專利名稱：：用于治療細(xì)菌、病毒、真菌疾病、炎癥以及疼痛的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及用于治療細(xì)菌、病毒、真菌疾?。谎装Y或炎癥相關(guān)病癥；疼痛；和皮膚疾病的組合物和方法。該組合物可通過用有機(jī)溶劑萃取甲硫氨酸和次氯酸鹽的反應(yīng)產(chǎn)物來制備。發(fā)明背景人體易受到各種來源的許多不同類型感染的影響。病毒感染通常是普通感冒的形式，實(shí)際上每年都在影響所有人。雖然與感冒相關(guān)的咳嗽和打噴嚏可能僅僅是煩人的，但其他普通病毒感染可導(dǎo)致更加嚴(yán)重的后果。例如，在美國(guó)流感仍然是住院和死亡的主要原因，每年平均有36,000例死亡和114,000例住院。細(xì)菌感染同樣危險(xiǎn)。葡萄球菌家族細(xì)菌所引起的葡萄球菌感染可導(dǎo)致許多嚴(yán)重的術(shù)后并發(fā)癥。葡萄球菌感染也是食物中毒的主要元兇，可能導(dǎo)致危及生命的疾病如中毒性休克綜合征(TSS)、肺炎、骨感染(骨髓炎)、哺乳期婦女的乳腺炎、心內(nèi)膜炎(心臟內(nèi)部感染)和菌血癥(血液感染)。健康人體通常不會(huì)因?yàn)槠咸亚蚓腥径忌蠂?yán)重疾病，但免疫系統(tǒng)薄弱的個(gè)體，包括老人、新生兒以及慢性疾病患者，如糖尿病、癌癥、肺病、腎病或HIV/AIDS患者則處于巨大風(fēng)險(xiǎn)中。免疫系統(tǒng)薄弱的個(gè)體易受真菌感染。真菌感染在數(shù)以百萬的人體中導(dǎo)致竇感染、腳癬和酵母感染等形式的疾病。通用術(shù)語"疼痛"在本文中代表所有類型的疼痛，例如損傷導(dǎo)致的創(chuàng)傷性疼痛、術(shù)后疼痛、炎性疼痛；與諸如癌癥、AIDS、關(guān)節(jié)炎、泡疹、偏頭痛等疾病有關(guān)的疼痛；與神經(jīng)病如糖尿病性神經(jīng)病、灼痛、臂叢撕脫傷、枕骨神經(jīng)痛、纖維肌痛、痛風(fēng)以及其他形式的神經(jīng)痛、神經(jīng)病性和特發(fā)性疼痛綜合征有關(guān)的疼痛；各種嚴(yán)重程度的疼痛，即輕度、中度和重度疼痛；急性和慢性疼痛；以及特定器官的疼痛，如眼睛和角膜疼痛、骨痛、心臟疼痛、皮膚/燒傷疼痛、內(nèi)臟(腎、膽囊等)、關(guān)節(jié)、牙齒和肌肉疼痛。結(jié)締組織受到應(yīng)力和損傷的不斷干擾。急性或慢性沖擊以及各種變性疾病的自然進(jìn)程都會(huì)導(dǎo)致關(guān)節(jié)區(qū)域的疼痛炎癥，這些區(qū)域包括頸部、背部、臂部、髖部、踝和腳。這些痛苦是普遍的，并且常常導(dǎo)致虛弱?，F(xiàn)有的疼痛治療包括使用阿片類麻醉鎮(zhèn)痛藥如嗎啡和芬太尼，非甾體抗炎藥(NSAIDS)如阿司匹林、布洛芬和環(huán)加氧酶抑制劑，或離子通道阻滯劑如利多卡因和諾伐卡因(novacaine)。這些療法都存在限制因素，例如它們可導(dǎo)致耐藥性、依賴性、便秘、呼吸抑制和鎮(zhèn)靜(阿片類)。NSAIDS存在胃腸道副作用，增加出血時(shí)間并且不能有效治療嚴(yán)重疼痛。炎癥是損傷導(dǎo)致的活組織局部反應(yīng)，可由各種內(nèi)源性和外源性因素引起。外源性因素包括物理、化學(xué)和生物因素。內(nèi)源性因素包括炎性介質(zhì)、抗原和抗體。內(nèi)源性因素常常在外源性損傷的影響下發(fā)生。炎癥反應(yīng)常常伴隨著細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)和滲透性的改變。在組織和器官水平，炎癥表現(xiàn)為疼痛、腫脹、發(fā)紅、溫度升高、以及在一些情況下喪失功能。炎癥受到各種外源性和內(nèi)源性物質(zhì)的影響。內(nèi)源性因素，即介質(zhì)、抗原和自身抗原限定炎癥反應(yīng)的性質(zhì)和類型，尤其是在損傷區(qū)中的病程中。在組織損傷限于產(chǎn)生介質(zhì)的情況下，則發(fā)生急性炎癥。如果該過程中還涉及免疫反應(yīng)，通過抗原、抗體和自身抗原的相互作用，發(fā)生長(zhǎng)期炎癥過程。各種外源性試劑如感染、損傷、輻射也可通過破壞細(xì)胞膜，啟動(dòng)生物化學(xué)反應(yīng)，導(dǎo)致分子水平炎癥過程的病程。非甾體抗炎藥(NSAIDS)如阿司匹林可阻斷炎癥過程的某些鏈接，但這些藥物不能穩(wěn)定受損的細(xì)胞膜，使得它們對(duì)炎癥過程的影響有限且不充分。需要用于治療細(xì)菌、病毒、真菌疾病；炎癥或炎癥相關(guān)病癥；疼痛；和皮膚疾病的組合物和方法。該組合物應(yīng)經(jīng)濟(jì)且容易制備，該方法應(yīng)有效且沒有明顯的副作用。發(fā)明概述本發(fā)明涉及通過甲硫氨酸水溶液與次氯酸鹽水溶液相互作用制備的有機(jī)溶劑萃取物，以及用與水不混溶的有機(jī)溶劑如礦物油來萃取反應(yīng)產(chǎn)物。室溫下，反應(yīng)產(chǎn)物在與水不混溶的有機(jī)溶劑中穩(wěn)定至少幾個(gè)月。本發(fā)明還涉及治療細(xì)菌、病毒、真菌疾?。谎装Y或炎癥相關(guān)病癥；疼痛；或皮膚疾病的方法。該方法包括給予需要治療的對(duì)象包含根據(jù)本發(fā)明制備的有機(jī)溶劑萃取物的組合物的步驟。該組合物可通過己接受的任何全身給藥方式應(yīng)用，包括外用、口服和胃腸外(例如靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下或直腸給藥)。優(yōu)選外用給藥和口服給藥。發(fā)明詳述本發(fā)明描述了適用于治療各種疾病或病癥的有機(jī)溶劑萃取物。通過以下方法制備有機(jī)溶劑萃取物，該方法包括以下步驟(a)將甲硫氨酸與水混合，(b)將次氯酸鹽水溶液加入到甲硫氨酸溶液中，在O'C到環(huán)境溫度的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行混合，(c)將與水不混溶的有機(jī)溶劑加入(b)中并混合，和(d)分離有機(jī)溶劑相與水相，得到有機(jī)溶劑萃取物。有機(jī)溶劑萃取物的制備過程包括先制備反應(yīng)產(chǎn)物，然后萃取到與水不混溶的有機(jī)溶劑中以穩(wěn)定該反應(yīng)產(chǎn)物。反應(yīng)產(chǎn)物的制備包括先將甲硫氨酸與水混合直到形成懸浮液。甲硫氨酸可以是L-甲硫氨酸、D-甲硫氨酸或其混合物。混合優(yōu)選在惰性氣體如氬氣下進(jìn)行?；旌蠒r(shí)間通常是幾秒到幾分鐘。混合可通過任何混合方式進(jìn)行，例如通過慘混儀。將次氯酸鹽如次氯酸鈉的水溶液加入到甲硫氨酸溶液中并且充分混合。然后靜置反應(yīng)混合物直到混合物澄清，過多的甲硫氨酸在頂部形成泡沫?？扇芜x地去除泡沫。反應(yīng)在0'C到環(huán)境溫度的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選低溫如0-5°C。反應(yīng)優(yōu)選在惰性氣體如氬氣下進(jìn)行。反應(yīng)產(chǎn)物在水中不穩(wěn)定，因而用與水不混溶的有機(jī)溶劑萃取。適用于本發(fā)明的與水不混溶的有機(jī)溶劑優(yōu)選是極性約為0.1-7.5的半極性或非極性溶劑，如礦物油、己烷、庚垸、二氯甲烷、植物油或乙酸乙酯。更優(yōu)選非極性溶劑。甲硫氨酸/次氯酸鹽反應(yīng)后立即進(jìn)行萃取，優(yōu)選5分鐘內(nèi)，優(yōu)選2分鐘內(nèi)，更優(yōu)選l分鐘內(nèi)進(jìn)行萃取。讓水-有機(jī)溶劑混合物沉降。通過任何技術(shù)人員已知的方法如傾倒或吸液從水相分離有機(jī)相，得到有機(jī)溶劑萃取物。任選地通過過濾、傾析、離心或技術(shù)人員已知的任何方式去除有機(jī)溶劑萃取物中的任何不溶性殘留物。室溫下(22-28'C)該反應(yīng)產(chǎn)物在有機(jī)溶劑中穩(wěn)定至少一個(gè)月，優(yōu)選3個(gè)月，更優(yōu)選6個(gè)月或一年。在一典型的反應(yīng)中，采用700-800毫升蒸餾水、20-100克甲硫氨酸和300-500毫升3-12%的次氯酸鹽。在一典型的萃取過程中，使用約200-300毫升或更多與水不混溶的有機(jī)溶劑。上述反應(yīng)試劑的量可按比例上調(diào)或下調(diào)。本發(fā)明有機(jī)溶劑萃取物適用于治療許多疾病或病癥。有機(jī)溶劑萃取物可直接使用，或者可以藥物組合物的形式給予，該組合物還包含藥學(xué)上可接受的載體。在一個(gè)實(shí)施方式中，有機(jī)溶劑萃取物可摻入在任何可接受的載體中，包括能夠穩(wěn)定活性成分并且可通過外用應(yīng)用而將活性成分遞送至患病區(qū)域的乳膏、凝膠、洗劑或其他類型的懸浮液。在另一實(shí)施方式中，藥物組合物可以是以下劑型，如片劑、膠囊、顆粒劑、細(xì)顆粒劑、粉末劑、糖漿劑、栓劑、注射劑等。上述藥物組合物可通過常規(guī)方法制備。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了治療細(xì)菌性疾病如葡萄球菌感染的方法。在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了治療病毒性疾病如流感感染的方法。在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了治療真菌性疾病如腳癬、酵母感染以及真菌感染引起的竇感染的方法。在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了治療皮膚疾病如燒傷或曬傷導(dǎo)致的皮膚損傷、皮膚色斑或疣突的方法。在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了治療炎癥或炎癥相關(guān)病癥的方法。本發(fā)明緩解與炎癥或炎癥相關(guān)病癥有關(guān)的癥狀，如疼痛、腫脹、發(fā)紅、溫度升高、或在一些情況下喪失功能。在又一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了緩解疼痛癥狀而不論疼痛原因如何的方法。可用本發(fā)明方法治療的一般術(shù)語"疼痛"包括創(chuàng)傷性疼痛、神經(jīng)性疼痛、器官疼痛和與疾病相關(guān)的疼痛。創(chuàng)傷性疼痛包括損傷引起的疼痛、術(shù)后疼痛和炎性痛。神經(jīng)性疼痛包括神經(jīng)病性和特發(fā)性疼痛綜合征、以及與神經(jīng)病有關(guān)的疼痛如糖尿病性神經(jīng)病、灼痛、臂叢撕脫傷、枕骨神經(jīng)痛、纖維肌痛、痛風(fēng)以及其他形式的神經(jīng)痛。器官疼痛包括眼睛、角膜、骨、心臟、皮膚/燒傷、內(nèi)臟(腎、膽囊等)、關(guān)節(jié)、牙齒和肌肉的疼痛。疾病相關(guān)疼痛包括與癌癥、AIDS、關(guān)節(jié)炎、皰疹和偏頭痛有關(guān)的疼痛。本發(fā)明能夠緩解各種嚴(yán)重程度的疼痛，即輕度、中度和重度疼痛；急性和慢性疼痛。例如，本發(fā)明能有效治療炎性關(guān)節(jié)炎或變性關(guān)節(jié)炎導(dǎo)致的疼痛、關(guān)節(jié)痛、肌肉疼痛、肌腱疼痛和燒傷疼痛。本發(fā)明方法包括給予需要治療的對(duì)象包含根據(jù)本發(fā)明制備的有機(jī)溶劑萃取物的組合物的步驟。本發(fā)明組合物可通過任何己接受的全身給藥方式應(yīng)用，包括外用、口服、胃腸外(例如靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下或直腸)以及其他全身給藥途徑。組合物劑量可根據(jù)損傷程度及各個(gè)患者的個(gè)體響應(yīng)而變化。優(yōu)選外用給藥和口服給藥。外用時(shí)，優(yōu)選將該組合物應(yīng)用于患病區(qū)域并摩擦滲透。該組合物可每天應(yīng)用1-5次，優(yōu)選每天1-3次，優(yōu)選每天3次。活性化合物透過皮膚并被遞送至不適部位。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，除外用之外的許多遞送機(jī)制如可攝入片劑、可攝入液體、吸入劑和氣霧劑也可合適的。下面的實(shí)施例進(jìn)一步闡述本發(fā)明。這些實(shí)施例僅僅是為了闡述本發(fā)明而不應(yīng)解釋為限制性的。實(shí)施例實(shí)施例1.產(chǎn)物的制備在摻混儀中合并720-750ml0-4。C的蒸餾水和20gDL甲硫氨酸細(xì)粉(新澤西州瑞奇費(fèi)爾得帕克的德固賽公司(DegussaCorp.,RichfieldPark,NJ)并在氬氣下混合幾秒鐘。甲硫氨酸固體均勻懸浮在蒸餾水中之后，加入370-400ml0-4°C的次氯酸鈉漂白劑(Cloroxbleach)(6。/。次氯酸鈉)并在氬氣下以一定摻混速率混合30秒。將反應(yīng)物靜置30秒-1分鐘，直到溶液澄清并在頂部形成泡沬。泡沫是過多的甲硫氨酸，任選地可去除。立即(<2分鐘)將溶液傾倒到萃取摻混儀中，室溫下加入240ml礦物油(得克薩斯州圣麥克的STO油品公司(STOOilCorp.，SanMarcos,TX))，然后在氬氣下以低速摻混20秒。讓水-油混合物沉降3-4小時(shí)，然后取出油相，通過20微米濾紙過濾。濾液儲(chǔ)存在開口容器中3天以使氬氣散逸，油濾液即可用作產(chǎn)物。實(shí)施例2.肝毒性試驗(yàn)在大鼠中進(jìn)行實(shí)施例l產(chǎn)物的肝毒性體內(nèi)評(píng)價(jià)。對(duì)照組IO只大鼠未進(jìn)行處理，用于基線血清酶和組織學(xué)的對(duì)照分析。第二組10只大鼠用標(biāo)準(zhǔn)鹽水溶液每天強(qiáng)飼2次，以測(cè)定重復(fù)操作和強(qiáng)飼對(duì)肝的影響。第三組25只大鼠單用礦物油每天強(qiáng)詞2次。第四組25只大鼠用實(shí)施例1的產(chǎn)物每天強(qiáng)飼2次。28天之后，麻醉這些大鼠并根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法檢測(cè)它們的肝。結(jié)果是，攝取實(shí)施例1的產(chǎn)物不會(huì)引起任何肝毒性征兆。實(shí)施例3.感染的治療使用實(shí)施例1的產(chǎn)物治療發(fā)生各種感染的對(duì)象。結(jié)果總結(jié)在表1中。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>用實(shí)施例1的產(chǎn)物來治療患關(guān)節(jié)痛、蟲咬疼痛或燒傷疼痛的對(duì)象。結(jié)果總結(jié)在表2中。表2對(duì)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>表2表明，在患有各種疼痛的對(duì)象中外用所述產(chǎn)物能立即緩解疼痛。實(shí)施例5傷口或損傷的治療將實(shí)施例1的產(chǎn)物每天3次外用于患燒傷或皮膚疾病的個(gè)體，如表3所示。應(yīng)用該產(chǎn)物后，對(duì)象的癥狀得到緩解。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>現(xiàn)在以全面、清楚、簡(jiǎn)明且準(zhǔn)確的方式描述了本發(fā)明及其制備和使用的方式和方法，使得本發(fā)明所屬領(lǐng)域的任何技術(shù)人員能夠制備和使用本發(fā)明。應(yīng)理解，上文僅描述了本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，可進(jìn)行改進(jìn)而不會(huì)背離權(quán)利要求書所限定的本發(fā)明的范圍。為具體指明和清楚要求本發(fā)明的主題，所附的權(quán)利要求書概括了說明書。權(quán)利要求1.一種通過包括以下步驟的方法制備的有機(jī)溶劑萃取物(a)混合甲硫氨酸和水，(b)將次氯酸鹽水溶液加入到(a)中并在0℃到環(huán)境溫度的溫度范圍內(nèi)混合，(c)將與水不混溶的有機(jī)溶劑加入到(b)中并混合，以及(d)分離有機(jī)溶劑相。2.如權(quán)利要求1所述的有機(jī)溶劑萃取物，其特征在于，所述與水不混溶的有機(jī)溶劑是己烷、庚烷、二氯甲烷、礦物油、植物油或乙酸乙酯。3.如權(quán)利要求2所述的有機(jī)溶劑萃取物，其特征在于，所述與水不混溶的有機(jī)溶劑是礦物油或己烷。4.如權(quán)利要求1所述的有機(jī)溶劑萃取物，其特征在于，所述步驟(a)和(b)在惰性氣體下進(jìn)行。5.如權(quán)利要求1所述的有機(jī)溶劑萃取物，其特征在于，所述甲硫氨酸是D-甲硫氨酸、L-甲硫氨酸或其混合物。6.—種治療對(duì)象細(xì)菌感染的方法，所述方法包括給予患有細(xì)菌感染的對(duì)象包含如權(quán)利要求1所述的有機(jī)溶劑萃取物的組合物的步驟。7.—種治療對(duì)象病毒感染的方法，所述方法包括給予患有病毒感染的對(duì)象包含如權(quán)利要求1所述的有機(jī)溶劑萃取物的組合物的步驟。8.—種治療對(duì)象真菌感染的方法，所述方法包括給予患有真菌感染的對(duì)象包含如權(quán)利要求1所述的有機(jī)溶劑萃取物的組合物的步驟。9.一種治療對(duì)象疼痛的方法，所述方法包括給予患有疼痛的對(duì)象包含如權(quán)利要求1所述的有機(jī)溶劑萃取物的組合物的步驟。10.如權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，所述疼痛是關(guān)節(jié)痛、肌肉痛或燒傷疼痛。11.一種治療對(duì)象皮膚疾病的方法，所述方法包括將包含如權(quán)利要求1所述的有機(jī)溶劑萃取物的組合物外用于對(duì)象患病皮膚區(qū)域的步驟。12.—種治療對(duì)象炎癥或炎癥相關(guān)疾病的方法，所述方法包括給予患有炎癥或炎癥相關(guān)疾病的對(duì)象包含如權(quán)利要求1所述的有機(jī)溶劑萃取物的組合物的步驟。全文摘要本發(fā)明涉及治療細(xì)菌、病毒、真菌疾?。谎装Y或炎癥相關(guān)病癥；疼痛；和皮膚疾病的組合物和方法。該組合物包含有機(jī)溶劑萃取物，通過以下方法制備，所述方法包括以下步驟(a)混合甲硫氨酸和水，(b)將次氯酸鹽水溶液加入到甲硫氨酸溶液中并混合，(c)將與水不混溶的有機(jī)溶劑加入到(b)中并混合，以及(d)分離有機(jī)溶劑相和水相，以得到有機(jī)溶劑萃取物。文檔編號(hào)A01N25/00GK101400255SQ200680053929公開日2009年4月1日申請(qǐng)日期2006年3月20日優(yōu)先權(quán)日2006年3月20日發(fā)明者C·托倫斯申請(qǐng)人:歐拉泰克工業(yè)有限公司