專利名稱：抗炎化合物及其應(yīng)用的制作方法
相關(guān)申請的交叉引用
本申請要求2007年8月10日提交的美國臨時申請序列號60/955,258和2007年11月21日提交的美國臨時申請序列號60/989,584的優(yōu)先權(quán)。兩份臨時申請的內(nèi)容通過引用全文納入本文。
發(fā)明領(lǐng)域 本發(fā)明涉及治療炎癥相關(guān)疾病，特別是癌癥的化合物和藥物組合物。

背景技術(shù)：
炎癥是免疫系統(tǒng)的關(guān)鍵部分，其在防御和病理生理學事件中起作用以維持組織、器官和各細胞的穩(wěn)態(tài)?？蓪⒀装Y分為急性或慢性。急性炎癥是特征在于炎癥的經(jīng)典體征的短期過程，即血漿和白血病浸潤組織導(dǎo)致的腫脹、發(fā)紅、疼痛、發(fā)熱和功能喪失。只要傷害性刺激存在，其便會存在，一旦該刺激除去其便停止。慢性炎癥是特征在于同時存在活性炎癥、組織破壞和試圖修復(fù)的病理性狀況。慢性發(fā)炎組織的特征在于單核的免疫細胞(單核細胞、巨噬細胞、淋巴細胞和漿細胞)浸潤、組織破壞和試圖愈合，包括血管生成和纖維化。
沒有炎癥，傷口和感染不能愈合，而組織的漸進性破壞會威脅機體的生存。另一方面，未加抑制的炎癥可導(dǎo)致宿主產(chǎn)生疾病，例如干草熱，動脈粥樣硬化及其它心血管疾病，神經(jīng)變性疾病，例如阿爾茨海默病，癌癥和類風濕性關(guān)節(jié)炎。就這些原因而言，炎癥受到身體的嚴格調(diào)節(jié)。
炎癥由超過400種基因控制。顯性的促炎癥基因型使得我們不耐受作為慢性炎性疾病基礎(chǔ)的炎性反應(yīng)并增強炎性反應(yīng)的強度，尤其是在老年人中(Ferencik等，Inflammation--a lifelong companion(炎癥-終身相伴).FoliaMicrobiol(Praha).2007；52159-73)。雖然早已認為關(guān)節(jié)疾病是原型炎性疾病，但目前認為心血管疾病、神經(jīng)變性疾病、自身免疫疾病和癌癥具有炎癥作為它們發(fā)病機理的統(tǒng)一部分。
阿爾茨海默病(AD)包括老年斑和周圍神經(jīng)膠質(zhì)中的炎性過程，伴有急性期蛋白質(zhì)，例如C-反應(yīng)活性蛋白(CRP)和IL-6表達增加。正常大腦衰老期間IL-6表達增加提示年齡相關(guān)炎癥與衰老期間的AD發(fā)作有關(guān)系。CRP和IL-6的血液水平還與衰老期間阿爾茨海默病和認知下降的風險較高有關(guān)(Finch和Morgan，Systemic inflammation，infection，ApoE alleles，and Alzheimerdiseasea position paper(全身性炎癥、感染、ApoE等位基因和阿爾茨海默病意見書).Curr Alzheimer Res.2007；4185-9)。
炎癥在動脈粥樣硬化過程的所有特征性步驟中起著至關(guān)重要的作用。循環(huán)CRP(C-反應(yīng)活性蛋白)水平以成為心血管事件的有力獨立決定因素。高血壓與炎癥緊密相關(guān)。人中的橫向研究的實驗數(shù)據(jù)和結(jié)果強烈支持該觀點(Virdis等，C-reactive protein and hypertensionis there a causal relationship？(C-反應(yīng)活性蛋白和高血壓有因果關(guān)系嗎)Curr Pharm Des.2007；131693-8)。在癌癥中，慢性炎癥常起到腫瘤促進劑的作用，從而導(dǎo)致侵襲性的癌性生長和傳播。促進腫瘤生長的許多相同的炎性因子也導(dǎo)致癌癥惡病質(zhì)/厭食、疼痛、衰弱和存活期縮短。即使對于在初始診斷時攻擊炎癥來提高患者的生活質(zhì)量和存活，已有引人注目的病例。CRP的血清水平與癌癥患者的預(yù)后差有關(guān)(MacDonald N.Cancer cachexia and targeting chronic inflammationa unified approach tocancer treatment and palliative/supportive care(惡病質(zhì)和靶向慢性炎癥癌癥治療和姑息/支持性護理的統(tǒng)一方法).J Support Oncol.2007；5157-62)。
非甾體抗炎藥(NSAID)是最廣泛使用的抗炎化合物，其中阿司匹林(原型NSAID)仍是全球最老但最廣泛使用的藥物(Stanley P，Hegedus R.Aspirin--the first hundred years(阿司匹林-首個百年).Biologist(倫敦)2000；47269-71；Rinsema TJ.One hundred years of aspirin(阿司匹林百年).Med Hist 1999；43502-7)。NSAID具有顯著的抗腫瘤作用，在日益了解炎癥在癌癥中的作用的情況下這是應(yīng)該(至少部分)考慮的。已有正式證明阿司匹林是抵御結(jié)腸癌的化學預(yù)防劑[3、4]。對于其它NSAID，它們抗腫瘤特性的證據(jù)非常強，但仍主要依據(jù)流行病學研究(Baron JA.What now for aspirin and cancerprevention？(目前的阿司匹林和癌癥預(yù)防為何？)J Natl Cancer Inst2004；964-5；Jacobs EJ，Rodriguez C，Mondul AM，Connell CJ，Henley SJ，Calle EE等，A large cohort study of aspirin and other nonsteroidalanti-inflammatory drugs and prostate cancer incidence(阿司匹林和其它非甾體抗炎藥及前列腺癌發(fā)病率的大人群研究).J Natl Cancer Inst 2005；97975-80；Thun MJ，Henley SJ，Gansler T.Inflammation and canceranepidemiological perspective(炎癥和癌癥流行病學觀點).NovartisFoundation symposium(諾華基金會論壇)2004；2566-21；discussion(討論)2-8，49-52，266-9)。例如，最近對91項流行病學研究的薈萃分析(meta-analysis)顯示增加NSAID攝取導(dǎo)致7-10種惡性腫瘤風險有顯著的指數(shù)降低，包括4種主要類型結(jié)腸癌、乳腺癌、肺癌和前列腺癌(Harris RE，Beebe-Donk J，Doss H，Burr Doss D.Aspirin，ibuprofen，and other non-steroidal anti-inflammatorydrugs in cancer preventiona critical review of non-selective COX-2blockade(癌癥預(yù)防中的阿司匹林、布洛芬和其它非甾體抗炎藥非選擇性COX-2阻斷的評論性綜述)(綜述).Oncology reports 2005；13559-83；Ratliff TL.Aspirin，ibuprofen，and other non-steroidal anti-inflammatory drugs in cancerpreventiona critical review of non-selective COX-2blockade(癌癥預(yù)防中的阿司匹林、布洛芬和其它非甾體抗炎藥非選擇性COX-2阻斷的評論性綜述)(綜述).The Journal ofurology 2005；174787-8)。
NSAID可能通過多效作用預(yù)防癌癥(總結(jié)于Rayyan Y，Williams J，RigasB.The role of NSAIDs in the prevention of colon cancer(NSAID在預(yù)防結(jié)腸癌中的作用).Cancer Invest 2002；201002-11；Shiff SJ，Rigas B.Aspirin forcancer(用于癌癥的阿司匹林).Nat Med 1999；51348-9.)。然而，常規(guī)NSAID明顯不符合它們廣泛用作抵御癌癥的化學預(yù)防劑的兩條重要標準，即，安全性和高效率，因為NSAID與大量副作用相關(guān)，并且它們的序列相當有限，不超過50％(Rayyan Y，Williams J，Rigas B.The role of NSAIDs in the preventionof colon cancer(NSAID在預(yù)防結(jié)腸癌中的作用).Cancer Invest2002；201002-11)。因此，需要開發(fā)療效和安全性特征改善的化合物來治療炎癥相關(guān)的各種疾病。
發(fā)明概述 本發(fā)明提供包括一組新型NSAID衍生物在內(nèi)的這種新型治療劑和利用它們預(yù)防和治療疾病，特別是癌癥的方法。
在第一方面，本發(fā)明提供通式I所示化合物或其對映體、外消旋化合物、非對映體或互變體，或其前藥、鹽、水合物或酯；
式中X1選自-O-、-S-和-NH-； 式中B是任選取代的脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜環(huán)、芳族或雜芳族基團， 其中B任選被一個或多個X2取代，X2獨立選自下組氫、鹵素、羥基、烴氧基或-CN；任選取代的脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜環(huán)、芳族、雜芳族部分；-ORR、-S(＝O)nRd、-NRbRc、-C(＝O)Ra和-C(＝O)ORa；其中n是0-2，RR是任選取代的脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜環(huán)、芳基或芳烷基、雜芳族基團或酰基部分； 對于各種情況，Ra獨立選自下組氫和任選取代的脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜環(huán)、芳族或雜芳族部分； 對于各種情況，Rb和Rc獨立選自下組氫；羥基；SO2Rd；和脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜環(huán)、芳族、雜芳族或?；糠?； 對于各種情況，Rd獨立選自下組氫；-N(Re)2；脂族、芳基和雜芳基；和 對于各種情況，Re獨立為氫或脂族基團； 其中A是任選取代的脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜環(huán)、芳族或雜芳族基團，例如但不限于下文進一步詳述的那些部分； 其中D是羥基；鹵化物(halide)；甲苯磺酸酯；磷酸酯(-O-P(ORf)3)或亞磷酸酯(-O-P(ORg)2)，-OSO2NRxRy，其中Rx和Ry獨立為氫、或取代或未取代的脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜環(huán)、芳基或芳烷基、雜芳族或?；糠郑?O-C6H4OC(＝O)CH3；烴氧基部分；或酰基部分，前提是至少一個Rf不是H，并且至少一個Rg不是H，還有前提是如果B是

其中Rh是芳基、芳烷基、烷基、烯基或炔基，則D是磷酸酯(-O-P(O)(ORf)2)或亞磷酸酯(-O-P(ORg)2)，優(yōu)選地Rf和Rg各自獨立為H、烷基、烯基、炔基、芳基或芳烷基，其進而可被取代或是未取代的。
在一個實施方式中，本發(fā)明涉及含有烷基、烯基、芳基、芐基或環(huán)狀基團的阿司匹林的磷酸或亞磷酸的單酯、二酯或三酯和它們的衍生物，以及它們對于癌癥治療和預(yù)防的應(yīng)用。一系列新型阿司匹林衍生物，特別是2-乙酰氧基-苯甲酸4-(二乙氧基-磷酰氧基甲基)-苯基酯和2-乙酰氧基-苯甲酸3-(二乙氧基-磷酰氧基甲基)-苯基酯(暫稱為磷酸阿司匹林(phosphoaspirin))和測定的這些化合物具有體外和體內(nèi)的抗癌癥活性。磷酸阿司匹林通過組合的抗增殖和主要的促凋亡作用而抑制HT-29人結(jié)腸腺癌細胞(IC50＝276.6±12.3μM(平均值±SEM))。雖然不想受關(guān)于機制的任何理論的束縛，但申請人相信磷酸阿司匹林通過調(diào)節(jié)細胞動力學實現(xiàn)其作用；與對照相比，癌細胞的增殖指數(shù)降低18.13％(p＜0.001)，凋亡指數(shù)增加94.6％(p＜0.003)。磷酸阿司匹林未顯示明顯的毒性。
優(yōu)選地，式I所示化合物選自以下4-(2-乙酰氧基苯甲酰氧基)芐基磷酸二乙酯、2-乙酰氧基-苯甲酸4-(二乙氧基-磷酰氧基甲基)-苯基酯、2-乙酰氧基-苯甲酸3-(二乙氧基-磷酰氧基甲基)-苯基酯和磷酸-舒林酸I、磷酸-舒林酸II、磷酸氟比洛芬、磷酸布洛芬、甘油-磷酸阿司匹林I、和甘油-磷酸阿司匹林II。這些化合物的化學結(jié)構(gòu)見下文。
在另一方面，本發(fā)明涉及包含本文概述的式I所示化合物和藥學上可接受的賦形劑的藥物組合物。在特定實施方式中，所述組合物可用于治療人和動物炎癥相關(guān)疾病，包括但不限于腫瘤、癌癥、風濕性疾病，例如類風濕性關(guān)節(jié)炎和斯耶格倫綜合征；心血管疾病，例如冠狀動脈疾病、外周血管疾病和高血壓；神經(jīng)變性疾病，例如阿爾茨海默病及其變體或腦血管疾?。缓妥陨砻庖呒膊?，例如紅斑狼瘡。除本發(fā)明的一種或多種化合物外，這種組合物可包含一種或多種其它藥物制劑。
在另一實施方式中，本發(fā)明涉及抑制有此需要的對象的炎癥，特別是慢性炎癥的方法，該方法給予該對象有效抑制炎癥用量的本發(fā)明化合物或組合物。所述對象可以是人患者或動物。
在還有另一方面，本發(fā)明提供治療不良炎癥相關(guān)任何疾病的方法，包括給予有此需要的對象(例如，人患者或動物)治療有效量的本發(fā)明式I所示化合物或包含本發(fā)明化合物的藥物組合物。在優(yōu)選的實施方式中，所述疾病包括但不限于風濕性疾病，例如類風濕性關(guān)節(jié)炎和斯耶格倫綜合征；心血管疾病，例如冠狀動脈疾病、外周血管疾病和高血壓；神經(jīng)變性疾病，例如阿爾茨海默病及其變體或腦血管疾?。蛔陨砻庖呒膊?，例如紅斑狼瘡；和特征在于器官，例如肺(例如慢性支氣管炎)或鼻竇(例如慢性鼻竇炎)的慢性炎癥的其它病癥。
本發(fā)明化合物可用于制備治療上述疾病的藥物。
附圖簡述


圖1是本發(fā)明幾種化合物的NMR圖。
圖2顯示DFMO增強磷酸-舒林酸-誘導(dǎo)的結(jié)腸癌細胞增殖抑制作用以及凋亡導(dǎo)致的細胞周期停滯和細胞死亡。A-左圖與5mM DFMO、40μM磷酸-舒林酸(P-S)或DFMO和P-S的組合溫育48小時后，測定HT-29(實心柱)和SW-480(空心柱)細胞的細胞活力。數(shù)據(jù)表示為對照細胞(只與DMSO溫育的細胞)的百分比。數(shù)值是4次獨立實驗的平均值±SEM。*與對照細胞明顯不同(p＜0.02，單向ANOVA檢驗)。右圖在該等效線圖(isobologram)中，添加線連接單用的各化合物的IC50值。A和B表示各細胞的兩種不同劑量配對(它們的各自濃度示于括號中)。添加線下的A和B位置表示增效作用。B-與5mM DFMO、40μM磷酸-舒林酸(P-S)或DFMO和P-S的組合溫育48小時后，HT-29細胞的細胞周期進展。顯示了4次獨立實驗中G1、G2/M和S期細胞的代表性分布概況。從碘化丙啶(PI)熒光測定DNA含量。C-通過膜聯(lián)蛋白V和PI的組合染色以及測定熒光強度來測定凋亡和壞死。采用膜聯(lián)蛋白V和碘化丙啶的雙重染色測定凋亡細胞百分比，表示在各象限中左下象限，活細胞(膜聯(lián)蛋白V-陰性/PI-陰性)；右下象限，早期凋亡細胞(膜聯(lián)蛋白V-陽性/PI-陰性)；右上象限，晚期凋亡細胞(膜聯(lián)蛋白V-陽性/PI-陽性)；左上象限，壞死細胞(膜聯(lián)蛋白V-陰性，PI-陽性)。這些圖像代表了3次獨立實驗。
圖3顯示磷酸-舒林酸I抑制結(jié)腸癌細胞中的NF-κB活化。磷酸-舒林酸抑制組成型和TNFα-誘導(dǎo)的NF-κB活化。上圖在有或沒有40-100μM磷酸-舒林酸I(P-S)存在下溫育4小時后，從HT-29細胞分離核組分。各種濃度磷酸-舒林酸I處理細胞的NF-κB和OCT-1的電泳遷移率變動分析(EMSA)。為測定各轉(zhuǎn)錄因子-DNA復(fù)合物的特異性，結(jié)合試驗前，在有100-倍摩爾過量的未標記寡核苷酸存在下溫育對照核組分(-)，所述寡核苷酸含有特異性(+S)或非特異性(+NS)轉(zhuǎn)錄因子的共有序列。下圖在沒有或有80μM磷酸-舒林酸I(P-S)存在下預(yù)溫育4小時并且不用(-)或用10ng/ml TNFα再溫育0、30或60分鐘后分離HT-29細胞的核組分。與各種濃度磷酸-舒林酸I溫育的NF-κB的EMSA。
圖4顯示磷酸-舒林酸I在結(jié)腸癌細胞中誘導(dǎo)SSAT酶活性。不用或用磷酸-舒林酸I(P-S)溫育SW480細胞最多24小時，通過測定從[14C]乙酰-CoA和未標記亞精胺合成的標記的N1-乙?；鶃喚妨縼頊y定各時間點的SSAT活性。數(shù)值是4次獨立實驗的平均值±SEM。*與對照細胞明顯不同(p＜0.01，單向ANOVA檢驗)。
發(fā)明詳述 定義 本文所用的術(shù)語“脂族”包括飽和和不飽和的、直鏈(即，非支鏈的)或支鏈的脂族烴，它們?nèi)芜x被一個或多個官能團取代。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員應(yīng)知道，“脂族”在本文中包括但不限于烷基、烯基和炔基部分。因此，本文所用的術(shù)語“烷基”包括直鏈和支鏈烷基。類似的慣例適用于其它通用術(shù)語，例如“烯基”、“炔基”等。此外，本文所用的術(shù)語“烷基”、“烯基”、“炔基”等包括取代和未取代的基團。在某些實施方式中，本文所用的“低級烷基”用于表示具有1-6個碳原子的那些烷基(取代、未取代、支鏈或非支鏈的)。
在某些實施方式中，本發(fā)明所用的烷基、烯基和炔基含有1-20個脂族碳原子。在某些其它實施方式中，本發(fā)明所用的烷基、烯基和炔基含有1-10個脂族碳原子。在還有其它實施方式中，本發(fā)明所用的烷基、烯基和炔基含有1-8個脂族碳原子。在還有其它實施方式中，本發(fā)明所用的烷基、烯基和炔基含有1-6個脂族碳原子。在還有其它實施方式中，本發(fā)明所用的烷基、烯基和炔基含有1-4個脂族碳原子。因此，示范性脂族基團包括但不限于，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、烯丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、異戊基、叔戊基、正己基、仲己基部分等，它們還可包含一個或多個取代基。烯基包括但不限于例如，乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基等。代表性炔基包括但不限于乙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、1-丙炔基等。
本文所用的術(shù)語“脂環(huán)族”指組合了脂族和環(huán)狀化合物特性的化合物，包括但不限于單環(huán)或多環(huán)脂族烴和橋連的環(huán)烷基化合物，它們?nèi)芜x被一個或多個官能團取代。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員應(yīng)知道，“脂環(huán)族”在本文中包括但不限于環(huán)烷基、環(huán)烯基和環(huán)炔基部分，它們?nèi)芜x被一個或多個官能團取代。因此，示范性脂環(huán)族基團包括但不限于例如，環(huán)丙基、-CH2-環(huán)丙基、環(huán)丁基、-CH2-環(huán)丁基、環(huán)戊基、-CH2-環(huán)戊基、環(huán)己基、-CH2-環(huán)己基、環(huán)己烯基乙基、環(huán)己基乙基(cyclohexanylethyl)、降冰片基(norborbyl)部分等，它們還可包含一個或多個取代基。
本文所用的術(shù)語“烴氧基(alkoxy或alkyloxy)”指通過氧原子與母體分子部分相連的飽和(即，O-烷基)或不飽和(即，O-烯基和O-炔基)基團。在某些實施方式中，所述烷基含有1-20個脂族碳原子。在某些其它實施方式中，所述烷基含有1-10個脂族碳原子。在還有其它實施方式中，本發(fā)明所用的烷基、烯基和炔基含有1-8個脂族碳原子。在還有其它實施方式中，所述烷基含有1-6個脂族碳原子。在還有其它實施方式中，所述烷基含有1-4個脂族碳原子。烴氧基的例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲-丁氧基、叔丁氧基、新戊氧基、正己氧基等。
本文所用的術(shù)語“烴硫基(alkylthio)”或“硫代烴基(thioalkyl)”指通過硫原子與母體分子部分相連的飽和(即，S-烷基)或不飽和(即，S-烯基和S-炔基)基團。在某些實施方式中，所述烷基含有1-20個脂族碳原子。在某些其它實施方式中，所述烷基含有1-10個脂族碳原子。在還有其它實施方式中，本發(fā)明所用的烷基、烯基和炔基含有1-8個脂族碳原子。在還有其它實施方式中，所述烷基含有1-6個脂族碳原子。在還有其它實施方式中，所述烷基含有1-4個脂族碳原子。硫代烷基的例子包括但不限于甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、正丁硫基等。
術(shù)語“烷基氨基”指具有-NHR’結(jié)構(gòu)的基團，其中R’是本文定義的烷基。術(shù)語“氨基烷基”指具有結(jié)構(gòu)NH2R’-的基團，其中R’是本文定義的烷基。在某些實施方式中，所述烷基含有1-20個脂族碳原子。在某些其它實施方式中，所述烷基含有1-10個脂族碳原子。在還有其它實施方式中，本發(fā)明所用的烷基、烯基和炔基含有1-8個脂族碳原子。在還有其它實施方式中，所述烷基含有1-6個脂族碳原子。在還有其它實施方式中，所述烷基含有1-4個脂族碳原子。烷基氨基的例子包括但不限于甲基氨基、乙基氨基、異丙基氨基等。
本發(fā)明化合物的以上脂族(和其它)部分的取代基的一些例子包括但不限于脂族；脂環(huán)族；雜脂族；雜環(huán)；芳族；雜芳族；芳基；雜芳基；烷基芳基；雜烷基芳基；烷基雜芳基；雜烷基雜芳基；烴氧基；芳氧基；雜烴氧基；雜芳氧基；烴硫基(alkylthio)；芳硫基(arylthio)；雜烴硫基；雜芳硫基；F；Cl；Br；I；-OH；-NO2；-ONO2；-CN；-CF3；-CH2CF3；-CHCl2；-CH2OH；-CH2CH2OH；-CH2NH2；-CH2SO2CH3；-C(O)Rx；-CO2(Rx)；-CON(Rx)2；-OC(O)Rx；-OCO2Rx；-OCON(Rx)2；-N(Rx)2；-S(O)2Rx；-NRx(CO)Rx，其中各種情況的Rx獨立包括但不限于脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜環(huán)、芳基、雜芳基、烷基芳基、烷基雜芳基、雜烷基芳基或雜烷基雜芳基，其中以上和本文所述的任何脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜環(huán)、烷基芳基或烷基雜芳基取代基可以是取代或未取代的、支鏈或非支鏈的、飽和或不飽和的，而以上和本文所述的任何芳基或雜芳基取代基可以是取代或未取代的。本文所述實施例中顯示的具體實施方式
描述了普遍適用的取代基的其它例子。
本文所用的術(shù)語“芳族部分”通常指具有優(yōu)選3-14個碳原子的穩(wěn)定單環(huán)或多環(huán)、不飽和的部分，各碳原子可以是取代或未取代的。在某些實施方式中，術(shù)語“芳族部分”指各環(huán)原子處的p-軌道垂直于環(huán)平面并滿足休克爾規(guī)則的平面環(huán)，環(huán)中π電子數(shù)是(4n+2)，其中n是整數(shù)。本文將不滿足這些芳香性標準的一條或多條的單環(huán)或多環(huán)不飽和部分定義為“非芳族”，屬于術(shù)語“脂環(huán)族”。
本文所用的術(shù)語“雜芳族部分”通常指具有優(yōu)選3-14個碳原子并且在環(huán)內(nèi)包含至少一個選自O(shè)、S或N的雜原子(即，替代環(huán)碳原子)的穩(wěn)定單環(huán)或多環(huán)、不飽和的部分，其中各碳原子可以是取代或未取代的。在某些實施方式中，術(shù)語“雜芳族部分”指各環(huán)原子處的p-軌道垂直于環(huán)平面，滿足休克爾規(guī)則并包含至少一個雜原子的平面環(huán)，環(huán)中π電子數(shù)是(4n+2)，其中n是整數(shù)。
還應(yīng)該知道本文定義的芳族和雜芳族部分可通過烷基或雜烷基部分相連，因此還包括-(烷基)芳族、-(雜烷基)芳族、-(雜烷基)雜芳族和-(雜烷基)雜芳族部分。因此，本文定義的短語“芳族或雜芳族部分”和“芳族、雜芳族-(烷基)芳族、-(雜烷基)芳族、-(雜烷基)雜芳族和-(雜烷基)雜芳族”可互換。取代基包括但不限于任何以前述及的取代基，即，對于本文所述脂族部分或其它部分提到的取代基，從而能形成穩(wěn)定的化合物。
本文所用的術(shù)語“芳基”與該術(shù)語在本領(lǐng)域的常規(guī)意義差別不大，指包含至少一個芳環(huán)的不飽和環(huán)狀部分。在某些實施方式中，“芳基”指具有一個或兩個芳環(huán)的單環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)體系，包括但不限于苯基、萘基、四氫萘基、2，3-二氫化茚基、茚基等。
本文所用的術(shù)語“雜芳基”與該術(shù)語在本領(lǐng)域的常規(guī)意義差別不大，指具有5-10個環(huán)原子的環(huán)狀芳族基團，其中一個環(huán)原子選自S、O或N，零個、一個或兩個環(huán)原子是獨立選自S、O或N的額外雜原子；其余環(huán)原子是碳，該基團通過任何環(huán)原子與分子的其余部分相連，例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、噻吩基(thiophenyl)、呋喃基、喹啉基、異喹啉基等。
應(yīng)該知道芳基和雜芳基(包括雙環(huán)芳基)可以是未取代或取代的，其中取代包括用以下部分中的任一個或多個獨立替換該基團上氫原子中的一個或多個，包括但不限于脂族；脂環(huán)族；雜脂族；雜環(huán)；芳族；雜芳族；芳基；雜芳基；烷基芳基；雜烷基芳基；烷基雜芳基；雜烷基雜芳基；烴氧基；芳氧基；雜烴氧基；雜芳氧基；烴硫基；芳硫基；雜烴硫基；雜芳硫基；F；Cl；Br；I；-OH；-NO2；-CN；-CF3；-CH2CF3；-CHCl2；-CH2OH；-CH2CH2OH；-CH2NH2；-CH2SO2CH3；-C(O)Rx；-CO2(Rx)；-CON(Rx)2；-OC(O)Rx；-OCO2Rx；-OCON(Rx)2；-N(Rx)2；-S(O)Rx；-S(O)2Rx；-NRx(CO)Rx，其中各種情況中的Rx獨立包括但不限于脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜環(huán)、芳族、雜芳族、芳基、雜芳基、烷基芳基、烷基雜芳基、雜烷基芳基或雜烷基雜芳基，其中以上和本文所述的脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜環(huán)、烷基芳基、或烷基雜芳基取代基中的任一種可以是取代或未取代的、支鏈或非支鏈的、飽和或不飽和的，其中以上和本文所述的芳族、雜芳族、芳基、雜芳基、-(烷基)芳基或-(烷基)雜芳基取代基中的任一種可以是取代或未取代的。此外，應(yīng)該知道任何兩個毗鄰基團連接在一起可代表4、5、6或7-元取代或未取代的脂環(huán)族或雜環(huán)部分。本文所述實施例中顯示的具體實施方式
描述了普遍適用的取代基的其它例子。
本文所用的術(shù)語“環(huán)烷基”專門指具有3-7個，優(yōu)選3-10個碳原子的基團。合適的環(huán)烷基包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等，與脂族、脂環(huán)族、雜脂族或雜環(huán)部分的情況一樣，環(huán)烷基可任選被取代基取代，所述取代基包括但不限于脂族；脂環(huán)族；雜脂族；雜環(huán)；芳族；雜芳族；芳基；雜芳基；烷基芳基；雜烷基芳基；烷基雜芳基；雜烷基雜芳基；烴氧基；芳氧基；雜烴氧基；雜芳氧基；烴硫基；芳硫基；雜烴硫基；雜芳硫基；F；Cl；Br；I；-OH；-NO2；-CN；-CF3；-CH2CF3；-CHCl2；-CH2OH；-CH2CH2OH；-CH2NH2；-CH2SO2CH3；-C(O)Rx；-CO2(Rx)；-CON(Rx)2；-OC(O)Rx；-OCO2Rx；-OCON(Rx)2；-N(Rx)2；-S(O)2Rx；-NRx(CO)Rx，其中各種情況中的Rx獨立包括但不限于脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜環(huán)、芳族、雜芳族、芳基、雜芳基、烷基芳基、烷基雜芳基、雜烷基芳基或雜烷基雜芳基，其中以上和本文所述的脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜環(huán)、烷基芳基、或烷基雜芳基取代基中的任一種可以是取代或未取代的、支鏈或非支鏈的、飽和或不飽和的，其中以上和本文所述的芳族、雜芳族、芳基或雜芳基取代基中的任一種可以是取代或未取代的。本文所述實施例中顯示的具體實施方式
描述了普遍適用的取代基的其它例子。
本文定義的術(shù)語“雜脂族”指其中主鏈中一個或多個碳原子被雜原子取代的脂族部分。因此，雜脂族基團指含有一個或多個氧、硫、氮、磷或硅原子的脂族鏈，例如替代碳原子。雜脂族部分可以是線形或支化的，飽和或不飽和的。在某些實施方式中，雜脂族部分通過用一個或多個部分獨立替換一個或多個氫原子而被取代，所述一個或多個部分包括但不限于脂族；脂環(huán)族；雜脂族；雜環(huán)；芳族；雜芳族；芳基；雜芳基；烷基芳基；烷基雜芳基；烴氧基；芳氧基；雜烴氧基；雜芳氧基；烴硫基；芳硫基；雜烴硫基；雜芳硫基；F；Cl；Br；I；-OH；-NO2；-CN；-CF3；-CH2CF3；-CHCl2；-CH2OH；-CH2CH2OH；-CH2NH2；-CH2SO2CH3；-C(O)Rx；-CO2(Rx)；-CON(Rx)2；-OC(O)Rx；-OCO2Rx；-OCON(Rx)2；-N(Rx)2；-S(O)2Rx；-NRx(CO)Rx，其中各種情況中的Rx獨立包括但不限于脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜環(huán)、芳族、雜芳族、芳基、雜芳基、烷基芳基、烷基雜芳基、雜烷基芳基或雜烷基雜芳基，其中以上和本文所述的脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜環(huán)、烷基芳基、或烷基雜芳基取代基中的任一種可以是取代或未取代的、支鏈或非支鏈的、飽和或不飽和的，其中以上和本文所述的芳族、雜芳族、芳基或雜芳基取代基中的任一種可以是取代或未取代的。本文所述實施例中顯示的具體實施方式
描述了普遍適用的取代基的其它例子。
本文所用的術(shù)語“雜環(huán)烷基”、“雜環(huán)”或“雜環(huán)的”指組合了雜脂族和環(huán)狀化合物的特性的化合物，包括但不限于具有5-16個原子的飽和和不飽和的單環(huán)或多環(huán)環(huán)狀體系，其中至少一個環(huán)原子是選自O(shè)、S或N的雜原子(其中氮和硫雜原子可任選被氧化)，其中所述環(huán)體系任選被本文定義的一個或多個官能團取代。在某些實施方式中，術(shù)語“雜環(huán)烷基”、“雜環(huán)”或“雜環(huán)的”指非芳族的5-、6-或7-元環(huán)或多環(huán)，其中至少一個環(huán)原子是選自O(shè)、S或N的雜原子(其中氮和硫雜原子可任選被氧化)，包括但不限于包含稠合6-元環(huán)的雙環(huán)或三環(huán)基團，所述稠環(huán)具有1-3個獨立選自氧、硫或氮的雜原子，其中(i)各5-元環(huán)具有0-2個雙鍵，各6-元環(huán)具有0-2個雙鍵和各7-元環(huán)具有0-3個雙鍵，(ii)氮和硫雜原子可以任選被氧化，(iii)氮雜原子可任選季銨化，和(iv)以上任一雜環(huán)可以稠環(huán)于芳基或雜芳基環(huán)。代表性雜環(huán)包括但不限于雜環(huán)，例如呋喃基、噻吩基、吡喃基、吡咯基、噻吩基、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑基、噁唑烷基、異噁唑基、異噁唑烷基、二噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、四唑基、三唑基、噻三唑基、噁三唑基、噻二唑基、噁二唑基、嗎啉基、噻唑基、噻唑烷基、異噻唑基、異噻唑烷基、二噻唑基、二噻唑烷基、四氫呋喃基、及它們的苯并稠合的衍生物。在某些實施方式中，本文所用的“取代的雜環(huán)、或雜環(huán)烷基或雜環(huán)”基團指以上定義的，其上1、2或3個氫原子被以下基團獨立替換而取代的雜環(huán)或雜環(huán)烷基或雜環(huán)基團，所述取代基團是但不限于脂族；脂環(huán)族；雜脂族；雜環(huán)；芳族；雜芳族；芳基；雜芳基；烷基芳基；雜烷基芳基；烷基雜芳基；雜烷基雜芳基；烴氧基；芳氧基；雜烴氧基；雜芳氧基；烴硫基；芳硫基；雜烴硫基；雜芳硫基；F；Cl；Br；I；-OH；-NO2；-CN；-CF3；-CH2CF3；-CHCl2；-CH2OH；-CH2CH2OH；-CH2NH2；-CH2SO2CH3；-C(O)Rx；-CO2(Rx)；-CON(Rx)2；-OC(O)Rx；-OCO2Rx；-OCON(Rx)2；-N(Rx)2；-S(O)2Rx；-NRx(CO)Rx，其中各種情況中的Rx獨立包括但不限于脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜環(huán)、芳族、雜芳族、芳基、雜芳基、烷基芳基、烷基雜芳基、雜烷基芳基或雜烷基雜芳基，其中以上和本文所述的脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜環(huán)、烷基芳基、或烷基雜芳基取代基中的任一種可以是取代或未取代的、支鏈或非支鏈的、飽和或不飽和的，其中以上和本文所述的芳族、雜芳族、芳基或雜芳基取代基中的任一種可以是取代或未取代的。本文所述實施例中顯示的具體實施方式
描述了普遍適用的取代基的其它例子。
此外，應(yīng)該知道以上和本文所述的脂環(huán)族或雜環(huán)部分的任一種可以包含與其稠合的芳基或雜芳基部分。本文所述實施例中顯示的具體實施方式
描述了普遍適用的取代基的其它例子。
本文所用的術(shù)語“鹵代”、“鹵化物”和“鹵素”指選自氟、氯、溴或碘的原子。
術(shù)語“鹵代烷基”表示連接有1、2或3個鹵素原子的以上定義的烷基，這種基團的例子有氯甲基、溴乙基、三氟甲基等。
本文所用的術(shù)語“氨基”指伯胺(-NH2)、仲胺(-NHRx)、叔胺(-NRxRy)或季胺(-N+RxRyRz)，其中Rx、Ry和Rz獨立為本文定義的脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜環(huán)、芳族或雜芳族部分。氨基的例子包括但不限于甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、二乙基氨基羰基、甲基乙基氨基、異丙基氨基、哌啶子基(piperidino)、三甲基氨基和丙基氨基。
本文所用的術(shù)語“?；敝妇哂型ㄊ?C(＝O)R的基團，其中R是本文定義的脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜環(huán)、芳族或雜芳族部分。
本文所用的術(shù)語“亞磺酰氨基(sulfonamido)”指通式-SO2NRxRy所示的基團，其中Rx和Ry獨立為本文定義的氫、或脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜環(huán)、芳族、雜芳族或?；糠?。
本文所用的術(shù)語“苯甲酰氨基”指通式PhCONRx-所示的基團，其中Rx是本文定義的氫、或脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜環(huán)、芳族、雜芳族或?；糠?。
本文所用的術(shù)語“C1-6亞烷基”指取代或未取代的，線形或支化的飽和二價基團，其只由碳和氫原子構(gòu)成，具有1-6個碳原子，在鏈的兩端具有游離化合價“-”。
本文所用的術(shù)語“C2-6亞烯基(alkenylidene)”指取代或未取代的，線形或支化的不飽和二價基團，其只由碳和氫原子構(gòu)成，具有2-6個碳原子，在該基團的兩端具有游離化合價“-”，其中所述不飽和的形式僅為雙鍵，并且雙鍵可存在于該鏈的第一碳和該分子的其余部分之間。
本文所用的術(shù)語“脂族”、“雜脂族”、“烷基”、“烯基”、“炔基”、“雜烷基”、“雜烯基”、“雜炔基”等包括取代或未取代的、飽和或不飽和的以及線形和支化的基團。類似地，術(shù)語“脂環(huán)族”、“雜環(huán)”、“雜環(huán)烷基”、“雜環(huán)”等包括取代或未取代的以及飽和或不飽和的基團。此外，術(shù)語“環(huán)烷基”、“環(huán)烯基”、“環(huán)炔基”、雜環(huán)烷基”、“雜環(huán)烯基”、“雜環(huán)炔基”、“芳族”、“雜芳族”、“芳基”、“雜芳基”等包括取代和未取代的基團。
本文所用的短語“藥學上可接受的衍生物”表示這種化合物的任何藥學上可接受的鹽、酯或這種酯的鹽，或給予患者后能提供(直接或間接)本文所定義化合物的任何其它加成物或衍生物、或其代謝物或殘留物。因此，藥學上可接受的衍生物包括其它前藥。前藥是藥理學活性通常顯著降低的化合物的衍生物，其含有至少一個額外部分，該額外部分易于體內(nèi)除去從而產(chǎn)生母體分子，作為藥理學活性物質(zhì)。前藥的例子是經(jīng)體內(nèi)切割從而產(chǎn)生感興趣化合物的酯。各種化合物的前藥以及衍生母體化合物以產(chǎn)生前藥的材料和方法是已知的，并且適用于本發(fā)明。下文更詳細描述了某些示范性藥物組合物和藥學上可接受的衍生物。
本發(fā)明公開了具有抗炎活性的化合物及其藥物組合物。
本發(fā)明的化合物包括以下通式(I)所示化合物或其立體異構(gòu)體，例如對映體或非對映體或外消旋化合物，或其互變體，或其前藥、鹽、水合物或酯；
式中X1選自-O-、-S-和-NH-； 式中B是任選取代的脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜環(huán)、芳基、芳烷基或雜芳族基團，其中B任選被一個或多個取代基X2取代，X2獨立選自下組氫、鹵素、羥基、-NO2、-ONO2、-CN；任選取代的脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜環(huán)、芳族、雜芳族部分；-ORR、-S(＝O)nRd、-NRbRc、-C(＝O)Ra和-C(＝O)ORa；其中n是0-2，RR是任選取代的脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜環(huán)、芳族、雜芳族或?；糠?； 對于各種情況，Ra獨立選自下組氫和任選取代的脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜環(huán)、芳族或雜芳族部分； 對于各種情況，Rb和Rc獨立選自下組氫；羥基；SO2Rd；和脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜環(huán)、芳族、雜芳族或?；糠?； 對于各種情況，Rd獨立選自下組氫；-N(Re)2；脂族、芳基和雜芳基；和 對于各種情況，Re獨立為氫或脂族基團； 其中A是任選取代的脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜環(huán)、芳族或雜芳族基團，例如但不限于下文進一步詳述的那些部分； 其中D是羥基；鹵化物；甲苯磺酸鹽；磷酸酯(-O-P(ORf)2)或亞磷酸酯(-O-P(ORg)2)，-OSO2NRxRy，其中Rx和Ry獨立為氫、或取代或未取代的脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜環(huán)、芳族、雜芳族或?；糠郑?O-C6H4OC(＝O)CH3；烴氧基部分；或?；糠郑疤崾侵辽僖粋€Rf不是H，并且至少一個Rg不是H，還有前提是如果B是

其中Rh是芳基、芳烷基、烷基、烯基或炔基，則D是磷酸酯(-O-P(O)(ORf)3)或亞磷酸酯(-O-P(ORg)2)，優(yōu)選地，Rf和Rg各自獨立為H、烷基、烯基或炔基，其進而可被取代或是未取代的。
式I所示化合物不受芳環(huán)上取代基位置的限制。例如，如果B是芳環(huán)，則-D部分可以在A-C(＝O)-X1部分的間位、鄰位或?qū)ξ?，特別是當X2是H時。如果存在一個或多個X2取代基，它們可以位于任何未占據(jù)的位置。因此，本發(fā)明包括式I所示化合物的任何和所有位置異構(gòu)體。從下文的進一步討論的本發(fā)明化合物的合成方法可明白，A-C(＝O)-X1-部分不難從含羧酸反應(yīng)物(A-C(＝O)-OH)或含酰胺反應(yīng)物(A-C(＝O)-NH)衍生得到，因此，A-C(＝O)-X1-部分在本文可稱為衍生自具有結(jié)構(gòu)A-C(＝O)-OH或A-C(＝O)-NH的化合物。
在本發(fā)明的式(I)所示化合物的一個實施方式中，A是
式中，X2是以上定義的一個或多個取代基，Y是(-C-)n，其中n是0-4，當n是2或更高時，Y任選含有一個或多個不飽和的鍵。例如，當n＝0時，任選取代的芳環(huán)結(jié)合于式(I)所示的-C(＝O)-X1-取代基。當n＝1時，Y是-CH2-。當n＝2，Y可以是-CH2-CH2-、-CH＝CH-或乙炔基。當n＝3時，Y可以是-CH2-CH2-CH2-、烯丙基、-CH＝CH-CH2-或-CH2-CH＝CH-，或該基團內(nèi)的三鍵。當n＝4時，該二價基團可具有飽和和不飽和的任何組合。
在第一個實施方式中，在式I所示取代基A的優(yōu)選但非限制性選擇中，A衍生自非甾體抗炎藥(NSAID)，包括但不限于阿司匹林、舒林酸、布洛芬、氟比洛芬，或是式IV或以上任一種的類似物。
式IV的合適類似物包括但不限于在式IV所示部分的一個或兩個苯環(huán)上有一個或多個氟原子取代的衍生物；和在α碳上具有一個或多個取代，例如乙基、二甲基、二乙基、丙基和其它這樣的脂族取代基的化合物。因此，在一個實施方式中，A可以是
式中，X2是如上所述的一個或多個取代基，R2是至少一個鹵素，R3和R4獨立為氫或脂族基團。在優(yōu)選的實施方式中，R2是F。在更優(yōu)選的實施方式中，X2是H，R2是F(相對于CR3R4在3位)，R3和R4分別是H和CH3。
因此，在一優(yōu)選但非限制性實施方式中，A可以是
在第二實施方式中，A衍生自阿司匹林，例如以下所示
其中X2是一個或多個上述取代基。
在一優(yōu)選但非限制性實施方式中，A是
在第三實施方式中，A衍生自肉桂酸或肉桂酸的衍生物，例如以下所示
其中R5和R6獨立為氫、-OH、烴氧基、鹵化物、三氟烷基、α-鹵代烷基、三氟烴氧基，或上述Ra。以上基團的非限制性例子包括三氟甲基、α-氟甲基、4-(亞茴香基(anisylidene)氨基)、2-(十六烴氧基)和4-硝基-α-(鄰-甲苯基)?？蓮闹羞x擇式I中基團A的式VI的例子包括但不限于3，4-二羥基；鄰-、間-和對-羥基；2，3-二羥基；3，5-二羥基；3，4-二甲氧基；3-羥基-4-甲氧基和3，4-二甲氧基。因此，A可以是
在另一實施方式中，A衍生自以下所示的苯二甲酸(phthalic acid)或苯二甲酸的衍生物
式中R5和R6如上所述。這種A部分的例子包括
在還有另一實施方式中，A是直鏈或支鏈脂族部分，優(yōu)選1-7個碳。在A是脂族基團的化合物中，X2優(yōu)選衍生自白藜蘆醇或其類似物與芳環(huán)上羧酸酯化的部分，即，X2是(-C＝O)ORa。白藜蘆醇的合適類似物包括但不限于She Q-B等在Oncogene(致癌基因)，第22卷，第2143-2150頁，2003，和Roberti等在J.Med Chem，第46卷，第3546-3554頁，2003的出版物中描述的化合物。在一個實施方式中，X2是
式中，R5和R6如上所述。
因此，X2的非限制性選擇是
在上述的優(yōu)選實施方式中，A是甲基。
除了以上A的選擇，本發(fā)明還包括其中A選自任選取代的脂族、脂環(huán)族、雜脂族、芳族、雜環(huán)或雜芳族部分的式I所示化合物。
式I的D取代基是羥基；鹵化物；甲苯磺酸酯；磷酸酯(-O-P(ORf)2)或亞磷酸酯(-O-P(ORg)2)，-OSO2NRxRy，其中Rx和Ry獨立為氫、或取代或未取代的脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜環(huán)、芳族、雜芳族或?；糠郑?O-C6H4OC(＝O)CH3；烴氧基部分；或?；糠?，前提是至少一個Rf不是H，并且至少一個Rg不是H。
在式I所示本發(fā)明化合物中，如果B是

其中Rh是芳基、芳烷基、烷基、烯基或炔基，則D是磷酸酯(-O-P(O)(ORf)2)或亞磷酸酯(-O-P(ORg)2)，其中Rf和Rg各自獨立為H、烷基、烯基或炔基，其進而可被取代或是未取代的。式I的D取代基優(yōu)選磷酸酯或亞磷酸酯部分，例如-OPO(烴氧基)2、-OPO2(烴氧基)、-OP(烴氧基)2、-OPO(烴氧基)。
如上所述，如果B含有苯環(huán)，含有上述D部分的取代基，-CH2--D可以位于苯環(huán)上相對于-X1-C(＝O)-A取代基位置的任何位置，即，其間位、鄰位或?qū)ξ?。本發(fā)明包括所有這樣的位置異構(gòu)體。
取代基X2的選擇如上所述。如上所述，在A是脂族基團，例如甲基的某些情況中，X2可以是與醇或多酚，例如白藜蘆醇或其類似物酯化的羧酸。白藜蘆醇的合適類似物包括但不限于She Q-B等在Oncogene(致癌基因)，第22卷，第2143-2150頁，2003，和Roberti等在J.Med Chem，第46卷，第3546-3554頁，2003的出版物中描述的化合物。X2的其它優(yōu)選例子包括未被含有部分A和D的取代基占據(jù)的一個或多個位置處的一個或多個-OH、-OCH3或-F。X2的其它優(yōu)選例子包括-CH3和-C2H5。
優(yōu)選地，式I所示化合物選自以下2-乙酰氧基-苯甲酸4-(二乙氧基-磷酰氧基甲基)-苯基酯、2-乙酰氧基-苯甲酸3-(二乙氧基-磷酰氧基甲基)-苯基酯和磷酸-舒林酸I、磷酸-舒林酸II、磷酸氟比洛芬、磷酸布洛芬、磷酸阿司匹林I、磷酸阿司匹林II和磷酸-丙戊酸，如下所述。
以上化合物只是式I的示范性而非限制性例子。
在其它方面，本發(fā)明涉及含有本文概述的式I所示化合物和藥學上可接受的賦形劑的藥物組合物。在具體的實施方式中，所述組合物可用于治療人和動物炎癥相關(guān)疾病，包括但不限于腫瘤和癌癥、風濕性疾病，例如類風濕性關(guān)節(jié)炎和斯耶格倫綜合征；心血管疾病，例如冠狀動脈疾病、外周血管疾病和高血壓；神經(jīng)變性疾病，例如阿爾茨海默病及其變體或腦血管疾病；自身免疫疾病，例如紅斑狼瘡；特征在于器官，例如肺(例如慢性支氣管炎)或鼻竇(例如慢性鼻竇炎)的慢性炎癥的其它病癥；心血管疾病，例如冠狀動脈疾病、外周血管疾病和高血壓；神經(jīng)變性疾病，例如阿爾茨海默病及其變體或腦血管疾病；自身免疫疾病，例如紅斑狼瘡；特征在于器官，例如肺(例如慢性支氣管炎)或鼻竇(例如慢性鼻竇炎)的慢性炎癥的其它病癥；和各種腫瘤及腫瘤前疾病，例如良性前列腺肥大、前列腺癌、結(jié)腸腺瘤和結(jié)腸癌、肺癌、淋巴瘤和白血病。
除本發(fā)明的一種或多種化合物外，這種組合物可包含一種或多種其它藥物制劑。
在另一實施方式中，本發(fā)明涉及抑制有此需要的對象的炎癥，特別是慢性炎癥的方法，該方法給予該對象有效抑制炎癥用量的本發(fā)明化合物或組合物。所述對象可以是人患者或動物。
應(yīng)該知道，對于以上和本文所述各類和亞類，脂族或雜脂族的任一種或更多種情況可以獨立為取代或未取代的，環(huán)狀或非環(huán)狀，線形或支化的，芳基、雜芳基、環(huán)脂族、環(huán)雜脂族的任一種或更多種情況可以是取代或未取代的。
以上化合物中的一些可包含一個或多個不對稱中心，因此可存在各種異構(gòu)形式，例如立體異構(gòu)體和/或非對映體。因此，本發(fā)明化合物及其藥物組合物可以是單個對映體、非對映體或幾何異構(gòu)體的形式，或者可以是立體異構(gòu)體的混合物形式。在某些實施方式中，本發(fā)明化合物是對映體純(enantiopure)的化合物。某些其它實施方式提供立體異構(gòu)體或非對映體的混合物。此外，當本發(fā)明化合物存在互變異構(gòu)形式時，本文包括各互變體。
此外，除非另有表述，本文所述的某些化合物可具有一個或多個雙鍵，從而存在Z或E異構(gòu)體。本發(fā)明包括的化合物還可以是，例如不含其它異構(gòu)體的各異構(gòu)體，各種異構(gòu)體的混合物，例如立體異構(gòu)體的外消旋混合物。除了上述化合物本身，本發(fā)明還包括這些化合物在藥學上可接受的衍生物和包含一種或多種本發(fā)明化合物及一種或多種藥學上可接受的賦形劑或添加劑的組合物。
因此，本發(fā)明涉及上述化合物治療炎癥相關(guān)疾病的應(yīng)用。
因此，在具體的實施方式中，本發(fā)明涉及獲得藥物組合物的方法，包括將本發(fā)明化合物配制成包含本發(fā)明化合物和藥學上可接受的運載體或賦形劑的組合物。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物制備藥物的應(yīng)用。
組合物 如上所述，本發(fā)明提供具有生物學特性的新型化合物，其可用于治療特征通常在于異常炎癥的許多病癥或疾病中的任何一種，或預(yù)防存在出現(xiàn)這種病癥或疾病風險的情況。此外，本領(lǐng)域已知的某些化合物最新鑒定為具有類似的可用于預(yù)防或治療異常炎癥的活性，本發(fā)明還涉及包含這種化合物的抗炎癥組合物。
因此，本發(fā)明的另一方面提供藥物組合物，其包含本文所述化合物(或其前藥、藥學上可接受的鹽或其它藥學上可接受的衍生物)中任一種，還任選包含藥學上可接受的運載體。在某些實施方式中，這些組合物還任選包含一種或多種額外的治療劑。或者，可將本發(fā)明化合物與一種或多種其它治療劑組合給予有此需要的患者。例如，與本發(fā)明化合物組合給予或包含在含本發(fā)明化合物的藥物組合物中的其它治療劑可以是批準的抗炎藥，或者其可以是正在食品藥品管理局中進行批準并最終獲批用于治療炎癥相關(guān)任何疾病的多種藥劑中的任一種。提供這種額外的治療劑還可促進本發(fā)明化合物靶向治療所需部位，或者可增加其穩(wěn)定性、增加其半衰期，等等。還應(yīng)知道本發(fā)明的某些化合物可存在用于治療的游離形式或其藥學上可接受的衍生物(如果合適)。按照本發(fā)明，藥學上可接受的衍生物包括但不限于藥學上可接受的鹽、酯、這種酯的鹽，或給予有此需要的患者后能提供(直接或間接)本文所述化合物的本發(fā)明化合物的前藥或其它加成物或衍生物、或其代謝物或殘留物。
本文所用的術(shù)語“藥學上可接受的鹽”指在合理的醫(yī)學判斷范圍內(nèi)，適用于和人及其它低級動物組織接觸而沒有過多毒性、刺激性、過敏反應(yīng)等，并與合理效應(yīng)/風險比相稱的那些鹽。本領(lǐng)域熟知胺、羧酸和其它類型化合物的藥學上可接受的鹽。例如，S.M.Berge等在通過引用納入本文的J.PharmaceuticalSciences，661-19(1977)中詳細描述了藥學上可接受的鹽。這些鹽可在本發(fā)明化合物的最終分離和純化期間原位制備，或者單獨地通過將游離的堿或游離酸官能團與合適的試劑反應(yīng)而制備，如下文所概述。例如，可將游離的堿官能團與合適的酸反應(yīng)。此外，如果本發(fā)明化合物攜帶酸性部分，其合適的藥學上可接受的鹽可包括金屬鹽，例如堿金屬鹽，如鈉或鉀鹽；和堿土金屬鹽，如鈣鹽或鎂鹽。藥學上可接受的無毒酸加成鹽的例子是與無機酸或有機酸形成的或采用本領(lǐng)域所用的其它方法，例如離子交換形成的氨基的鹽，所述無機酸例如是鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，所述有機酸例如是乙酸、草酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸。其它藥學上可接受的鹽包括己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、延胡索酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖醛酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對-甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽等。代表性堿金屬或堿土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等。此外，如果合適，藥學上可接受的鹽包括利用抗衡離子形成的無毒銨、季銨和胺陽離子，所述抗衡離子例如鹵離子、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低級烷基磺酸根和芳基磺酸根。
此外，本文所用的術(shù)語“藥學上可接受的酯”指在體內(nèi)水解的酯，包括在人體內(nèi)易于分解從而放出母體化合物或其鹽的那些酯。合適的酯基團包括，例如衍生自藥學上可接受的脂族羧酸，特別是鏈烷酸、鏈烯酸、環(huán)烷酸和鏈烷雙酸的那些，其中各烷基或烯基部分優(yōu)選具有不超過6個碳原子。具體酯的例子包括甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯。
此外，本文所用的術(shù)語“藥學上可接受的前藥”指在合理的醫(yī)學判斷范圍內(nèi)，適用于和人及低級動物組織接觸而沒有過多毒性、刺激性、過敏反應(yīng)等，與合理效應(yīng)/風險比相稱并對于所需應(yīng)用有效的本發(fā)明化合物的那些前藥以及，如果可能的話，本發(fā)明化合物的兩性離子形式。術(shù)語“前藥”指在體內(nèi)快速轉(zhuǎn)換而產(chǎn)生上式所示母體化合物的化合物，例如通過在血液中水解。詳細的討論見T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems(作為新型遞送系統(tǒng)的前藥)，A.C.S.論壇系列第14卷，和Edward B.Roche編.，BioreversibleCarriers in Drug Design(藥物設(shè)計中的生物可逆運載體)，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press(美國藥物聯(lián)合與帕格蒙出版社)，1987，二者通過引用納入本文。
如上所述，本發(fā)明藥物組合物還包含藥學上可接受的運載體，本文所用的運載體包括適合所需特定劑型的任何及所有的溶劑、稀釋劑或其它液體載體、分散或懸浮助劑、表面活性劑、等滲劑、增稠或乳化劑、防腐劑、固體粘合劑、潤滑劑等。Remington’s Pharmaceutical Sciences(雷明頓藥物科學)，第16版，E.W.Martin(賓夕法尼州伊斯頓市馬克出版公司(Mack Publishing Co.，Easton，Pa.)，1980)公開了用于配制藥物組合物的各種運載體及其已知的制備技術(shù)。除非任何常規(guī)運載體介質(zhì)與本發(fā)明化合物不相容，例如產(chǎn)生任何不良生物學效應(yīng)或以有害方式與藥物組合物的任何其它組分相互作用，其應(yīng)用考慮屬于本發(fā)明的范圍內(nèi)?？捎米魉帉W上可接受的運載體的材料的一些例子包括但不限于糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素及其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和醋酸纖維素；粉末化黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石粉；賦形劑，例如可可脂和栓劑蠟；油，例如花生油、棉籽油；紅花油、芝麻油；橄欖油；玉米油和大豆油；二醇；例如丙二醇；酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；瓊脂；緩沖劑，例如氫氧化鎂和氫氧化鋁；藻酸；無熱原的水；等滲鹽水；林格液；按照配制者的判斷，該組合物中還可存在乙醇、和磷酸緩沖溶液、以及其它無毒相容潤滑劑，例如月桂基硫酸鈉和硬脂酸鎂、以及著色劑、釋放劑、包衣劑、甜味劑、調(diào)味劑和芳香劑、防腐劑和抗氧化劑。
口服給藥的液體劑型包括但不限于藥學上可接受的乳液、微乳液、溶液、混懸液、糖漿和酏劑。除了活性化合物，液體劑型可包含本領(lǐng)域常規(guī)使用的惰性稀釋劑，例如水或其它溶劑、增溶劑和乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、芐醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特別是棉籽油、花生油、玉米油、胚油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇和脫水山梨糖醇的脂肪酸酯以及它們的混合物。除了惰性稀釋劑，口服組合物還可包含佐劑，例如潤濕劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、調(diào)味劑和芳香劑。
可根據(jù)已知技術(shù)，利用合適的分散劑或潤濕劑及懸浮劑配制可注射制品，例如無菌可注射水性或油性懸浮液。無菌可注射制品還可以是無毒胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑配制的無菌可注射溶液、懸液或乳液，例如1，3-丁二醇配制的溶液?？衫玫目山邮茌d體和溶劑是水、林格液、U.S.P.和等滲氯化鈉溶液。此外，無菌、不揮發(fā)的油常規(guī)用作溶劑或懸浮介質(zhì)。出于該目的，可利用任何溫和的不揮發(fā)油，包括合成的單酸甘油酯或甘油二酯。此外，利用脂肪酸，例如油酸制備可注射劑。
可以對可注射制劑滅菌，例如通過細菌截留濾器過濾，或通過摻入無菌固體組合物形式的滅菌劑，所述組合物可先溶解于或分散于無菌水或其它無菌可注射介質(zhì)中再使用。
為延長藥物的作用，常優(yōu)選減緩皮下或肌肉內(nèi)注射的藥物吸收。這可通過利用水溶性不佳的液體懸液或結(jié)晶或無定形材料實現(xiàn)。然后，藥物吸收速度取決于其溶解速度，進而可取決于晶體大小和晶型?；蛘?，通過將藥物溶解于或懸浮于油載體中以實現(xiàn)胃腸外給予藥物形式的延遲吸收。通過在生物可降解的聚合物，例如聚丙交酯-聚乙交酯中形成藥物的微膠囊基質(zhì)來制備可注射長效形式。取決于藥物與聚合物之比以及所用特定聚合物的性質(zhì)，可以控制藥物釋放的速度。其它生物可降解聚合物的例子包括聚(原酸酯)和聚(酐)。還通過將藥物截留在與身體組織相容的脂質(zhì)體或微乳劑中來制備長效可注射制劑。
將藥劑直接遞送至結(jié)腸的組合物-例如，通過pH-依賴性或其它機制將活性劑釋放入結(jié)腸以確保所述化合物排他性或主要是結(jié)腸遞送的丸劑，栓劑、灌腸劑和結(jié)腸遞送的其它方式。
直腸或陰道給藥的組合物優(yōu)選可通過將本發(fā)明化合物與合適的無刺激賦形劑或運載體，例如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟混合而制備的栓劑，所述賦形劑或運載體在室溫下是固體但在身體溫度下是液體，因此在直腸或陰道腔內(nèi)融化并釋放活性化合物。
口服給藥的固體劑型包括但不限于膠囊、片劑、丸劑、粉末和顆粒劑。在這種固體劑型中，活性化合物與至少一種藥學上可接受的惰性賦形劑或運載體，例如檸檬酸鈉或磷酸二鈣和/或以下物質(zhì)混合a)填充劑或擴充劑，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，b)粘合劑，例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠，c)濕潤劑，例如甘油，d)崩解劑，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸鹽、和碳酸鈉，e)溶解阻滯劑，例如石蠟，f)吸收促進劑，例如季銨化合物，g)潤濕劑，例如鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯，h)吸收劑，例如高嶺土和膨潤土，和i)潤滑劑，例如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉和它們的混合物。在膠囊、片劑和丸劑的情況中，所述劑型還可包含緩沖劑。
相似類型的固體組合物還可在利用乳糖以及高分子量聚乙二醇等賦形劑的軟和硬填充明膠膠囊中用作填充劑?？衫冒潞屯鈿?，例如藥物配制領(lǐng)域熟知的腸衣和其它包衣制備片劑、錠劑、膠囊、丸劑和顆粒劑等固體劑型。它們可任選包含遮光劑，還可以是任選以延遲方式只在，或優(yōu)選在腸道的某些部分釋放活性成分的組合物?？衫玫陌窠M合物的例子包括聚合物和蠟。相似類型的固體組合物還可在利用乳糖以及高分子量聚乙二醇等賦形劑的軟和硬填充明膠膠囊中用作填充劑。
所述活性化合物還可以是含上述一種或多種賦形劑的微型包封形式?？衫冒潞屯鈿?，例如藥物配制領(lǐng)域熟知的腸衣、釋放控制包衣和其它包衣制備片劑、錠劑、膠囊、丸劑和顆粒劑等固體劑型。在這種固體劑型中，可將活性化合物與至少一種惰性稀釋劑，例如蔗糖、乳糖和淀粉混合。如常規(guī)實踐一樣，這種劑型還可包含除惰性稀釋劑以外的其它物質(zhì)，例如壓片潤滑劑和其它壓片助劑，例如硬脂酸鎂和微晶纖維素。在膠囊、片劑和丸劑情況中，這些劑型還可包含緩沖劑。它們可任選包含遮光劑，還可以是任選以延遲方式只在，或優(yōu)選在腸道的某些部分釋放活性成分的組合物?？衫玫陌窠M合物的例子包括聚合物和蠟。
本發(fā)明包括本發(fā)明化合物的藥學上可接受的局部制劑。本文所用的術(shù)語“藥學上可接受的局部制劑”表示對于通過將該制劑施加于表皮而真皮內(nèi)給予本發(fā)明化合物的藥學上可接受的任何制劑。在本發(fā)明的某些實施方式中，局部制劑包含運載體體系。藥學上有效的運載體包括但不限于溶劑(例如，醇、多元醇、水)、乳膏、洗液、軟膏、油、硬膏劑、脂質(zhì)體、粉末、乳液、微乳液和緩沖溶液(例如，低滲或緩沖鹽水)或本領(lǐng)域已知用于局部給予藥物的任何其它運載體。本領(lǐng)域已知的運載體的更完全清單見本領(lǐng)域的標準參考教材，例如雷明頓藥物科學，第16版，1980和第17版，1985，均由賓夕法尼州伊斯頓市馬克出版公司出版，它們的內(nèi)容通過引用全文納入本文。在某些其它實施方式中，本發(fā)明的局部制劑可包含賦形劑。本領(lǐng)域已知的任何藥學上可接受的賦形劑可用于制備本發(fā)明藥學上可接受的局部制劑。可包含在本發(fā)明局部制劑中的賦形劑的例子包括但不限于防腐劑、抗氧化劑、增濕劑、潤膚劑、緩沖劑、增溶劑、其它穿透劑、皮膚保護劑、表面活性劑、和推進劑，和/或與本發(fā)明化合物聯(lián)用的其它治療劑。合適的防腐劑包括但不限于醇、季胺、有機酸、對羥基苯甲酸酯和苯酚。合適的抗氧化劑包括但不限于抗壞血酸及其酯、亞硫酸氫鈉、丁羥甲苯、丁羥基茴香醚、生育酚以及螯合劑，例如EDTA和檸檬酸。合適的增濕劑包括但不限于甘油、山梨醇、聚乙二醇、脲和丙二醇。本發(fā)明所用的合適緩沖劑包括但不限于檸檬酸、鹽酸和乳酸緩沖液。合適的增溶劑包括但不限于季銨氯化物、環(huán)糊精、苯甲酸芐酯、卵磷脂和聚山梨醇酯。本發(fā)明局部制劑可用的合適皮膚保護劑包括但不限于維生素E油、尿囊素(allatoin)、二甲基硅油、甘油、凡士林和氧化鋅。
在某些實施方式中，本發(fā)明的藥學上可接受的局部制劑包含至少一種本發(fā)明化合物和穿透增強劑。局部制劑的選擇取決于幾個因素，包括待治療的病癥、本發(fā)明化合物和存在的其它賦形劑的理化特征、它們在制劑中的穩(wěn)定性、可用的制備設(shè)備和成本約束條件。本文所用的術(shù)語“穿透增強劑”表示能將藥理學活性化合物運輸穿過角質(zhì)層并進入表皮或真皮的試劑，優(yōu)選全身性吸收低或沒有。已評估了各種化合物增強藥物穿透皮膚的速度的效力。參見，例如Percutaneous Penetration Enhancers(經(jīng)皮穿透增強劑)，Maibach H.I.和Smith H.E.(編)，CRC出版公司(CRC Press，Inc.)，伯克萊屯(Boca Raton)，佛羅里達州(1995)，其研究了各種皮膚穿透增強劑的應(yīng)用和試驗，和Buyuktimkin等，Chemical Means of Transdermal Drug PermeationEnhancement in Transdermal and Topical Drug Delivery Systems(透皮和局部藥物遞送系統(tǒng)中透皮藥物穿透增強的化學方法)，Gosh T.K.，Pfister W.R.，Yum S.I.(編)，國際藥物出版公司(Interpharm Press Inc.)，布法羅格羅夫(Buffalo Grove)，伊利諾斯州(1997)。在某些示范性實施方式中，本發(fā)明所用的穿透劑包括但不限于甘油三酯(例如，大豆油)、蘆薈組合物(例如，蘆薈凝膠(aloe-vera gel))、乙醇、異丙醇、辛基苯基聚乙二醇(octolyphenylpolyethylene glycol)、油酸、聚乙二醇400、丙二醇、N-癸基甲基亞砜、脂肪酸酯(例如，肉豆蔻酸異丙酯、月桂酸甲酯、單油酸甘油酯和丙二醇單油酸酯)和N-甲基吡咯烷酮。
在某些實施方式中，所述組合物可以是軟膏、糊劑、乳膏、洗液、凝膠、粉末、溶液、噴劑、吸入劑或貼劑的形式。在某些示范性實施方式中，本發(fā)明組合物的制劑是還可含有飽和或不飽和脂肪酸，例如硬脂酸、棕櫚酸、油酸、棕櫚-油酸(palmito-oleic acid)、鯨蠟醇或油醇，優(yōu)選硬脂酸的乳膏。本發(fā)明乳膏還可包含非離子型表面活性劑，例如聚氧化乙烯40硬脂酸。在某些實施方式中，將活性組分在無菌條件下與藥學上可接受的運載體和可能需要的任何所需防腐劑或緩沖劑混合。眼科制劑、點耳劑和滴眼劑也屬于本發(fā)明的范圍內(nèi)。此外，本發(fā)明考慮了透皮貼劑的應(yīng)用，其具有將化合物受控遞送至身體的額外優(yōu)點。通過將所述化合物溶解于或分散于適當介質(zhì)中來制備這些劑型。如上所述，還可利用穿透增強劑來增加穿過皮膚的化合物流?？赏ㄟ^提供速度控制膜或?qū)⑺龌衔锓稚⒃诰酆衔锘|(zhì)或凝膠中來控制速度。
還應(yīng)知道可在組合治療中配制和利用本發(fā)明化合物和藥物組合物，即，可在一種或多種其它所需治療劑或醫(yī)學操作的同時、之前或之后配制或給予本發(fā)明化合物和藥物組合物。組合方案中所用的特定治療組合(治療劑或操作)要考慮所需治療劑和/或操作與所要達到的療效的相容性。還應(yīng)知道所用療劑可對同一疾病實現(xiàn)所需作用(例如，可在另一種抗炎劑給予的同時給予本發(fā)明化合物)，或者它們可實現(xiàn)不同的作用(例如，控制任何不良作用)。
在某些實施方式中，本發(fā)明藥物組合物還包含一種或多種額外的治療活性成分(例如，抗炎和/或姑息劑)。出于本發(fā)明的目的，術(shù)語“姑息劑”指致力于減輕疾病癥狀和/或治療方案的副作用，但非治愈性的治療。例如，姑息治療包括鎮(zhèn)痛劑、止惡心藥物和抗嘔吐藥物。
在某些實施方式中，本發(fā)明化合物可共價或非共價結(jié)合于，例如聚乙二醇或其它類似的分子，從而將它們制備成適合以上述形式之一或采用納米裝置(nanodevice)給予患者?；蛘?，可采用納米科學的原理配制本發(fā)明化合物以優(yōu)化它們的治療應(yīng)用。
治療應(yīng)用和方法 如上所述，本文所述的某些化合物顯示通常作為炎癥抑制劑的活性，其中炎癥理解為本文在“發(fā)明背景”所述。因此，在某些實施方式中，本發(fā)明化合物可用于治療其中炎癥，特別是慢性炎癥是病因或與疾病或病癥的發(fā)作或持續(xù)發(fā)生有關(guān)的任何病癥或疾病，例如但不限于風濕性疾病，例如類風濕性關(guān)節(jié)炎和斯耶格倫綜合征；心血管疾病，例如冠狀動脈疾病、外周血管疾病和高血壓；神經(jīng)變性疾病，例如阿爾茨海默病及其變體或腦血管疾病；自身免疫疾病，例如紅斑狼瘡；和特征在于器官，例如肺(例如慢性支氣管炎)或鼻竇(例如慢性鼻竇炎)的慢性炎癥的其它病癥。
因此，本發(fā)明另一方面提供治療炎癥相關(guān)疾病的方法，包括將治療有效量的式I所示化合物給予有此需要的對象。某些實施方式提供了治療相關(guān)疾病的方法，包括將治療有效量的本發(fā)明化合物或包含本發(fā)明化合物的藥物組合物給予有此需要的對象，這種用量和這種時機是獲得實現(xiàn)所需結(jié)果所需的。
本發(fā)明還涉及利用式(I)所示任何化合物制備藥物以供給予有此需要的人或動物患者來抑制或阻斷炎癥。優(yōu)選在患者中診斷到炎癥相關(guān)疾病或誘發(fā)疾病的炎性病狀后立即給予這些化合物，任選與其它抗炎劑或其它藥劑，例如維持這些化合物的體內(nèi)治療水平的那些藥劑相組合。本發(fā)明化合物還可在已嘗試了其它治療并失敗之后給予，還可以預(yù)防性給予。
在某些實施方式中，本發(fā)明的應(yīng)用和方法涉及將治療有效量的化合物或其藥學上可接受的衍生物給予有此需要的對象(包括但不限于人或動物，包括家畜、家養(yǎng)或動物園動物)。
應(yīng)該知道，根據(jù)本發(fā)明方法，可采用對于病癥或疾病(其中抗炎癥或相關(guān)活性起到治療上有用的作用)治療有效的任何用量和任何給藥途徑給予化合物和組合物。因此，本文所用的表述“有效量”指足以抑制炎癥并顯示治療作用的藥劑用量。依據(jù)物種、年齡和對象的總體狀況、感染的嚴重性、具體的治療劑、其給藥方式等，所需的精確用量在不同對象中有所不同。優(yōu)選將本發(fā)明化合物配制成單位劑型以利于給藥和劑量的均一性。本文所用的表述“單位劑型”指適于待治療患者的治療劑的物理離散單位。然而，應(yīng)該知道本發(fā)明化合物和組合物的每日總用量應(yīng)由主治醫(yī)師在合理的醫(yī)學判斷范圍內(nèi)決定。任何具體患者或機體的特定治療有效劑量水平取決于各種因素，包括所治療的疾病和該疾病的嚴重性；所用具體化合物的活性；所用具體組合物；患者的年齡、體重、總體健康狀況、性別和飲食；給藥時間、給藥途徑和所用具體化合物的排出率；治療持續(xù)時間；與所用具體化合物聯(lián)用或同時使用的藥物等醫(yī)學領(lǐng)域熟知的因素。
此外，用合適的藥學上可接受的運載體配制成所需劑量后，可依據(jù)所治療疾病的部位和嚴重程度將本發(fā)明藥物組合物經(jīng)口服、直腸、胃腸外、腦池內(nèi)、陰道內(nèi)、腹膜內(nèi)、局部(例如通過粉末劑、軟膏或滴劑)、口腔含化、作為口腔或鼻噴霧劑等給予人和其它動物。在某些實施方式中，可胃腸外給予本發(fā)明化合物，劑量水平為每天約0.001毫克/公斤-約50毫克/公斤，約0.01毫克/公斤-約25毫克/公斤或約0.1毫克/公斤-約10毫克/公斤對象體重，每天給予一次或多次，從而獲得所需療效。在其它實施方式中，可經(jīng)口服或直腸給予本發(fā)明化合物，劑量水平為每天約0.01毫克/公斤-約100毫克/公斤，約0.05毫克/公斤-約50毫克/公斤或約0.1毫克/公斤-約10毫克/公斤對象體重，每天給予一次或多次，從而獲得所需療效。還應(yīng)知道可給予對象低于0.001毫克/公斤或高于50毫克/公斤(例如，50-100毫克/公斤)的劑量。在某些實施方式中，可口服或胃腸外給予化合物。
治療試劑盒 在其它實施方式中，本發(fā)明涉及方便而有效地實施本發(fā)明方法的試劑盒。該藥物包裝或試劑盒通常包含裝有一種或多種本發(fā)明藥物組合物成分的一個或多個容器。這種試劑盒尤其適用于遞送固體口服形式，例如片劑或膠囊。這種試劑盒優(yōu)選裝有多個單位劑量，還可裝有指導(dǎo)所需使用劑量的卡片。如果需要，可提供記憶輔助工具，例如數(shù)字、字母或其它標記的形式或日歷插頁來指定治療時間表中可給予劑量的時日?；蛘?，可裝有形式與藥物組合物的劑型相似或不同的安慰劑劑量或鈣飲食補充劑以提供每日服用劑量的試劑盒。這些容器還任選裝有管理藥物產(chǎn)品的生產(chǎn)、使用或銷售的政府機構(gòu)規(guī)定的告知單，該告知單反映出該機構(gòu)批準了為人用而進行的生產(chǎn)、使用或銷售。
以下代表性例子是要幫助說明本發(fā)明，而不應(yīng)將它們理解成限制了本發(fā)明的范圍。實際上，除本文所示和描述的那些，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本文件的全部內(nèi)容，包括以下實施例和參考本文引用的科學和專利文獻可明白本發(fā)明的各種改進及其許多進一步的實施方式。還應(yīng)知道那些引用的參考文獻的內(nèi)容通過引用納入本文以幫助說明本領(lǐng)域的狀態(tài)。
以下實施例包含適于實施本發(fā)明的各種實施方式及其等價方式的重要的額外信息、示例和指導(dǎo)。
實施例 實施例1.合成方法 按照以下反應(yīng)方案獲得以下所示的本發(fā)明化合物5(對-磷酸阿司匹林)。如下所示，采用三步從鄰-乙?；畻铛Ｂ?1)和4-羥基苯甲醛(2)合成化合物5。

在該方案中，-OEt代表CH3CH2O-。
步驟1制備化合物30-5℃下，向4-羥基苯甲醛(2，1.04g，8.49毫摩爾)的二氯甲烷(10mL)和吡啶(4.16mL，50摩爾)預(yù)-冷(0℃)溶液中滴加二氯甲烷(10mL)配制的鄰-乙?；畻铛Ｂ?1，1.98g，10毫摩爾)。將反應(yīng)混合物的溫度緩慢升至室溫，放置過夜。此時，反應(yīng)混合物的TLC顯示反應(yīng)完成。依次用水(25mL)、1N HCl(25mL)和水性NaHCO3洗滌反應(yīng)混合物。有機層用無水硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。油狀物的粗重量為2.35g(97％)。
步聚2制備化合物4向化合物3(2.3g，8.1毫摩爾)的二氯甲烷(10mL)和乙酸(2.5mL)預(yù)-冷(0℃)溶液中分兩份加入氰基硼氫化鈉(253mg，4毫摩爾)。在30分鐘內(nèi)將反應(yīng)溫度緩慢升高至室溫。此時，TLC顯示反應(yīng)完成。依次用水(2x 25mL)、飽和的水性碳酸氫鈉(25mL)和鹽水洗滌反應(yīng)混合物。無水硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。固體的粗重量為1.95g(83％)。
步驟3制備2-乙酰氧基-苯甲酸4-(二乙氧基-磷酰氧基甲基)-苯基酯(5)向醇(4，1.9g，6.64毫摩爾)的二氯甲烷(10mL)和二異丙基乙胺(2.2mL，13.28毫摩爾)溶液中滴加二乙基磷酰氯(diethylchlorophosphate)(2.5mL，17.26毫摩爾)，然后加入固體狀DMAP(25mg)。反應(yīng)混合物加熱回流過夜。此時，TLC顯示反應(yīng)完成。用水(2x 25mL)洗滌反應(yīng)混合物，無水硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。利用己烷∶乙酸乙酯(60∶40)，通過柱層析純化粗制殘留物。合并諸純化組分，蒸發(fā)得到固體，用熱己烷研磨數(shù)次得到固體狀的純標題化合物690mg(25％)。
為確認本發(fā)明化合物5的純度和身份，進行TLC和1H NMR。NMR圖示于
圖1。
基于NSAID的化合物非甾體抗炎藥(NSAID)包括結(jié)構(gòu)和功能(很大程度上)各異的化合物，接近50種化合物批準用于治療患各種炎性疾病的患者。它們均具有鎮(zhèn)痛、退熱和抗炎作用。其中一些，例如乙?；畻钏?阿司匹林)已證明具有抵御炎癥相關(guān)疾病，例如風濕病、心血管疾病、神經(jīng)變性疾病和癌癥的作用，這種作用在，例如類風濕性關(guān)節(jié)炎中是治療性的，或在，例如癌癥、冠狀動脈疾病或阿爾茨海默病中是預(yù)防性的。
概括說來NSAID可分類成以下化學組水楊酸鹽、芳基鏈烷酸(例如，舒林酸)、2-芳基丙酸(普魯芬(profens))、N-芳基鄰氨基苯甲酸(滅酸)、吡唑烷衍生物、昔康類和磺苯胺。大多數(shù)可用的NSAID適于采用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員易用且已知的方法如本文所述衍生化。
以下是本發(fā)明某些實施方式的幾種衍生NSAID的例子。
以下化合物被類似地合成。


注意-OEt表示CH3CH2O-.asdfad。
合成了舒林酸(2-[6-氟-2-甲基-3-[(4-甲基亞磺酰苯基)次甲基]茚-1-基]-乙酸)的兩種衍生物。它們分別稱為磷酸-舒林酸I和磷酸舒林酸II。它們的結(jié)構(gòu)是
它們各自的1H-NMR圖示于
圖1。
合成了布洛芬的一種衍生物，稱為磷酸-布洛芬。其結(jié)構(gòu)為
其1H-NMR圖示于
圖1。
合成了氟比洛芬的一種衍生物，稱為磷酸-氟比洛芬。其結(jié)構(gòu)為
其1H-NMR圖示于
圖1。
合成了阿司匹林的兩種衍生物。它們分別稱為甘油-磷酸-阿司匹林I和甘油-磷酸-阿司匹林II。它們的結(jié)構(gòu)如下所示，它們各自的1H-NMR圖示于
圖1。

萘普生的衍生物如下所示
實施例4.與母體化合物相比，6種基于NSAID的新型化合物的抗腫瘤能力顯著提高 按照Penning等(Penning TD，Talley JJ，Bertenshaw SR，Carter JS，Collins PW，Docter S等，Synthesis and biological evaluation of the1，5-diarylpyrazole class of cyclooxygenase-2inhibitorsidentification of4-[5-(4-methylphenyl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzenesulfonamide(SC-58635，celecoxib)(1，5-二芳基吡唑類環(huán)加氧酶-2抑制劑的合成和生物學評估4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(SC-58635，塞來考昔)的鑒定).J Med Chem 1997；401347-65)的方法和本文所述方法，基于4種代表性NSAID阿司匹林(接頭不同的2種衍生物)、布洛芬、氟比洛芬和舒林酸(舒林酸部分結(jié)構(gòu)不同的2種衍生物)來合成6種化合物。它們的結(jié)構(gòu)和NMR圖如上所示。
常規(guī)NSAID購自密蘇里州圣路易斯的西格瑪公司(Sigma，St Louis，MO)。我們在衍生自結(jié)腸、乳腺和胰腺癌的培養(yǎng)人細胞中測定了這6種化合物的抗腫瘤特性。
細胞培養(yǎng)在美國模式培養(yǎng)物保藏所建議并補充了10％胎牛血清(弗吉尼亞州赫恩登市醫(yī)學技術(shù)公司(Mediatech，Herndon，VA))、青霉素(50U/ml)和鏈霉素(50μg/ml；紐約州格蘭德島的生命技術(shù)公司(Life Technologies，Grand Island，NY))的特定培養(yǎng)基中將人乳腺(MCF-7和MDA-MB 231)、結(jié)腸(HT-29和SW-480)和胰腺(MIA PaCa-2和BxPC-3)細胞系(弗吉尼亞州瑪納斯美國模式培養(yǎng)物保藏所(American Type Culture Collection，Manassas，VA))培養(yǎng)成單層。在37℃，5％CO2培育細胞。以5.5x104個細胞/cm2接種細胞，使之粘著過夜，用各測試化合物處理以下初期細胞(morning cell)。MCF-7細胞是雌激素受體陽性，MDA-MB231細胞是雌激素受體陰性的。
細胞活力試驗我們采用基于3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基溴化四唑鎓染料(MTT)還原的試驗，按照生產(chǎn)商(美國威斯康星州麥迪遜市普羅邁格公司(Promega，Madison，WI，USA))的使用說明書測定。
細胞增殖試驗為測定細胞增殖，我們按照生產(chǎn)商(加利福尼亞州圣何塞的BD生物科學公司(BD Biosciences，San Jose，CA))的使用說明書檢測5-溴-2’-脫氧尿苷(BrdU)是否摻入新合成的細胞DNA。
膜聯(lián)蛋白V和碘化丙啶(PI)染色以1×105個細胞/孔的密度接種細胞，用各種濃度的各化合物或相等體積的DMSO處理24小時。簡言之，與測試化合物溫育后，胰蛋白酶處理細胞并用膜聯(lián)蛋白V-FITC(英杰公司(Invitrogen))和PI(0.5μg/ml)染色。室溫下避光溫育15分鐘后，通過BD生物科學公司的FACScaliber分析膜聯(lián)蛋白V-FITC和PI熒光強度。膜聯(lián)蛋白V(+)/PI(-)細胞處于早期凋亡，膜聯(lián)蛋白V(+)/PI(+)細胞處于晚期凋亡(二級凋亡)，膜聯(lián)蛋白V(-)/PI(+)細胞是壞死細胞。
測定細胞周期分布(PI摻入試驗)將細胞接種在培養(yǎng)皿中，用各種濃度的各化合物或相等體積的DMSO處理24小時。處理后，胰蛋白酶處理細胞，在冰上用70％乙醇固定1小時，PI(50μg/ml)和RNA酶A(4U/ml)染色30分鐘，進行流式細胞術(shù)以測定它們在細胞周期中的分布。
6種化合物及它們的母體NSAID對6種人癌癥細胞系的作用總結(jié)于表1，其顯示NSAID-衍生物在人癌癥細胞系中的24-小時IC50(μM)。與相應(yīng)的常規(guī)NSAID相比，所有6種化合物均顯示抑制細胞生長的能力提高。效力提高范圍在＞6和＞63-倍之間(我們未能獲得常規(guī)阿司匹林的精確IC50，因為其溶解度有限)。
表124-小時IC50，μM

注意GPA是甘油-磷酸-阿司匹林的縮寫 為理解這些化合物抑制細胞生長的機制，我們在MDA-MB 231人乳腺癌細胞中評估了它們對細胞動力學，也就是細胞增殖(即，細胞更新)、細胞死亡和細胞周期的作用。
如下表2所總結(jié)的，在MDA-MB231細胞中，以其IC50濃度使用的所有6種化合物a)與對照相比，抑制細胞增殖6％-50％；b)誘導(dǎo)早期和晚期凋亡以及壞死；和c)抑制G1-S細胞周期過渡。在該表中，增殖數(shù)值是相應(yīng)對照值的百分比。凋亡和壞死的那些數(shù)值指相對于總細胞群體，各類中細胞的百分比，并將那些數(shù)值與對照(只用載體處理)細胞(最上一行)作比較。
表26種化合物的細胞動力學作用 按照與上述MDA-MB231細胞相同的方法，我們通過用其24-小時IC50濃度的磷酸-舒林酸I處理24小時來測定磷酸-舒林酸I對SW480和HT-29人結(jié)腸癌細胞的細胞動力學的作用。與未處理的對照相比，生長24小時時，等于其IC50濃度的磷酸-舒林酸I抑制細胞增殖達72％(從對照中的43％到磷酸-舒林酸I處理細胞中的12％)；誘導(dǎo)凋亡(早期和晚期凋亡組合)達201％(從6.6％到20％)；誘導(dǎo)壞死達1350％(從0.2％到2.9％)和阻斷細胞周期從G1向S過渡。
實施例5磷酸-舒林酸I體內(nèi)抑制結(jié)腸癌生長 在兩種結(jié)腸癌動物模型(APCMin/+小鼠和裸鼠結(jié)腸癌異種移植物)中評估磷酸-舒林酸I對腫瘤生長的作用。
APCMin/+小鼠研究Min小鼠在Apc基因中具有截短突變，其使得它們傾向于在小腸和結(jié)腸中產(chǎn)生胃腸腫瘤(Lipkin M，Yang K，Edelmann W等，Preclinical mouse models for cancer chemoprevention studies(癌癥化學預(yù)防研究的臨床前小鼠模型).Ann N Y Acad Sci 1999；88914-9)。該模型系統(tǒng)以許多重要方式代表了描述結(jié)腸癌相關(guān)步驟的有用(和廣泛使用)實驗系統(tǒng)。
將11周齡的雄性C57BL/6J APCMin/+小鼠分成4組，每組10只，如下所示通過管飼法給藥治療4周組1用載體(玉米油)；組2用50毫克/公斤/天的磷酸-舒林酸I治療。治療結(jié)束時，與載體治療的對照相比，磷酸-舒林酸I將小腸中的腫瘤數(shù)降低57.2％(p＜0.002)(載體治療組中小腸腫瘤數(shù)為33.6±8.7，磷酸-舒林酸I治療小鼠為19.4±12.0)，而在結(jié)腸中，具體地說，與載體治療小鼠相比，磷酸-舒林酸I降低為61.8％(p＜0.02)(載體-治療組中結(jié)腸腫瘤數(shù)為1.6±0.8，磷酸-舒林酸I治療小鼠中為0.6±0.5)。我們已證明常規(guī)舒林酸在Min小鼠的結(jié)腸中明顯刺激腫瘤形成(Yang K，F(xiàn)an K，Kurihara N等，Regional response leading to tumorigenesis after sulindac insmall and large intestine of mice with Apc mutations(具有Apc突變的小鼠的小腸和大腸中給予舒林酸后導(dǎo)致腫瘤發(fā)生的局部反應(yīng)).Carcinogenesis 2003；24(3)605-11)。我們的結(jié)果證明P-S對Min小鼠的腸道癌發(fā)生施加完全的抑制作用而沒有明顯的毒性征兆。
裸鼠異種移植研究在雌性裸鼠CByJ.Cg-Foxn1(5-6周齡)的右下腹皮下接種100μl體積的1.5x106個SW480結(jié)腸癌細胞(含有PBS配制的50％基質(zhì)膠)。7天后，將動物隨機分成兩組(8小鼠/組)組1接受載體(1％(w/v)羧甲基纖維素)；組2接受50毫克/公斤/天磷酸-舒林酸I。所有藥物通過管飼法以1％(w/v)的羧甲基纖維素溶液(磷酸-舒林酸I和舒林酸濃度是等摩爾的)每天給予一次。利用數(shù)字微型卡鉗每周測量腫瘤兩次，采用下式計算腫瘤體積(TV)TV＝[L x W x(L+W/2)x 0.56]，其中，L＝腫瘤長度，W＝腫瘤寬度。治療14天后，處死動物，取出腫瘤并稱重。載體和磷酸-舒林酸的平均腫瘤重量分別是0.246±0.041和0.097±0.018(平均值±SEM)，顯示磷酸-舒林酸I將重量降低60％(p＜0.05)。磷酸-舒林酸I明顯耐受良好，因為在治療期間未觀察到體重喪失或其它毒性征兆。
二氟甲基鳥氨酸(DFMO)和磷酸-舒林酸的協(xié)同作用 我們檢驗了(DFMO)和磷酸-舒林酸I之間潛在的協(xié)同作用。利用舒林酸加上DFMO來預(yù)防結(jié)腸癌產(chǎn)生明顯的組合化學預(yù)防作用(Gerner等.Acomprehensive strategy to combat colon cancer targeting the adenomatouspolyposis coli tumor suppressor gene(靶向腺瘤性結(jié)腸息肉病腫瘤抑制基因的抵御結(jié)腸癌綜合方案).Ann N Y Acad Sci 2005；105997-105；Gerner EW，Meyskens FL，Jr.Polyamines and cancerold molecules，new understanding(多胺和癌癥老藥新用).Nat Rev Cancer 2004；4(10)781-92；Gerner EW，Meyskens FL，Jr.，Goldschmid S，Lance P，Pelot D.Rationale for，and designof，a clinical trial targeting polyamine metabolism for colon cancerchemoprevention(用于結(jié)腸癌化學預(yù)防的靶向多胺代謝的臨床試驗原理及設(shè)計).Amino Acids 2007；33(2)189-95)。該組合的原理簡單而極其有效DFMO抑制催化多胺合成限速步驟的酶-鳥氨酸脫羧酶，而舒林酸刺激多胺乙酰化并通過作用于酶-亞精胺/精胺N1-乙?；D(zhuǎn)移酶(SSAT)將其從細胞中運出。最終的結(jié)果是降低多胺水平，從而抑制癌細胞生長。最近公布的大型臨床試驗證明DFMO加上舒林酸降低所有腺瘤復(fù)發(fā)達69％，降低高級腺瘤復(fù)發(fā)達92％(Meyskens FL，McLaren CE，Pelot D等，Difluoromethylornithine PlusSulindac for the Prevention of Sporadic Colorectal AdenomasA RandomizedPlacebo-Controlled，Double-Blind Trial(二氟甲基鳥氨酸加上舒林酸來預(yù)防散發(fā)的結(jié)腸直腸腺瘤隨機的安慰劑-控制、雙盲試驗).2008年4月14日首次在線公布的癌癥預(yù)防研究(Cancer Prevention Research Published OnlineFirst on April 14，2008)10.1158/1940-6207.CAPR-08-0042). 為評估磷酸-舒林酸I和DFMO之間的潛在協(xié)同作用，我們利用HT-29和SW480人結(jié)腸癌細胞以及上述方法。如圖2A所示，在HT-29和SW480細胞中，單用DFMO 5mM和磷酸-舒林酸I 40μM在48小時時中等程度地抑制細胞生長，但它們的組合比二者之和更有效a)在HT-29細胞中，細胞數(shù)減少是DFMO 14％、P-S 41％，組合是84％；和b)在SW480細胞中DFMO 8％、P-S 45％，組合是75％。通過等效線圖解法檢驗(Tallarida RJ，Porreca F，Cowan A.Statistical analysis of drug-drug and site-site interactionswith isobolograms(采用等效線圖解法對藥物之間和部位之間相互作用進行統(tǒng)計學分析).Life Sci 1989；45(11)947-61)，DFMO和P-S對細胞生長的組合作用代表了藥理學協(xié)同作用。
然后，我們檢驗了兩種化合物之間的協(xié)同作用對細胞動力學參數(shù)的影響。細胞周期分析顯示DFMO和磷酸-舒林酸I的組合增強該作用的量級(S期單用為13.6％，聯(lián)用降低至2.9％)。此外，與單用DFMO或磷酸-舒林酸I的75％相比，聯(lián)用DFMO和磷酸-舒林酸I顯示88％的G1期停滯(圖2B)。此外，我們檢驗了DFMO在結(jié)腸癌細胞中是否能增加磷酸-舒林酸I誘導(dǎo)的凋亡。與DFMO和磷酸-舒林酸I溫育48小時后，凋亡細胞百分比是38.4％，而單用DFMO和磷酸-舒林酸I的百分比分別是8.7％和16.5％(圖2C)。兩種化合物的濃度明顯抵御它們對于細胞生長的IC50。
兩種化合物對多胺水平的影響為它們之間的協(xié)同作用提供了進一步的證據(jù)。已知常規(guī)舒林酸降低結(jié)腸癌細胞中的多胺水平(Yerushalmi等.Role ofpolyamines in arginine-dependent colon carcinogenesis in Apc(Min)(/+)mice(Apc(Min)(/+)小鼠中多胺在精氨酸-依賴性結(jié)腸癌發(fā)生中的作用).MolCarcinog 2006；45(10)764-73.；Choi等.Combination of 5-fluorouracil andN1，N11-diethylnorspermine markedly activates spermidine/spermineN1-acetyltransferase expression，depletes polyamines，and synergisticallyinduces apoptosis in colon carcinoma cells(聯(lián)用5-氟尿嘧啶和N1，N11-二乙基去甲精胺顯著活化結(jié)腸癌細胞中的亞精胺/精胺N1-乙?；D(zhuǎn)移酶表達、消除多胺和協(xié)同誘導(dǎo)凋亡).J Biol Chem 2005；280(5)3295-304；和Basuroy andGerner.Emerging concepts in targeting the polyamine metabolic pathway inepithelial cancer chemoprevention and chemotherapy(上皮癌癥化學預(yù)防和化療中靶向多胺代謝途徑的新觀念).J Biochem(東京)2006；139(1)27-33)。磷酸-舒林酸I顯著降低SW480細胞中亞精胺(對照值的34％)和精胺(對照值的9％)水平，而不顯著影響腐胺-其生物合成途徑(鳥氨酸→腐胺→亞精胺→精胺)中的第一個多胺的水平(對照值的91％)。
磷酸-舒林酸I對多胺的作用至少部分受磷酸-舒林酸I活化SSAT的介導(dǎo)。已知常規(guī)舒林酸誘導(dǎo)SSAT活性(Babbar等，Cyclooxygenase-independentinduction of apoptosis by sulindac sulfone is mediated by polyamines in coloncancer(結(jié)腸癌中多胺介導(dǎo)舒林酸砜不依賴環(huán)加氧酶的凋亡誘導(dǎo)).J BiolChem 2003；278(48)47762-75)。HT-29和SW480細胞與85μM磷酸-舒林酸I溫育24小時分別導(dǎo)致SSAT活性增加3-和4.4-倍(相比于對照，P＜0.05)。另一方面，與舒林酸溫育導(dǎo)致HT-29和SW480細胞中的SSAT活性分別增加1.5和2.5-倍(相比于對照，P＜0.05)。檢驗接觸85μM磷酸-舒林酸I的SW480細胞中SSAT誘導(dǎo)的時間依賴性顯示溫育12小時后，與載體處理對照相比，SSAT誘導(dǎo)增加4-倍，溫育18小時后繼續(xù)增加至最高5.5-倍(參見圖4)。
磷酸-舒林酸I的抗炎作用；抑制NF-κB活化 通過評估磷酸-舒林酸I對核因子-κB(NF-κB)(一種作為轉(zhuǎn)錄因子的蛋白質(zhì)復(fù)合物)活化的影響來檢驗其抗炎作用。NF-κB在幾乎所有動物細胞類型中均可見，其參與細胞對刺激，例如應(yīng)激、細胞因子、自由基、紫外輻射、氧化LDL和細菌或病毒抗原的反應(yīng)(Gilmore TD(1999).The Rel/NF-kappaBsignal transduction pathwayintroduction(Rel/NF-κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑介紹).Oncogene 18(49)6842-4)。NF-κB在調(diào)節(jié)針對感染的免疫應(yīng)答中起關(guān)鍵作用。與該作用一致的是，NF-κB的錯誤調(diào)節(jié)與癌癥、炎性和自身免疫疾病、敗血癥性休克、病毒感染和不適當?shù)拿庖甙l(fā)生有關(guān)。NF-κB還參與突觸可塑性和記憶過程(Albensi BC，Mattson MP(2000).Evidence for theinvolvement of TNF and NF-kappaB in hippocampal synaptic plasticity(TNF和NF-κB參與海馬突觸可塑性的證據(jù)).Synapse 35(2)151-9)。NF-κB通常代表炎癥的主要分子控制手段。其它感興趣的是NF-κB對細胞生長和炎癥，特別是癌癥的調(diào)節(jié)作用(Zhang Z，Rigas B.NF-kappaB，inflammation andpancreatic carcinogenesisNF-kappaB as a chemoprevention target(炎癥和胰腺癌形成作為化學預(yù)防靶標的NF-κB)(綜述).Int J Oncol2006；29(1)185-92；Karin M，Greten FR.NF-kappaBlinking inflammation andimmunity to cancer development and progression(NF-κB將炎癥與癌癥產(chǎn)生和進展的免疫力相關(guān)聯(lián))Nat Rev Immunol 2005；5(10)749-59)。
我們利用電泳遷移率變動試驗研究磷酸-舒林酸I是否影響HT-29人結(jié)腸癌細胞的NF-κB活化。還如圖3所示，我們發(fā)現(xiàn)用磷酸-舒林酸I處理HT-29細胞以濃度依賴性方式抑制組成型活性NF-κB。此外，HT-29細胞中接觸腫瘤壞死因子α(TNFα)快速誘導(dǎo)NF-κB活化；然而與80μM磷酸-舒林酸I溫育4小時消除了該作用。
磷酸-舒林酸I的安全性 我們通過Ames測試檢測磷酸-舒林酸I的基因毒性來評估其安全性，在小鼠中進行毒理學研究來評估其胃腸道和其它毒性。
馬里蘭州羅克維爾市的生物信賴實驗室(BioReliance Laboratory，Rockville，MD)進行的誘變性檢測證明磷酸-舒林酸I沒有基因毒性，該實驗室在高質(zhì)量標準化優(yōu)質(zhì)生產(chǎn)規(guī)范的條件下進行這種檢測。通過在有和沒有S9活化存在下，檢測磷酸-舒林酸I誘導(dǎo)兩種鼠傷寒沙門菌(Salmonella typhimurium)菌株的選擇基因座恢復(fù)突變的能力來評估其誘變潛力。所有這些研究對于基因毒性呈陰性。
磷酸-舒林酸I在小鼠中缺乏胃腸毒性；胃腸毒性是舒林酸以及所有NSAID類別的主要副作用。我們在小鼠中評估了磷酸-舒林酸I的潛在毒性。通過口服管飼法給予等摩爾量的磷酸-舒林酸I(317毫克/公斤/天)或常規(guī)舒林酸(200毫克/公斤/天)或載體處理三組小鼠5天，各組由8只6周齡的雌性C57BL/6J+/+小鼠構(gòu)成。在0時和第3及5天稱重小鼠。對活到研究結(jié)束時的小鼠施以安樂死并作尸檢。
磷酸-舒林酸I和載體處理小鼠a)維持其體重(磷酸-舒林酸I＝16.3±1.2→15.7±1.2；載體＝16.1±1.0g→15.7±1.2，平均值±SD)；b)未顯示胃腸或其它毒性的證據(jù)；c)所有小鼠在研究結(jié)束時活著，看起來是健康的；和d)檢查心臟、肺、脾臟、腎臟和肝臟顯示未見異常。相反，舒林酸-處理的小鼠a)體重減少20％(16.3±1.2g→13.0±0.5g；平均值±SD)；b)顯示明顯的死亡率磷酸-舒林酸I和載體是75％與0％(8只小鼠中5只死亡第2天死亡1只；第3天死亡2只；第4天死亡2只；第5天死亡1只)，和c)尸檢顯示上胃腸毒性，其中3只有肉眼可見的明顯胃潰瘍，1只有胃出血，1只有穿孔。舒林酸-處理動物的胃大于其它兩組的，其中一些顯示肝臟充血。
實施例6磷酸丙戊酸抑制各種人癌癥細胞系生長比常規(guī)丙戊酸更強效 丙戊酸(VPA)在臨床上基本用作抗驚厥和情緒穩(wěn)定藥物，現(xiàn)正廣泛研究其作為強效抗癌癥藥物，特別是因為發(fā)現(xiàn)它能抑制組蛋白脫乙酰作用(Abend NS，Dlugos DJ.Treatment of refractory status epilepticusliterature review and aproposed protocol(治療難治的癲癇持續(xù)狀態(tài)文獻綜述和建議的方案)Pediatr Neurol.2008年6月；38(6)377-90；Oki Y，Issa JP.Reviewrecentclinical trials in epigenetic therapy(綜述最近的后生治療臨床試驗).RevRecent Clin Trials.2006年5月；1(2)169-82；Barzman DH，F(xiàn)indling RL.Pharmacological treatment of pathologic aggression in children(兒童病態(tài)攻擊性的藥理學治療).Int Rev Psychiatry.2008年4月；20(2)151-7)。VPA顯示在數(shù)個體外和體內(nèi)系統(tǒng)中顯示強效抗腫瘤作用，早期臨床試驗報道了令人鼓舞的結(jié)果(Duenas-Gonzalez A，Candelaria M，Perez-Plascencia C，Perez-Cardenas E，de la Cruz-Hernandez E，Herrera LA.Valproic acid asepigenetic cancer drugpreclinical，clinical and transcriptional effects on solidtumors(作為后生癌癥藥物的丙戊酸對實體瘤的臨床前、臨床和轉(zhuǎn)錄作用)Cancer Treat Rev.2008年5月；34(3)206-22)。
我們按照上述磷酸-舒林酸I的方法合成了磷酸丙戊酸(磷酸-VPA)(VPA的衍生物)，按照上述方法測定其24-小時IC50來測定其對細胞生長的作用。還出于比較目的研究了常規(guī)丙戊酸。磷酸丙戊酸的結(jié)構(gòu)是
表3所總結(jié)的結(jié)果證明磷酸丙戊酸a)非常有效地抑制幾種人癌癥細胞系的生長，和b)與常規(guī)VPA相比，顯示抑制細胞生長效力增加，其中效力增強35到245-倍。
表3.磷酸-丙戊酸抑制人癌細胞生長(IC50，μM)
這些數(shù)值代表了各自一式五份進行的兩個實驗；結(jié)果在10％以內(nèi)。
提供以上描述和實施例只是為了說明本發(fā)明，而非限制性的。由于本領(lǐng)域技術(shù)人員可想到納入本發(fā)明構(gòu)思和主旨的所公開實施方式的改進形式，應(yīng)更寬地理解本發(fā)明從而包括落入隨附權(quán)利要求范圍內(nèi)的所有改變及其等價形式。此外，并未引用的所有參考文獻的指導(dǎo)和內(nèi)容特別通過引用納入本文。
權(quán)利要求
1.一種式I所示化合物或其對映體、非對映體、外消旋化合物、互變體，或其前藥、鹽、水合物或酯；
式(I)
式中A是任選取代的脂族、脂環(huán)族、芳基、芳烷基、雜脂族、雜環(huán)或雜芳族基團，
X1選自-O-、-S-和-NH-；
式中B是任選取代的脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜環(huán)、芳基、芳烷基或雜芳族基團，
其中B任選被一個或多個X2取代，X2獨立選自下組氫、鹵素、羥基、烴氧基、-CN；任選取代的脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜環(huán)、芳基、芳烷基、雜芳族部分；-ORR、-S(＝O)nRd、-NRbRc、-C(＝O)Ra和-C(＝O)ORa；
其中
n是0-2，
對于各種情況，Ra獨立選自下組氫和任選取代的脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜環(huán)、芳基、芳烷基或雜芳族部分；
對于各種情況，Rb和Rc獨立選自下組氫；羥基；SO2Rd；和脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜環(huán)、芳基、芳烷基、雜芳族或?；糠?；
對于各種情況，Rd獨立選自下組氫；-N(Re)2；脂族、芳基和雜芳基；
對于各種情況，Re獨立為氫或脂族；和
RR是任選取代的脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜環(huán)、芳基、芳烷基、雜芳族或?；糠郑?br> 和
其中D是羥基；鹵化物；甲苯磺酸酯；磷酸酯，-OSO2NRxRy，其中Rx和Ry獨立為氫、或脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜環(huán)、芳基、芳烷基、雜芳族或酰基部分；-O-C6H4OC(＝O)CH3；烴氧基部分；或?；糠?，前提是如果B是
或
其中Rh是芳基、芳烷基、烷基、烯基或炔基，則D是磷酸酯(-O-P(O)(ORf)2)或亞磷酸酯(-O-P(ORg)2)，其中Rf和Rg各自獨立為H、烷基、烯基、炔基、芳基或芳烷基，其進而可被取代或是未取代的。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，A是
式(II)
式中，Y是(-C-)n，其中n是0-4，當n是2或更高時，Y任選在(-C-)n部分含有一個或多個不飽和的鍵。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，A是
式(III)
式中，R2是至少一個鹵素，R3和R4獨立為氫或脂族基團。
4.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，A是
式(IV)。
5.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，A是
或
式(V) 式(VI)。
6.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，A是
式(VII)
其中R5和R6獨立為氫、-OH、烴氧基、鹵化物、三氟烷基、α-鹵代烷基、三氟烴氧基，或Ra，其中Ra獨立為氫或任選取代的脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜環(huán)、芳基或芳烷基、或雜芳族部分。
7.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，A是
式(VIII)
式中R5和R6獨立為氫、-OH、烴氧基、鹵化物、三氟烷基、α-鹵代烷基、三氟烴氧基，或Ra，其中Ra是氫或任選取代的脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜環(huán)、芳族或雜芳族部分。
8.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，A是直鏈或支鏈脂族部分。
9.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，X2是
式中R5和R6獨立為氫、-OH、烴氧基、鹵化物、三氟烷基、α-鹵代烷基、三氟烴氧基，或Ra，其中對于各種情況，Ra獨立為氫或任選取代的脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜環(huán)、芳基或芳烷基、或雜芳族部分。
10.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，A是非甾體抗炎藥。
11.如權(quán)利要求10所述的化合物，其特征在于，A是乙酰基水楊酸的衍生物或芳基鏈烷酸的衍生物。
12.如權(quán)利要求11所述的化合物，其特征在于，所述化合物選自下組2-乙酰氧基-苯甲酸4-(二乙氧基-磷酰氧基甲基)-苯基酯、2-乙酰氧基-苯甲酸3-(二乙氧基-磷酰氧基甲基)-苯基酯和磷酸-舒林酸I、磷酸-舒林酸II、磷酸氟比洛芬、磷酸布洛芬、磷酸阿司匹林I和磷酸阿司匹林II。
13.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述藥物是磷酸-丙戊酸。
14.一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1所述的化合物和藥學上可接受的賦形劑。
15.一種治療炎癥相關(guān)疾病的方法，所述方法包括將權(quán)利要求14所述的藥物組合物給予有此需要的對象。
16.如權(quán)利要求15所述的化合物，其特征在于，所述對象是人。
17.如權(quán)利要求15所述的化合物，其特征在于，所述對象是非人動物。
18.如權(quán)利要求15所述的化合物，其特征在于，所述炎癥相關(guān)疾病選自下組風濕性疾病、心血管疾病、神經(jīng)變性疾病、腦血管疾病、自身免疫疾病、器官的慢性炎癥、腫瘤及腫瘤前疾病。
19.如權(quán)利要求18所述的方法，其特征在于，所述疾病選自下組類風濕性關(guān)節(jié)炎、斯耶格倫綜合征、冠狀動脈疾病、外周血管疾病、高血壓、阿爾茨海默病及其變體、紅斑狼瘡、慢性支氣管炎、慢性鼻竇炎、良性前列腺肥大、前列腺癌、結(jié)腸腺瘤、結(jié)腸癌、肺癌、淋巴瘤和白血病。
全文摘要
公開了以下通式(I)所示化合物，其活性涉及治療炎癥相關(guān)疾病，例如癌癥、神經(jīng)變性和心血管疾病。還公開了藥物組合物和用法。式(I)
文檔編號A01N37/10GK101820755SQ200880111434
公開日2010年9月1日 申請日期2008年8月11日 優(yōu)先權(quán)日2007年8月10日
發(fā)明者巴賽爾·雷蓋斯 申請人:巴賽爾·雷蓋斯