基)苯基)-2-丙烯-1-酮；(E) -3- (3-溴苯基)-1-(2-羥基-4，6- 二甲氧基-3- (1，2，3，6-四氫吡啶_4_基)苯基)-2-丙烯-1-酮；(E)-3-(4-二甲基氨基苯基)-1-(2-羥基-4，6-二甲氧基-3-(l，2，3，6-四氫口比啶-4-基)苯基)-2-丙烯-1-酮；(E) -3- (4-氰基苯基)-1-(2-羥基-4，6- 二甲氧基-3- (1，2，3，6-四氫吡啶_4_基)苯基)-2-丙烯-1-酮；(E)-1-(2-羥基-4，6- 二甲氧基-3-(1,2,3,6-四氫吡啶 _4_ 基)苯基)-3-O，3，4-三甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮；和(E)-1-(2-羥基-4，6- 二甲氧基-3-(1,2,3,6-四氫吡啶 _4_ 基)苯基)_3_(3,4, 5-三甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮。
32.選自以下的化合物5，7_ 二甲氧基-8-(1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶_4_基)-2-苯基-4H-苯并吡喃-4-酮；5，7- 二甲氧基-8-(1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-2- (3-甲基苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；5，7- 二甲氧基-8-(1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-2- (4-甲基苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；5，7- 二甲氧基-8-1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶_4_基)-2- (4-甲氧基苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；5，7-二甲氧基-8-(1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶_4_基)-2- -(二甲基氨基)-苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；5，7_ 二甲氧基-8-(1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-2-O，3-二甲氧基苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；5，7-二甲氧基-8-(1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶_4_基)-2-(2，3，4-三甲氧基苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；和5，7-二甲氧基-8-(1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮。
33.選自以下的化合物5，7-羥基-8-(1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶_4_基)_2_苯基-4H-苯并吡喃_4_酮;5，7-羥基-8-(1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶_4_基)-2-(3-甲基苯基)-4H_苯并吡喃-4-酮；5，7-羥基-8-(1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶_4_基)-2- -甲基苯基)-4H_苯并吡喃-4-酮；和5，7-羥基-8-(1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-2- (4-甲氧基苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮。
34.選自以下的化合物(E)-1-(2-羥基-4，6- 二甲氧基-3-(哌啶-1-基甲基)苯基)-3- (4-甲基苯基)_2_丙烯-1-酮；(E)-l-(2-羥基-4，6-二甲氧基-3-(哌啶-1-基甲基)苯基)-3- -甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮；(E)-l-(2-羥基-4，6-二甲氧基-3-(哌啶-1-基甲基)苯基)-3-(3-甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮；(E) -3-(3-氯苯基)-1-(2-羥基-4，6- 二甲氧基-3-(哌啶-1-基甲基)苯基-2-丙烯-ι-酮；(E)-1-(2-羥基-4，6- 二甲氧基-3-(嗎啉-4-基甲基)苯基)-3- (4-甲基苯基)_2_丙烯-ι-酮；(E)-l-(2-羥基-4，6-二甲氧基-3-(嗎啉-4-基甲基)苯基)-3- -甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮；(E) -3- (4-氯苯基)-1-(2-羥基-4，6- 二甲氧基-3-(嗎啉-4-基甲基)苯基)-2-丙烯-1-酮；(E) -3- (4-溴苯基)-1-(2-羥基-4，6- 二甲氧基-3-(嗎啉-4-基甲基)苯基)-2-丙烯-1-酮；(E)-3-(3-氯苯基)-1-(2-羥基-4，6-二甲氧基-3-(嗎啉甲基)苯基)_2_丙烯-1-酮；和(E) -3-(3-甲氧基苯基)-1-(2-羥基-4，6- 二甲氧基-3-(嗎啉甲基)苯基)-2-丙烯-1-酮。
35.選自以下的化合物(E)-3-(呋喃-2-基)-1-(2-羥基-4，6-二甲氧基-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)苯基)-2-丙烯-1-酮；(E) -3-(呋喃-2-基)-1-(2-羥基-4，6- 二甲氧基-3- (1，2，3，6-四氫吡啶_4_基)苯基)-2-丙烯-1-酮；(E) -3-(呋喃-2-基)-1- (2-羥基-4，6- 二甲氧基-3-(哌啶-1-基甲基)苯基)-2-丙烯-1-酮；和(E) -3-(呋喃-2-基)-1-(2-羥基-4，6- 二甲氧基-3-(嗎啉-4-基甲基)苯基)-2-丙烯-1-酮。
36.權(quán)利要求1至35任一項(xiàng)的化合物，其中所述化合物是包含選自以下的陰離子的鹽 氯、溴、碘、硫酸根、硫酸氫根、碳酸根、碳酸氫根、磷酸根、甲酸根、醋酸根、丙酸根、丁酸根、 丙酮酸根、乳酸根、草酸根、丙二酸根、馬來酸根、琥珀酸根、酒石酸根、延胡索酸根和檸檬酸根。
37.權(quán)利要求1至35任一項(xiàng)的化合物，其中所述化合物是包含選自以下的陽離子的鹽 鈉、鋰、鉀、鈣、鎂和鉍。
38.包含以下的組合物a)一種或多種權(quán)利要求1至37任一項(xiàng)的化合物；和b)一種或多種可藥用成分。
39.包含以下的組合物a)一種或多種權(quán)利要求1至37任一項(xiàng)的化合物；和b)有效量的一種或多種化療劑；其中所公開的化合物和所述化療劑可以一起或以任意順序給藥。
40.權(quán)利要求39的組合物，其中所述化療劑選自長春新堿、長春堿、脫乙酰長春花堿、 脫水長春花堿-5’ -noranhydroblastine、伊立替康、拓?fù)涮婵?、順鉬、環(huán)磷酰胺、氮芥、三亞甲基硫磷酰胺、卡莫司汀、白消安、苯丁酸氮芥、belustine、尿嘧啶氮芥、chlomaphazin、達(dá)卡巴嗪、胞嘧啶阿拉伯糖苷、氟尿嘧啶、氨甲喋呤、巰嘌呤、硫唑嘌呤、丙卡巴胼、多柔比星、 博來霉素、放線菌素D、紅比霉素、光神霉素、絲裂霉素、絲裂霉素C、道諾霉素、達(dá)卡巴嗪、 5-氮雜胞苷、氨吖啶、美法侖、異環(huán)磷酰胺、米托蒽醌、順鉬、環(huán)磷酰胺、氮芥、三亞甲基硫磷酰胺、卡莫司汀、白消安、苯丁酸氮芥、belustine、尿嘧啶氮芥、chlomaphazin、達(dá)卡巴嗪、 胞嘧啶阿拉伯糖苷、氟尿嘧啶、氨甲喋呤、巰嘌呤、硫唑嘌呤、丙卡巴胼、多柔比星、博來霉素、放線菌素D、紅比霉素、光神霉素、絲裂霉素、絲裂霉素C、道諾霉素、長春新堿、長春堿、 表鬼白毒素吡喃葡糖苷、紫杉醇及其衍生物、L-天冬酰胺酶、抗腫瘤抗體、達(dá)卡巴嗪、5-氮雜胞苷、氨吖啶、美法侖、VM-26、異環(huán)磷酰胺、米托蒽醌、脫乙酰長春花堿、阿西維辛、阿柔比星、鹽酸阿考達(dá)唑；阿克羅寧、阿多來新、阿地白介素、六甲蜜胺、安波霉素、乙酸鹽阿美蒽醌、氨基苯乙哌酮、氨吖唆、阿那曲唑、安曲霉素、天冬酰胺酶、曲林菌素、阿扎胞苷、氮替派、固氮霉素、巴馬司他、芐替派、比卡魯胺、鹽酸雙蒽生、bisnafide dimesylate,比折來新、硫酸博來霉素、brequinar sodium、溴匹立明、白消安、放線菌素C、二甲睪酮、卡醋胺、 卡貝替姆、卡鉬、卡莫司汀、鹽酸卡柔比星、卡折來新、西地芬戈、苯丁酸氮芥、西羅霉素、順鉬、克拉屈濱、甲磺酸克立那托、環(huán)磷酰胺、阿糖胞苷、氮烯唑胺、放線菌素D、鹽酸紅比霉素、地西他濱、右奧馬鉬、地扎胍寧、甲磺酸地扎胍寧、地吖醌、多西他賽、多柔比星、鹽酸多柔比星、屈洛昔芬、檸檬酸屈洛昔芬檸、丙酸屈他雄酮、達(dá)佐霉素、依達(dá)曲沙、鹽酸依氟鳥氨酸、依沙蘆星、恩洛鉬、恩普氨酯、依匹哌啶、鹽酸表柔比星、厄布洛唑、鹽酸伊索比星、雌莫斯汀、雌莫司汀磷酸酯鈉、依他硝唑、表鬼臼毒素吡喃葡糖苷、磷酸表鬼臼毒素吡喃葡糖苷、 氯苯乙嘧胺、鹽酸法倔唑、法扎拉賓、芬維A胺、氟尿苷、磷酸氟達(dá)拉濱、氟尿嘧啶、氟西他濱、磷喹酮、福司曲星鈉、吉西他濱、鹽酸吉西他濱、羥基脲、鹽酸伊達(dá)比星、異環(huán)磷酰胺、伊莫福新、白細(xì)胞介素II (包括重組白細(xì)胞介素II，或rIL2)、干擾素α-2a、干擾素α _2b、 干擾素α-η 、干擾素α-η3、干擾素β-Ia、干擾素Y _Ib、異丙鉬、鹽酸伊立替康、醋酸蘭瑞肽、來曲唑、醋酸亮丙立德、鹽酸立阿唑、洛美曲索鈉、洛莫司汀、鹽酸洛索蒽醌、馬索羅酚、美登素、鹽酸氮芥、醋酸甲地孕酮、醋酸美侖孕酮、美法侖、美諾立爾、巰嘌呤、氨甲喋呤、 氨甲喋呤鈉、氯苯氨啶、美妥替哌、米度胺、米托卡星、絲裂紅素、米托潔林、米托馬星、絲裂霉素、米托司培、米托坦、鹽酸米托蒽醌、麥考酚酸、諾考達(dá)唑、諾拉霉素、奧馬鉬、奧昔舒侖、 紫杉醇、培門冬酶、培利霉素、萘莫司汀、硫酸培洛霉素、培磷酰胺、哌泊溴烷、哌泊舒凡、鹽酸吡羅蒽醌、普卡霉素、普洛美坦、P卜吩姆鈉、泊非霉素、潑尼莫司汀、鹽酸丙卡巴胼、嘌呤霉素、鹽酸嘌呤霉素、吡唑呋林、利波腺苷、羅谷亞胺、沙芬戈、鹽酸沙芬戈、司莫司汀、辛曲秦、磷乙酰天冬氨酸鈉、司帕霉素、鹽酸鍺螺胺、螺莫司汀、螺鉬、鏈黑霉素、鏈佐星、磺氯苯脲、他利霉素、替可加蘭納、替加氟、鹽酸替洛蒽醌、替莫泊芬、表鬼白毒素噻吩糖苷、替羅昔隆、睪內(nèi)酯、硫咪嘌呤、硫鳥嘌呤、塞替派、噻唑呋林、替拉扎明、檸檬酸托瑞米芬、醋酸曲托龍、磷酸曲西立濱、三甲曲沙、三甲曲沙普糖醛酸、曲普瑞林、鹽酸妥布氯唑、尿嘧啶氮芥、烏瑞替派、伐普肽、維替泊芬、硫酸長春堿；硫酸長春新堿、脫乙酰長春花堿、硫酸脫乙酰長春花堿、硫酸長春匹啶、硫酸長春苷酯、硫酸長春羅辛、酒石酸長春瑞濱、硫酸長春羅定、硫酸長春利定、伏氯唑、折尼泊、凈司他丁、鹽酸佐柔比星、20-表-1，25 二羥基維生素D3、5-乙炔尿嘧啶、阿比特龍、阿柔比星、?；幌?、adecypeno 1、阿多來新、阿地白介素、ALL-TK拮抗齊U、六甲蜜胺、氨莫司汀、amidox、氨磷汀、氨基乙酰丙酸、氨柔比星、氨吖啶、阿那格雷、 阿那曲唑、穿心蓮內(nèi)酯、血管生成抑制劑、拮抗劑D、拮抗劑G、安雷利克斯、抗背側(cè)形態(tài)發(fā)生蛋白1、抗雄激素、前列腺癌物質(zhì)、抗雌激素物質(zhì)、抗惡性腫瘤物質(zhì)、反義寡核苷酸、蚜腸菌素甘氨酸、細(xì)胞凋亡基因調(diào)節(jié)物質(zhì)、細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)物、脫嘌呤核酸、ara-CDP-DL-PTBA、 asulacrine>H^b] axinastatin U axinastatin 2、axinastatin 3、偶氮絲氨酸、阿扎毒素、重氮酪氨酸、kiccatin III衍生物、balanol、巴馬司他、BCR/ABL拮抗劑、benzochlorins、苯酰星孢素、β -內(nèi)酰胺衍生物、beta-alethine、 betaclamycin B、樺木酸、bFGF抑制劑、比卡魯胺、比生群、bisaziridinylspermine、雙奈法德、bistratene A、比折來新、breflate、溴匹立明、布度鈦、丁胱亞磺酰亞胺、卡泊三醇、 calphostin C ；喜樹堿衍生物、canarypox IL-2、卡培他濱、酰胺-氨基-三唑、羧基酰胺三唑、CaRestM3、CARN 700、軟骨衍生的抑制劑、卡折來新、酪蛋白激酶抑制劑、粟精胺、殺菌肽B、西曲瑞克、chlorlns、磺胺氯喹、西卡前列素、順式-卟啉、克拉屈濱、氯米芬類似物、克霉唑、collismycin A ；collismycin B、考布他汀A4、考布他汀類似物、conagenin、 crambescidin 816、克立那托、cryptophycin 8> cryptophycin A 衍生物、curacin A、 cyclopent anthraquinones> cycloplatam、cypemycin、口可糖胞昔十乂、；^基石粦酸鹽、溶細(xì)胞因子、cytostatin、達(dá)昔單抗、地西他濱、dehydrodidemnin B、地洛瑞林、地塞米松、右異環(huán)磷酰胺、右雷佐生、右維拉帕米、地吖醌、didemnin B、didox、diethylnorspermine、 二氫-5-氮胞苷、9-二氫紫杉醇、dioxamycin、聯(lián)苯螺莫司汀、多西他賽、二十二醇、多拉司瓊、去氧氟尿苷、屈洛昔芬、屈大麻酚、duocarmycin SA、依布硒、依考莫司汀、依地福新、 依決可單抗、依氟鳥氨酸、欖香烯、乙嘧替氟、表柔比星、依立雄胺、雌氮芥類似物、雌激素激動劑、雌激素拮抗劑、依他硝唑、磷酸表鬼白毒素吡喃葡糖苷、依西美坦、法倔唑、法扎拉賓、芬維A胺、非格司亭、非那雄胺、flavopiridol、氟卓司汀、fluasterone、氟達(dá)拉濱、 fluorodaunorunicin hydrochloride、福酚美克、福美坦、福司曲星、福莫司汀、釓替沙林、 硝酸鎵、加洛他濱、加尼瑞克、明膠酶抑制劑、吉西他濱、谷胱甘肽抑制劑、hepsulfam、調(diào)蛋白、六亞甲基二乙酰胺、金絲桃素、依班膦酸鹽、伊達(dá)比星、艾多昔芬、伊決孟酮、伊莫福新、 伊洛馬司他、咪唑并吖啶酮、咪喹莫特、免疫刺激肽、胰島素樣生長因子-1受體抑制劑、 干擾素激動劑、干擾素、白細(xì)胞介素、碘芐胍、碘多柔比星、4-依波米醇、伊羅普拉、伊索拉定、isobengazole、isohomohalicondrin B、依他司瓊、jasplakinolide、kahalalide F、 lamellarin-N triacetate、蘭瑞肽、leinamycin、來格斯汀、硫酸香菇多糖、1 印tolstatin、 來曲唑、白血病抑制因子、白細(xì)胞α干擾素、亮丙立德+雌激素+孕酮、亮丙瑞林、左旋咪唑、利阿唑、直鏈多胺類似物、親脂二糖肽、親脂鉬化合物、lissoclinamide 7、洛鉬、蚯蚓磷脂、洛美曲索、氯尼達(dá)明、洛索蒽醌、洛伐他汀、洛索立濱、勒托替康、lutetium texaphyrin, lysofylline、裂解肽、美坦辛、mannostatin A、馬立馬司他、馬索羅芬、乳腺絲抑蛋白、溶基質(zhì)蛋白抑制劑、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑、美諾立爾、merbarone、美替瑞林、蛋氨酸酶、甲氧氯普胺、米托胍腙、二溴衛(wèi)矛醇、絲裂霉素類似物、米托萘胺、mitotoxin fibroblastgrowth factor-saporin、米托蒽醌、莫法羅汀、莫拉司亭、人絨毛膜促性腺激素單克隆抗體、單磷酰脂質(zhì)A+分枝桿菌細(xì)胞壁sk、莫哌達(dá)醇、多抗藥抑制劑、基于多腫瘤抑制劑-1的療法、芥抗癌試劑、mycaperoxide B、分枝桿菌細(xì)胞壁提取物、myriaporone、N-乙酰地那林、N-取代苯酰胺、那法瑞林、nagrestip、納洛酮+噴他佐新、napavin, naphterpin、那托司亭、奈達(dá)鉬、 奈莫柔比星、奈立膦酸、中性內(nèi)肽酶、尼魯米特、nisamycin、一氧化氮調(diào)節(jié)劑、硝基氧抗氧化劑、nitrullyn、06-芐基鳥嘌呤、奧曲肽、okicenone、寡核苷酸、奧那司酮、昂丹司瓊、昂丹司瓊、oracin, 口服細(xì)胞因子誘導(dǎo)劑、奧馬鉬、奧沙特隆、奧沙利鉬、oxaunomycin、紫杉醇、紫杉醇類似物、紫杉醇衍生物、palauamine、棕櫚酰根霉素、帕米膦酸、人參三醇、帕諾米芬、副球菌素、帕折普汀、培門冬酶、培得星、戊聚硫鈉、噴司他丁、pentrozole、全氟溴烷、培磷酰胺、紫蘇子醇、phenazinomycin、苯乙酸、磷酸酶抑制劑、溶血性鏈球菌制劑、鹽酸毛果蕓香堿、吡柔比星、吡曲克辛、placetin A、placetin B、血纖蛋白溶酶原激活物抑制劑、鉬復(fù)合物、鉬化合物、鉬三胺復(fù)合物、P卜吩姆鈉、泊非霉素、潑尼松、丙基雙吖啶酮、前列腺素J2、蛋白酶體抑制劑、基于蛋白A的免疫調(diào)節(jié)劑、蛋白激酶C抑制劑、微藻蛋白激酶C抑制劑、蛋白酪氨酸磷酸酶抑制劑、嘌呤核苷磷酸化酶抑制劑、羥基茜草素、吡唑啉吖啶、pyridoxylated hemoglobin polyoxyethylene conjugate> raf 吉抗齊[J、If 替曲塞、If莫司瓊、ras 法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、ras抑制劑、ras-GAP抑制劑、脫甲基瑞提普汀、錸Re 186依替膦酸、根霉素、核酶、RII retinamide、羅谷亞胺、rohitukine、羅莫肽、羅喹美克、rubiginone B 1、 ruboxyl、safimgoU saintopin> SarCNU> sarcophytol Α、夕少|(zhì)|·^]|、Sdi 1 牛莫 ·、^]貞目汀、衰老衍生抑制劑1、有義寡核苷酸、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑、信號傳導(dǎo)調(diào)節(jié)劑、單鏈抗原結(jié)合蛋白、西佐喃、索布佐生、硼卡鈉、苯乙酸鈉、solverol、生長調(diào)節(jié)素結(jié)合蛋白、索鈉明、膦門冬酸、spicamycin D、螺莫司汀、splenopentin、海綿抑制素1、角鯊胺、干細(xì)胞抑制劑、干細(xì)胞分裂抑制劑、stipiamide、溶基質(zhì)素抑制劑、sulfmosine、超活性血管活性腸肽拮抗劑、 suradista、蘇拉明、八氫吲嗪三醇、合成糖胺聚糖、他莫司汀、甲碘他莫昔芬、?；悄就　?他扎羅汀、替可加蘭鈉、替加氟、tellurapyrylium、端粒酶抑制劑、替莫泊芬、替莫唑胺、表鬼曰毒素噻盼糖苷、tetrachlorodecaoxide、tetrazomine、thaliblastine、噻可拉林、血小板生成素、血小板生成素模擬物、胸腺法新、胸腺生成素受體激動劑、胸腺曲南、促甲狀腺素、tin ethyl etiopurpurin、替拉扎明、二氯化二茂鈦、topsentin、托瑞米芬、全能干細(xì)胞因子、轉(zhuǎn)錄抑制因劑、維生素A酸、三乙酰膽堿、曲西立濱、三甲曲沙、曲普瑞林、托烷司瓊、 妥羅雄脲、酪氨酸激酶抑制劑、酪氨酸磷酸化抑制劑、UBC抑制劑、烏苯美司、源自泌尿生殖竇的生長抑制因子、尿激酶受體拮抗劑、伐普肽、variolin B、載體系統(tǒng)、紅細(xì)胞基因治療、 維拉雷瑣、藜蘆明、verdin、維替泊芬、長春瑞濱、vinxaltine, vitaxin、伏氯唑、扎諾特隆、 折尼鉬、亞芐維C和凈司他丁斯酯。
41.權(quán)利要求39的組合物，其中所述化療劑選自紫杉醇、IL-2、吉西他濱、erlotinib, doxil、irinortecan 禾口貝伐單抗。
42.治療患有癌癥的受試者的方法，包括給予所述受試者有效量的一種或多種權(quán)利要求1至37任一項(xiàng)的化合物。
43.治療被診斷為患有癌癥的受試者的方法，包括給予所述受試者有效量的一種或多種權(quán)利要求1至37任一項(xiàng)的化合物。
44.治療患有惡性腫瘤的受試者的方法，包括給予所述受試者有效量的一種或多種權(quán)利要求1至37任一項(xiàng)的化合物。
45.治療患有癌癥的受試者的方法，包括給予所述受試者有效量的一種或多種權(quán)利要求1至37任一項(xiàng)的化合物。
46.治療被診斷為患有癌癥的受試者的方法，包括給予所述受試者有效量的一種或多種權(quán)利要求1至37任一項(xiàng)的化合物。
47.治療患有惡性腫瘤的受試者的方法，包括給予所述受試者有效量的一種或多種權(quán)利要求1至37任一項(xiàng)的化合物。
48.權(quán)利要求1至37任一項(xiàng)的化合物用于制備用于治療癌癥的藥物的用途。
49.權(quán)利要求1至37任一項(xiàng)的化合物用于制備用于治療惡性腫瘤的藥物的用途。
50.權(quán)利要求1至37任一項(xiàng)的化合物用于制備用于減小受試者中的腫瘤體積的藥物的用途。
51.權(quán)利要求1至37任一項(xiàng)的化合物用于治療癌癥的用途。
52.權(quán)利要求1至37任一項(xiàng)的化合物用于減小腫瘤體積的用途。
53.包含一種或者多種權(quán)利要求1至37任一項(xiàng)的化合物的藥物。
全文摘要
本文公開的是適合用作抗腫瘤劑的化合物、用于治療癌癥的方法(其中公開的化合物被用于制備治療癌癥的藥物)、治療腫瘤的方法(其包括給予受試者包含一種或多種公開的細(xì)胞毒性劑的組合物)和用于制備公開的抗腫瘤劑的方法。
文檔編號A01N43/16GK102438452SQ201080020199
公開日2012年5月2日 申請日期2010年5月7日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月8日
發(fā)明者B·王, 徐文方, 方浩, 李艷玲 申請人:喬治亞州大學(xué)研究基金會, 山東大學(xué)