專利名稱：4-氮雜吲哚衍生物及其作為殺真菌劑的應(yīng)用的制作方法
專利說明4-氮雜吲哚衍生物及其作為殺真菌劑的應(yīng)用 本發(fā)明涉及新的殺真菌的活性4-氮雜吲哚，包含這些新化合物的組合物以及他們在控制和/或預(yù)防植物真菌感染的方法中的用途。另外，本發(fā)明涉及制備本發(fā)明的新化合物的方法。
WO 99/20624中描述了一些4-氮雜吲哚及其在預(yù)防和治療人類和動物疾病中的應(yīng)用，雖然這些疾病不是由真菌引起的。類似的化合物在WO 03/06629、WO 2006/014325和WO 98/22457中描述，后者還揭示了他們作為消炎藥的用途。
迄今已發(fā)現(xiàn)某些4-氮雜吲哚具有殺真菌活性，特別是，抗植物病原真菌的活性。
因此，本發(fā)明提供了一種預(yù)防和/或控制植物和/或植物繁殖材料真菌感染的方法，包括向植物和/或植物繁殖材料施用殺真菌有效量的式(I)化合物或其N-氧化物的鹽
其中 X1是N或CH； X2是N或CR5； R1和R2分別為 (i)氫，鹵素，羥基，氰基或硝基， (ii)任選取代的烷基，烯基或炔基， (iii)任選取代的芳基、雜芳基，環(huán)基或雜環(huán)基，或 (iv)-C(O)R10、-C(O)NR10R11、-C(S)NR10R11、-C(NOR10)R11、-C(O)OR10、-OR10、-SR10、-S(O)R10、-S(O)NR10R11、-S(O)2NR10R11、-S(O)2R10、-NR10R11、-P(O)(OR10)(OR11)或-OP(O)(OR10)(OR11)； R3是 (i)氫、羥基、氰基或硝基， (ii)任選取代的烷基、烯基、聯(lián)二烯基、炔基或鹵代烷基， (iii)任選取代的芳基、雜芳基、環(huán)基或雜環(huán)基或雜芳烷基，或 (iv)-C(O)R12、-C(O)OR12、-OR12、-OC(O)R12、-S(O)2R12或-NR12R13； R4是 (i)氫、鹵素、羥基、氰基或硝基， (ii)任選取代的烷基、烯基、聯(lián)二烯基、炔基或鹵代烷基， (iii)任選取代的芳基、雜芳基、環(huán)基或雜環(huán)基，或 (iv)-C(O)R14、-C(O)OR14、-C(NOR14)R15、-OR14、-SR14、-S(O)NR14R15、-S(O)2R14或-NR14R15； R5是 (i)氫、鹵素、羥基、氰基或硝基， (ii)任選取代的烷基、烯基或炔基， (iii)-C(O)R16、-C(O)OR16、-OR16、-SR16、-S(O)R16、-S(O)NR16R17、-S(O)2R16或-NR16R17； R6是氫、鹵素、氰基、-C(O)OR18、-SR18、-NR18R19、-C(O)NR18R19或-N＝CR20，-C(＝NR18)NR19R20或任選取代的芳基、雜芳基、環(huán)基或雜環(huán)基； R7和R8分別為氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、-NR21R22或任選取代的烷基； R10、R11、R14、R15、R16和R17分別為氫，鹵素，羥基，氰基，硝基，任選取代的烷基、烷氧基、烯基或炔基，或任選取代的芳基、雜芳基、環(huán)基或雜環(huán)基； R12和R13分別為氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、-NR21R22任選取代的烷基、烷氧基、烯基或炔基，或任選取代的芳基，雜芳基，環(huán)基或雜環(huán)基； R18和R19分別為 (i)氫， (ii)任選取代的烷基、烯基或炔基， (iii)任選取代的芳基、雜芳基、環(huán)基或雜環(huán)基，或 (iv)-C(S)R23、-C(O)R23、-SO2R23、-C(O)OR23、-OR23或C(O)NR23R24； R20是羥基，任選取代的烷基或烷氧基或-NR21R22，或-N＝CR21R22； R21和R22分別為氫，任選取代的烷基、烯基或炔基，任選取代的環(huán)基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基，或芳烷基或-C(O)OR25； R23和R24分別為氫、羥基，任選取代的烷基、烯基或炔基，或任選取代的芳基、雜芳基、環(huán)基或雜環(huán)基，或芳烷基；和 R25是任選取代的烷基、烯基或炔基； 和/或 (i)R1和R2，(ii)R1和R3，(iii)R2和R3，(iv)R3和R5，(v)R5和R6，(vi)R5和R18，(vii)R5和R19，(viii)R14和R15，以及(ix)R18和R19，獨(dú)立地形成包含5至18個環(huán)原子的任選取代的芳基、雜芳基、環(huán)基或雜環(huán)基。
除非另有說明，用在說明書和權(quán)利要求書的下列術(shù)語具有以下涵義 “烷基”是指1到8個碳原子的線性飽和一價烴殘基或3到8個碳原子的支化飽和一價烴殘基，例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。優(yōu)選，線性烷基包含1到6個碳原子，更優(yōu)選1到4個碳原子，最優(yōu)選的是選自甲基、乙基或正丙基。優(yōu)選，支化烷基基團(tuán)包含3到6個碳原子，并且更優(yōu)選的是選自異丙基、仲丁基、異丁基或叔丁基。
“烯基”是指包含至少一個雙鍵的2到8個碳原子的線性一價飽和烴殘基，或3到8個碳原子的支化一價烴基，例如，乙烯基、丙烯基等。在適當(dāng)情況下，烯基可以具有(E)式或者(Z)式結(jié)構(gòu)。優(yōu)選，線性烯基包含2到6個碳原子，且更優(yōu)選的是選自乙烯基、丙-1-烯基、丙-2-烯基、丙-1，2-二烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、丁-1，2-二烯基和丁-1，3-二烯基。優(yōu)選，支化烯基包含3到6個碳原子，且更優(yōu)選的是選自1-甲基乙烯基、1-甲基-丙-1-烯基、1-甲基-丙-2-烯基、2-甲基-丙-1-烯基和2-甲基-丙-2-烯基。
“聯(lián)二烯基”是指三個相鄰的碳原子之間包含至少兩個雙鍵的3到8個碳原子的線性一價飽和烴殘基，或3到8個碳原子的支化一價烴基，例如，丙-1，2-二烯基、戊-1，2-二烯基、戊-2，3-二烯基、己-1，2-二烯基等。在適當(dāng)情況下，聯(lián)二烯基可以具有(R)式或者(S)式結(jié)構(gòu)。優(yōu)選為丙-1，2-二烯基。
“炔基”是指包含至少一個三鍵的2到8個碳原子的線性一價飽和烴殘基，或4到8個碳原子的支化一價烴殘基，例如，乙炔基、丙炔基等。優(yōu)選，線性炔基包含2到6個碳原子，且更優(yōu)選的是選自乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基和丁-3-炔基。優(yōu)選支化炔基基團(tuán)包含4到6個碳原子，且更優(yōu)選的是選自1-甲基-丙-2-炔基、3-甲基-丁-1-炔基、1-甲基-丁-2-炔基、1-甲基-丁-3-炔基和1-甲基-丁-3-炔基。
“亞烷基”是指1到6個碳原子的線性飽和二價烴殘基，或3到6個碳原子的支化飽和二價烴殘基，例如，亞甲基、亞乙基、亞丙基、2-甲基亞丙基等。優(yōu)選的亞烷基為前文定義的烷基基團(tuán)的二價殘基。
“亞烯基”是指包含至少一個雙鍵的2到6個碳原子的線性二價烴殘基，或3到6個碳原子的支化二價烴殘基，例如，亞乙烯基、亞丙烯基等。優(yōu)選的亞烯基基團(tuán)為前文定義的烯基的二價殘基。
“環(huán)基”是指3到8個環(huán)碳原子的一價環(huán)烴殘基，優(yōu)選3到6個環(huán)碳原子，例如，環(huán)丙基、環(huán)己基等。環(huán)基可以是完全飽和的或者單不飽和或二不飽和的。優(yōu)選，環(huán)基基團(tuán)包含3到6個環(huán)碳原子，更優(yōu)選它們選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。單不飽和環(huán)基基團(tuán)優(yōu)選選自環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基和環(huán)己烯基。
“雜環(huán)基”是指包含一、二或三個選自N、O或S(O)n(其中n是從0到2的整數(shù))的環(huán)雜原子，其余的環(huán)原子是碳，其中一或兩個碳原子可以任選地被羰基取代。這種環(huán)的例子包括，但不限于，環(huán)氧乙烷、環(huán)氧丙烷、四氫呋喃、四氫吡喃、1，3-二氧戊環(huán)、1，4-二氧六環(huán)、吖丙啶、氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、噁嗪烷(oxazinane)、嗎啉、硫代嗎啉、咪唑烷、吡唑烷和哌嗪。更優(yōu)選，雜環(huán)基基團(tuán)包含3至5個環(huán)原子，其包括一個O和/或一個N環(huán)原子。
“芳基”是指6至10個環(huán)碳原子的一價的單環(huán)或雙環(huán)芳烴殘基。合適的芳基包括苯基和萘基，特別是苯基。
“雜芳基”是指5至10個環(huán)原子，優(yōu)選5或6個環(huán)原子的一價的單環(huán)或雙環(huán)芳烴殘基，其包含一、二、三或四個分別選自N、O或S的環(huán)雜原子，其余的環(huán)原子為碳。雜芳基基團(tuán)的實(shí)例包括，但不限于，吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基、噻吩基、異噁唑基(isoazolyl)和四唑基。
“烷氧基”是指-OR殘基，其中R是任選取代的烷基、烯基或炔基或任選取代的環(huán)基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基或芳烷基基團(tuán)或雜芳烷基基團(tuán)。優(yōu)選，烷氧基基團(tuán)選自甲氧基、乙氧基、1-甲基乙氧基、丙氧基、1-甲基丙氧基和2-甲基丙氧基。更優(yōu)選烷氧基是指甲氧基或乙氧基。
“鹵”或“鹵素”是指氟、氯、溴或碘，優(yōu)選氯或氟。
“鹵代烷基”是指用一個或多個相同或不同的鹵原子取代的前文定義的烷基。鹵代烷基的例子包括，但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2-三氟乙基、2-氯乙基、2-碘乙基、3-氟丙基、3-氯丙基、2-三氟-1-氯乙基和1-二氟-2-二氟-3-三氟丙基。
“鹵代烯基”是指用一個或多個相同或不同的鹵原子取代的前文定義的烯基。鹵代烯基基團(tuán)的實(shí)例包括，但不限于2-二溴乙烯基、2-氟-2-溴乙烯基、5-溴-戊-3-烯基和3-二氯-丙-2-烯基。
“芳烷基”是指-RaRb殘基，其中Ra是亞烷基或亞烯基基團(tuán)，并且Rb是前文定義的芳基基團(tuán)。
“雜芳烷基”是指-RaRb殘基，其中Ra是亞烷基或亞烯基基團(tuán)，并且Rb是前文定義的雜芳基基團(tuán)。
“?；笔侵?C(O)R，其中R是氫，任選取代的烷基、烯基或炔基或任選取代的環(huán)基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基。
“酰氧基”是指-OC(O)R殘基，其中R是氫，任選取代的烷基、烯基或炔基或任選取代的環(huán)基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基。
前文定義的基團(tuán)，特別是烷基、烯基、炔基、環(huán)基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基基團(tuán)，可以任選地由一個或多個取代基取代，所述取代基分別選自鹵素、羥基、氰基、烷基(任選地由氰基取代)、鹵代烷基、烯基、鹵代烯基、炔基(任選地由-C(O)OR取代)、鹵代炔基、環(huán)基(任選地由氰基、鹵素、羥基或甲基取代)、雜環(huán)基、芳基(任選地由鹵素取代)、雜芳基、烷氧基(任選地由烷氧基或酰基取代)、-C(O)R、-C(O)OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)NRR′、-OS(O)NRR′、-P(O)(OR)(OR′)、-O(P)(O)(OR)(OR′)、-NRR′、-NRC(O)OR′、-C(O)NRR′、-O-N＝CRR′或三烷基硅烷基，其中R和R′分別是氫或烷基、烷氧基、鹵代烷基、烯基、鹵代烯基、炔基、環(huán)基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基。特別地，R和R′分別是氫或烷基(特別是甲基或乙基)。優(yōu)選的任選的取代基是烷氧基(特別是甲氧基或乙氧基)、羥基、氰基、鹵素(特別是氟、氯或溴)、雜環(huán)基(特別是環(huán)氧乙烷或四氫呋喃)、雜芳基(特別是吡啶基)、-C(O)OR(其中R是氫或烷基(特別是甲基或乙基))和三烷基硅烷基(特別是三甲基硅烷基)。
式(I)的化合物可以以不同的幾何或旋光異構(gòu)體形式，或不同的互變異構(gòu)形式存在?？梢源嬖谝粋€或多個手性中心，在這種情況下，式(I)的化合物可以作為純對映體、對映體混合物、純非對映體或非對映體混合物存在。分子中可以存在雙鍵，例如C＝C或C＝N鍵，在這種情況下，式(I)的化合物可以作為單一異構(gòu)體或異構(gòu)體混合物存在?？赡艽嬖诨プ儺悩?gòu)的中心。本發(fā)明涵蓋了所有這些異構(gòu)體和互變異構(gòu)體及其以所有比例的混合物，以及同位素形式，例如氘代化合物。
式(I)化合物的合適的鹽包括酸加成鹽例如那些與無機(jī)酸，如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸或磷酸，或有機(jī)羧酸，如草酸、酒石酸、乳酸、丁酸、甲基苯甲酸、己酸或苯二甲酸，或磺酸，如甲磺酸、苯磺酸或甲苯磺酸。其它有機(jī)羧酸的例子包括鹵酸，如三氟乙酸。
N-氧化物是叔胺的氧化形式或氮的氧化形式，包括雜芳族化合物。它們在很多文獻(xiàn)中描述，例如在Angelo Albini和Silvio Pietra，Boca Raton，F(xiàn)lorida，1991，CRC的“Heterocyclic N-oxides”中。
在本發(fā)明特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，X1和X2以及R1到R25的優(yōu)選的基團(tuán)，在其任何組合中，分列如下列舉。
優(yōu)選，X1是CH。
優(yōu)選，X2是CR5。更優(yōu)選，X2是CH。
優(yōu)選，R1是氫、鹵素、氰基、任選取代的C1-6烷基，C2-6烯基或C2-6炔基，任選取代的芳基或-C(O)R10，其中任選的取代基在所有情況下如前文定義，并更優(yōu)選選自羥基、烷氧基、鹵素或三烷基硅烷基。更優(yōu)選，R1是氫、鹵素、氰基或任選取代的C1-6烷基或C2-6炔基(特別地，C2-6炔基是2-三甲基硅烷基-乙炔基)。甚至更優(yōu)選，R1是氫、氯、溴、氰基或甲基。最優(yōu)選，R1是氫、氯或甲基。
優(yōu)選，R2是氫或C1-6烷基。更優(yōu)選，R2是氫或甲基。最優(yōu)選，R2是氫。
優(yōu)選，R3是氫、羥基、-C(O)R12、-OR12、-C(O)OR12、-OC(O)R12、-S(O)2R12、任選取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6聯(lián)二烯基、C2-6炔基或任選取代的飽和環(huán)基，其中任選的取代基在所有情況下如前文定義的，并更優(yōu)選選自氰基、鹵素、羥基、C1-4烷基、C2-4烯基、烷氧基(任選地被烷氧基或?；〈?、環(huán)基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、-NH2、三烷基硅烷基、-C(O)R或-C(O)OR(其中R是氫、甲基或乙基)。更優(yōu)選地，R3是氫，-OR12或任選取代的C1-6烷基、C2-4烯基、C3-4聯(lián)二烯基或C2-4炔基。最優(yōu)選，R3是氫、氰甲基、氨乙基、氨丙基、丙-2-烯基、丙-2-炔基、丙-1，2-二烯基、甲氧甲基、2-氟甲基、-OCH2C≡CH，-OCH2OCH3，-OCH2CN，-OCH(CH3)CN。
優(yōu)選，R4是氫、鹵素，任選取代的C2-6炔基或任選取代的芳基或雜芳基，其中任選的取代基如前文定義的，并更優(yōu)選選自羥基、鹵素(特別是氟或氯)、鹵代烷基、?；駽1-4烷基(特別是甲基)。更優(yōu)選，R4是任選取代的苯基或任選取代的雜芳基。甚至更優(yōu)選，R4是任選取代的苯基。甚至更優(yōu)選，R4是苯基、3-甲苯基、3-三氟甲苯基、4-氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，5-二氟苯基或3-甲基-4-氟苯基。最優(yōu)選，R4是苯基或4-氟苯基。
優(yōu)選R5是氫、鹵素，任選取代的C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，或與R6形成任選取代的芳環(huán)、雜芳環(huán)、環(huán)基環(huán)或雜環(huán)基環(huán)，其中任選的取代基在所有情況下如前文定義，并更優(yōu)選選自鹵素、氰基、羥基、鹵代烷基或C1-4烷基。優(yōu)選，與R6形成的環(huán)是5或6元雜環(huán)。更優(yōu)選，R5是氫或鹵素。最優(yōu)選，R5是氫。
優(yōu)選R6是氫、氯、-C(O)OR18、-NR18R19、-N＝CR20或與如前文定義的R5形成任選取代的芳環(huán)、雜芳環(huán)、環(huán)基環(huán)或雜環(huán)基環(huán)。更優(yōu)選的，R6是氫或-NR18R19。更優(yōu)選的，R6是-NHR19。更優(yōu)選，R6是-NHC(O)R23。
優(yōu)選R7和R8分別為氫、羥基、氰基、-NR21R22或任選取代的C1-6烷基，其中任選的取代基如前文定義的，并更優(yōu)選選自鹵素、氰基、羥基或鹵代烷基。更優(yōu)選，R7和R8分別為氫、羥基或-NR21R22。最優(yōu)選，R7和R8都是氫。
優(yōu)選，R10、R11、R14、R15、R16和R17分別為氫或任選取代的C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，其中任選的取代基如前文定義的，并且更優(yōu)選為羥基、鹵素、氰基或烷氧基。更優(yōu)選，R10、R11、R14、R15、R16和R17分別為氫或任選取代的C1-3烷基。最優(yōu)選，R10、R11、R14、R15、R16和R17分別為氫、甲基或乙基。
優(yōu)選R12和R13分別為任選取代的C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基或任選取代的C3-6環(huán)基，其中任選的取代基在所有情況下如前文定義，并更優(yōu)選為羥基、鹵素、氰基、烷氧基(任選地用羥基或甲基取代)、-C(O)OR、-OS(O)NRR′(其中R和R′分別為氫、烷基、烯基或炔基)。更優(yōu)選地，R12和R13分別為任選取代的C1-4烷基、C2-4烯基或C2-4炔基。最優(yōu)選，R12和R13分別為氰甲基、丙-2-烯基或丙-2-炔基。
優(yōu)選R18為氫、任選取代的C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基、-C(O)R23、-C(O)OR23、-S(O)2R23或-C(O)NR23R24或與R19形成任選取代的雜環(huán)基環(huán)，其中任選的取代基在所有情況下如前文定義，并更優(yōu)選選自羥基、氰基、鹵素或烷氧基。更優(yōu)選，R18為氫、C1-4取代烷基、C2-4烯基或C2-4炔基。優(yōu)選C1-4烷基基團(tuán)是乙基或異丙基。優(yōu)選，C2-4烯基是丙-2-烯基。優(yōu)選C2-4炔基基團(tuán)是丙-2-炔基或丁-2-炔基。最優(yōu)選，R18為氫。
優(yōu)選R19為氫、-C(S)R23、-C(O)R23、-C(O)OR23、-S(O)2R23或-C(O)NR23R24任選取代的C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，任選取代的芳基、雜芳基、環(huán)基或雜環(huán)基或與R18形成任選取代的雜環(huán)基環(huán)，其中任選的取代基在所有情況下如前文定義，并更優(yōu)選選自羥基、氰基、鹵素、烷氧基、環(huán)基或雜環(huán)基。更優(yōu)選，R19為氫、-C(S)R23、-C(O)R23或-C(O)OR23或任選取代的C1-4烷基。優(yōu)選，任選取代的C1-4烷基是異丁基。最優(yōu)選，R19為氫、-C(O)R23或-C(O)OR23。
優(yōu)選，R20是-NR21R22。
優(yōu)選，R21和R22分別為氫、任選取代的C1-4烷基或-C(O)OR25，其中任選的取代基如前文定義，并更優(yōu)選選自羥基、氰基、鹵素、烷氧基、?；h(huán)基或雜環(huán)基。更優(yōu)選，R21和R22分別為氫或任選取代的C1-4烷基。最優(yōu)選，R21和R22分別為氫、甲基或乙基。
優(yōu)選，R23和R24分別為氫，羥基，任選取代的C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基或任選取代的環(huán)基或芳基，其中任選的取代基在所有情況下如前文定義，并更優(yōu)選為羥基、鹵素、氰基、C1-4烷基、烷氧基、鹵代烯基、環(huán)基或-C(O)OR(其中R為環(huán)基)。優(yōu)選，芳基基團(tuán)為任選取代的苯基。更優(yōu)選，芳基基團(tuán)是3-鹵代苯基或4-鹵代苯基。更優(yōu)選，R23和R24分別為氫，任選取代的C1-6烷基或C2-6烯基或任選取代的飽和或單不飽和環(huán)基基團(tuán)。甚至更優(yōu)選，R23和R24分別為任選取代的C1-6烷基或任選取代的C3-6飽和環(huán)基基團(tuán)。優(yōu)選，任選取代的C1-6烷基是甲基、乙基或異丙基。優(yōu)選，C3-6飽和環(huán)基基團(tuán)是環(huán)丙基或環(huán)丁基基團(tuán)，其可以由一個或多個選自氰基、鹵素(優(yōu)選為氟)、C1-4烷基(優(yōu)選為甲基)或鹵代烯基的取代基取代。
優(yōu)選地，R25為C1-4烷基。更優(yōu)選，R25為甲基、乙基、丙基或2-二甲基。
在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，當(dāng)R3為氫時，R6不為氫。更優(yōu)選，R3為氫，且R6為-NR18R19。更優(yōu)選，R3為氫，且R6為-NHR19。更優(yōu)選，R3為氫，且R6為-NHC(O)R23。
在可替代的優(yōu)選的實(shí)施方案中，R6為氫且R3并不為氫。更優(yōu)選，R6為氫，且R3為-OR12或任選取代的C1-6烷基、C2-4烯基、C3-4聯(lián)二烯基或C2-4炔基。最優(yōu)選，R6為氫，且R3為氰甲基、氨乙基、氨丙基、丙-2-烯基、丙-2-炔基、丙-1，2-二烯基、甲氧甲基、2-氟甲基、-OCH2C≡CH、-OCH2OCH3、-OCH2CN，-OCH(CH3)CN。
在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法利用式(Ia)的化合物
其中R1、R2、R3、R4、R7和R8如前文所定義，且優(yōu)選R1為氫、鹵素、氰基、任選取代的C1-6烷基(特別地，任選取代的C1-4烷基，并且最特別地，任選取代的甲基或乙基，其中任選的取代基如前文定義，并且更優(yōu)選羥基，例如1-羥基乙基)或-C(O)R10，并且R10是氫或C1-4烷基； R2、R7和R8分別為氫、鹵素或C1-4烷基； R3是氫，羥基，氰基，任選取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6聯(lián)二烯基或C2-6炔基，-NR12R13，-OR12或-C(O)R12，其中 (a)烷基、烯基和炔基上的任選的取代基如前文所定義，且更優(yōu)選分別選自鹵、氰基、羥基、烷氧基(任選地由烷氧基或酰基取代)、C1-4烷基、C2-4烯基、環(huán)基、雜環(huán)基、雜芳基、-C(O)R、-C(O)OR和-SR，其中R是氫、C1-4烷基、C2-4烯基或C2-4炔基，并且 (b)R12是任選取代的烷基、烯基、炔基或環(huán)基，任選的取代基如前文所定義，且更優(yōu)選的為鹵、氰基、羥基、烷氧基、環(huán)基、雜環(huán)基、-C(O)R、-C(O)OR或-OS(O)NRR′，其中R和R′分別為氫或烷基， 且R4是任選取代的芳基(特別是苯基或萘基)，任選的取代基如前文所定義，且更優(yōu)選為鹵素或C1-4烷基。
更優(yōu)選，R1是氫、鹵或任選取代的C1-4烷基，其中任選的取代基優(yōu)選為羥基；R10是甲基或乙基；R2、R7和R8分別為氫、甲基、乙基或氯；R3是氫，-OR12或任選取代的C1-4烷基、C2-4烯基或C2-4炔基；以及R4是苯基，其任選地由至少一個選自鹵素和C1-4烷基(特別是甲基)的取代基取代。
甚至更優(yōu)選，R1是氫、氯或甲基；R2、R7和R8的每個為氫；R3是氫、氰甲基、丙-2-烯基或丙-2-炔基；以及R4是苯基，2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、3-甲基苯基或3-甲基-4-氟苯基且最優(yōu)選為4-氟苯基。
在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法利用式(Ib)的化合物
其中R1、R2、R3、R4、R6、R7和R8如前文所定義的，且優(yōu)選 R1為氫、鹵素、任選取代的C1-6烷基或-C(O)R10，且R10是氫或C1-4烷基； R2為氫或C1-4烷基； R3是氫、羥基、任選取代的C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基、-C(O)R12或-OR12，且R12是任選取代的C1-4烷基或環(huán)基，任選的取代基在所有的情況下如前文所定義，且更優(yōu)選為鹵素、氰基、羥基、烷氧基、環(huán)基、雜環(huán)基、-NH2、三烷基硅烷基或C(O)OR，其中R為氫、C1-4烷基、C2-4烯基或C2-4炔基； R4是任選取代的芳基，任選的取代基如前文所定義，且更優(yōu)選的為鹵素或C1-4烷基； R6是鹵素或-NR18R19，且 (i)R18是氫、-C(O)R23、-C(O)OR23或任選取代的C1-4烷基、C2-4烯基或C2-4炔基，且R23是任選取代的C1-4烷基，并且 (ii)R19是氫、任選取代的C1-4烷基、C2-4烯基或C2-4炔基，-C(S)R23、-C(O)R23或-C(O)OR23，且R23是氫、任選取代的C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基或C3-6環(huán)基； R7是氫、鹵素或C1-4烷基；且 R8是氫、鹵素、C1-4烷基或NR21R22，且R21和R22分別為氫或C1-4烷基。
更優(yōu)選，R1是氫、鹵或任選取代的C1-4烷基；R2是氫或甲基；R3是氫、任選取代的C1-4烷基、C2-4烯基或C2-4炔基或-OR12；R4是苯基，其任選地由至少一個選自鹵素和C1-4烷基的取代基取代；R6是鹵素或-NR18R19，且R18是氫、丙-2-烯基或丙-2-炔基，以及R19是-C(O)R23，且R23是氫、甲基、乙基、異丙基、1-甲乙基、1-甲基丙基、2-二甲基乙基、丙基、1-甲基乙烯基、2-甲基-丙-1-烯基、丁-3-烯基、環(huán)丙基、1-甲基環(huán)丙基、1-氟環(huán)丙基或環(huán)丁基；R7是氫、氯、氟或甲基；以及R8是氫、氯、甲基或2-甲氧基-1-乙氨基。
甚至更優(yōu)選，R1是氫、氯或甲基；R2是氫或甲基；R3為氫、氰甲基、丙-2-烯基或丙-2-炔基；R4是2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、3-甲基苯基或3-甲基-4-氟苯基，且最優(yōu)選為4-氟苯基；R6是-NR18R19，且R18是氫，以及R19是-C(O)R23，且R23是甲基、乙基、異丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基或1-甲基環(huán)丙基；R7是氫；以及R8是氫、氯或甲基。
在特別的實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法利用式(Ic)的化合物
其中R1、R2、R3、R4、R6、R7和R8如前文所定義，且優(yōu)選 R1、R2、R7和R8分別為氫、鹵素或C1-4烷基；R3是氫或任選取代的C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，任選的取代基如前文所定義，且更優(yōu)選為氫或烷氧基；R4是任選取代的芳基，任選的取代基如前文所定義，且更優(yōu)選的為鹵素；以及R6是氫、-SR18或-NR18R19，其中R18是氫或C1-4烷基，且R19是任選取代的烷基、-C(S)R23或-C(O)R23，且R23是氫或C1-4烷基。
更優(yōu)選的R1、R2、R7和R8分別為氫、甲基、乙基或氯；R3是氫、鹵代烷基、烷氧基烷基、烯基或炔基；R4是任選取代的苯基，任選的取代基為鹵素；以及R6是氫或-NR18R19，其中R18是氫，且R19是2-甲氧基-1-甲基乙基、-C(S)R23或-C(O)R23，且R23是C1-4烷基。
甚至更優(yōu)選R1、R2、R7和R8分別為氫；R3是氫、2-氟乙基、甲氧基甲基、丙-1，2-二烯基或丙-2-炔基；R4是氟苯基(特別是4-氟苯基)；以及R6是-NR18R19，其中R18是氫，且R19是-C(O)R23，且R23是甲基、乙基、1-甲基乙基、1-二甲基乙基或3-甲基丙基。
更特別地，在本發(fā)明中使用的化合物示于下面的表1(通式(Ia)化合物)、表2(式(Ib)化合物)和表3(式(Ic)化合物)































表1a-表1中某些化合物的HPLC保留時間 方法見下面“實(shí)施例”中方法A和方法B的詳細(xì)說明























表2a-表2中某些化合物的HPLC保留時間
方法見下面“實(shí)施例”中方法A和方法B的詳細(xì)說明

本發(fā)明還提供了一種如前文定義的式(I)化合物，條件為(i)當(dāng)X1為CH時，X2是CR5，且R5和R6都是H，R4不是4-氟苯基，以及(ii)式(I)化合物不是 3-苯基-2-吡啶-4-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶， 3-(3-氯-4-氟-苯基)-2-吡啶-4-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶， 3-(3-氯-苯基)-2-吡啶-4-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶， 3-(3-三氟-苯基)-2-吡啶-4-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶， 3-(3-甲氧基-苯基)-2-吡啶-4-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶， 3-(2-甲基苯基)-2-吡啶-4-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶， 3-(2-甲氧基苯基)-2-吡啶-4-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶， 1-甲基-2-吡啶-4-基-3-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶， 1-甲基-3-(3-氯-4-氟-苯基)-2-吡啶-4-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶， 3-(4-氟苯基)-2-(2-(2-羥基乙基-氨基)-吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶， 3-(4-氟苯基)-2-(2-[HO(CH2)2O(CH2)2NH]-吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶， 3-(4-氟苯基)-2-(2-(2-甲氨基-乙氨基)-吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶， 3-(4-氟苯基)-2-(2-(3-甲氧基-丙基-氨基)-吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶， 3-(4-氟苯基)-2-(2-正-丙氨基-吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶， 3-(4-氟苯基)-2-(2-(3-羥基-丙基-氨基)-吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶， 3-(4-氟苯基)-2-(2-甲氨基-吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶或 3-(4-氟苯基)-2-(2-乙?；被拎?4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶。
另一方面，本發(fā)明涉及根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物的制備方法，包括 a)式(D)的酮
其中R4如權(quán)利要求1中定義，且R是下式的基團(tuán)
其中X1、X2、R6和R7如權(quán)利要求1中定義，與式(E)的氨基吡啶反應(yīng)
其中R1、R2和R8如權(quán)利要求1中定義，并且X是鹵素，得到式(F)的烯胺，
環(huán)化得到式(G)的氮雜吲哚，
并任選地烷基化得到如權(quán)利要求1定義的式(I)化合物；或者 b)式(K)的氮雜吲哚
其中R1、R2和R8如權(quán)利要求1中定義，R如前文定義，并且LG是離去基團(tuán)，與式R4-B(OH)2化合物反應(yīng)，其中R4如權(quán)利要求1中定義，得到如上定義的式(G)化合物，并任選地烷基化得到如權(quán)利要求1定義的式(I)化合物； c)以上式(G)化合物與式R3-LG的化合物反應(yīng)，其中LG是離去基團(tuán)，得到如權(quán)利要求1定義的式(I)化合物； d)式(S)化合物，
其中R1、R2、R4和R8如權(quán)利要求1中定義，R如前文定義，與式R12-LG的化合物反應(yīng)，其中R12如權(quán)利要求1中定義，且LG是離去基團(tuán)，得到式(T)化合物；
其中R1、R2、R4、R8和R12如權(quán)利要求1中定義，且R是如前文定義的，或者 e)將權(quán)利要求1定義的式(I)化合物轉(zhuǎn)化成其N-氧化物鹽。顯而易見，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，本發(fā)明的化合物可以通過不同的方法制備。
本發(fā)明的化合物以及用于本發(fā)明的方法中的化合物可以通過，例如后面的反應(yīng)圖解和下面詳述的方法制備。用于本發(fā)明化合物的制備的起始原料可以從普通的供應(yīng)商購買。起始原料和中間體可以在用于下一步驟前通過現(xiàn)有技術(shù)的方法，例如色譜法、結(jié)晶過程、蒸餾過程和過濾過程提純。
下面列出以舉例說明通式I化合物的可能的制備方法的圖解是可以被本領(lǐng)域技術(shù)人員改進(jìn)以制成所公開的化合物的建議。下面詳述的許多步驟可以在J.Med.Chem.2003，46，4702-4713中找到。
前述的并在上表中列舉的通式(I)化合物可以根據(jù)在圖解1中所述的方法制備。 圖解1
其中R是
且X1和X2，R1至R8如前文定義，以及X是鹵素。
式C的化合物可以通過式A的酯和式B的乙腈衍生物之間的反應(yīng)得到，該反應(yīng)是在堿例如甲醇鈉或叔丁醇鉀的存在下，在合適的醇溶劑中進(jìn)行(參見J.Med.Chem.2003，46，4702-4713)。
式A的化合物通常商購可得，但也可以根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)的方法分別由相應(yīng)的酸、腈或甲基衍生物通過酯化、水解或氧化反應(yīng)制備。
式B的化合物，例如苯基乙腈、4-氟苯基乙腈或3-甲基苯基乙腈以及相關(guān)的化合物是商購可得的。
式C化合物在適合的酸水溶液，例如氫溴酸中的酸處理，導(dǎo)致水解和脫羧作用生成式D化合物。
D與式E的3-氨基吡啶的進(jìn)一步縮合，導(dǎo)致式F的烯胺的形成，其中X是鹵素，例如溴、氯或碘。該反應(yīng)可以在芳香族溶劑，例如苯、甲苯或二甲苯中，在催化量的酸，例如對甲基苯磺酸的存在下進(jìn)行。
可替代地，化合物F可以作為烯胺-亞胺平衡存在；這兩種化合物可以在現(xiàn)有技術(shù)的純化條件下，例如色譜法，進(jìn)行分離。
式E的吡啶，例如2-氯-3-氨基吡啶、2-氯-5-甲基吡啶或2，5-二氯-3-氨基吡啶，可以是商購可得的，或者可以通過已知的方法制備。例如，通過硝基衍生物的還原(參見J.Chem.Soc.，1952，2042)。作為進(jìn)一步的實(shí)例，(2，6-二氯-3-硝基-吡啶-4-基)-乙酸甲酯可以通過在母體2，6-二氯-3-硝基-吡啶上的替代親核取代反應(yīng)(參見Liebigs Ann.1997，1805-1816)隨后還原硝基來制備。
式G的氮雜吲哚(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶)通過烯胺F環(huán)化得到，所述的環(huán)化是在叔胺堿，如DABCO，和鈀催化劑，如乙酸鈀(II)或雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)的存在下，在惰性溶劑，如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺中進(jìn)行的(參見J.Org.Chem.1997，62，2676-2677)。
式H化合物，其中R3不是氫，可以通過式G化合物烷基化或?；玫?。該烷基化可以用式R3-Y(其中Y是離去基團(tuán)，例如鹵素、三氟甲磺酸根、甲磺酸根等)的烷化劑實(shí)現(xiàn)，所述的烷基化是在堿，例如氫化鈉或鋰六甲基二硅氮烷的存在下，在非質(zhì)子溶劑，如二甲基甲酰胺或四氫呋喃中進(jìn)行的。式G化合物還可以通過酰化得到，所述的?；窃邗；瘎鏡3COX(其中X是鹵素)的存在下，在堿例如氫化鈉或鋰六甲基二硅氮烷的存在下，在非質(zhì)子溶劑，如二甲基甲酰胺或四氫呋喃中進(jìn)行的。圖解2描述了用于制備式(I)化合物的可替代的方法 圖解2
式J化合物可以在一個步驟中(式E化合物和式I化合物的縮合-環(huán)化)獲得。該反應(yīng)是在堿，如磷酸鉀或碳酸鉀，脫水劑，如硫酸鎂或硫酸鈉，以及鈀催化劑，優(yōu)選(二叔丁基膦基)鈀((di-t-butylphoshino)palladium)的存在下，在惰性溶劑，如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺中，在惰性氣氛下，于封閉的容器中完成的(參見Angew.Chem.Int.Ed.Eng.2004，4526-4528)。
式J化合物可以區(qū)域選擇性地在溴或N-溴代丁二酰亞胺存在下，在溶劑如四氯化碳或DMF中被溴化得到式K化合物(參見Synthesis1982，1096)。式G化合物可以通過K在式R4B(OH)2(其中R4如先前定義)的硼酸存在下，在Suzuki交叉偶合條件(參見Chem.Comm.，1979，866)于熱或微波條件下的進(jìn)一步處理得到。
然后H型化合物可以根據(jù)前述圖解1的過程得到。
圖解3描述了用于制備式(I)化合物的進(jìn)一步的可替代的方法。
圖解3
式L化合物(其中PG是保護(hù)基，例如甲基、乙酸根、芐基、甲磺酸根、對苯甲磺酸根等)可以通過相應(yīng)的氨基吡啶E的相繼保護(hù)(參見“Protective groups in organic chemistry”Greene和Wuts 4th版，Wiley Interscience)得到。式L化合物可以在Sonogashira偶合條件(參見Synthesis，1980(8)627-630)下與式M化合物偶合，隨后在惰性溶劑，如二氯甲烷中用碘處理以進(jìn)行直接的碘代環(huán)化并形成N(參見Org.Letters 2004，6(6)1037-1040)。
式M化合物可以由鹵化的母體化合物與三甲基硅烷基乙炔在Sonogashira條件(參見Synthesis，1980(8)627-630)下反應(yīng)，隨后三甲基硅烷基在堿性條件下的去保護(hù)而制備。式M的化合物還可以在Corey-Fuchs反應(yīng)條件下由母體醛制備(參見Tet.Lett.1972(36)，3769)。
式O化合物可以在與圖解2中針對K的前述條件相同的條件下，在硼酸的存在下通過N的處理獲得。
式G化合物可以通過式O化合物在現(xiàn)有技術(shù)的方法下根據(jù)保護(hù)基團(tuán)的性質(zhì)而去保護(hù)獲得。作為實(shí)例，乙酸根作為保護(hù)基團(tuán)可以在酸性條件下，如HCl，或堿性條件下，如LiOH下去保護(hù)。應(yīng)當(dāng)注意的是，弱保護(hù)基團(tuán)可以在反應(yīng)過程中去保護(hù)以產(chǎn)生式N或O化合物。不必注意的是，PG和R3可以從制備起初是相同的，從而去保護(hù)的程序是不需要的。
式H的化合物可以根據(jù)圖解1中的前述過程獲得。
圖解4描述了制備式(I)化合物的可替代的方法，其中R3是如先前描述的OR12 圖解4
式D的酮(如已經(jīng)描述的)與式P的3-硝基吡啶在堿，如氫化鈉或叔丁醇鉀的存在下，在非質(zhì)子溶劑，如二甲基甲酰胺中的反應(yīng)提供式Q化合物，其還可以以其烯醇形式存在。
式P化合物，其中X是鹵素，如氯或溴，是商購可得的，或者是可以由已知方法制備的?；衔锶?-氯-3-硝基吡啶、2-溴-3-氯吡啶、2-氯-4-甲基-3-硝基吡啶、2-氯-5-甲基-3-硝基吡啶，是商購可得的。為了制備式P的化合物，本領(lǐng)域技術(shù)人員也可以參照例如Tet Lett.59(43)8555-8570中描述的制備2，5-二溴-3-硝基吡啶的實(shí)施例。
式Q化合物可以在不同條件下在硝基位置選擇性地還原，產(chǎn)生式S的1-羥基-氮雜吲哚。例如，式Q化合物可以在Bechamp條件下在鐵存在下，在酸性含水介質(zhì)中處理得到式S化合物。在這些條件下，也可能形成氮雜吲哚的完全還原形式。式Q化合物也可以在催化氫化條件下，在氫氣存在下，加壓或者不加壓，使用催化劑如碳載鈀，在醇溶劑如乙醇中，處理。
然后，式S化合物可以在與圖解1中對于G揭示的相同的條件下處理以生產(chǎn)式T化合物，其中R12如前文所述。
圖解5描述了制備通式(I)化合物的可替代的方法，其中R6不是氫。
圖解5
對于該順序，式U的吡啶，其中R5如先前描述，可以通過在甲醇或合適的原甲酸三烷基酯，如原甲酸三甲酯(用于二甲縮醛的制備)中，在催化量的酸如硫酸的存在下，處理相應(yīng)的醛轉(zhuǎn)化成其乙縮醛V。
式U的化合物可以是商購可得的，例如4-吡啶甲醛、3-硝基異煙醛和3-氯-4-吡啶甲醛，但是還可以通過現(xiàn)有技術(shù)的方法制備，例如，從羥甲基衍生物開始，通過氧化步驟(見Aus.J.Chem 1993，46(7)987-993)，而且通過相應(yīng)的酯的還原來制備。式U化合物還可以由鹵素或未取代的類似物通過鹵素-金屬或氫-金屬的交換，隨后用合適的親電子試劑，例如二甲基甲酰胺處理來制備(參見Synthesis 1999，306-311)。
式Z化合物可以通過用合適的堿如正丁基鋰、氫化鈉或鋰六甲基二硅氮烷優(yōu)選在低溫下，在非原子溶劑如四氫呋喃或二乙醚中，處理通式V化合物，隨后通過經(jīng)式W化合物的陰離子處理獲得，其中W中X是離去基團(tuán)如鹵素(氯、溴或碘)或者甲磺酸根，且R4是如先前所述的。
式W的化合物一般是商購可得到，例如4-氟氯芐、3-甲基氯芐或溴化芐，但是也可以通過現(xiàn)有技術(shù)的方法制備。
式Z化合物可以被氧化以產(chǎn)生式AA化合物，例如，在過氧化氫的存在下，在溶劑例如二氯甲烷中，在催化劑，例如甲基三氧代錸(參見Tet.Lett.1996，37(6)，805-808)的存在下，或者在過氧化氫-脲混合物的存在下，在溶劑如二氯甲烷中(參見Chem.Ber.1992，125(8)，1965-1966)。
式AA化合物可以通過前述的式E的3-氨基吡啶在圖解1中用于制備F描述的條件下處理產(chǎn)生式AB化合物。可替代地AB可以在使形成的醇蒸餾的溫度下，在溶劑的存在下，通過AA和E一起反應(yīng)獲得(見Synthesis 1993，12，1227-1229)。
如前面提及的，式AB化合物可以以其兩種異構(gòu)體亞胺和烯胺的形式存在，它們還可以例如通過色譜法分離。
AB在圖解1中用于形成G描述的條件下的環(huán)化允許氮雜吲哚AC的制備。
式AD化合物，其中X是鹵素，如氯或溴，可以通過用POCl3或POBr3在用于現(xiàn)有技術(shù)的方法如Chem.and Pharm.Bull.1994，42(9)，1841-1849中取代吡啶的氯化的條件下，處理AC來制備。
式AE化合物可以由AD通過Buchwald胺化或者酰胺化反應(yīng)在伯酰胺或胺，鈀(II)催化劑如二乙酸鈀，配體如Xantphos，堿如碳酸鉀或碳酸銫存在下，在非質(zhì)子溶劑，例如二噁烷或四氫呋喃中，在熱或微波條件下制備(見Org.Let.2001，3(21)3417-3419)。
式AE化合物還可以由AD用胺如芐胺在熱或微波條件下直接處理制備，隨后用強(qiáng)酸如濃硫酸處理產(chǎn)生其中R6是NH2的化合物。這樣的中間體可以通過合適的非親核堿如吡啶，在溶劑如二甲基甲酰胺或四氫呋喃中和?；瘎┤鏡20COX中進(jìn)一步處理，其中X是氯或氟，R20如前文所述。其還可以用烷化劑如R18-X在相同的條件下處理，其中X是離去基團(tuán)如鹵素或甲磺酸根。其它烷基化或?；谙嗤臈l件下提供其中R6是NR18R19的化合物，如前文所述。
式AE化合物，其中R6不是胺也不是酰胺，可以通過將式AC的化合物用活化劑處理，隨后用親核試劑處理如描述于Science ofSynthesis(2005)，15，285-387(Georg Thiem Verlag Publisher)的綜述中，而直接制備。例如，如果R6是氰根，則將式AC化合物用活化劑如苯甲酰氯，在氰根源如三甲基硅烷基氰化物存在下，在非質(zhì)子溶劑如二甲基甲酰胺或四氫呋喃中處理(見J.Org.Chem.1983，48，1375-1377)。
式AE化合物，其中R6是氰根，可以通過現(xiàn)有技術(shù)的方法進(jìn)一步修飾以產(chǎn)生所有可能的氰根衍生物例如，還原成酸或酯，還原成酰胺或還原成胺，通過烷基或芳基格氏(Grignard)試劑在氰根上加成以產(chǎn)生酮。
式AI化合物可以根據(jù)圖解1中描述的由G制備H的方法，由AD制備。
式AG化合物可以由AE根據(jù)制備AI使用的方法制備。式AG化合物還可以由AI根據(jù)從AD制備AE使用的方法制備。
式AF化合物可以由AE通過下面的處理制備 -根據(jù)針對由Z制備AA所述的吡啶的氧化 -直接反應(yīng)以引入R7，如在由AD制備AE中所述的R6的引入 -R7還可以通過針對由AC經(jīng)AD制備AE過程中所述的R6的引入方法引入。
式AH化合物可以由式AF化合物根據(jù)針對圖解1中制備H所述的處理制備。
圖解5中未揭示的進(jìn)一步的步驟可以由化合物AC，AD，AI，AE，AF，AG和AH實(shí)現(xiàn)。這些反應(yīng)可以導(dǎo)致R1至R8的進(jìn)一步轉(zhuǎn)化，例如，R6和R3之間或者R1和R2之間的環(huán)化。
圖解6描述了制備式(I)化合物的可替代的方法，其中X1是CH，且X2是N(式(Ic)化合物，例如，列于表3的那些化合物)。

圖解6
式AL化合物可以過通式AJ的嘧啶在用以實(shí)現(xiàn)金屬鹵素的交換的合適的堿的存在下的處理來制備，其中AJ中X是鹵素，如溴、氯或碘，且R7如前文所述。優(yōu)選在低溫下，正丁基鋰、仲丁基鋰可以用于非質(zhì)子溶劑，如四氫呋喃中。然后式AK的酰氯可以與先前形成的嘧啶陰離子反應(yīng)得到式AL化合物。
式AJ化合物可以是商購可得的如4-碘-2-甲硫基嘧啶或通過現(xiàn)有技術(shù)的方法獲得的(例如，參見Tet.Lett.2001，42(2)，311-313)。
式AK化合物通常是商購可得的，例如苯乙酰氯、間-甲苯基乙酰氯或4-氟苯乙酰氯，但也可以由相應(yīng)的酸制備。
式AM化合物可以由式E和AL化合物之間在圖解1中所述的形成化合物F的條件下的縮合，隨后環(huán)化在圖解1中所述的形成化合物G條件下獲得的亞胺或烯胺來制備。
化合物E如前文所述。
式AM化合物的嘧啶在氧化劑，如間氯過苯甲酸的存在下，在溶劑如二氯甲烷中的氧化導(dǎo)致亞砜中間體的形成。該中間體用胺，如芐胺的進(jìn)一步處理，隨后在濃硫酸中的處理導(dǎo)致式AP化合物的形成，其中R6是NH2。如先前圖解5中對于形成化合物AE所述的進(jìn)一步處理導(dǎo)致AP的形成，其中R6如前文所述。
式AN化合物可以根據(jù)與前述由式G化合物形成式H化合物相同的過程通過式AM的化合物的處理獲得。
式AO化合物可以由式AN的化合物制備，如前述由式AM化合物制備式AP化合物。
式AO化合物還可以根據(jù)前述在圖解1中由式G化合物形成式H化合物的過程，通過在式AP化合物的吲哚環(huán)上直接引入R3制備。
圖解7描述了制備式(I)化合物的可替代的方法。
圖解7
式AQ化合物(其中PG是保護(hù)基團(tuán)，如芐基、乙酸根、三氟乙酸根)可以通過相應(yīng)的氨基吡啶E的保護(hù)獲得(見″Protective groupsin organic chemistry″，Greene and Wuts 4th edition，WileyInterscience)。在鈀催化的吲哚化條件下(參見，Org.Letters 2004，6(22)，4129-4132)，式AQ化合物可以與式AR化合物(其中R4不是苯基也不是4-氟苯基)偶合以提供化合物AS。然后后者可以根據(jù)已知的過程去保護(hù)，例如，芐基基團(tuán)可以通過催化氫化被去除。
前述方法使本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠理解用于本發(fā)明的一般條件和技術(shù)。允許本發(fā)明所公開的化合物的制備的R1至R8的進(jìn)一步修飾對于實(shí)現(xiàn)例如，R1與R2、R1與R3、R2與R3、R3與R5以及R5與R6之間的環(huán)化結(jié)構(gòu)的形成可能是必要的。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到，這些修飾可以通過多于一個步驟實(shí)現(xiàn)，包括例如，還原、氧化、用或不用催化劑的偶合反應(yīng)、親核取代、內(nèi)酯化、內(nèi)酰胺化等。
如上文指出的，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，當(dāng)以殺真菌有效量施用于植物或植物繁殖材料時，式I化合物在控制植物病原真菌方面是有用的。
“植物繁殖材料”是指植物的生殖部分，包括各種種子(果實(shí)、塊莖、鱗莖、谷粒等)、根、根莖、扦插、切枝等。植物繁殖材料還可以包括發(fā)芽后或者從土壤出苗后移植的植物和植物幼苗。
本發(fā)明的方法、化合物和組合物例如有效抵抗以下種類的植物病原真菌半知菌類(Fungi imperfecti)(例如葡萄孢屬(Botrytis)，梨孢屬(Pyricularia)，長蠕孢屬(Helminthosporium)，鐮孢屬(Fusarium)，殼針孢屬(Septoria)，尾孢屬(Cercospora)和鏈格孢屬(Alternaria))，擔(dān)子菌綱(Basidiomycetes)(例如絲核菌屬(Rhizoctonia)，駝孢銹菌屬(Hemileia)，柄銹菌屬(Puccinia))，子囊菌綱(Ascomycetes)(例如黑星菌屬(Venturia)和白粉菌屬(Erysiphe)，叉絲單囊殼屬(Podosphaera)，鏈核盤菌屬(Monilinia)，鉤絲殼屬(Uncinula)和核腔菌屬(Pyrenophora))和卵菌綱(Oomycetes)(例如疫霉屬(Phytophthora)，腐霉屬(Pythium)，單軸霉屬(Plasmopara))。特別地，本發(fā)明的方法、化合物和組合物有效抵抗葡萄孢屬(Botrytis spp.)，梨孢屬(Pyricularia spp.)，鐮孢屬(Fusarium spp)，殼針孢屬(Septoria spp.)，絲核菌屬(Rhizoctonia spp.)，柄銹菌屬(Puccinia spp.)，白粉菌屬(Erysiphe spp.)，疫霉屬(Phytophthoria spp.)，腐霉屬(Pythiumspp.)和單軸霉屬(Plasmopara spp.)。最特別地，本發(fā)明的方法、化合物和組合物有效抵抗灰葡萄孢(Botrytis cinerea)，稻瘟梨孢霉(Pyricularia oryzae)，黃色鐮孢菌(Fusarium culmorum)，穎枯殼針孢(Septoria nodurum)和小麥殼針孢(Septoria tritici)，立枯絲核菌(Rhizoctonia solani)，隱匿柄銹菌(Puccinia recondite)，禾白粉菌(Erysiphe graminis)，圓核腔菌(Pyrenophora teres)，致病疫霉(Phytophthora infestans)，終極腐霉(Pythium ultimum)和葡萄生單軸霉(Plasmopara viticola)。
本發(fā)明的方法、化合物和組合物適于控制在大量植物及其繁殖材料上的這樣的疾病，包括但不限于下面的目標(biāo)作物谷類(小麥、大麥、黑麥、燕麥、玉米(包括飼料玉米、爆粒玉米和甜玉米)、稻、高粱和相關(guān)作物)；甜菜(糖用甜菜和飼料甜菜)；豆類植物(菜豆、扁豆、豌豆、大豆)；油料植物(油菜、芥菜、向日葵)；瓜類植物(西葫蘆、黃瓜、甜瓜)；纖維植物(棉花、亞麻、大麻、黃麻)；蔬菜(菠菜、萵苣、蘆筍、甘藍(lán)、胡蘿卜、茄子、洋蔥、胡椒、番茄、馬鈴薯、辣椒、秋葵)；種植作物(香蕉、果樹、橡膠樹、樹木苗圃)；觀賞植物(花、灌木、闊葉樹和長綠植物，例如針葉樹)；以及其它植物，例如葡萄樹、康棣屬植物(例如藍(lán)莓)、caneberries、蘿越莓、薄荷、大黃、綠薄荷、甘蔗和草皮草，包括但不限于，冷季型草皮草(例如藍(lán)草(Poa L.))例如草地早熟禾(Poa pratensis L.)、普通早熟禾(Poa trivialis L.)、加拿大早熟禾(Poa compressa L.)和一年生早熟禾(Poa annua L.)；剪股穎(Agrostis L.)，例如匍匐剪股穎(Agrostis palustris Huds.)、細(xì)弱剪股穎(Agrostis teniusSibth.)、普通剪股穎(Agrostis canina L.)和小糠草(Agrostis albaL.)；羊茅(Festuca L.)，例如葦狀羊茅(Festuca arundinaceaSchreb.)，牛尾草(Festuca elatior L.)和細(xì)羊茅，例如匍匐紫羊茅(Festuca rubra L.)、叢生型紫羊茅(chewings fescue)(Festucarubra var.commutata Gaud.)、羊茅(Festuca ovina L.)和硬羊茅(Festuca longifolia)；以及黑麥草屬(Lolium L.)，例如黑麥草(Lolium perenne L.)和多花黑麥根((Lolium multiflorum Lam.)和暖季型草皮草(例如狗牙草(Cynodon L.C.Rich)，包括雜交和普通狗牙草；結(jié)縷草(Zoysia Willd.)、鈍葉草(Stenotaphrumsecundatum(Walt.)Kuntze)；和百足草(Eremochloa ophiuroides(Munro.)Hack.))。
另外，“作物”應(yīng)理解為包括那些作為普通育種方法或基因工程的結(jié)果，對害蟲和殺蟲劑，包括除草劑或除草劑類耐受的作物。對例如除草劑耐受是指與傳統(tǒng)的作物品種相比，對由特定除草劑引起的損害的降低的敏感度。作物可以被改良或育種以耐受例如HPPD抑制劑，如硝磺酮或EPSPS抑制劑，如草甘膦。
此外，式I化合物一般用作殺真菌劑，并因此還可以被用于在相關(guān)領(lǐng)域控制病原真菌，例如在工業(yè)材料的保護(hù)領(lǐng)域，包括木材和木材相關(guān)的工業(yè)產(chǎn)品，在食品儲藏或在衛(wèi)生管理領(lǐng)域。就此而言，本發(fā)明進(jìn)一步提供了式I化合物用于控制真菌的用途。
當(dāng)用于本發(fā)明的方法中時，式I化合物可以是未改進(jìn)的形式，或者，優(yōu)選，與一般用于配制劑領(lǐng)域中的載體和佐劑一起配制。
因此，本發(fā)明還涉及控制真菌感染的組合物，其包含如上定義的式I化合物和農(nóng)業(yè)上可接受的載體或稀釋劑。
農(nóng)業(yè)化學(xué)組合物通常包含0.1到99重量％，優(yōu)選從0.1到95重量％的式I化合物，99.9到1重量％，優(yōu)選99.8到5重量％的固體或液體佐劑，以及0到25重量％，優(yōu)選0.1到25重量％的表面活性劑。
適合地，本發(fā)明的農(nóng)業(yè)化學(xué)組合物和配制劑在病害發(fā)展前施用。配制劑使用的比率和頻率是通常用于本領(lǐng)域的那些，并取決于被真菌病原體感染的風(fēng)險，植物的發(fā)育階段，以及區(qū)域、時期和施用方法。有利的施用比率通常為從5g到2kg活性成分(a.i.)每公頃(ha)，優(yōu)選10g到1kg a.i./ha，最優(yōu)選20g到600g a.i./ha。當(dāng)用作浸種劑時，便利的施用比率為10mg到1g活性物質(zhì)每千克種子。
實(shí)際上，如上所述，包含式(I)化合物的農(nóng)業(yè)化學(xué)組合物作為包含各種工業(yè)上已知或使用的佐劑和載體的配制劑施用。因此，其可以配制成顆粒、可濕的或可溶的粉末、乳油、可涂覆糊劑、粉劑、可流動劑、溶液、懸浮液或乳液，或控釋形式如微囊。這些配制劑將在下文更詳細(xì)描述，并且可以包含少至約0.5％到多至約95％或更多以重量計的活性成分。最佳的量取決于配制劑、施用設(shè)備和要控制的植物病原真菌的特性。
濃懸浮劑是水性配制劑，其中活性化合物的細(xì)分散固體顆粒是懸浮的。這樣的配制劑包含防沉淀劑和分散劑，并且可以進(jìn)一步包含濕潤劑以提高活性，以及消泡劑和結(jié)晶生長抑制劑。在使用時，將這些濃縮物在水中稀釋，并通常作為噴霧施加到待處理區(qū)域?；钚猿煞值牧康姆秶梢詾闈饪s物的約0.5％到約95％。
可濕粉末是細(xì)分散的顆粒形式，其在水中或在其它液體載體中容易分散。所述顆粒包含保留在固體基質(zhì)中的活性成分。典型的固體基質(zhì)包括漂白土、高嶺土、硅石和其它易濕的有機(jī)或無機(jī)固體?？蓾穹勰┩ǔ０s5％到約95％的活性成分，加上少量的濕潤、分散或乳化劑。
乳油是在水或其他液體中可分散的均相液體組合物，并且可以完全由活性化合物與液體或固體乳化劑組成，或者還可以包含液體載體，如二甲苯、重芳烴石腦油、異佛爾酮和其它非揮發(fā)性的有機(jī)溶劑。在使用時，這些濃縮物分散在水或其他液體中，并通常作為噴霧施加到要待處理區(qū)域?；钚猿煞值牧康姆秶梢詾闈饪s物的約0.5％到約95％。
顆粒配制劑既包括擠出物又包括相對粗的顆粒，并且通常在未稀釋的情況下施用到需要控制植物病原真菌的區(qū)域。用于顆粒配制劑的典型載體包括沙子、漂白土、綠坡縷石、皂粘土、蒙脫土、蛭石、珍珠巖、碳酸鈣、磚、浮石粉、葉臘石、高嶺土、白云石、灰泥、木粉、研磨的玉米軸、研磨的花生殼、糖、氯化鈉、硫酸鈉、硅酸鈉、硼酸鈉、氧化鎂、云母、氧化鐵、氧化鋅、氧化鈦、氧化銻、冰晶石、石膏、硅藻土、硫酸鈣或其他有機(jī)或無機(jī)材料，其吸附活性化合物或者可以用活性化合物涂覆。顆粒配制劑通常包含約5％到約25％的活性成分，其可以包括表面活性劑，例如重芳烴石腦油、煤油和其它石油餾分，或植物油；和/或粘著劑，例如糊精、膠或合成樹脂。
粉劑是活性成分與細(xì)分散的固體如云母、粘土、面粉和其它作為分散劑和載體的有機(jī)或無機(jī)固體的自由流動性混合物。
微囊典型地是活性成分的小滴或顆粒包封于惰性多孔外殼中，其允許所包封的材料以受控的比率釋放到周圍的環(huán)境中。封入膠囊的小滴的直徑典型地為約1到50微米。包封的液體一般構(gòu)成膠囊重量的約50到95％，并且除了活性化合物以外，還可以包含溶劑。封入膠囊的顆粒一般為多孔顆粒，其具有密封顆粒開孔的多孔膜，將活性物質(zhì)以液體形式保留在顆?？變?nèi)。顆粒的直徑一般為1毫米到1厘米，優(yōu)選為1到2毫米。顆粒通過擠出、聚集或造粒形成，或自然產(chǎn)生。這樣的材料的實(shí)例是蛭石、燒結(jié)粘土、高嶺土、綠坡縷石、鋸屑或碳粒。殼或膜材料包括天然或合成橡膠、纖維素材料、苯乙烯-丁二烯共聚物、聚丙烯腈、聚丙烯酸酯、聚酯、聚酰胺、聚脲、聚氨酯和淀粉黃原酸酯。
用于農(nóng)業(yè)施用的其它有用的配制劑包括活性成分在溶劑中的單一溶液，其中所述活性成分以期望的濃度完全溶解，所述溶劑例如丙酮、烷基化萘、二甲苯和其它有機(jī)溶劑。
也可以使用壓力噴霧器，其中由于低沸點(diǎn)分散溶劑載體的汽化使得活性成分以細(xì)分散形式分散。
在前述的配制劑類型中用于配制本發(fā)明的組合物的合適的農(nóng)業(yè)佐劑和載體，對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是公知的。不同種類的適合的實(shí)例示于下面非限制性列表中。
可以使用的液體載體包括水、甲苯、二甲苯、石腦油、植物油、丙酮、甲乙酮、環(huán)己酮、乙酸酐、乙腈、苯乙酮、乙酸戊酯、2-丁酮、氯苯、環(huán)己烷、環(huán)己醇、乙酸烷基酯、二丙酮醇、1，2-二氯丙烷、二乙醇胺、對二乙苯、二甘醇、二乙二醇松香酸酯、二乙二醇丁醚、二乙二醇乙醚、二乙二醇甲醚、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、1，4-二氧六環(huán)、二丙二醇、二丙二醇甲醚、二丙二醇二苯甲酸酯、diproxitol、烷基吡咯烷酮、乙酸乙酯、2-乙基己醇、碳酸乙二醇酯、1，1，1-三氯乙烷、2-庚酮、α-蒎烯、檸檬烯、乙二醇、乙二醇丁醚、乙二醇甲醚、γ-丁內(nèi)酯、甘油、甘油二乙酸酯、甘油單乙酯、甘油三乙酸酯、十六烷、庚二醇、乙酸異戊酯、乙酸異冰片酯、異辛烷、異佛爾酮、異丙苯、肉豆蔻酸異丙酯乳酸、十二烷基胺、異亞丙基丙酮、甲氧基-丙醇、甲基異戊基酮、甲基異丁基酮、十二酸甲酯、辛酸甲酯、油酸甲酯、二氯甲烷、間二甲苯、正己烷、正辛胺、硬脂酸、乙酸辛胺、油酸、油胺、鄰-二甲苯、苯酚、聚乙二醇((PEG400)、丙酸、丙二醇、丙二醇單甲醚、對-二甲苯、甲苯、磷酸三乙酯、三乙二醇、二甲苯磺酸、石蠟、礦物油、三氯乙烯、全氯乙烯、乙酸乙酯、乙酸戊酯、乙酸丁酯、甲醇、乙醇、異丙醇和更高分子量的醇，例如戊醇、四氫糠醇、己醇、辛醇等、乙二醇、丙二醇、甘油、N-甲基-2-吡咯烷酮等。水通常是用于稀釋濃縮液的載體的選擇。
合適的固體載體包括滑石、二氧化鈦、葉臘石粘土、硅石、綠坡縷石、硅藻土、白堊、硅藻土、石灰、碳酸鈣、皂粘土、漂白土、棉籽殼、澄面粉、大豆粉、浮石粉、木粉、胡桃殼粉、木質(zhì)素等。
寬范圍的表面活性劑有利地用于所述的液體和固體組合物這二者中，特別是設(shè)計為在施用前用載體稀釋的那些。這些試劑在使用時通常包含配制劑重量的0.1％到15％。它們可以是陰離子、陽離子、非離子或聚合物性質(zhì)的，并可以用作乳化劑、潤濕劑、懸浮劑或用于其它目的。典型的表面活性劑包括烷基硫酸鹽，例如十二烷基硫酸二乙醇胺；烷基芳基磺酸鹽，例如十二烷基苯磺酸鈣；烷基酚-亞烷基氧化物的加成產(chǎn)物，例如壬基酚-C.sub.18乙氧基化物；醇-亞烷基氧化物的加成產(chǎn)物，例如十三醇-C.sub.16乙氧基化物；皂，如硬脂酸鈉；烷基萘磺酸鹽，例如二丁基萘磺酸鈉；磺基琥珀酸的二烷基酯鹽，如二(2-乙基己基)磺基琥珀酸鈉；山梨醇酯，例如山梨醇油酸酯；季銨，例如氯化十二烷基三甲基銨；脂肪酸的聚乙二醇酯，例如聚乙二醇硬脂酸酯；環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物；以及磷酸單烷基或二烷基酯鹽。
其它常規(guī)用于農(nóng)業(yè)組合物的佐劑包括結(jié)晶抑制劑、粘度調(diào)節(jié)劑、懸浮劑、噴霧小滴調(diào)節(jié)劑、顏料、抗氧化劑、發(fā)泡劑、防沫劑、阻光劑、相容性試劑、消泡劑、隔離劑、中和劑和緩釋劑、緩蝕劑、染料、芳香劑、分散劑、滲透助劑、微量營養(yǎng)素、軟化劑(emollient)、潤滑劑、粘著劑等。
另外，進(jìn)一步，其它殺生物的活性成分或組合物可以用于本發(fā)明的方法中，并與式(I)化合物同時或依次施用。當(dāng)同時施用時，這些進(jìn)一步殺生物的活性成分可以與本發(fā)明的化合物一起配制，或者例如在噴霧桶中混合。這些進(jìn)一步殺生物的活性成分可以是殺真菌劑、除草劑、殺蟲劑、殺菌劑、殺螨劑、殺線蟲劑和/或植物生長調(diào)節(jié)劑。
在本發(fā)明的組合物/方法中使用的殺蟲化合物的實(shí)例包括，但不限于擬除蟲菊酯類(諸如氯菊酯，氯氰菊酯，氰戊菊酯，S-氰戊菊酯，溴氰菊酯，氯氟氰菊酯(特別是λ-氯氟氰菊酯)，聯(lián)苯菊酯，甲氰菊酯，氟氯氰菊酯，七氟菊酯，對魚無害的擬除蟲菊酯類(例如醚菊酯)，天然除蟲菊素，胺菊酯，s-生物烯丙菊酯，五氟苯菊酯，右旋炔丙菊酯和5-芐基-3-呋喃基甲基-(E)-(1R，3S)-2，2-二甲基-3-(2-氧代硫雜環(huán)戊烷-3-亞基甲基)環(huán)丙烷羧酸酯)，有機(jī)磷(諸如丙溴磷，硫丙磷，乙酰甲胺磷，甲基對硫磷，保棉磷，甲基內(nèi)吸磷，庚烯磷，甲基乙拌磷，苯線磷，久效磷，丙溴磷，三唑磷，甲胺磷，樂果，磷胺，馬拉硫磷，毒死蜱，伏殺硫磷，特丁磷，豐索磷，地蟲硫磷，甲拌磷，辛硫磷，甲基嘧啶磷，乙基嘧啶磷，殺螟硫磷，噻唑磷和二嗪磷)；氨基甲酸酯，包括氨基甲酸芳基酯，(諸如抗蚜威，唑蚜威，除線威，克百威，呋線威，乙硫苯威，涕滅威，thiofurox，丁硫克百威，噁蟲威，仲丁威，殘殺威，滅多威和殺線威)，苯甲酰脲類(諸如除蟲脲，殺鈴脲，氟鈴脲，氟蟲脲和氟啶脲)，有機(jī)的錫化合物(諸如三環(huán)錫，苯丁錫和三唑錫)，吡唑類(諸如吡螨胺和唑螨酯)，大環(huán)內(nèi)酯類(諸如除蟲菌素類或米爾倍霉素類，例如阿維菌素，埃瑪菌素，伊維菌素，米爾倍霉素，多殺菌素和印楝素)，激素類或信息素類，有機(jī)氯化合物(諸如硫丹，六六六，滴滴涕，氯丹和狄氏劑)，酰胺類(諸如殺蟲脒和雙甲脒)，煙熏劑類(諸如氯化苦，二氯丙烷，溴甲烷和威百畝(metam))；氯代煙堿基化合物(諸如吡蟲啉，噻蟲啉，啶蟲脒，烯啶蟲胺和噻蟲嗪)，二酰基肼類(諸如蟲酰肼，環(huán)蟲酰肼和甲氧蟲酰肼)，二苯醚類(諸如苯蟲醚和吡丙醚)，茚蟲威，溴蟲腈和吡蚜酮。
在本發(fā)明的組合物/方法中使用的除草化合物的實(shí)例包括，但不限于草芽畏，2，4-滴，2，4-滴丁酸，乙草胺，三氟羧草醚-鈉鹽，苯草醚，丙烯醛，甲草胺，禾草滅，莠滅津，氨唑草酮，酰嘧磺隆，氯氨吡啶酸，氨基三唑，殺草強(qiáng)，氨基磺酸銨，莎稗磷，磺草靈，莠去津，aviglycine，唑啶草酮，四唑嘧磺隆，BAY FOE 5043，氟丁酰草胺，草除靈，bencarbazone，乙丁氟靈，呋草磺，芐嘧磺隆，地散磷，滅草松，雙苯嘧草酮，雙環(huán)磺草酮，吡草酮，雙丙氨膦，甲羧除草醚，雙草醚-鈉，硼砂，除草定，溴丁酰草胺，溴酚肟，溴苯腈，丁草胺，氟丙嘧草酯，抑草磷，雙丁樂靈，丁苯草酮，丁草敵，唑草胺，雙酰草胺，唑酮草酯，chloransulam甲酯，氯溴隆，氯甲丹-甲酯，氯草敏，氯嘧磺隆，氯代乙酸，綠麥隆，氯苯胺靈，氯磺隆，氯酞酸甲酯，吲哚酮草酯，環(huán)庚草醚，醚磺隆，環(huán)苯草酮，烯草酮，炔草酯，異噁草酮，稗草胺，二氯吡啶酸，氯磺草胺，氯甲酯磺草胺，cumuluron，芐草隆，氨基氰，氰草津，環(huán)丙酸酰胺，環(huán)草敵，環(huán)丙嘧磺隆，噻草酮，氰氟草酯，氰氟草酯，cyprosulfamide，殺草隆，茅草枯，棉隆，甜菜安，敵草凈，麥草畏，敵草腈，2，4-滴丙酸，高2-4-滴丙酸，禾草靈，雙氯磺草胺，野燕枯甲硫酸鹽，吡氟草胺，氟吡草腙，噁唑隆，哌草丹，二甲草胺，異戊凈，二甲噻草胺，高效二甲噻草胺，噻節(jié)因，次胂酸二甲酯，氨氟靈，特樂酚，雙苯酰草胺，異丙凈，敵草快，ibromide，氟硫草定，敵草隆，二硝酚，DSMA，茵多殺，茵草敵，禾草畏，乙丁烯氟靈，胺苯磺隆，乙烯利，乙呋草磺，氯氟草醚，乙氧嘧磺隆，乙氧苯草胺，解草啶，精噁唑禾草靈，四唑酰草胺，硫酸亞鐵，麥草氟，麥草氟-M，啶嘧磺隆，雙氟磺草胺，吡氟禾草靈-丁酯，精吡氟禾草靈，異丙吡草酯，氟酮磺隆鈉，氟吡磺隆，氯乙氟靈，氟噻草胺，氟噠嗪草酯-thyl，氟節(jié)胺，唑嘧磺草胺，氟胺草酯，丙炔氟草胺，flumipropin，伏草隆，乙羧氟草醚，fluoxaprop，氟胺草唑，flupropacil，四氟丙酸，氟啶嘧磺隆-甲基-鈉鹽，芴丁酯，氟啶草酮，氟咯草酮，氟草煙，呋草酮，氟噻乙草酯，肟草安，氟磺胺草醚，甲酰胺磺隆，殺木膦，草銨膦-銨，草甘膦，氯吡嘧磺隆，氟吡禾靈，氟吡禾靈-P，氯氟草醚乙酯，環(huán)嗪酮，咪草酸，甲氧咪草煙，甲基咪草煙，咪唑煙酸，咪唑喹啉酸，咪唑乙煙酸，唑吡嘧磺隆，茚草酮，碘甲磺隆，碘甲磺隆-鈉鹽，碘苯腈，異丙吡草酯(isopropazol)，異丙隆，異噁隆，異噁草胺，異噁氯草酮，雙苯噁唑酸，異噁唑草酮，異噁草醚，特胺靈，KIH-485，乳氟禾草靈，環(huán)草定，利谷隆，2甲4氯，2甲4氯硫代乙酯，2甲4氯丁酸，2甲4氯丙酸，高2甲4氯丙酸，苯噻酰草胺，吡唑解草酯，氟磺酰草胺，甲磺胺磺隆甲酯，甲基磺草酮，metam，噁唑酰草胺(mefluoxafop)，苯嗪草酮，吡草胺，甲基苯噻隆，滅草唑，異硫氰酸甲酯，胂酸甲酯，甲基殺草隆，吡喃隆，溴谷隆，異丙甲草胺，磺草唑胺，甲氧隆，嗪草酮，甲磺隆，MK-616，禾草敵，綠谷隆，MSMA，萘丙胺，萘氧丙草胺，萘草胺，NDA-402989，草不隆，nefenacet，煙嘧磺隆，氟氯草胺，n-甲基-草甘膦，壬酸，氟草敏，油酸(脂肪酸類)，坪草丹，orthosulfamuron，安磺靈，oxaciclomefone，丙炔噁草酮，噁草酮，環(huán)氧嘧磺隆，噁嗪草酮，乙氧氟草醚，克草敵，二甲戊樂靈，五氟磺草胺，五氯苯酚，甲氯酰草胺，環(huán)戊噁草酮，烯草胺，機(jī)油類，甜菜寧，精噁唑禾草靈(phenoxaprop-P-ethyl(R))，氨氯吡啶酸，氟吡草胺，唑啉草酯(pinoxaden)，哌草磷，丙草胺，氟嘧磺隆，氟嘧磺隆，丙苯磺隆，氨氟樂靈，氟唑草胺，環(huán)苯草酮，prohexcadion calcium，撲滅通，撲草凈，毒草胺，敵稗，喔草酯，撲滅津，苯胺靈，異丙草胺，丙苯磺隆，丙苯磺隆-鈉鹽，炔苯酰草胺，芐草丹，氟磺隆，雙唑草腈pyrazogyl，吡草醚，pyrasulfotole，吡唑特，吡嘧磺隆，芐草唑，嘧啶肟草醚，稗草畏，pyridafol，達(dá)草特，環(huán)酯草醚，嘧草醚，pyrimisulfan，嘧草硫醚-鈉鹽，二氯喹啉酸，喹草酸，滅藻醌，喹禾靈，精喹禾靈，砜嘧磺隆，sequestren，稀禾定，環(huán)草隆，西瑪津，西草凈，S-異丙甲草胺，氯酸鈉，磺草酮，甲磺草胺，甲嘧磺隆，草硫膦，磺?；锹?，硫酸，焦油，三氯乙酸-鈉，牧草胺，丁噻隆，tefuryltrione，tembotrione，吡喃草酮，特草定，特丁通，特丁津，特丁凈，甲氧噻草胺，噻氟隆，thiazimin，噻草啶，thiencarbazone，噻吩磺隆(thiameturon-甲酯)，殺草丹，仲草丹，topramezone，苯草酮，野燕畏，醚苯磺隆，三嗪氟草胺，苯磺隆，綠草定，草達(dá)津，triflosulam，三氟啶磺隆，三氟啶磺隆-鈉鹽，氟樂靈，氟胺磺隆，抗倒酯和三氟甲磺隆。
在本發(fā)明的組合物/方法中使用的殺真菌化合物的實(shí)例包括，但不限于噻二唑素(CGA245704)，環(huán)丙嘧啶醇，棉鈴?fù)?，aldimorph，amisulbrom敵菌靈，氧環(huán)唑，嘧菌酯，苯霜靈，苯噻菌胺酯，苯菌靈，雙苯三唑醇，聯(lián)苯三唑醇，bixafen滅瘟素，煙酰胺，糠菌唑，乙嘧酚磺酸酯，敵菌丹，克菌丹，多菌靈，多菌靈鹽酸鹽，萎銹靈，環(huán)丙酰菌胺，香芹酮，CGA41396，CGA41397，滅螨猛，氯苯甲醚，百菌清，乙菌利(chlorozolinate)，clozylacon，含銅化合物諸如王銅，8-羥基喹啉銅，硫酸銅，樹脂酸銅和波爾多液，環(huán)氟芐酰胺，霜脲氰，環(huán)丙唑醇，嘧菌環(huán)胺，咪菌威，二-2-吡啶基二硫化物1，1′-二氧化物，苯氟磺胺，噠菌酮，菌核利，二氯萘醌，氯硝胺，雙氯氰菌胺，乙霉威，苯醚甲環(huán)唑，野燕枯，氟嘧菌胺，O，O-二-異-丙基-S-芐基硫代磷酸鹽，dimefluazole，dimetconazole，烯酰嗎啉，二甲嘧酚，醚菌胺，烯唑醇，二硝巴豆酸酯，二氰蒽醌，十二烷基二甲基氯化銨，十二環(huán)嗎啉，多果定，多果定，敵瘟磷，enestrobin，氟環(huán)唑，噻唑菌胺，乙嘧酚，土菌靈，噁唑菌酮，咪唑菌酮(RPA407213)，氯苯嘧啶醇，腈苯唑，甲呋酰胺，環(huán)酰菌胺(KBR2738)，氰菌胺，拌種咯，苯銹啶，丁苯嗎啉，三苯基乙酸錫，三苯基氫氧化錫，福美鐵，嘧菌腙，氟啶胺，氟吡菌胺，咯菌腈，氟嘧菌酯，氟酰菌胺，SYP-LI90(氟嗎啉)，fluopyram氟氯菌核利，氟喹唑，氟硅唑，磺菌胺，氟酰胺，粉唑醇，滅菌丹，三乙膦酸鋁，麥穗寧，呋霜靈，呋吡菌胺，雙胍辛乙酸鹽，己唑醇，羥基異噁唑，噁霉靈，IKF-916(氰霜唑)，抑霉唑，亞胺唑，雙胍辛胺，雙胍辛胺乙酸鹽，種菌唑，異稻瘟凈，異菌脲，異丙菌胺(SZX0722)，氨基甲酸異丙基丁基酯，稻瘟靈，春雷霉素，醚菌酯，LY1 86054，LY211795，LY248908，代森錳，代森錳銅，代森錳鋅，mandipropamid，代森錳，精甲霜靈，嘧菌胺，滅銹胺，甲霜靈，葉菌唑，磺菌威，代森聯(lián)，代森聯(lián)-鋅，苯氧菌胺，苯菌酮，腈菌唑，甲菌利，neoasozin，二甲基二硫代苯甲酸鎳，酞菌酯，氟苯嘧啶醇，呋酰胺，有機(jī)汞化合物，肟醚菌胺，噁霜靈，環(huán)氧嘧磺隆，喹啉銅，喹菌酮，噁咪唑，氧化萎銹靈，稻瘟酯，戊菌唑，戊菌隆，penthiopyrad，葉枯凈，氯瘟磷，磷酸，四氯苯酞，啶氧菌酯(ZA1963)，多抗霉素D，代森聯(lián)，烯丙苯噻唑，咪酰胺，腐霉利，霜霉威，丙環(huán)唑(propiconazole)，丙森鋅，丙酸，丙氧喹啉，丙硫菌唑，唑菌胺酯，吡菌磷，Pyribencarb啶斑肟，嘧霉胺，咯喹酮，氯吡呋醚，吡咯尼群，季銨化合物，滅螨猛，苯氧喹啉，五氯硝基苯，硅噻菌胺，硅氟唑，sipconazole(F-155)，五氯酚鈉，螺環(huán)菌胺，鏈霉素，硫，硫磺，戊唑醇，葉枯酞，四氯硝基苯，四氟醚唑，噻菌靈，噻氟菌胺，2-(硫氰基甲基硫代)苯并噻唑，甲基硫菌靈，福美雙，tiadinil timibenconazole，甲基立枯磷，甲苯氟磺胺，三唑酮，三唑醇，葉銹特，咪唑嗪，三環(huán)唑，十三嗎啉，肟菌酯(CGA279202)，嗪氨靈，氟菌唑，滅菌唑，有效霉素A，威百畝，valiphenal，乙烯菌核利，代森鋅，福美鋅，苯酰菌胺，3-[5-(4-氯苯基)-2，3-二甲基異噁唑烷-3-基]吡啶，5-氯-7-(4-甲基哌啶-1-基)-6-(2，4，6-三氟苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶和N-(4-氯-2-硝基苯基)-N-乙基-4-甲基-苯并磺酰胺。
本發(fā)明和在本發(fā)明的方法中使用的這些配制劑可以施用于這樣的區(qū)域，其中希望通過常規(guī)的方法，如噴霧、霧化、撒粉、播撒、涂覆或澆灌防控。例如，粉劑或者液體組合物可以通過使用撒粉器、掃帚、和人力噴霧器以及噴粉機(jī)來應(yīng)用。所述的配制劑還可以作為粉劑或噴霧由飛機(jī)施用，或者通過運(yùn)用繩芯施用(rope wick application)。固體或液體配制劑這兩者還都可以施用于土壤，在該地點(diǎn)待處理的植物允許活性成分通過根滲透進(jìn)植物中。本發(fā)明的配制劑還可以用于植物繁殖材料上的包扎施用，以在植物繁殖材料上提供抗真菌感染以及抗在土壤中出現(xiàn)的植物病原真菌的保護(hù)。
合適地，活性成分可以通過使用殺真菌劑的液體配制劑浸漬植物繁殖材料，特別是種子，來保護(hù)植物繁殖材料，或者使用固體配制劑對其進(jìn)行涂覆。在特殊的情況下，其它類型的應(yīng)用也是可能的，例如植物扦插或嫩枝包覆繁殖的特殊處理。
另外，前述式(I)化合物可以用于人或動物主體的真菌感染的治療。這里描述的活性化合物可以與醫(yī)學(xué)上可接受的載體組合，并可以根據(jù)公知技術(shù)以有效量給藥或施用到這樣的主體或感染以治療感染。因此，本發(fā)明還提供了前述式(I)化合物在制備治療人或動物真菌感染的藥物中的用途。
本發(fā)明現(xiàn)在將通過以下非限制性實(shí)施例的方式描述。本領(lǐng)域技術(shù)人員將以所述過程中迅速認(rèn)識到關(guān)于反應(yīng)物和反應(yīng)條件以及技術(shù)操作的適當(dāng)?shù)淖兓桨浮?br> 實(shí)施例 實(shí)施例1根據(jù)圖解1所述的過程制備3-(4-氟苯基)-6-甲基-2-吡啶-4-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶
步驟150.6克金屬鈉(2.1摩爾)在回流條件下溶于1.5升無水乙醇中。一旦溫度冷卻到30℃，就加入于0.5升無水乙醇中的205克異煙酸甲酯(1.5mol)與202克4-氟苯(4-fluorophenyl)的混合物。反應(yīng)混合物回流4小時，然后冷卻并倒入1.2升冰水中。加入HCl 2N，達(dá)到pH＝3，過濾并干燥所得到的黃色沉淀物(271克)。將該物質(zhì)懸浮于1.1升48％的HBr溶液中，并在100℃下加熱8小時。一旦冷卻，就將該反應(yīng)混合物倒入冰水(1.2升)中，并用25％的氫氧化銨溶液將pH調(diào)節(jié)到7。在乙酸乙酯中萃取后，有機(jī)層用硫酸鎂干燥，并將濃縮后的殘留物通過色譜法在硅膠(乙酸乙酯/己烷2/1)上提純，得到133克呈黃色固體的2-(4-氟苯基)-1-(吡啶-4-基)乙酮。
步驟2對甲苯磺酸(500毫克)、2-(4-氟苯基)-1-(吡啶-4-基)乙酮(10克，46毫摩爾)和5-甲基-3-氨基-2-氯吡啶(8.6克，60毫摩爾)在350毫升甲苯中的混合物回流過夜，用Dean-Stark裝置除去水/甲苯共沸混合物。將反應(yīng)混合物進(jìn)一步濃縮，褐色殘留物懸浮于乙酸乙酯/己烷混合物(9/1)中，并過濾。將該固體溶解于乙酸乙酯，并通過色譜法在硅膠(乙酸乙酯/己烷1/1)上提純，得到呈褐色固體的10克(2-氯-5-甲基-吡啶-3-基)-[2-(4-氟苯基)-1-吡啶-4-基-亞乙基]-胺。
步驟3在氮?dú)庀拢?.15克(18.1毫摩爾)的(2-氯-5-甲基-吡啶-3-基)-[2-(4-氟苯基)-1-吡啶-4-基-亞乙基]-胺溶于100毫升二甲基甲酰胺中。6.4克DABCO(56毫摩爾)和610毫克雙(三苯基膦)二氯化鈀依次加入到反應(yīng)混合物中，在120℃下攪拌5小時。然后，將冷卻的反應(yīng)混合物被倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相用水洗滌并用硫酸鎂干燥。將濃縮后的固體殘留物在乙酸乙酯中再結(jié)晶，得到呈黃色固體的5.3克3-(4-氟苯基)-6-甲基-2-吡啶-4-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶。
實(shí)施例2根據(jù)圖解1所述的過程制備3-(4-氟苯基)-1-甲氧甲基-6-甲基-2-吡啶-4-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶
在室溫下，將氫化鈉(22毫克，0.55毫摩爾，60％于油中)加入到150毫克(0.5毫摩爾)的3-(4-氟苯基)-6-甲基-2-吡啶-4-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶(如實(shí)施例1制備的)在5ml二甲基甲酰胺中的溶液中。在室溫下30分鐘后，44.5毫克的氯甲基甲基醚在0.5毫升DMF中的溶液加入反應(yīng)混合物中。45分鐘后，在室溫下，將反應(yīng)混合物倒入氯化銨溶液中，并用乙酸乙酯萃取。用水清洗有機(jī)層，并用硫酸鎂干燥。濃縮后的固體殘留物在乙酸乙酯/己烷(1/2)混合物中再結(jié)晶，得到呈黃色固體的70毫克純3-(4-氟苯基)-1-甲氧甲基-6-甲基-2-吡啶-4-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶。
實(shí)施例3根據(jù)圖解3制備1-甲基-2-吡啶-4-基-3-(3-氟甲基-苯基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶
步驟15克3-氨基-2-溴吡啶(28.9毫摩爾)和15.5克甲醛于25克甲酸中在100℃下攪拌6小時。將冷卻后的反應(yīng)混合物倒入水中，通過加入氫氧化鈉2N溶液將pH調(diào)節(jié)到8-9。在于叔丁基甲基醚中萃取后，用水清洗有機(jī)層，并用硫酸鎂干燥，濃縮后的殘留物通過色譜法在硅膠(乙酸乙酯/己烷1/1)上提純，得到呈橙色油的3.7克(2-溴-吡啶-3-基)-二甲胺。
步驟2室溫下，2克(2-溴-吡啶-3-基)-二甲胺(9.95毫摩爾)、1.24克4-乙炔基吡啶(12毫摩爾)于120mL三乙胺與二甲基甲酰胺的1/1混合物中的混合物在氬氣下攪拌。750毫克雙(三苯基膦)二氯化鈀和400毫克碘化銅加入反應(yīng)混合物中，進(jìn)一步在室溫下攪拌3小時。將反應(yīng)混合物倒入氯化銨溶液中，并用乙酸乙酯萃取。用水清洗有機(jī)層，并用硫酸鎂干燥。濃縮后的殘留物通過色譜法在硅膠(乙酸乙酯/己烷1/1)上提純，得到呈橙色油的1克二甲基-(2-吡啶-4-基乙炔基-吡啶-3-基)-胺。
步驟31克(4.4毫摩爾)二甲基-(2-吡啶-4-基乙炔基-吡啶-3-基)-胺在氬氣氣氛下溶于60毫升二氯甲烷中。2.27克碘(8.9毫摩爾)于35毫升二氯甲烷中的溶液在0℃下滴加到反應(yīng)混合物中。使反應(yīng)混合物達(dá)到室溫，并進(jìn)一步攪拌4小時。然后將反應(yīng)混合物倒入硫代硫酸鈉溶液中，并用二氯甲烷萃取。用水清洗有機(jī)相，并用硫酸鎂干燥。濃縮后的固體殘留物通過色譜法在硅膠(乙酸乙酯)上提純，得到呈褐色固體的600毫克3-碘-1-甲基-2-吡啶-4-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶。
步驟4在氮?dú)庀拢瑢?毫升碳酸鈉2N溶液、78毫克(0.4毫摩爾)3-三氟甲基苯基硼酸和1毫升乙醇加入130毫克(0.39毫摩爾)3-碘-1-甲基-2-吡啶-4-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶在5ml甲苯的溶液中。最后在于80℃下加熱10小時前，向反應(yīng)混合物中加入24毫克四(三苯基膦)鈀。然后，將冷卻的反應(yīng)混合物倒入氯化銨溶液中，并用乙酸乙酯萃取。用水清洗有機(jī)相，并用硫酸鎂干燥。濃縮后的固體殘留物在己烷中再結(jié)晶，得到70毫克呈白色結(jié)晶的1-甲基-2-吡啶-4-基-3-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶。
實(shí)施例4根據(jù)圖解2制備1-(2-氟乙基-2-吡啶-4-基-3-間-甲苯基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶
步驟1在12毫升二甲基乙酰胺中加入240毫克(2毫摩爾)無水硫酸鎂，1.3毫升(12毫摩爾)4-乙?；拎ぃ?15毫克(4毫摩爾)3-氨基-2-氯吡啶和0.3毫升乙酸。所得到的懸浮液置于氬氣下。然后將1.1克(5.2毫摩爾)磷酸鉀和202毫克(0.4毫摩爾)的雙(三叔丁基膦)鈀加入到反應(yīng)混合物中，接著密封于反應(yīng)容器中并在140℃下攪拌10小時。將反應(yīng)混合物倒入氯化銨溶液中，并用乙酸乙酯萃取。用水清洗有機(jī)相，并用硫酸鎂干燥。濃縮后的固體殘留物通過色譜法在硅膠(乙酸乙酯/甲醇9/1)上提純，得到呈褐色固體的460毫克2-吡啶-4-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶。
步驟2將800毫克N-溴代丁二酰亞胺(4毫摩爾)加入到720毫克(3.7毫摩爾)2-吡啶-4-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶于四氯化碳的溶液中。將該褐色的反應(yīng)混合物在50℃下攪拌5小時，并進(jìn)行濃縮。褐色的殘留物通過色譜法在硅膠(乙酸乙酯/甲醇9/1)上提純，得到呈白色結(jié)晶的650毫克3-溴-2-吡啶-4-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶。
步驟3在氮?dú)庀?，?.6毫升碳酸鈉2N溶液，170毫克(1.25毫摩爾)間甲苯基硼酸和1.2毫升乙醇加入到274毫克(1毫摩爾)3-溴-2-吡啶-4-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶于1.8毫升甲苯的溶液中。最后，將45毫克四(三苯基膦)鈀加入到反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)混合物密封于微波容器中，并在微波條件下于180℃攪拌2分鐘。然后，將冷卻的反應(yīng)混合物倒入氯化銨溶液中，并用乙酸乙酯萃取。用水清洗有機(jī)相，并用硫酸鎂干燥。濃縮后的固體殘留物在己烷中再結(jié)晶，得到150毫克呈白色結(jié)晶的2-吡啶-4-基-3-間-甲苯基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶。
步驟4在室溫下，將氫化鈉(34毫克，0.84毫摩爾，60％于油中)加入到160毫克(0.56毫摩爾)2-吡啶-4-基-3-間-甲苯基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶于6毫升二甲基甲酰胺的溶液中。在室溫下30分鐘后，107毫克的1-溴-2-氟乙烷加入到反應(yīng)混合物中。在室溫下20小時后，將反應(yīng)混合物倒入氯化銨溶液中，并用乙酸乙酯萃取。用水清洗有機(jī)層，并用硫酸鎂干燥。固體殘留物通過色譜法在硅膠(乙酸乙酯/甲醇9/1)上提純，得到137毫克呈白色結(jié)晶的1-(2-氟乙基-2-吡啶-4-基-3-間-甲苯基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶。
實(shí)施例5根據(jù)圖解4制備3-(4-氟苯基)-1-甲氧甲氧基-2-吡啶-4-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶
步驟121.5毫克(100毫摩爾)2-(4-氟苯基)-1-(吡啶-4-基)乙酮(如圖解1所述制備的)和34.9克2-氯-3-硝基吡啶溶于270毫升二甲基甲酰胺中。8.8克氫化鈉(60％于油中，220毫摩爾)緩慢加入到保持在0到5℃之間的反應(yīng)混合物中。在室溫下攪拌1小時后，將反應(yīng)混合物倒入1升氯化銨溶液中，并用乙酸乙酯萃取。用水清洗有機(jī)相，并用硫酸鎂干燥。油狀殘留物通過色譜法在硅膠(乙酸乙酯/己烷1/1)上提純，得到26.7克2-(4-氟苯基)-2-(3-硝基-吡啶-2-基)-1-吡啶-4-基-乙酮。
步驟223克(68.2毫摩爾)2-(4-氟苯基)-2-(3-硝基-吡啶-2-基)-1-吡啶-4-基-乙酮溶解于700毫升無水乙醇中。2.2克10％的碳載鈀加入到該溶液中，在氫氣氛下攪拌6小時。反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土過濾，濃縮，并將褐色殘留物通過色譜法在硅膠(乙酸乙酯)上提純，得到7克3-(4-氟苯基)-2-吡啶-4-基-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-醇，并且回收13克起始原料。
步驟3在室溫下，氫化鈉(30毫克，0.72毫摩爾，60％于油中)加入到200毫克(0.65毫摩爾)3-(4-氟苯基)-2-吡啶-4-基-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-醇于6毫升二甲基甲酰胺的溶液中。在室溫下30分鐘后，65毫克的氯甲基甲基醚加入到反應(yīng)混合物中。在室溫下1小時后，將反應(yīng)混合物倒入氯化銨溶液中，并用乙酸乙酯萃取。用水清洗有機(jī)相，并用硫酸鎂干燥。固體殘留物通過色譜法在硅膠(乙酸乙酯)上提純，得到呈白色結(jié)晶的120毫克3-(4-氟苯基)-1-甲氧甲氧基-2-吡啶-4-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶。
實(shí)施例6根據(jù)圖解5制備1-烯丙基-2-(2-氯-吡啶-4-基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶
步驟180克(74.6毫摩爾)吡啶-4-甲醛溶于150毫升甲醇中。123.5毫升(112毫摩爾)原甲酸三甲酯在室溫下加到反應(yīng)混合物中隨后添加33毫升濃硫酸。反應(yīng)混合物保持回流24小時，并且一旦冷卻，就加入到300毫升甲醇鈉溶液中。獲得的白色懸浮液經(jīng)硅藻土過濾，濾液在真空下濃縮，并獲得70.3克呈黃色油的4-二甲氧甲基-吡啶。
步驟2在-70℃，氮?dú)庀拢?15毫升于己烷中的正丁基鋰1.6M溶液滴加到70.3克(0.46摩爾)4-二甲氧甲基-吡啶于1.4升四氫呋喃的溶液中。在-70℃下30分鐘后，滴加在280毫升四氫呋喃中的73克(0.505摩爾)4-氟芐基氯。在-70℃下再10分鐘后，使反應(yīng)混合物達(dá)到室溫，然后再攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物倒入2升氯化銨溶液中，并用乙酸乙酯萃取。用水清洗有機(jī)相，并用硫酸鎂干燥。濃縮后的殘留物通過色譜法在硅膠(乙酸乙酯/己烷1/1)上提純，得到114克呈黃色油的4-[2-(4-氟苯基)-1，1-二甲氧基-乙基]-吡啶。
步驟355克(0.21摩爾)4-[2-(4-氟苯基)-1，1-二甲氧基-乙基]-吡啶和445毫克甲基三氧代錸溶解于250毫升二氯甲烷中。112毫升商品過氧化氫溶液加入到反應(yīng)混合物中，進(jìn)一步在室溫下攪拌過夜。然后將反應(yīng)混合物傾析，并且用硫酸氫鈉和水清洗有機(jī)相，并用硫酸鎂干燥。濃縮后，獲得33克呈綠色油的4-[2-(4-氟苯基)-1，1-二甲氧基-乙基]-吡啶1-氧化物。
步驟460克(0.21摩爾)4-[2-(4-氟苯基)-1，1-二甲氧基-乙基]-吡啶1-氧化物和27.9克(0.21摩爾)3-氨基-2-氯吡啶一起在130℃，氬氣下，無溶劑加熱2小時。反應(yīng)混合物在冷卻后，完全結(jié)晶前，添加乙酸乙酯(150毫升)導(dǎo)致白色沉淀形成，過濾得到32克(2-氯-吡啶-3-基)-[2-(4-氟苯基)-1-(1-氧基-吡啶-4-基)-亞乙基]-胺。
步驟5在氮?dú)庀拢?.8克(17毫摩爾)(2-氯-吡啶-3-基)-[2-(4-氟苯基)-1-(1-氧基-吡啶-4-基)-亞乙基]-胺溶解于100毫升二甲基甲酰胺中。5.7克DABCO(51毫摩爾)和550毫克雙(三苯基膦)二氯化鈀依次加入反應(yīng)混合物中，在120℃下攪拌3小時。然后，冷卻的反應(yīng)混合物被倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。用水洗滌有機(jī)相并用硫酸鎂干燥。濃縮后的固體殘留物在乙酸乙酯中再結(jié)晶，得到呈微黃色固體的5.2克3-(4-氟苯基)-2-(1-氧基-吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶。
步驟612.25克(40.1毫摩爾)的3-(4-氟苯基)-2-(1-氧基-吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶于120毫升三氯氧磷(phosporoxychloride)中120℃下攪拌90分鐘。反應(yīng)混合物在真空下濃縮，并用甲醇處理殘留物，并經(jīng)硅藻土過濾。甲醇相濃縮后，固體殘留物通過色譜法在硅膠(乙酸乙酯/甲醇9/1)上提純，得到10克呈黃色固體的2-(2-氯-吡啶-4-基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶。
步驟7在室溫下，氫化鈉(120毫克，3毫摩爾，60％于油中)加入到323.5毫克(1毫摩爾)2-(2-氯-吡啶-4-基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶在8毫升二甲基甲酰胺的溶液中。在室溫下30分鐘后，1.2克的烯丙基溴(10毫摩爾)加入反應(yīng)混合物中。在室溫下1小時后，將反應(yīng)混合物倒入氯化銨溶液中，并用乙酸乙酯萃取。用水清洗有機(jī)相，并用硫酸鎂干燥。濃縮后，固體殘留物通過色譜法在硅膠(乙酸乙酯/己烷1/1)上提純，得到270毫克白色固體的呈1-烯丙基-2-(2-氯-吡啶-4-基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶。
實(shí)施例7根據(jù)圖解1制備4-[3-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基]-2-基胺
步驟1將1ml濃硫酸加入到15克(0.105摩爾)5-氨基-6-氯-3-甲基吡啶在100毫升二甲基甲酰胺中的溶液中。然后，43.7克(0.15摩爾)的4-[2-(4-氟苯基)-1，1-二甲氧基-乙基]-吡啶1-氧化物(如先前在實(shí)施例6中制備的)在80毫升二甲基甲酰胺中的溶液緩慢加入反應(yīng)混合物中，隨后在80℃溫?zé)?小時。一旦冷卻，將反應(yīng)混合物倒入氯化銨溶液中，并用乙酸乙酯萃取。用水清洗有機(jī)相，并用硫酸鎂干燥。濃縮后，固體殘留物通過色譜法在硅膠(乙酸乙酯/甲醇9/1)上提純，得到16克呈白色固體的(2-氯-5-甲基-吡啶-3-基)-[2-(4-氟苯基)-1-(1-氧基-吡啶-4-基)-亞乙基]-胺。
步驟2氮?dú)庀拢?4.5克(97毫摩爾)(2-氯-5-甲基-吡啶-3-基)-[2-(4-氟苯基)-1-(1-氧基-吡啶-4-基)-亞乙基]-胺溶解于600毫升二甲基甲酰胺中。33克DABCO(295毫摩爾)和3.5克雙(三苯基膦)二氯化鈀依次加入到反應(yīng)混合物中，在120℃下攪拌3小時。然后，冷卻的反應(yīng)混合物被倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。用水清洗有機(jī)相并用硫酸鎂干燥。濃縮后的固體殘留物在乙酸乙酯中再結(jié)晶，得到17克呈微黃色固體的3-(4-氟苯基)-6-甲基-2-(1-氧基-吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶。
步驟315克(47毫摩爾)的3-(4-氟苯基)-6-甲基-2-(1-氧基-吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶于150毫升三氯氧磷中于120℃下攪拌1小時。反應(yīng)混合物在真空下濃縮，并用甲醇處理殘留物，以及經(jīng)硅藻土過濾。甲醇相濃縮后，固體殘留物通過色譜法在硅膠(乙酸乙酯/甲醇9/1)上提純，得到11克呈黃色固體的2-(2-氯-吡啶-4-基)-3-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶。
步驟411克2-(2-氯-吡啶-4-基)-3-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶懸浮于115毫升芐胺中。反應(yīng)混合物在180℃回流24小時。冷卻后，反應(yīng)混合物倒入己烷中，導(dǎo)致黃色沉淀的形成。過濾后，沉淀物懸浮于熱水中，再次過濾，并用熱水清洗，導(dǎo)致9.55克呈白色固體的芐基-{4-[3-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基]-吡啶-2-基}-胺的分離。
步驟5室溫下，7.8克(19毫摩爾)芐基-{4-[3-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基]-吡啶-2-基}-胺懸浮于40毫升濃硫酸中。1小時后，將反應(yīng)物倒入冰(250克)中，保持在0℃，同時，加入170毫升濃氫氧化鈉溶液，達(dá)到pH＝10。過濾所得到的沉淀物，再次懸浮于熱水中，并在回流下攪拌1小時。然后再次過濾反應(yīng)混合物，并用熱水清洗，得到6克呈白色固體的4-[3-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基]-吡啶2-基胺。
實(shí)施例8根據(jù)圖解5制備N-{4-[3-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基]-吡啶-2-基}-丙酰胺酸甲酯
室溫下，氯羰基乙酸甲酯(129毫克，0.9毫摩爾)加入到200毫克(0.62毫摩爾)4-[3-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基]-吡啶-2-基胺(根據(jù)實(shí)施例7的過程制備的)于3毫升吡啶的溶液中。在室溫下30小時后，氯羰基乙酸甲酯(129毫克，0.9毫摩爾)再次加入到反應(yīng)混合物中在室溫下再攪拌12小時。然后，將反應(yīng)混合物倒入氯化銨溶液中，并用乙酸乙酯萃取。用水清洗有機(jī)相，并用硫酸鎂干燥。濃縮后，固體殘留物通過色譜法在硅膠(乙酸乙酯)上提純，得到40毫克呈白色固體的N-{4-[3-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基]-吡啶-2-基}-丙酰胺酸甲酯。
實(shí)施例9根據(jù)圖解5制備{4-[1-(2-氟乙基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基]-吡啶-2-基}-(3-氟苯基)-胺
步驟1在室溫下，氫化鈉(371毫克，9.3毫摩爾，60％于油中)加入1克(3.1毫摩爾)2-(2-氯-吡啶-4-基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶(根據(jù)實(shí)施例6的過程制備的)在20毫升二甲基甲酰胺的溶液中。在室溫下30分鐘后，2.75克的1-溴-2-氟乙烷(21.6毫摩爾)加入到反應(yīng)混合物中。在室溫下10小時后，將反應(yīng)混合物倒入氯化銨溶液中，并用乙酸乙酯萃取。用水清洗有機(jī)相，并用硫酸鎂干燥。濃縮后，固體殘留物通過色譜法在硅膠(乙酸乙酯/己烷1/1)上提純，得到720毫克呈白色固體的2-(2-氯-吡啶-4-基)-1-(2-氟乙基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶。
步驟2在5毫升的微波容器(Biotage)中，一起加載185毫克(0.5毫摩爾)的2-(2-氯-吡啶-4-基)-1-(2-氟乙基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶、67毫克(0.6毫摩爾)的3-氟苯基胺、2毫克乙酸鈀、7毫克聯(lián)苯雙環(huán)己基膦和在2.5毫升甲苯中的67毫克(0.7毫摩爾)的叔丁醇鈉。然后，在微波條件下，將反應(yīng)混合物于180℃加熱10分鐘。將反應(yīng)混合物倒入氯化銨溶液中，并用乙酸乙酯萃取。用水清洗有機(jī)相，并用硫酸鎂干燥。濃縮后，固體殘留物通過色譜法在硅膠(乙酸乙酯/己烷1/1)上提純，得到85毫克呈白色固體的{4-[1-(2-氟乙基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基]-吡啶-2-基}-(3-氟苯基)-胺。
實(shí)施例10根據(jù)圖解5制備4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基]-吡啶-2-羧酸酰胺
步驟1氰化三甲基硅烷(10.3毫升，82毫摩爾)加入5.02克(16.4毫摩爾)3-(4-氟苯基)-2-(1-氧基-吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶(如實(shí)施例6中制備的)在35毫升二甲基甲酰胺的溶液中。然后，苯甲酰氯(3.8毫升，33毫摩爾)緩慢的加入到反應(yīng)混合物中。8小時后，將反應(yīng)混合物倒入氯化銨溶液中，并用乙酸乙酯萃取。用水清洗有機(jī)相，并用硫酸鎂干燥。濃縮后，固體殘留物通過色譜法在硅膠(乙酸乙酯)上提純，得到呈白色固體的3.55克4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基]-吡啶-2-腈。
步驟2室溫下，1.44克(4.6毫摩爾)4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基]-吡啶-2-腈在8毫升叔丁醇中在1.03g(18.3mmol)粉末的氫氧化鉀的存在下攪拌。反應(yīng)在室溫下攪拌4小時，在真空下濃縮，并倒入水和乙酸乙酯(1/1)中。向溶液中加入氫氯酸2N，達(dá)到pH＝5，并用乙酸乙酯萃取溶液。用水清洗有機(jī)相，并用硫酸鎂干燥。濃縮后，獲得800毫克呈白色固體的4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基]-吡啶-2-羧酸酰胺。
實(shí)施例11根據(jù)圖解1制備3-(4-氟苯基)-2-嘧啶-4-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶
步驟150克(0.31摩爾)4-氯-2-甲硫基嘧啶在室溫下溶解于300毫升碘氫酸中。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌8小時。將反應(yīng)混合物倒入1.2L水中，并用固體碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH到8。該混合物用二氯甲烷萃取并用硫代硫酸鈉清洗。濃縮后，得到油狀殘留物4-碘-2-甲硫基嘧啶74克。
步驟2氬氣下，在165毫升四氫呋喃中的20克(79毫摩爾)4-碘-2-甲硫基嘧啶被冷卻至-70℃。然后，45.5毫升氯化異丙基鎂(2M于THF中)緩慢加入到反應(yīng)混合物中，溫度保持在-70℃。30分鐘后，4-氟苯基乙酰氯(13.7毫克，79毫摩爾)于65毫升四氫呋喃中的溶液滴加到反應(yīng)混合物中，在-78℃進(jìn)一步攪拌1小時，并使其達(dá)到0℃。0℃下30分鐘后，將反應(yīng)物倒入冰水中，并用乙酸乙酯萃取。用水清洗有機(jī)相，并用硫酸鎂干燥。濃縮后，油狀物通過色譜法在硅膠(乙酸乙酯/己烷4/1)上提純，得到呈黃色油的9.5克2-(4-氟苯基)-1-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-乙酮。
步驟3對甲苯磺酸(10毫克)、2-(4-氟苯基)-1-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-乙酮(200毫克，0.76毫摩爾)和3-氨基-2-氯吡啶(90毫克，0.7毫摩爾)在3毫升甲苯中的混合物回流過夜，用Dean-Stark裝置除去水/甲苯共沸混合物。反應(yīng)混合物被進(jìn)一步濃縮，褐色殘留物懸浮于乙酸乙酯/己烷混合物(9/1)中，并過濾。固體溶解于乙酸乙酯，并通過色譜法在硅膠(乙酸乙酯/己烷1/1)上提純，得到130毫克呈褐色油的(2-氯-吡啶-3-基)-[2-(4-氟苯基)-1-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-亞乙基]-胺。
步驟4在氮?dú)庀拢?.5克(14.7毫摩爾)的(2-氯-吡啶-3-基)-[2-(4-氟苯基)-1-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-亞乙基]-胺溶于60毫升二甲基甲酰胺中。6.2克DABCO(52毫摩爾)和0.5克雙(三苯基膦)二氯化鈀依次加入到反應(yīng)混合物中，在120℃下攪拌4小時。然后，冷卻的反應(yīng)混合物被倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。用水清洗有機(jī)相，并用硫酸鎂干燥。濃縮后的固體殘留物在二乙醚中再結(jié)晶，得到呈微黃色固體的4克3-(4-氟苯基)-2-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶。
步驟5室溫下，560毫克(1.66毫摩爾)3-(4-氟苯基)-2-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶在50毫升無水乙醇與40毫升氨水(15％于水中)的混合物中攪拌。然后，2克蘭尼鎳(50％于水中)加入溶液中，進(jìn)一步在回流條件下攪拌3小時。一旦冷卻，就將反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土過濾，并用乙酸乙酯萃取。用水清洗有機(jī)相，并用硫酸鎂干燥。濃縮后的固體殘留物溶解在乙酸乙酯中，通過色譜法在硅膠(乙酸乙酯/己烷1/1)上提純，得到250毫克呈微黃色固體的3-(4-氟苯基)-2-嘧啶-4-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶。
實(shí)施例12根據(jù)圖解1，制備{4-[3-(4-氟苯基)-1-甲氧甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基]-嘧啶-2-基}-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-胺
步驟1室溫下，氫化鈉(130毫克，2.8毫摩爾，60％于油中)加入850毫克(2.53毫摩爾)3-(4-氟苯基)-2-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶于30毫升二甲基甲酰胺的溶液中。室溫下30分鐘后，將0.23毫升氯甲基甲基醚加入到反應(yīng)混合物中。在室溫下1小時后，將反應(yīng)混合物倒入氯化銨溶液中，并用乙酸乙酯萃取。用水清洗有機(jī)相，并用硫酸鎂干燥。固體殘留物通過色譜法在硅膠(乙酸乙酯/己烷2/1)上提純，得到750毫克呈白色結(jié)晶的3-(4-氟苯基)-1-甲氧甲基-2-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶。
步驟2在50毫升二氯甲烷中的730毫克(1.92毫摩爾)3-(4-氟苯基)-1-甲氧甲基-2-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，在0℃下用0.57克3-氯過苯甲酸(2.3毫摩爾)處理。反應(yīng)混合物在0℃下攪拌30分鐘，并倒入冰水中。該混合物用碳酸氫鈉處理，達(dá)到pH在8和9之間，并用二氯甲烷萃取得到黃色蠟狀物。395毫克的該黃色蠟狀物直接溶于3毫升2-氨基-1-甲氧基丙烷中，并在微波條件下于200℃加熱20分鐘。將反應(yīng)混合物倒入氯化銨溶液中，并用乙酸乙酯萃取。用水清洗有機(jī)相，并用硫酸鎂干燥。固體殘留物通過色譜法在硅膠(乙酸乙酯/己烷1/5)上提純，得到350毫克呈微黃色蠟狀物的{4-[3-(4-氟苯基)-1-甲氧甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基]-嘧啶-2-基}-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-胺。
實(shí)施例13本發(fā)明的化合物的生物活性 本發(fā)明的化合物用葉盤法測試，如下所述，以確定它們對大量真菌種類的預(yù)防作用。在所有情況下，待測化合物溶解于DMSO中，并用水稀釋到200ppm。最終的測試溶液包含2％DMSO和0.025％Tween

20。
a)大麥禾白粉菌(Erysiphe graminis f.sp.hordei)(大麥白粉病)和圓核腔菌(Pyrenophora teres)(大麥網(wǎng)斑病)將大麥葉節(jié)置于24孔板中的瓊脂上，并用測試化合物的溶液噴灑。待使葉節(jié)完全干燥(24小時)后，用真菌孢子懸浮液接種。經(jīng)適當(dāng)溫育后，評估接種后4(圓核腔菌)或7(大麥禾白粉菌)天化合物的活性作為預(yù)防真菌的活性。
b)小麥禾白粉菌(Erysiphe graminis f.sp.tritici)(小麥白粉病)，小麥隱匿柄銹菌(Puccinia recondita f.sp.tritici)(小麥褐銹病)和穎枯殼針孢(Septoria nodorum)(小麥穎斑枯病)將小麥葉節(jié)置于24孔板中的瓊脂上，并用測試化合物的溶液噴灑。待使葉節(jié)完全干燥(24小時)后，用真菌孢子懸浮液接種。經(jīng)適當(dāng)溫育后，評估接種后4(穎枯殼針孢)、7(小麥禾白粉菌)或8(小麥隱匿柄銹菌)天的化合物活性作為預(yù)防真菌的活性。
c)稻瘟梨孢霉(pyrcularia oryzae)(稻瘟病)將稻葉節(jié)置于24孔板中的瓊脂上，并用測試化合物的溶液噴灑。待使葉節(jié)完全干燥(24小時)后，用真菌孢子懸浮液接種。經(jīng)適當(dāng)溫育后，評估接種5天后化合物的活性作為預(yù)防真菌的活性。
d)灰葡萄孢(Botrytis cinerea)(灰霉病)將大豆葉盤置于24孔板中的瓊脂上，并用測試化合物的溶液噴灑。待使葉盤完全干燥(24小時)后，用真菌孢子懸浮液接種。經(jīng)適當(dāng)溫育后，評估接種后3天的化合物的活性作為預(yù)防真菌的活性。
e)致病疫霉(Phytophthora infestans)(馬鈴薯/番茄晚疫病)將番茄葉盤置于24孔板中的水瓊脂上，并用測試化合物溶液噴灑。待使葉盤完全干燥(24小時)后，用真菌孢子懸浮液接種。經(jīng)適當(dāng)溫育后，評估接種后4天化合物的活性作為預(yù)防真菌的活性。
f)葡萄生單軸霉(Plasmopara viticola)(葡萄霜霉病)將葡萄葉盤置于24孔板中的瓊脂上，并用測試化合物溶液噴灑。待使葉盤完全干燥(12-24小時)后，用真菌孢子懸浮液接種。經(jīng)適當(dāng)溫育后，評估接種后7天化合物的活性作為預(yù)防真菌的活性。
在前述的葉盤法分析中，以下化合物(編號與前文的表1、2和3一致)在200ppm下至少80％地控制下列真菌感染 葡萄生單軸霉2；3；4；5；7；9；10；13；17；18；19；21；22；28；30；33；38；39；40；41；44；48；50；51；52；53；55；56；57；58；61；63；65；66；77；78；83；84；89；97；98；99；100；101；103；104；105；106；108；109；112；113；115；118；121；124；125；126；127；129；130；132；133；135；140；151；154；155；161；162；166；167；168；169；170；171；172；173；174；175；181；182；185；195；196；203；204；207；208；212；213；214；215；216；217；222；225；226；228；233；234；265；266；267；269；276；281；282；283；284；288；289；290；292；295；296；303；304；306；308；309；329；335；337；339；342；343；350；352；373；378；396；397；401；404；409；411；412；413；437；438；445；447；448；449；451；452；453；454；455；456和457。
致病疫霉3；13；28；38；39；40；48；50；52；54；55；56；58；59；73；77；78；84；87；89；97；98；99；101；103；104；105；108；109；110；111；112；113；114；115；118；119；121；122；124；125；126；127；128；130；132；134；139；133；135；140；141；143；145；146；147；150；151；154；162；164；166；168；169；170；171；182；187；201；203；204；205；206；207；208；211；212；213；216；217；222；225；226；246；248；252；259；260；262；264；265；276；277；278；281；282；283；284；285；290；292；306；342；343；378；397；409；411；412；413；445；447；448；451；452；453；454；455和456。
小麥禾白粉菌3；4；7；13；28；191；201；203；205；206；207；208；212；213；216；217；220；222；224；226；234；235；238；246；248；252；253；258；259；260；261；264；265；255；278；282；283；284；288；289；290；292；315；396；401；403；404；405；408；409；411；412；413；423；426；427；435；437；447；448；449；450；451；452；453；454；455；456和457。
灰葡萄孢菌4；6；30；56；66；93；97；98；100；101；104；105；119；123；127；133；135；139；140；143；151；166；167；173；207；211；212；213；216；222；225；228；255；258；260；262；263；265；266；269；292；306；398和405。
小麥隱匿柄銹菌3；4；7；10；17；18；19；30；37；38；39；40；43；51；52；54；55；57；66；77；78；83；84；87；89；93；96；97；98；100；101；103；104；107；108；110；119；121；125；126；127；128；129；130；135；136；143；151；154；155；162；164；166；167；168；169；170；171；172；173；174；175；204；205；206；207；208；211；212；213；215；216；217；219；220；222；225；226；228；234；235；238；244；245；246；248；252；253；255；258；259；260；261；262；263；264；265；267；277；278；282；283；288；289；294；295；303；319；337；342；343；369；373；378；395；396；401；403；404；405；408；409；411；412；413；423；424；427；432；433；437；448；449；450；451；452；453；454；455；456；457和447。
另外，還測試本發(fā)明化合物抑制真菌孢子在營養(yǎng)肉湯中生長的能力。
a)小麥殼針孢(小麥夜斑枯病)，灰葡萄孢(灰霉)，稻瘟梨孢霉(稻瘟病)，立枯絲核菌(根腐病和立枯病)，黃色鐮孢菌(谷類根腐病)將低溫儲藏的真菌分生孢子直接混合到營養(yǎng)肉湯(PDB馬鈴薯葡萄糖肉湯)中。將20ppm的測試化合物(DMSO)溶液置于微孔板(96孔格式)中后，加入包含真菌孢子的營養(yǎng)肉湯。該測試板在24℃下溫育，生長抑制在72小時(小麥殼針孢(Septoria tritici)，灰葡萄孢(Botrytiscinerea)，稻瘟梨孢霉(Pyricularia oryzae)或48小時(立枯絲核菌(Rhizoctonia solani)，黃色鐮孢菌)后由光度法測定。
b)終極腐霉(立枯病)由新鮮液體培養(yǎng)物制備的真菌菌絲體碎片混入馬鈴薯葡萄糖(dextrose)肉湯中。然后，將濃度20ppm的測試化合物(DMSO)溶液置于96孔的微孔板中，并加入包含真菌孢子的營養(yǎng)肉湯。該測試板在24℃下溫育，生長抑制在48小時后由光度法測定。
在前述的液體培養(yǎng)物分析中，以下化合物(編號與前文的表1、2和3一致)在20ppm下至少80％地控制下列真菌感染 小麥殼針孢4；6；7；8；10；11；13；14；17；18；26；30；33；37；38；43；47；48；52；53；54；56；57；58；59；60；62；77；78；83；84；87；89；93；96；97；98；99；100；101；103；104；105；107；108；119；126；127；128；136；142；143；156；162；166；167；168；169；170；171；172；178；181；191；193；195；196；201；204；205；207；210；216；217；219；220；222；225；226；228；234；245；246；248；252；255；257；258；259；261；263；264；265；267；276；278；282；284；285；303；306；307；327；329；339；342；343；352；369；373；378；382；389；395；396；397；398；401；404；405；408；409；411；412；413；419；420；422；423；427；428；429；431；433；437；448；449；450；451；452；453；454；455；456；和457。
稻瘟梨孢霉4；7；13；14；26；30；33；37；38；40；43；48；56；60；83；84；92；96；97；99；100；103；104；107；108；119；123；126；127；135；136；142；143；178；181；189；191；192；194；195；196；200；201；209；216；217；219；220；222；225；226；228；278；280；282和306。
終極腐霉4；6；7；8；10；13；16；17；18；27；30；38；40；43；48；50；52；53；54；55；57；58；59；62；73；76；77；78；89；91；93；97；98；99；100；101；103；104；105；106；107；108；109；110；111；112；113；115；117；119；121；123；124；125；126；127；129；130；132；133；134；135；136；139；141；143；145；146；147；148；149；150；151；152；154；155；162；166；167；168；169；170；171；172；175；195；196；197；201；203；204；205；206；207；208；210；212；216；217；219；220；222；224；225；226；234；244；245；248；251；255；256；257；258；259；260；261；262；263；264；265；266；267；269；276；278；282；283；284；288；289；307；308；329；337；339；342；343；348；352；369；373；378；394；396；397；398；400；401；404；405；408；409；411；412；413；420；427；429；432；433；435；436；437；445；448；449；450；451；452；453；454；455；456；457；395；399；402；403和447。
黃色鐮孢菌4；6；7；10；13；38；40；43；84；97；104；128；133；162；166；168；169；216；217；220；222；234；248；255；259；264；265；278；397；398；409；413；404；405；411；412；449和452。
實(shí)施例14一使用高效液相色譜法 方法A(Water Alliance 2795液相色譜儀(LC))，具有下列HPLC梯度條件 溶劑A0.1％甲酸于水/乙腈(9∶1)中 溶劑B0.1％甲酸于乙腈中 時間(分鐘) A(％)B(％) 流速(毫升/分鐘) 090 10 1.7 2.5 0100 1.7 2.8 0100 1.7 2.9 90 10 1.7 柱的類型Water atlantis dc18；柱長20mm；柱內(nèi)徑3mm；粒徑3微米；溫度40℃。
對于各化合物得到的特征值為保留時間(″RT″，以分鐘記錄)和分子離子，典型地如列于表1、2和3的陽離子MH+。使用的HPLC-MS方法示于括號中。
方法B(Agilent 1100系列液相色譜儀)，具有下列HPLC梯度條件 溶劑A0.1％甲酸于水/乙腈(9∶1)中 溶劑B0.1％甲酸于乙腈中 時間(分鐘)A(％)B(％) 流速(毫升/分鐘) 0 90 10 1.7 2.5 0100 1.7 2.8 0100 1.7 2.9 90 10 1.7 柱的類型Water atlantis dc18；柱長20mm；柱內(nèi)徑3mm；粒徑3微米；溫度40℃。
對于各化合物得到的特征值為保留時間(″RT″，以分鐘記錄)和分子離子，典型地如列于表1、2和3的陽離子MH+。使用的HPLC-MS方法示于括號中。
雖然本發(fā)明已經(jīng)描述了關(guān)于優(yōu)選的實(shí)施方案及其實(shí)施例，但是，本發(fā)明的范圍不僅限于那些描述的實(shí)施方案。對本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見，可以在不脫離本發(fā)明的精神和范圍的前提下對上述發(fā)明進(jìn)行改進(jìn)和改變，其在從屬權(quán)利要求中定義和限制。因此，這里引用的全部出版物通過參考以整體并入本文，對所有目的而言程度上都猶如每個單獨(dú)的出版物具體地和分別地說明通過參考如此并入。
權(quán)利要求
1.一種預(yù)防和/或控制植物和/或植物繁殖材料真菌感染的方法，包括向植物和/或植物繁殖材料提供殺真菌的有效量的通式(I)化合物或其N-氧化物鹽
其中
X1是N或CH；
X2是N或CR5；
R1和R2分別為
(i)氫，鹵素，羥基，氰基或硝基，
(ii)任選取代的烷基，烯基或炔基，
(iii)任選取代的芳基、雜芳基，環(huán)基或雜環(huán)基，或
(iv)-C(O)R10、-C(O)NR10R11、-C(S)NR10R11、-C(NOR10)R11、-C(O)OR10、-OR10、-SR10、-S(O)R10、-S(O)NR10R11、-S(O)2R10、-NR10R11、-P(O)(OR10)(OR11)，或-OP(O)(OR10)(OR11)；
R3是
(i)氫、羥基、氰基或硝基，
(ii)任選取代的烷基、烯基、聯(lián)二烯基(allenyl)、炔基或鹵代烷基，
(iii)任選取代的芳基、雜芳基、環(huán)基或雜環(huán)基或雜芳烷基，或
(iv)-C(O)R12、-C(O)OR12、-OR12、-OC(O)R12、-S(O)2R12或-NR12R13；
R4是
(i)氫、鹵素、羥基、氰基或硝基，
(ii)任選取代的烯基、聯(lián)二烯基、炔基或鹵代烷基，
(iii)任選取代的芳基、雜芳基、環(huán)基或雜環(huán)基，或
(iv)-C(O)R14、-C(O)OR14、-C(NOR14)R15、-OR14、-SR14、-S(O)NR14R15、-S(O)2R14或-NR14R15；
R5是
(i)氫、鹵素、羥基、氰基或硝基，
(ii)任選取代的烷基、烯基或炔基，
(iii)-C(O)R16、-C(O)OR16、-OR16、-SR16、-S(O)R16、-S(O)NR16R17、-S(O)2R16或-NR16R17；
R6是氫、鹵素、氰基、-C(O)OR18、-SR18、-NR18R19、-C(O)NR18R19、-N＝CR20，或-C(＝NR18)NR19R20或任選取代的芳基、雜芳基、環(huán)基或雜環(huán)基；
R7和R8分別為氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、-NR21R22或任選取代的烷基；
R10、R11、R14、R15、R16和R17分別為氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、任選取代的烷基、烷氧基、烯基或炔基，或任選取代的芳基、雜芳基、環(huán)基或雜環(huán)基；
R12和R13分別為氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、-NR21R22，任選取代的烷基、烷氧基、烯基或炔基，或任選取代的芳基、雜芳基、環(huán)基或雜環(huán)基；
R18和R19分別為
(i)氫，
(ii)任選取代的烷基、烯基或炔基，
(iii)任選取代的芳基、雜芳基、環(huán)基或雜環(huán)基，或
(iv)-C(S)R23、-C(O)R23、-SO2R23、-C(O)OR23、-OR23或C(O)NR23R24；
R20是羥基，任選取代的烷基或烷氧基，-NR21R22，或-N＝CR21R22；
R21和R22分別為氫，任選取代的烷基、烯基或炔基，任選取代的環(huán)基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基，或芳烷基或-C(O)OR25；
R23和R24分別為氫、羥基，任選取代的烷基、烯基或炔基，或任選取代的芳基、雜芳基、環(huán)基或雜環(huán)基，或芳烷基；和
R25是任選取代的烷基、烯基或炔基；
和/或
分別地，(i)R1和R2，(ii)R1和R3，(iii)R2和R3，(iv)R3和R5，(v)R5和R6，(vi)R5和R18，(vii)R5和R19，(viii)R14和R15，以及(ix)R18和R19，形成包含5至18個環(huán)原子的任選取代的芳基、雜芳基、環(huán)基或雜環(huán)基。
2.權(quán)利要求1的方法，其中X1是CH。
3.權(quán)利要求1或2的方法，其中X2是CH。
4.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的方法，其中R1是氫、鹵素、氰基、任選取代的C1-6烷基，C2-6烯基或C2-6炔基，任選取代的芳基或-C(O)R10。
5.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的方法，其中R2是氫或C1-6烷基。
6.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的方法，其中R3是氫、羥基、-C(O)R12、-OR12，-C(O)OR12，-OC(O)R12，-S(O)2R12，任選取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6聯(lián)二烯基、C2-6炔基或任選取代的飽和環(huán)基。
7.權(quán)利要求6的方法，其中R3是氰甲基、氨乙基、氨丙基、丙-2-烯基、丙-2-炔基、丙-1，2-二烯基、甲氧甲基、2-氟甲基、-OCH2C≡CH、-OCH2OCH3、-OCH2CN或-OCH(CH3)CN。
8.權(quán)利要求6的方法，其中R3是氫。
9.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的方法，其中R4是氫、鹵素，任選取代的C2-6炔基或任選取代的芳基或雜芳基。
10.權(quán)利要求9的方法，其中R4是苯基或4-氟苯基。
11.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的方法，其中R6是氫或-NR18R19。
12.權(quán)利要求11的方法，其中R6是-NHR19。
13.權(quán)利要求12的方法，其中R19是-C(O)R23。
14.權(quán)利要求13的方法，其中R23選自任選取代的烷基或環(huán)基。
15.權(quán)利要求13的方法，其中R23選自氫、甲基、乙基、異丙基、1-甲基乙基、1-甲基丙基、2-二甲基乙基、丙基、1-甲基乙烯基、2-甲基-丙-1-烯基、丁-3-烯基、環(huán)丙基、1-甲基環(huán)丙基、1-氟環(huán)丙基或環(huán)丁基。
16.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的方法，其中R7和R8分別為氫、羥基、氰基、-NR21R22或任選取代的C1-6烷基。
17.權(quán)利要求1的方法，其中所述化合物是列于表1、2或3的化合物中的一個。
18.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的方法，其中所述的真菌感染是灰葡萄孢(Botrytis cinerea)、稻瘟梨孢霉(Pyricularia oryzae)、黃色鐮孢菌(Fusarium culmorum)、穎枯殼針孢(Septoria nodurum)和小麥殼針孢(Septoria tritici)、立枯絲核菌(Rhizoctonia solani)、隱匿柄銹菌(Puccinia recondite)、禾白粉菌(Erysiphe graminis)、圓核腔菌(Pyrenophora teres)、致病疫霉(Phytophthorainfestans)、終極腐霉(Pythium ultimum)或葡萄生單軸霉(Plasmopara viticola)感染。
19.權(quán)利要求1-17任一項(xiàng)定義的通式(I)化合物，條件是(i)當(dāng)X1為CH時，X2是CR5，且R5和R6都是H時，R4不是4-氟苯基，以及(ii)式(I)化合物不是
3-苯基-2-吡啶-4-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶
3-(3-氯-4-氟-苯基)-2-吡啶-4-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶
3-(3-氯-苯基)-2-吡啶-4-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶
3-(3-三氟-苯基)-2-吡啶-4-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶
3-(3-甲氧基-苯基)-2-吡啶-4-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶
3-(2-甲苯基)-2-吡啶-4-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶
3-(2-甲氧基苯基)-2-吡啶-4-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶
1-甲基-2-吡啶-4-基-3-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶
1-甲基-3-(3-氯-4-氟-苯基)-2-吡啶-4-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶
3-(4-氟苯基)-2-(2-(2-羥乙基-氨基)-吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶
3-(4-氟苯基)-2-(2-[HO(CH2)2O(CH2)2NH]-吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶
3-(4-氟苯基)-2-(2-(2-甲氨基-乙氨基)-吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶
3-(4-氟苯基)-2-(2-(3-甲氧基-丙基-氨基)-吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶
3-(4-氟苯基)-2-(2-正-丙氨基-吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶
3-(4-氟苯基)-2-(2-(3-羥基-丙基-氨基)-吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶
3-(4-氟苯基)-2-(2-甲氨基-吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶或
3-(4-氟苯基)-2-(2-乙?；被拎?4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶。
20.根據(jù)權(quán)利要求1的通式(I)化合物的制備方法，包括
a)式(D)的酮
其中R4如權(quán)利要求1中定義，且R是下式的基團(tuán)
其中X1、X2、R6和R7如權(quán)利要求1中所定義，與式(E)的氨基吡啶反應(yīng)
其中R1、R2和R8如權(quán)利要求1中所定義，并且X是鹵素，得到式(F)的烯胺，
環(huán)化得到式(G)的氮雜吲哚，
并任選地烷基化得到如權(quán)利要求1所定義的式(I)化合物；或者
b)式(K)的氮雜吲哚
其中R1、R2和R8如權(quán)利要求1中所定義，R如前文定義，并且LG是離去基團(tuán)
與式R4-B(OH)2化合物反應(yīng)，其中R4如權(quán)利要求1中定義，得到前述的式(G)化合物，并任選地烷基化得到如權(quán)利要求1所定義的通式(I)化合物；
c)上述式(G)化合物與式R3-LG的化合物反應(yīng)，其中LG是離去基團(tuán)，得到如權(quán)利要求1所定義的式(I)化合物；
d)式(S)化合物，
其中R1、R2、R4和R8如權(quán)利要求1中定義，且R如前文定義，與式R12-LG的化合物反應(yīng)，其中R12如權(quán)利要求1所定義，且LG是離去基團(tuán)，得到式(T)化合物；
其中R1、R2、R4、R8和R12如權(quán)利要求1中定義，且R如前文定義，或者
e)將權(quán)利要求1定義的式(I)化合物轉(zhuǎn)化成其N-氧化物鹽。
21.用于控制真菌感染的組合物，其包含權(quán)利要求1-17任一項(xiàng)定義的式I化合物和農(nóng)業(yè)上可接受的載體或稀釋劑。
22.用于控制真菌感染的組合物，其包括權(quán)利要求18的化合物。
23.權(quán)利要求21或22的組合物，其進(jìn)一步包含至少一種選自殺真菌劑、除草劑、殺蟲劑、殺菌劑、殺螨劑、殺線蟲劑和/或植物生長調(diào)節(jié)劑的活性成分。
24.權(quán)利要求1-17任一項(xiàng)的方法中所定義的通式(I)化合物，用于治療人或動物的真菌感染。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種預(yù)防和/或控制植物和/或植物繁殖材料真菌感染的方法，包括向植物和/或植物繁殖材料提供殺真菌的有效量的通式(I)化合物或其N-氧化物鹽。另外，本發(fā)明還涉及通式(I)化合物。
文檔編號A01N43/90GK101784191SQ200880013406
公開日2010年7月21日 申請日期2008年4月16日 優(yōu)先權(quán)日2007年4月26日
發(fā)明者P·賽勒斯, F·塞德鮑姆, F·M-E·伯納特瑞, W·G·懷特寧漢姆, M·尼娜, J·E·威布雷 申請人:先正達(dá)參股股份有限公司, 辛根塔有限公司