專利名稱：陰道內(nèi)或經(jīng)陰道治療真菌、細菌、病毒或寄生蟲感染的裝置和方法
背景技術：
發(fā)明領域本發(fā)明涉及通過陰道內(nèi)或經(jīng)陰道向子宮和全身血循環(huán)給與治療性和/或緩解性抗真菌、抗細菌、抗病毒或殺寄生蟲藥物以治療陰道真菌、細菌、病毒或寄生蟲感染的裝置、方法和組合物。特別是本發(fā)明涉及采用一個加入藥物的陰道內(nèi)裝置向陰道靶向部位遞送藥物以治療真菌、病毒、細菌或寄生蟲感染。加入藥物的裝置可使藥物遞送至陰道內(nèi)，并提供了與陰道粘膜和上皮細胞的持續(xù)接觸，從而在陰道黏膜局部和/或經(jīng)陰道進入子宮或全身循環(huán)中發(fā)揮其治療效應。本發(fā)明的加入藥物的陰道內(nèi)裝置允許給予較全身性治療所需更低的藥物濃度，避免了藥物泄漏至陰道外，通過與陰道粘膜保持持續(xù)的接觸提供了更好和更長的藥物生物利用度，并改善了陰道治療的清潔環(huán)境。
背景技術：
和相關公開陰道炎、陰道病和其他由酵母、細菌、病毒或寄生蟲引起的狀況是婦女常見的醫(yī)學問題，伴隨著實質(zhì)性不適，特別是因為大量的病理性排出物，經(jīng)常伴隨著刺激、瘙癢、臭味或尿路癥狀。幾種通常已知的感染如酵母感染、細菌性陰道病、滴蟲、衣原體或淋球菌感染是陰道排出物的常見原因。
當前，陰道炎或其他陰道狀況可用的治療方法包括，全身性口服給藥治療或局部陰道內(nèi)給與陰道內(nèi)乳膏劑、陰道內(nèi)栓劑、軟膏劑或片劑，它們在陰道內(nèi)熔化或溶解以使藥物從這些劑型中釋放。在這些過程中釋放的藥物和其他制劑成分從陰道內(nèi)泄漏，造成不清潔的狀況和不適，且更重要的是導致無法估計藥物給與的量。
最近研究之一，描述在J.Reprod.Med.，44543(1999)中，報道當前口服治療仍然優(yōu)于陰道內(nèi)治療。這毫無疑問是由于陰道內(nèi)給與藥劑所伴隨的問題。這些問題包括，在治療期間從陰道的排出和泄漏，由于這種泄漏導致藥物丟失，遞送藥物量的不確定性和在這種治療中發(fā)生的不清潔狀況的一般感覺。
陰道炎的全身性治療，目前似乎是優(yōu)選的，但導致了使用更大的藥物劑量，這有潛在的危險性，典型地可導致嚴重的繼發(fā)癥狀和并發(fā)癥。例如，一種酵母菌感染的陰道念珠菌病的局部治療，需要使用抗真菌藥物，如制霉菌素、克霉唑、咪康唑和這種類似的藥物，以乳膏劑經(jīng)使用涂藥器、栓劑、或片劑在就寢時給藥。由于這種局部治療與泄漏相沖突，推薦就寢時間的治療為一天一次。
一天一次局部用藥并不能提供持續(xù)的藥物水平以治療陰道疾病，將藥物遞送至子宮或全身血循環(huán)，可能會導致抗藥性的形成。
因此，獲得這樣的治療應當是有益的，即藥物可被持續(xù)地和可預計地遞送至陰道粘膜和/或經(jīng)陰道遞送至子宮或全身血循環(huán)，以避免高劑量用藥的必要性以及避免胃腸道對藥物的滅活作用。
藥物經(jīng)過一個陰道裝置的經(jīng)陰道遞送已經(jīng)由發(fā)明者公開，并表述在已被批準的專利申請第09/079,897和美國專利第6,086,909中，兩者均在此引入作為參考。
因此本發(fā)明的一個基本目的是提供一種裝置、組合物和方法，通過提供一種陰道內(nèi)裝置來表面地和局部地治療陰道感染，該裝置內(nèi)含有一個抗真菌、抗細菌、抗病毒、殺滴蟲的或殺寄生蟲的藥物。本發(fā)明的方法提供了一種陰道念珠菌病、細菌性陰道病、生殖器皰疹、衣原體病、滴蟲病、淋病和人乳頭瘤病毒的治療方法，不需要全身性治療，可使藥物持續(xù)地被局部地或表面地遞送至陰道粘膜，適當?shù)臅r候，將藥物經(jīng)陰道遞送至子宮和/或全身循環(huán)。
在此所引用的所有文獻、專利和專利申請均整體作為參考。
發(fā)明概述本發(fā)明的一個方面是一種裝置、方法和一種組合物，可將有效劑量的藥劑在陰道內(nèi)或經(jīng)陰道遞送至陰道、子宮或全身血循環(huán)。
本發(fā)明的另一個方面是一種加有藥物的裝置，該裝置含有適合治療外陰陰道念珠菌病、細菌性陰道病、衣原體病、生殖器皰疹、淋病、人乳頭瘤病毒或滴蟲病的藥劑。
仍是本發(fā)明的另一個方面，是一種陰道內(nèi)遞送藥劑的陰道內(nèi)裝置，選自陰道內(nèi)棉塞、棉塞樣裝置、陰道內(nèi)環(huán)、陰道內(nèi)子宮托、陰道內(nèi)海綿、陰道內(nèi)藥片或陰道內(nèi)栓劑，在所述裝置中包含一種被制成乳膏劑、洗劑、泡沫劑、軟膏劑、溶液或凝膠的藥劑。
仍然是本發(fā)明的另一個方面，是一種向陰道粘膜遞送有效量藥劑的陰道裝置，以治療患有陰道炎、陰道病或其他感染或疾病的女性，其中所述裝置是一個具有近端和遠端的可吸收的陰道棉塞或棉塞樣裝置，其中將藥劑遞送至陰道上皮和/或經(jīng)陰道粘膜遞送至子宮的工具位于棉塞的遠端，其中傳導陰道排出液體的工具位于棉塞的近端附近，從而防止藥劑與液體接觸和被稀釋。
仍然，本發(fā)明的另一個方面是治療患有陰道或子宮感染、狀況或疾病的女性患者的方法，該方法包括將一種藥劑與女性陰道上皮接觸，該藥劑選自抗真菌藥、抗細菌藥、殺寄生蟲劑、抗病毒藥和/或殺滴蟲藥。
仍然是本發(fā)明的另一個方面，一種組合物含有單獨一種抗真菌、抗細菌、抗病毒、殺寄生蟲或殺滴蟲藥或與其他治療藥物聯(lián)合并與一種生物相容性的、藥學可接受的賦形劑混合，以將所述藥劑用于陰道上皮，或經(jīng)陰道粘膜進行經(jīng)陰道的藥物遞送，所述藥物在陰道內(nèi)，或當將含有上述組合物的陰道內(nèi)裝置插入時在子宮內(nèi)，具有足夠的劑量以獲得有效治療量的藥物。
仍然，本發(fā)明的另一個方面是一個藥學可接受的組合物，經(jīng)本發(fā)明的裝置以單位藥量的形式陰道內(nèi)或經(jīng)陰道給與一個女性，所述的組合物包含有效劑量的藥物和一種促進組合物與陰道粘膜粘附的成分或促進藥物經(jīng)陰道粘膜向子宮轉運的成分的組合。
附圖簡述

圖1是女性生殖器官的一部分橫截面示意圖，直立方向，包括子宮和陰道。
圖2是女性生殖器官的一部分橫截面?zhèn)让媸疽鈭D，包括子宮和陰道。
圖3是圖1的說明，顯示了根據(jù)本發(fā)明的藥物遞送系統(tǒng)的陰道裝置的放置方法。
圖4是宮頸附近的陰道區(qū)域的橫截面?zhèn)认蚴疽鈭D，顯示了含有一個環(huán)狀遞送組合物的棉塞裝置的放置方法。
圖5是圖2的說明，顯示了根據(jù)本發(fā)明的一個棉塞裝置的放置方法。
圖6是圖2的說明，顯示了遠端插入多孔泡沫部件的一個棉塞裝置的放置方法。
圖7是圖2的說明，顯示了遠端插入多孔泡沫杯的一個棉塞裝置的放置方法。圖7A是圖7中顯示的實施例的橫截面觀，采用的方向如圖7中標記為7A的箭頭所指示。
圖8是圖7中所顯示的一個裝置的可選安置方法，其中藥物包含在整個多孔的泡沫杯中。
圖9是圖2的說明，顯示了遠端插入栓劑或凝膠膠囊的一個棉塞裝置的放置方法。圖9A是在圖9中顯示的實施例的橫截面觀，采用的方向如在圖9中標記為9A的箭頭所指示。
圖10是圖2的說明，顯示了遠端插入具有“指狀”泡沫杯的一個棉塞裝置的放置方法。圖10A是遠端多孔泡沫杯的一個側面觀。
圖11是圖2的說明，顯示了遠端插入一個勺狀多孔泡沫部件的一個棉塞裝置的放置方法。
圖12是在圖11中顯示的實施例的側面觀。
圖13是在圖11中顯示的實施例的前面觀。
圖14是圖2的說明，顯示了遠端插入含有濃縮藥物的纖維的一個棉塞狀裝置的放置方法。
圖15是圖2的說明，顯示了插入遠端開放的非吸收性管道的一個棉塞狀裝置的放置方法。
圖16是處于脫水和有鞘狀態(tài)的圖15棉塞藥物遞送系統(tǒng)。
圖17是圖16的棉塞藥物遞送系統(tǒng)，顯示了棉塞的展開情況。
圖18A和18B顯示了裙狀和傘狀設計的有鞘棉塞的幾種構型；有藥和無藥，在紙板涂藥器的里面和外面，并以展開的形式模擬使用后的裝置外觀。
圖19顯示了現(xiàn)在市面上的不同大小和風格的棉塞插入器，右邊的紙板管狀插入器是最適合圖18設計的。
定義如在此所使用的，“藥物”或“藥劑”是指適合治療在此描述的感染、狀況或疾病的有治療效果的化合物。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及陰道內(nèi)和經(jīng)陰道治療真菌、細菌、病毒或寄生蟲疾病。這些陰道感染和疾病通?？僧a(chǎn)生陰道的病理性排出物，使受累的女性患者非常不適。
多種陰道感染如陰道炎、陰道念珠菌病、細菌性陰道病、或其他疾病和狀況，如人乳頭瘤病毒、淋病、衣原體病、生殖器皰疹或滴蟲病的治療，由于嚴重的副作用而受到限制，這些副作用是在全身應用這些藥物治療時所觀察到的。而且，當全身性治療時，這些醫(yī)學狀況可能需要應用較必須量更高的藥物水平，而當局部陰道內(nèi)治療時，這些治療方法引起藥量不確定、從陰道泄漏、不適感和不清潔狀態(tài)。
本發(fā)明涉及一個發(fā)現(xiàn)，即這些問題的解決可以通過使用一個陰道內(nèi)裝置集中將治療藥物直接遞送至陰道粘膜和上皮細胞，該裝置包括一個特殊配制的組合物，含有一個適當?shù)闹委熜运幬?，其成分可促進從裝置中釋放的藥物與陰道上皮的粘附，從而在陰道內(nèi)遞送藥物，治療陰道表面感染，或可以促進藥物經(jīng)陰道粘膜向子宮或全身循環(huán)的經(jīng)陰道遞送，從而治療宮頸或子宮感染和狀況。通過將根據(jù)本發(fā)明置入裝置中的藥物與陰道粘膜接觸，可使適合治療陰道感染的治療性藥物的濃度獲得極大地增加。
藥物通過陰道遞送至陰道上皮，以治療局部的陰道狀況，如，例如治療念珠菌病，滴蟲病或生殖器皰疹，或通過陰道粘膜至子宮以治療子宮或宮頸狀況，如，例如治療由衣原體或淋球菌引起的宮頸炎，或至全身循環(huán)中治療一些狀況，如尿道，直腸或咽部的淋球菌感染，或治療潛在性全身疾病，如，例如皰疹病毒或人免疫缺陷型病毒(HIV)。
兩種遞送途徑，即陰道內(nèi)和經(jīng)陰道途徑，可以將陰道局部和經(jīng)陰道遞送的藥物劑型組合在一起，因此藥物可以方便的被遞送至陰道上皮，同時可以經(jīng)陰道至子宮，宮頸和/或循環(huán)中。另外，在組合物中存在的藥物可以超過一種，允許用一種藥物在陰道內(nèi)治療陰道上皮，例如阿昔洛韋治療皰疹，同時經(jīng)陰道治療原發(fā)疾病，例如AZT治療AIDS患者。
藥物經(jīng)陰道遞送至子宮的根據(jù)是在專利申請中所描述的發(fā)現(xiàn)，這些申請是系列號09/079,897和09/249,963(美國專利6,086,909)，在此引入作為參考，即在陰道和子宮之間存在特殊的循環(huán)，當藥物采用本發(fā)明的裝置在陰道內(nèi)或經(jīng)陰道給藥時，使藥物優(yōu)先地攝取進入子宮。這種裝置優(yōu)選一種加入藥物的棉塞、陰道環(huán)、加入藥物的子宮托、加入藥物的宮頸杯、藥片、藥物栓劑或任何其他的裝置，如下面所述，均適合插入陰道內(nèi)。
I.治療陰道和子宮感染和其他狀況按照本發(fā)明治療陰道炎、陰道病和其他細菌、病毒和寄生蟲感染的基礎是將治療性藥物與陰道上皮直接接觸。這樣直接的接觸有可能對所治的感染或狀況提供立即、持續(xù)和有效的治療，并消除了胃腸道或肝代謝對藥物的滅活作用。這樣直接的治療也允許僅使用藥物為治療受累組織所需的治療劑量，如酵母菌感染(念珠菌病)，單獨陰道上皮的真菌感染。對于子宮感染，經(jīng)陰道的治療也可有普遍的優(yōu)越性。通過陰道給藥的藥物直接從陰道轉移到子宮，而不需被消化或處理。藥物以治療劑量轉運至靶器官即子宮，其劑量經(jīng)常僅是口服劑量的一小部分。這種給藥方式消除了口服或靜脈全身給藥相關的繼發(fā)癥狀。
A.治療生殖器念珠菌病一般認為是酵母菌感染的生殖器念珠菌病，是由白色念珠菌，一種革蘭氏陽性微生物引起的生殖道感染。患有酵母菌感染的婦女通常具有外陰刺激、瘙癢和陰道排出物，陰道壁覆蓋有白色干酪樣物質(zhì)，陰部發(fā)紅、腫脹。
目前可用的治療方法包括口服氟康唑和酮康唑，或局部使用制霉菌素、克霉唑或咪康唑片劑深位插入至陰道內(nèi)，就寢前應用7-14晚，以避免藥物在日?；顒又袕年幍佬孤?。
根據(jù)本發(fā)明，酵母菌感染的治療包括按需插入加入藥物的裝置一天1次、2次或數(shù)次，優(yōu)選一個棉塞或棉塞樣裝置。該裝置裝有陰道內(nèi)用的藥劑，包括一種抗真菌藥物，如布康唑(butoconazole)，氟康唑(fluconazole)，酮康唑(ketoconazole)，益康唑(econazole)，芬替康唑(fenticonazole)，噻康唑(tioconazole)，特康唑(terconazole)，制霉菌素(nystatin)，克霉唑(clotrimazole)，咪康唑(miconazole)，伊曲康唑(itraconazole)和其他吡咯衍生物和抗真菌藥物，其抗真菌活性現(xiàn)在已知或將來會了解，具有廣譜的抗真菌感染活性。
抗真菌藥物的劑量典型的為一次用藥量大約0.1至大約2000mg，優(yōu)選大約1至大約100mg，最優(yōu)選的以PDR和/或治療念珠菌病的藥物生產(chǎn)廠商推薦的用藥量?？鼓钪榫〉膭┬椭瞥蔀殛幍纼?nèi)應用的組合物，主要包含一個粘膜粘附劑。
B.治療滴蟲病滴蟲病是由鞭毛狀厭氧原生動物陰道滴蟲引起的。滴蟲病伴隨著大量的、黃綠色、多泡的陰道排出物，以及陰部和大腿的刺激、瘙癢和疼痛。陰道壁和宮頸表面顯示點狀紅色斑點。
現(xiàn)在對滴蟲病的治療包括口服甲硝唑2克/日劑量。在一些病例可能需要重復這種用藥劑量3至5次?？梢赃x擇的是，甲硝唑可以口服1天2次，每次500mg，使用7天。但是，因為甲硝唑是非常強力的藥物，這樣大的劑量已經(jīng)顯示，可能導致白細胞減少或念珠菌重復感染。另外，甲硝唑克作為凝膠制劑用于滴蟲病的局部治療，就寢時使用，應用7天。
根據(jù)本發(fā)明滴蟲病的治療包括在陰道內(nèi)插入一種裝置1天1次，2次或幾次，優(yōu)選一種棉塞或棉塞樣裝置，優(yōu)選加入一種局部陰道內(nèi)和經(jīng)陰道藥劑的結合物，該藥劑含有一種抗原生動物和/或抗真菌和/或抗細菌藥物，單獨或以任何組合形式，如，例如，甲硝唑(metronidazole)和/或克霉唑(clotrimazole)和/或氯林可霉素(clindamycin)和任何其他抗原生動物藥物，抗真菌藥物和/或抗細菌藥物，其抗滴蟲活性現(xiàn)在已知或在未來將被了解。抗原生動物藥物的每天用量大約10至大約750mg，優(yōu)選大約50至200mg?？辜毦幬锩刻斓挠昧繛榇蠹s5至500mg?？拐婢幬锩刻斓挠昧繛榇蠹s10至500mg。根據(jù)PDR的推薦可以使用其他的用藥劑量。
典型的組合物基本上包括為陰道內(nèi)治療使用的粘膜粘附劑和附加的滲透性增強劑或促吸收劑。
C.細菌性陰道病的治療細菌陰道病是由厭氧細菌陰道加德納氏菌或人支原體引起的。細菌性陰道病，也指嗜血桿菌陰道炎、非特異性陰道炎、棒狀桿菌陰道炎或厭氧陰道病，典型的可引起腥臭的陰道氣味和粘附在陰道壁上薄白的陰道排出物。
現(xiàn)在對于細菌型陰道病的治療方法包括口服甲硝唑500mg幾天，或口服氯林可霉素每天600mg。甲硝唑和氯林可霉素已經(jīng)作為乳膏劑或凝膠在陰道內(nèi)使用，2％的乳膏劑或凝膠中含有37.5mg甲硝唑和100mg氯林可霉素。
根據(jù)本發(fā)明治療細菌陰道病的方法包括每天插入一個裝置一次，兩次或幾次，優(yōu)選一種棉塞或棉塞樣裝置，優(yōu)選加入一種陰道內(nèi)的藥物劑型，包括一種粘膜粘附劑和一種抗細菌藥物甲硝唑和/或氯林可霉素。
另外，如果細菌感染也影響了深部組織，治療方法包括使用經(jīng)陰道劑型，包括粘膜粘附劑和滲透增強劑和抗細菌藥物，如甲硝唑和/或氯林可霉素和任何其他的抗細菌藥物，對其抗細菌活性和適合治療細菌性陰道病的特性，現(xiàn)在已經(jīng)了解或未來將會了解。抗細菌藥物每天使用的用量是大約5至大約1000mg或以PDR推薦的用量。
D.治療衣原體感染衣原體感染是性傳播的非淋球菌感染，是由沙眼衣原體引起的。這些感染包括非淋球菌性尿道炎、粘膿性子宮頸炎和非特異性生殖器感染。一般的，感染的個體發(fā)生陰道排出物、排尿困難和伴有黃色、粘膿性分泌物的子宮頸炎。
現(xiàn)在對衣原體感染的治療方法包括口服廣譜抗生素，如四環(huán)素(2000mg/天)、多西環(huán)素(100mg/天)或紅霉素(2000mg/天)，至少7天。
根據(jù)本發(fā)明對于衣原體感染的治療，任何已知的能有效作用于衣原體感染的抗生素被置于本發(fā)明的一種裝置內(nèi)，以陰道內(nèi)和經(jīng)陰道的劑型形式，包括每天大約10至大約2000mg抗生素用量，可通過經(jīng)陰道的方式被遞送至宮頸，通過全身循環(huán)到達其他的受累器官。經(jīng)陰道劑型包括一種滲透增強劑和/或促吸收劑和/或粘膜粘附劑，根據(jù)感染的類型和程度可或不用添加局部的陰道內(nèi)劑型。
抗生素的用量根據(jù)抗生素的抗衣原體活性來確定，如無其他說明，一般在100-2000mg/天的用量，至少7天。
E.治療淋病淋病是一種性傳播的急性淋球菌感染，是由淋病奈瑟球菌引起的。這種感染可影響尿道、子宮頸、直腸、咽和眼的上皮。一般患病的女性發(fā)生陰道排出物，排尿困難和伴有膿性或粘膿性排出物的子宮頸炎。
現(xiàn)在對淋病的治療包括口服抗生素和麻醉劑如普魯卡因，以及佐劑如丙磺舒。已知還沒有局部治療淋病的方法。
對于根據(jù)本發(fā)明經(jīng)陰道治療淋病的方法，已知的抗生素置于發(fā)明的裝置中，以經(jīng)陰道的劑型，由滲透增強劑，促吸收劑，粘膜粘附劑和抗生素組成?？股厥莑umefloxacin(400mg)，諾氟沙星(800mg)，afloxam(400mg)，環(huán)丙沙星(500mg)，阿紅霉素(1000mg)，cefltoxime(400mg)和多西環(huán)素(100mg)一天2次/7天，所需的劑量可緩解癥狀，有效的從個體機體上消除淋球菌的每天劑量從大約400mg至大約3000mg。另外劑型中可能含有大約500-1000mg丙磺舒。
F.治療人乳頭瘤病毒人乳頭瘤病毒可引起生殖器疣，一種痛苦的和令人厭惡的狀況。疣是在陰道壁、外陰、子宮頸和會陰上形成的。癥狀包括疼痛、里急后重、外被血或膿、具有粘膿性分泌物的粘膜炎癥或潰瘍或病變。
目前的治療包括electrocanterization，冷凍探頭冷凍。這些治療經(jīng)常引起炎癥、病變修復、潰瘍、疼痛，需要用局部和全身藥物進行處理。
根據(jù)本發(fā)明，治療方法包括陰道內(nèi)插入軟的陰道裝置，如以本發(fā)明的一種劑型浸透的泡沫，該劑型中含有任何已知的，或將了解的治療人乳頭瘤病毒的藥物。
G.治療生殖器皰疹生殖器皰疹是由2型和1型單純皰疹病毒引起的生殖器部位皮膚和粘膜感染。癥狀包括原發(fā)病變、瘙癢、疼痛、紅斑、痛性小泡、潰瘍和紅暈。
目前的治療方法包括口服阿昔洛韋(400mg 3x/天/7-10天)和局部使用阿昔洛韋，famiciclovir或valacyyclovir。
根據(jù)本發(fā)明局部治療生殖器皰疹的方法包括陰道內(nèi)和經(jīng)陰道使用軟膏劑，乳膏，凝膠，液體或粉末制劑，優(yōu)選加入至陰道內(nèi)裝置中。陰道內(nèi)和經(jīng)陰道劑型可提供與陰道壁的接觸，在此可用一種抗病毒藥物，結合如止癢劑，潤滑劑和其他安慰劑治療上皮細胞和粘膜的皰疹病變。為根除單純皰疹，抗病毒藥物，如阿昔洛韋(200-1200mg/天)，泛昔洛韋(100-1200mg/天)或famiciclovir(100-1200mg/天)結合陰道內(nèi)和經(jīng)陰道劑型至少使用7天。
II.表面治療感染的方法本發(fā)明方法適于治療真菌、細菌、病毒和寄生蟲感染和狀況，包括將一個加有藥物的陰道內(nèi)裝置插入陰道內(nèi)，該裝置含有為治療這些狀況制成的藥物。藥物可能通過直接作用于陰道上皮或粘膜而局部發(fā)揮治療活性，或可能經(jīng)陰道被轉運至子宮、子宮頸，甚至全身循環(huán)。
對于這三種治療的每一個，藥物如下所述被做成不同的劑型。簡言之，陰道內(nèi)的活性藥物被制成粘附并直接作用于陰道上皮和粘膜的劑型，而不需促進其經(jīng)陰道壁轉運或轉移的成分。對于經(jīng)陰道遞送至子宮和/或全身循環(huán)者，加入了促進藥物經(jīng)陰道粘膜轉運和穿透的添加劑。
陰道內(nèi)治療的方法是一個典型的局部治療方法，包括通過一種裝置將藥物與陰道上皮長時間直接接觸，該裝置含有一種該藥物與至少一種粘膜粘附劑的組合劑型，以促進藥物與陰道壁的粘附。
經(jīng)陰道治療的方法是依據(jù)陰道上部和子宮有特殊的血流特性的概念，或通過門脈循環(huán)或通過靜脈和淋巴通道，可能使藥劑從陰道轉運和遞送至子宮和血液中。這樣較口服給藥可有更高濃度的藥劑直接遞送和積累在子宮。這種理論已經(jīng)在兔模型中采用如在此引入作為參考的美國專利6,086,909中所述的幾種藥物所證實。兔是研究經(jīng)陰道藥物遞送的典型模型，一般可以接受從其到人體的推斷。
經(jīng)陰道理論的最特異的證明已經(jīng)在藥物酮咯酸中獲得，這是一種非甾體、非炎性藥物，如在專利6,086,909中所描述的，但其他藥物，當適當配制時，也可類似地經(jīng)陰道壁被轉運。
一般來說，發(fā)明的方法包括在陰道內(nèi)插入一個加有藥物的裝置，含有一種包含在一種藥學可接受的非毒性載體中的治療陰道真菌，病毒，細菌或寄生蟲感染的治療藥物，該裝置加入到一個可保證與陰道粘膜接觸的合適的遞送裝置中。
應用加有藥物的裝置，即按需一天插入陰道內(nèi)1次、兩次或數(shù)次，或根據(jù)一種治療方案。該裝置一般以干燥或濕潤的形式提供，或在插入前被弄濕。
本發(fā)明的方法較口服給藥或目前可得到的陰道內(nèi)乳膏劑或片劑相比有幾個優(yōu)勢。
首先，遞送至陰道上皮和粘膜、至子宮或血液中的藥物濃度是持續(xù)的。藥物可獲得更高的生物利用度。其次，由于避開了胃腸系統(tǒng)，藥物在肝臟的首過代謝是降低的。第三，發(fā)明的裝置可提供藥物的一種長效制劑，使藥物在很長的時間內(nèi)持續(xù)和不間斷的遞送至陰道上皮和粘膜。第四，也是非常重要的，是由于避免了高濃度的藥物，因此減少了副作用。
III.藥物遞送裝置和/或系統(tǒng)陰道藥物遞送裝置和/或系統(tǒng)可使藥物持續(xù)的遞送至陰道上皮和粘膜，以治療陰道感染或疾病。遞送系統(tǒng)包括一種裝置如一種棉塞，棉塞樣裝置，陰道環(huán)，子宮托，杯，陰道環(huán)，宮頸杯或陰道海綿，含有一種糊劑，乳膏，軟膏劑，微膠囊，溶液，粉末，或凝膠形式的藥物，其厚度足以保持與陰道上皮和粘膜長時間的接觸。
可以選擇的是，藥物可加入到棉塞或棉塞樣裝置、海綿、栓劑或其他充滿液體、含藥溶液、洗劑或生物粘附微粒懸液的可吸收材料的包衣中，形成棉塞裝配裝置。發(fā)明的裝置在下面的第III.C.部分中更詳細的進行描述。可有效的將藥物遞送至陰道上皮和粘膜或通過陰道粘膜經(jīng)陰道轉運的任何形式的藥物遞送系統(tǒng)都包括于本發(fā)明的范圍中。
為了簡化發(fā)明的描述，又不進行限制，用于藥物遞送的棉塞或棉塞樣裝置，如一種栓劑，將在后面進行描述，可以理解為，所有有效的遞送系統(tǒng)都將包括在本發(fā)明范圍中。
A.藥劑適合陰道內(nèi)或經(jīng)陰道遞送的藥劑是任何可以配置進本發(fā)明裝置中的藥物，該裝置適合治療真菌、病毒、細菌和寄生蟲感染。
用于本發(fā)明中的藥劑在陰道上皮、粘膜或在子宮上皮或宮頸上起作用。藥劑優(yōu)選自抗真菌、抗病毒、抗細菌或抗寄生蟲藥。適合用在本發(fā)明組合物中的抗真菌藥物的非限制性實例包括，咪康唑(miconazole)、特康唑(terconazole)、異康唑(isoconazole)、芬替康唑(fenticonazole)、氟康唑(fluconazole)、酮康唑(ketoconazole)、克霉唑(clotrimazole)、布康唑(butoconazole)、益康唑(econazole)、甲硝唑(metronidazole)、氯林可霉素(clindamycin)和5-氟尿嘧啶(5-fluoracil)?？共《舅幬锇ò⑽袈屙f(acyclovir)、AZT、泛昔洛韋(famiclovir)、valacyclovir。適合治療細菌性陰道病的抗菌藥物是甲硝唑(metronidazole)、氯林可霉素(clindamycin)、氨比西林、阿莫西林、四環(huán)素、多西環(huán)素和其他抗生素。適合治療由陰道滴蟲引起的滴蟲病的抗滴蟲藥物是甲硝唑。
B.藥學組合物和制劑為了達到所需要的藥物釋放，也就是，為了直接作用于陰道上皮和粘膜或經(jīng)陰道壁轉運至子宮和全身循環(huán)，活性成分被加入至一種藥學可接受的賦形劑中。任何在本發(fā)明制劑中使用的賦形劑必須被批準用于人體，并適合用于陰道。批準口服使用的賦形劑不一定被批準和/或適合在陰道中使用。
基本的賦形劑是媒介物或載體，藥物與其的親和性較低。在此方面，親水性藥物加入至親脂性載體中，親脂性藥物加入至親水性載體中。
優(yōu)選的與親水性藥物共同使用的親脂性載體包括，任何固體脂肪和/或飽和脂肪酸的半合成甘油酯，特別是那些具有8至18C的碳鏈者。親脂性載體的實例是SUPPOCIREAS2，和市面上可購得的相關化合物，例如來自Gattefosse，Westwood，NJ。
優(yōu)選的用于促進協(xié)同藥物遞送的親水性載體，包括聚乙二醇或其混合物，如PEG 6000/PEG 1500，或PEG 6000/PEG 1500/PEG 400，或PEG 6000/PEG 400，市面上可從例如Sigma/Aldrich，St.Louis，MO.購得。
對于陰道內(nèi)的遞送，本發(fā)明的制劑優(yōu)選地包含一種粘膜粘附劑以使釋放的藥物長時間、緊密地與粘膜表面接觸。粘膜粘附劑優(yōu)選地是一種聚合物，如一種藻酸鹽、果膠、或一種纖維素衍生物。羥丙甲基纖維素(METHOCEL)特別優(yōu)選用于本發(fā)明中。
對于經(jīng)陰道的遞送，本發(fā)明的制劑根據(jù)藥物的情況，由親脂性或親水性的載體(60-90％重量)、粘膜粘附劑(5-25％重量)組成，另外包括大約5-30％重量的滲透增強劑或促吸收劑以提高藥物轉運和/或穿透子宮粘膜屏障。優(yōu)選的促吸收劑和滲透增強劑包括非離子表面活性劑、膽汁鹽、有機溶劑，特別是乙氧基二甘醇，市面上可以TRANSCUTOL從Gattefosse購得(10-30％重量)，或酯交換石油，例如LABRAFILM1944CS，可在市面上從Gattefosse購得。
優(yōu)選的親水性藥物制劑由大約0.1-10％重量的藥物，大約60-90％重量的親脂性載體，大約5-25％重量的粘膜粘附劑，和大約5-20％重量的促吸收劑組成。
在制備包含一種親水性藥物的制劑的一般方法中，親脂性載體在一個加熱的容器中在45-50℃熔化。粘膜粘附劑加入載體中進行攪拌。優(yōu)選的親水性藥物溶解在促吸收劑，藥物/促吸收劑溶液加入至載體/粘膜粘附劑溶液中。最終的制劑倒入所需大小和形狀的模子中或加入至發(fā)明的裝置中，然后置于4-6℃的冰箱中。
優(yōu)選的親脂性藥物的配方由大約0.1-10％重量的藥物、大約50-90％重量的親水性載體、大約5-20％重量的粘膜粘附劑、和大約5-25％重量的促吸收劑組成。后者僅加入至經(jīng)陰道制劑中。
在制備一種含親脂性性藥物的制劑的一般方法中，親水性載體在一個加熱的容器中，在生產(chǎn)廠商為所使用的特殊PEG推薦的合適溫度下熔化。粘膜粘附劑加入至載體中并攪拌。優(yōu)選的親脂性藥物被溶解在促吸收劑中，藥物/促吸收劑溶液加入至載體/粘膜粘附劑溶液中。最終的制劑倒入所需大小和形狀的模子中或加入至本發(fā)明的一種裝置中，然后置入4-6℃的冰箱中。
藥物可能被制成可控的持續(xù)釋放型。可控釋放的藥物遞送系統(tǒng)必須是能控制藥物在幾個小時或更多時間內(nèi)釋放至陰道。這可以通過加入時間釋放添加劑而達到，如本領域已知的微膠囊、基質(zhì)、等等。
在月經(jīng)周期中，陰道pH發(fā)生改變。因此，藥物遞送系統(tǒng)可另外含有緩沖劑以穩(wěn)定pH，增強吸收性。由于本發(fā)明裝置的遞送系統(tǒng)必須能夠在經(jīng)血存在的情況下發(fā)揮作用，因此血液應該被容易地清除，例如，通過吸收進一種棉塞、棉塞樣裝置、裝置泡沫的多孔材料中，等等。
溶解的或可被稀釋的固相藥物載體可以被經(jīng)血帶走。所以，本發(fā)明優(yōu)先地提供一個不溶解或不被稀釋的裝置或系統(tǒng)。本發(fā)明的裝置典型地是一個棉塞、棉塞樣裝置環(huán)、子宮托、杯或泡沫，它具有摻入了陰道內(nèi)或經(jīng)陰道制劑的固體結構，在一段時間內(nèi)，制劑以適時的方式釋放。此時間段典型地限制于2-24小時，優(yōu)選4-8小時，這是衛(wèi)生學上可接受的將裝置放在合適位置的時間。
加藥陰道內(nèi)裝置的優(yōu)點包括1)不增加麻煩；2)在有經(jīng)血存在時，裝置不促進細菌過度生長；3)裝置可以是可沖洗或可再利用的，如陰道環(huán)或子宮托，4)持續(xù)遞送可預知量的藥物。
在優(yōu)選的實施例中，遞送系統(tǒng)可以是一個可控釋放的藥物遞送系統(tǒng)。
在本發(fā)明另一個優(yōu)選的實施例中，賦形劑包含大約60-90％之間重量的親脂性載體，大約5-25％間的粘膜附著劑，和大約5-20％間的滲透增強劑。
在本發(fā)明另一個優(yōu)選的實施例中，賦形劑包含大約60-90％之間重量的親水性載體，大約5-25％間的粘膜附著劑，和大約5-20％間的滲透增強劑。
又在本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施例中，藥物遞送系統(tǒng)包括一個標準的無香洗滌制劑，以JERGENS洗劑商標出售。
還在本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施例中，生物相容性賦形劑包括甘油、礦物油、聚卡波非、卡波姆934P或940、氫化棕櫚油、甘油酯、氫氧化鈉、山梨酸和純化的水。
在本發(fā)明另一個優(yōu)選的實施例中，藥物遞送系統(tǒng)是一個包括1-10％親水藥物、親脂載體、75％SUPPOCIRE AS2、10％羥丙基甲基纖維素、和15％TRANSCUTOL的陰道栓劑。此栓劑可能是單獨裝置或并入一個棉塞或棉塞樣裝置中。
在本發(fā)明另一個優(yōu)選的實施例中，藥物遞送系統(tǒng)是一個包括1-10％親水藥物、親脂載體、75％PEG 6000/PEG 1500/PEG 400、10％羥丙基甲基纖維素、和15％TRANSCUTOL的陰道栓劑。此栓劑可能是單獨裝置或并入一個棉塞或棉塞樣裝置中。
C.陰道內(nèi)藥物遞送的裝置控制釋放藥物遞送系統(tǒng)可以如下形式，如棉塞、棉塞樣裝置、陰道環(huán)、陰道杯、宮頸杯、子宮托、陰道海綿、生物附著性裝置或以微顆粒形式的生物附著性裝置。藥物以乳膏劑、洗劑、泡沫、溶液、糊劑、軟膏劑、或凝膠的形式摻入這些裝置中。
在一個實施例中，本發(fā)明提供了一個棉塞裝置以遞送藥物到子宮，它由一個具有近端和遠端的可吸收陰道棉塞組成。遠端一個杯形多孔泡沫部分安裝在子宮頸周圍并含有藥物以遞送到宮頸。此裝置也可包括一個不吸收的中軸管以引導血流到可吸收材料處，該中軸管具有一個開放并貫穿多孔泡沫杯延伸至棉塞的遠末端?？蛇x擇地，還包括一個連接到棉塞裝置的回收繩或帶?？晌贞幍烂奕猩鲜鋈我凰幬锘虮凰幬锇?，被用作加藥的棉塞以單獨或聯(lián)合遞送藥物。
在棉塞裝置的另一個實施例中，遠端多孔泡沫杯具有一個環(huán)繞宮頸的邊緣。此邊緣含有高濃度的藥物，它的放置遠離月經(jīng)期從宮頸流出的直接血流。
在棉塞裝置的另一個實施例中，遠端多孔泡沫杯具有一個環(huán)繞宮頸的邊緣。此邊緣具有延伸進宮頸周圍穹隆區(qū)的指狀物，且指狀物頂端含有高濃度的藥物，它的放置遠離經(jīng)血的直接血流。
在棉塞裝置的另一個實施例中，遠端多孔泡沫部分為勺形，僅部分環(huán)繞宮頸。此多孔泡沫勺呈嘴樣形狀，被設計來將其自身楔入陰道后穹窿內(nèi)。設計多孔泡沫勺以沿多孔泡沫勺的整個長度遞送藥物到陰道壁。
在另一個實施例中，棉塞裝置被包在一個薄而柔軟的無孔材料中，如塑料薄膜或包被的紗布像裙子一樣圍繞在可吸收棉塞材料的周圍，當它與陰道環(huán)境接觸時像傘一樣打開。一個藥物帶，理想地混懸在體溫下熔化的蠟樣載體中，環(huán)繞著被包起來的棉塞。與陰道液體或經(jīng)血流的接觸引起棉塞腫脹，迫使裙子像傘一樣打開，緊緊地壓迫到陰道壁上，使藥物與陰道粘膜接觸同時有效地防止藥物被吸收進棉塞中。
在棉塞裝置的另一個實施例中，與宮頸接觸的棉塞遠端纖維含有高濃度的藥物以遞送藥物到宮頸組織。
在棉塞裝置的另一個實施例中，棉塞裝置有一個帶孔的外管，外管同心地圍繞著中軸管。此裝置具有一個遠端多孔泡沫部分，當它處于脫水狀態(tài)時緊緊圍繞外管。一個囊狀物位于多孔泡沫近端并充以液體藥物。此囊狀物與外管相連。一個外套覆蓋著棉塞。此套在囊狀物遠端有一個環(huán)狀狹窄，使得套遠端棉塞的展開引起囊狀物中的液體被壓出帶孔外管的遠端并進入多孔泡沫中。
在棉塞裝置的另一個實施例中，棉塞裝置在遠端周圍有一個環(huán)狀遞送結構。此結構與陰道上皮接觸以遞送藥物。一個不吸收的中軸管遠端開放并延伸進棉塞中以引導血流到多孔泡沫近端的可吸收材料。此環(huán)狀結構可以是栓劑、泡沫、微顆粒、糊劑或凝膠。
本發(fā)明的實施例可包括一個標準長度的棉塞裝置，或比標準棉塞更長或更短，以促使棉塞裝置的放置與陰道壁或宮頸更近或接觸。
本發(fā)明特殊的裝置實施例在圖1-19中極其詳盡地描述。圖1和2顯示陰道、子宮和其它器官的解剖布局。圖3-19顯示被插入陰道的各種裝置。
圖1是部分女性生殖器官的橫截面示意圖，包括直立方向的子宮2和陰道8。
圖2是其橫斷側視示意圖。子宮2是一個包繞宮腔4的肌性器官，經(jīng)過宮頸管或宮頸口6開放于子宮頸5。陰道8被定義為一個從小陰唇12和大陰唇14通到宮頸5的肌性管道10。
圖3是圖1的橫截面示意圖，顯示在陰道8內(nèi)放置一個藥物遞送系統(tǒng)16，藥物被陰道內(nèi)導入到陰道壁10，或經(jīng)陰道通過陰道的血管和淋巴系統(tǒng)導入到子宮2。
現(xiàn)在談到圖4-12，描繪了各種根據(jù)本發(fā)明的棉塞樣裝置實施例，它們可以被用來遞送藥物以治療陰道感染。如果使用棉塞樣裝置，有數(shù)種方法可以將藥物摻入進裝置。例如，藥物可以被摻入到裝置頂端的一個凝膠樣生物附著性儲存池中?？蛇x擇地，藥物可以粉狀材料的形式被置于棉塞的頂端。藥物也可被吸收進棉塞頂端的纖維中，例如通過在藥理學可接受的載體中溶解藥物并將藥物溶液吸收進棉塞纖維中。藥物也可被吸收進用于棉塞頂端的包被材料中。這種設計可使裝置上部分的藥物遞送與棉塞或棉塞樣裝置多孔的下部對排出物和經(jīng)血的吸收同時進行?？蛇x擇地，藥物可以被摻進一個可插入的栓劑中，它與棉塞的頂端一起放置。
可以構建棉塞樣裝置以改善藥物遞送。例如，棉塞可以做成適合陰道后穹窿和恥骨聯(lián)合區(qū)域的形狀，并被構建以使其展開，為藥物遞送提供最大的接觸表面。如果藥物是在裝置表面上的儲存池內(nèi)，裝置的形狀應當是能夠保持儲存池朝向陰道粘膜方向以達到最好的可預期藥物釋放特性。
也可以構建棉塞裝置使之具有不同的吸收特性。例如，棉塞裝置頂端的藥物區(qū)域可能與更近端的區(qū)域不同以迫使藥物彌散出來進入組織，而不是進入棉塞的吸收部分。可選擇地，在宮頸周圍的大約第一個厘米可能有一個不吸收槽，以使經(jīng)血沖走藥物成分最小化。
藥物從棉塞裝置中的釋放應當是定時的，以在應用棉塞裝置的典型時間長度期間內(nèi)，通常是1-8小時，提供適當?shù)淖訉m藥物濃度。
圖4是陰道區(qū)域的橫截面示意圖，鄰近宮頸5有根據(jù)本發(fā)明的棉塞藥物遞送系統(tǒng)的第一個實施例。棉塞裝置22包括一個能吸收的圓柱棉塞24，由纖維材料組成如棉花，在其遠端26周圍有一個環(huán)行遞送結構28。棉塞裝置22將其遠端26周圍支撐的環(huán)狀遞送結構28對著陰道8和陰道后穹窿20的上部表皮18放置，以透過環(huán)狀結構28所接觸的陰道表面遞送藥物。環(huán)狀結構28可以是由適當?shù)倪f送成分組成的環(huán)狀栓劑、泡沫、糊劑、或凝膠。子宮流出物被棉塞24吸收并防止帶走治療成分。
圖5是鄰近宮頸5陰道區(qū)域的橫截面示意圖，有根據(jù)本發(fā)明的棉塞藥物遞送系統(tǒng)的第二個實施例。在此實施例中，棉塞裝置32包括一個無孔管34與宮頸口6相通，以將經(jīng)期流出物從宮頸口傳送到能吸收的圓柱棉塞36，該棉塞由纖維例如棉花組成以吸收流出物。管子34防止了流出物與環(huán)狀藥物遞送結構38接觸。
圖6是鄰近宮頸5陰道區(qū)域的橫截面示意圖，有根據(jù)本發(fā)明的棉塞藥物遞送系統(tǒng)的第三個實施例。在圖6中，棉塞裝置42包括一個遠端多孔的泡沫部分43，它在伸展狀態(tài)下呈杯形。在多孔泡沫部分43的中央是一個無孔管44，它會引導血流到多孔泡沫部分43近端的能吸收的棉塞45。多孔泡沫優(yōu)選地是一個柔軟、重量輕、生理學無活性的泡沫材料，如U.S.專利No.4,309,997中所描述的聚氨酯、聚酯、聚醚，或其它材料，如U.S.專利No.5,201,326中所描述的膠原蛋白，它們均以合并引入作為參考文獻。中軸管優(yōu)選地是一個不吸收的生理學無活性的材料，如橡膠或塑料，且在其內(nèi)表面上可以包被一個抗凝劑。管44的近端46有一個塑料環(huán)47，線繩48可系于其上以移出棉塞裝置42。杯形多孔泡沫部分43安置在子宮2的宮頸5周圍并含有可被遞送到宮頸組織的藥物。
圖7是鄰近宮頸5陰道區(qū)域的橫截面示意圖，有根據(jù)本發(fā)明的棉塞藥物遞送系統(tǒng)的第四個實施例。在圖7中，棉塞裝置52包括一個遠端多孔泡沫杯54和一個近端能吸收的棉塞56。多孔泡沫杯54具有一個環(huán)繞宮頸5的邊緣58，它含有高濃度的藥物。多孔泡沫杯54的邊緣58區(qū)域遠離直接的血流。棉塞裝置52包括一個線繩59以移出棉塞裝置52。圖7A是圖7中顯示的實施例的橫斷圖，以圖7中標記為7A的箭頭所指示的方向。如圖7A所圖解的，邊緣58區(qū)域形成了一個含有高濃度藥物的環(huán)?？蛇x擇地，如圖8所圖解的，整個多孔泡沫杯55可含有藥物，而不僅僅在靠近宮頸5的環(huán)狀頂端區(qū)域59。
圖9是鄰近宮頸5陰道區(qū)域的橫截面示意圖，有根據(jù)本發(fā)明的棉塞藥物遞送系統(tǒng)的第五個實施例。在圖9中，棉塞裝置62包括一個近端能吸收的棉塞64和遠端部分66，后者包括一個可溶解的栓劑或充有液體藥物的凝膠膠囊67。藥物溶解或液體釋放之前呈“圈”狀以使血液流過棉塞64的中央。棉塞裝置62包括一個附著在棉塞64上的線繩68以移出棉塞裝置62。圖9A是圖9中顯示的實施例的橫斷圖，以圖9中標記為9A的箭頭所指示的方向，并圖解了充有栓劑或凝膠膠囊67的藥物的圈形狀。
圖10是鄰近宮頸5陰道區(qū)域的橫截面示意圖，有根據(jù)本發(fā)明的棉塞藥物遞送系統(tǒng)的第六個實施例。在圖10中，棉塞裝置72包括一個遠端多孔泡沫部分74，它呈帶有“指狀物”76的杯形，指狀物延伸進宮頸5周圍的穹隆區(qū)20。指狀物76的頂端含有高濃度的藥物，可被遞送到遠離直接血流或流出物的區(qū)域，而血液或流出物移進杯形多孔泡沫遠端部分74近側的能吸收棉塞78中。棉塞裝置72包括一個線繩79以移出棉塞裝置72。圖10A是多孔泡沫杯74的側面觀，圖解了延伸進宮頸5周圍穹隆區(qū)20的指狀物76(圖10)。
本領域的技術人員會容易地明白，作為具有環(huán)狀形狀的藥物遞送裝置的特性僅僅是對由液體或半固體藥物遞送裝置形成的形狀的大概描述，該裝置位于一個圓柱體周圍并與鄰近的陰道壁上皮接觸，所有與陰道上皮和宮頸外表面一致的形狀都要被包括在內(nèi)并由術語“環(huán)狀的”表示。然而，應用術語“環(huán)狀的”不是限制本發(fā)明用于這種環(huán)繞整個宮頸(即360度)的裝置。橫跨角度小于360度，但與陰道上皮形成足夠的接觸以遞送足夠量藥物的裝置也包括在本發(fā)明的范疇內(nèi)。
環(huán)狀藥物遞送結構(圖4或5)可以是能吸收的材料，它在有液體存在或體熱的情況下展開以完全充滿棉塞22、32和陰道上皮18之間的空間。
圖11圖解了這樣一種藥物遞送裝置，它具有環(huán)狀形狀但不完全包繞整個宮頸。圖11是圖2的說明，顯示加入勺形多孔泡沫部分85的棉塞裝置80的第7個實施例的放置。圖12是棉塞裝置80的側面觀，圖13是棉塞裝置80的前面觀。勺形多孔泡沫部分85是環(huán)狀形狀的，但不完全環(huán)繞宮頸5。換之，勺形多孔泡沫部分有一個嘴形頂端81，它被設計來將其自身楔入陰道后穹窿20中。勺形多孔泡沫部分85被設計來沿著其整個長度向陰道壁遞送藥物。
圖14是鄰近宮頸5陰道區(qū)域的橫截面示意圖，有根據(jù)本發(fā)明的棉塞藥物遞送系統(tǒng)的第八個實施例。在圖14中，棉塞裝置82含有一個能吸收的棉塞84。棉塞84的靠在宮頸5上的86部分含有高濃度的藥物。隨著纖維吸收液體，棉塞84在宮頸5周圍展開并遞送藥物到組織。血液將被吸收到棉塞84的近端部分，因為在此區(qū)域纖維更具吸收性。棉塞裝置82包括一個線繩88以移出棉塞裝置82。
輔助本發(fā)明棉塞系統(tǒng)插入和儲存的適合的圓柱筒容器或插入管，對從事棉塞構建的專業(yè)技術人員來說是明晰的。實例描述于美國專利4,3178,447；3,884,233；和3,902,493中，在此引入作為參考文獻。
在一般的實踐中，如在此描述的藥物遞送棉塞裝置置于陰道中并移走插入管。棉塞裝置接觸陰道的內(nèi)表面，在此粘膜附著劑促進從裝置中釋出的藥物粘附到要發(fā)揮治療效果的陰道壁。對于經(jīng)陰道遞送，滲透增強劑和粘膜附著劑促進藥物粘附到陰道粘膜和/或吸收藥物進入局部血管床。這導致較高濃度的藥物被遞送到子宮肌，在此發(fā)揮作用治療陰道或子宮感染或子宮狀況。
圖15是鄰近宮頸5陰道區(qū)域的橫截面示意圖，有根據(jù)本發(fā)明的棉塞藥物遞送系統(tǒng)的另一個實施例。在圖15中，棉塞裝置92包括一個處于脫水、裝鞘狀態(tài)的遠端多孔泡沫部分93(圖16)，緊緊地圍繞在打孔的外管94周圍。打孔的外管94與一個位于近端的囊袋96相連，該囊袋被充以例如液體藥物。在打孔的外管94中是一個同心的內(nèi)管95，它為血液流進能吸收的棉塞97提供了一個通路，棉塞97位于多孔泡沫部分93的近端。在插入前，棉塞裝置92被封在鞘98中，后者在多孔泡沫部分93和囊袋96之間的位置99處收縮成頸狀，這樣當棉塞裝置92展開時鞘98讓位于囊袋96，藥物如101所見被壓出，經(jīng)打孔的外管94進入多孔泡沫部分93(圖17)。棉塞裝置92包括一個線繩102以移出棉塞裝置92。
圖18A和18B顯示一個可供選擇的裙和傘形設計的棉塞樣裝置，其中包封備用的棉塞被裝在無孔的紗布樣材料的鞘中，后者以裙子樣式(110)附著在棉塞的近端并有一個條帶包繞著裝置，所述條帶含有在SUPPOCIRE、PEG或其它載體構型中制成的藥物，且根據(jù)需要的藥物遞送是陰道內(nèi)還是經(jīng)陰道而進一步包括粘膜附著劑和/或促吸收劑。具有裙子和藥物的棉塞安裝進標準的紙板裝置(112)中用于插入陰道。當棉塞被插進陰道時，裙子110以傘樣方式展開。打開的傘將含有藥物的條帶推到陰道粘膜上，當棉塞吸收了陰道水份、排出物和經(jīng)期流出物時腫脹，將棉塞的外表面緊緊地支撐到粘膜表面上。裙子通常由塑料膜制成，與用于食品儲存的自粘外包裝膜或袋相類似，但可以由任何薄而柔軟的無孔材料制成，如布或紗布，塑料，或布或紗布的網(wǎng)織材料如軟的透明硬紗、薄紗或棉花，包括那些因有包衣而無孔者。其它任何合適的材料可被用作裙子材料。
圖19顯示了一個典型的錐形頂端的塑料插入物設計(左)，它可以很容易地用于裝鞘的棉塞裝置中。右側的紙板插入物有一個寬的開放頂端，不大可能移動外鞘和藥物。紙板涂藥器可以各種尺寸應用，使得本棉塞構型的改動很容易實現(xiàn)。
本發(fā)明的另一個適合的控制釋放藥物遞送系統(tǒng)的實例是陰道環(huán)。陰道環(huán)通常由一個不活動的彈性環(huán)組成，它包被了另一層含有要遞送藥物的彈性體。此環(huán)可被容易地插入，在需要的時間段內(nèi)留在位置上直至7天，然后被使用者移出。該環(huán)可以是實心或空心的，含有藥物，或它可以是多孔材料，藥物從孔中釋放。環(huán)可以任選地包括一個不加藥物的第三個、外部、速率可控的彈性體層。任選地，對于雙重釋放環(huán)，第三環(huán)可以包含第二個藥物。藥物可以被摻進貫穿硅樹脂彈性環(huán)的聚乙二醇中，作為要遞送的藥物的儲存器。
子宮托、宮頸杯、片劑和栓劑是可被用在本發(fā)明中的藥物遞送系統(tǒng)的其它實例。這些系統(tǒng)已經(jīng)被用于遞送陰道避孕藥物，并已經(jīng)在文獻中被廣泛描述。
遞送系統(tǒng)的另一個實例是陰道海綿。需要的藥劑可以被摻進硅樹脂基質(zhì)中，它包被在一個不加藥物的圓柱形聚氨酯陰道海綿上，如文獻中所描述的。
生物附著性片劑是另一個藥物遞送系統(tǒng)。這些生物附著性系統(tǒng)使用羥丙基纖維素和聚丙烯酸。一旦它們以適合的設計放置，可釋放藥物直至5天。本發(fā)明的藥片會有栓劑或棉塞形狀以使陰道壁和藥片表面達到最大接觸。
生物附著性微顆粒組成了又一個適合用于本發(fā)明的另一個藥物遞送系統(tǒng)。此系統(tǒng)是一個多相液體或半固體制劑，如目前大多數(shù)栓劑制劑那樣不從陰道中滲出。此物質(zhì)依附在陰道壁上并在數(shù)小時時間段內(nèi)釋放藥物。這些系統(tǒng)中的許多被設計為鼻用藥，如美國專利4,756,907，在此引入作為參考文獻，但可以方便地被用在陰道粘膜上。系統(tǒng)可由具有活性藥物和增加藥物吸收的表面活性劑的微球體組成。微球體直徑為10-100pm，可以通過本領域已知的方法用淀粉、白明膠、白蛋白、膠原蛋白或右旋糖苷制成。
藥物也可以被摻進乳膏劑、洗劑、泡沫、糊劑、軟膏劑、和凝膠劑中，并采用一個涂藥器用于陰道。制備乳膏劑、洗劑、泡沫、糊劑、軟膏劑、和凝膠形式藥劑的方法在上面討論，且可以在文獻中發(fā)現(xiàn)。一個適合系統(tǒng)的實例是標準的無香洗滌制劑，含有甘油、N-脂?；拾贝?、礦物油、凡士林、對羥基苯甲酸酯類、香味和水，如以JERGENS商標(Andrew Jergens Co.，Cincinnati，OH)出售的產(chǎn)品。此制劑的應用被描述于摘要No.97.051，北美更年期協(xié)會(North AmercicanMenopause Society)，Boston，MA，Sept.(1997)，在此引入作為參考文獻，用于經(jīng)皮遞送雌二醇和黃體酮。
對于那些藥學制劑領域的技術人員來說，用于本發(fā)明組合物中適合的、無毒、藥學可接受的賦形劑是顯而易見的，實例被描述于REMINGTON’S Pharmaceutical Sciences，第19版，A.R.Gennaro主編，(1995)。適合載體的選擇將依賴于所需要的特定陰道劑型的實際性質(zhì)，如活性成分是否要被制成乳膏劑、洗劑、泡沫、軟膏劑、糊劑、溶液劑、或凝膠劑，以及活性成分的同一性。
盡管上面描述的組合物通常僅含有一個藥學活性藥物以治療真菌、病毒、細菌或寄生蟲感染，但這種組合物可另外含有其它藥學成分或它們的聯(lián)合，例如止痛藥、止癢劑、皮質(zhì)激素和其它增強主藥療效的藥劑。
實際上，本發(fā)明的藥物遞送系統(tǒng)用于存在陰道或子宮感染癥狀出現(xiàn)時。通常，治療持續(xù)數(shù)小時至14天，或按需，以緩解和防止陰道和子宮的疼痛性感染。
本發(fā)明的其它特點將在下面典型實施例的描述過程中顯現(xiàn)，這些實施例為舉例說明本發(fā)明而給出，并不想限制于此。
實施例1制備含陰道棉塞樣裝置的藥物以經(jīng)陰道遞送此實施例描述了一個制備經(jīng)陰道遞送阿莫西林的棉塞的步驟。
從Sigma/Aldrich，St.Louis，MO獲得的阿莫西林(250mg)與放射標記的3H阿莫西林(4-7μCi)混合。在每次使用前24小時組合和制備陰道栓劑。
阿莫西林制劑的三個基本成分是，從Gattefosse，Westwood，NJ獲得的親脂性載體SUPPOCIRE AS2(75％/wt)；從DowChemical，Midland，MI，獲得的粘膜附著劑羥丙基甲基纖維素(如METHOCEL K，HPMC K15M)(10％/wt)；和從Gattefosse獲得的滲透增強劑TRANSCUTOL(15％/wt)。這些成分按所示的百分量混合。為制作8個栓劑，稱出4.5克SUPPOCIRE、600mg HPMC、900mg TRANSCUTOL、計算出劑量的藥物(250mg/栓劑)和其標記的對應物。SUPPOCIRE在一個懸浮在水中的一次性100mL聚丙烯燒杯內(nèi)50℃熔化。攪拌溶液直至完全熔化。然后添加HPMC和TRANSCUTOL并混合。最后，未標記的藥物和放射標記的藥物被加入熱溶液中。熱的混合物迅速倒進TYGON管形(可從Fisher Scientific，Pittsburgh，PA獲得)模子(2×0.5cm大小)中，管形在冰冷卻的玻璃板上保持直立。栓劑保持冷凍直至使用。栓劑在每次試驗前被稱重以確定準確的藥物劑量。
然后按照本發(fā)明的方法將制備的栓劑加入陰道棉塞中，使得藥物以持續(xù)的時間一釋放方式從栓劑頂端釋放。
在一個可選擇的方法中，棉塞被浸泡在含250mg阿莫西林的配方中、干燥并用紙板插入物保護直至使用。
實施例2制備含甲硝唑的凝膠以陰道內(nèi)應用此實施例描述了陰道內(nèi)制劑的制備，用于治療陰道滴蟲病。
250mL等滲鹽水被加熱至80℃并加入1.5克METHOCEL，同時攪拌。得到的混合物于室溫下靜置2小時。然后150mg甲硝唑與250mg氯林可霉素混合，并加入10mg Tween 80。攪拌混合物，將足以使總容積達到500mL的大量等滲鹽水加入到凝膠中。所有的成分被徹底混合并讓其靜置直至凝膠形成。
凝膠摻入有孔的陰道海綿中以在與陰道壁接觸時經(jīng)孔釋放。
實施例3制備含阿昔洛韋的洗劑以陰道內(nèi)應用從Sigma/Aldrich，St.Louis，MO.，獲得的阿昔洛韋(50mg/1ml)被加進1毫升JERGENS標準無香洗劑中。洗劑被摻入棉塞中以陰道內(nèi)遞送。
實施例4制備含凝膠的甲硝唑以陰道內(nèi)應用從Sigma/Aldrich，St.Louis，MO.，獲得的甲硝唑(7.5mg/g凝膠)被加進1克由下列成分組成的凝膠中甘油、甲基和丙基對羥基苯甲酸酯類、礦物油、聚卡波非、卡波姆940 934P、丙二醇、氫化棕櫚油、甘油酯、氫氧化鈉、山梨酸、edelate disodium和純化的水。凝膠被摻進陰道棉塞。
實施例5制備陰道栓劑制備陰道栓劑按指定的劑量在陰道內(nèi)給予下列每一個藥物咪康唑(100mg)、特康唑(80mg)、異康唑(80mg)、芬替康唑(100mg)、氟康唑(150mg)、酮康唑(200mg)、克霉唑(100-500mg)、布康唑(2％)、益康唑、甲硝唑(150μg)、氯林可霉素(100mg)、5-氟尿嘧啶(50mg)、阿昔洛韋(400mg)、AZT或famovir(250mg)。
制備藥物栓劑的所有步驟與實施例1中的步驟一致，除了不使用放射標記的化合物且使用指定劑量的藥物代替阿莫西林。
為遞送所需劑量而需要的陰道劑型的量當然要依賴于組合物中活性成分的濃度。陰道給予本發(fā)明組合物的治療劑量范圍將依患者體積、癥狀嚴重程度和醫(yī)生處方的狀況而異。
實施例6制備陰道加藥的棉塞以治療念珠菌病通過摻入一個陰道內(nèi)制劑制備棉塞或其它陰道裝置，該制劑包括羥甲基纖維素、親脂性載體，如果需要也可以包括一個促吸收劑。制劑包括下列抗真菌藥布康唑、氟康唑、酮康唑、益康唑、芬替康唑、噻康唑、特康唑、制真菌素、伊曲康唑、克霉唑、或咪康唑，配制成乳膏劑、軟膏劑、粉劑、溶液、懸液、凝膠、泡沫或乳劑，并在棉塞制作前或在預制的棉塞浸入溶液、懸液、乳劑或其它液體制劑時加到材料中。
藥物的量在0.1至2000mg之間，使得保證通過陰道棉塞給予的劑量至少與PDR中指定的Monistat(咪康唑)的劑量一樣高(600mg)，并以劑量線性方式向陰道粘膜遞送。
雖然已經(jīng)就各種優(yōu)選的實施例描述了本發(fā)明，但熟練的技術人員會理解，各種修飾、取代、刪節(jié)和添加可在不背離其精神的情況下進行。因此，本發(fā)明的范圍僅僅被下面權利要求書的范圍所限制。
權利要求
1.一種治療患陰道或子宮真菌、細菌、病毒或寄生蟲感染的人類女性的方法，所述方法包括用一個陰道內(nèi)裝置接觸所述女性的陰道上皮的步驟，該裝置含有陰道內(nèi)或經(jīng)陰道的藥物組合物，包括一個藥劑和一個藥學可接受的無毒賦形劑，其中所述藥劑選自抗真菌藥、殺寄生蟲藥、抗菌藥、抗病毒藥和殺滴蟲劑；其中所述的賦形劑包括親脂性或親水性載體、粘膜附著劑用于陰道內(nèi)組合物，其中所述的賦形劑包括親脂性或親水性載體，粘膜附著劑和一種滲透增強劑或促吸收劑；和其中所述應用于陰道上皮的所述組合物的量足以遞送治療有效劑量的藥物，在陰道內(nèi)到達陰道粘膜或上皮，或經(jīng)陰道到達該女性的子宮、宮頸或子宮肌肉。
2.如權利要求1所述的方法，其中所述的抗真菌藥選自布康唑、氟康唑、酮康唑、益康唑、芬替康唑、噻康唑、特康唑、制真菌素、克霉唑、咪康唑和伊曲康唑；其中所述的抗菌藥物選自甲硝唑、氯林可霉素、四環(huán)素、紅霉素、多西環(huán)素、lumefloxacin、氟哌酸、afloxam、環(huán)丙沙星、阿紅霉素、cefltoxime和多西環(huán)素；其中所述選擇的殺寄生蟲藥是甲硝唑和克霉唑；和其中所述抗病毒藥是阿昔洛韋或AZT。
3.如權利要求1所述的方法，其中所述的用于遞送所述藥物的裝置選自加藥的棉塞裝置、加藥的陰道環(huán)、加藥的陰道棉塞樣裝置、加藥的陰道子宮托、加藥的陰道海綿和加藥的陰道杯，其中所述藥物以乳膏劑、洗劑、泡沫、糊劑、軟膏劑、溶液或凝膠的形式被摻入所述裝置中。
4.如權利要求4所述的方法，其中所述的藥物遞送系統(tǒng)是一個控制釋放的藥物遞送系統(tǒng)。
5.如權利要求1所述的方法，其中所述的賦形劑包括親脂性載體或親水性載體。
6.如權利要求3所述的方法，其中所述的裝置是加藥的陰道棉塞或棉塞樣裝置，含有權利要求2所述的任意一個藥物、或它們的組合。
7.如權利要求6所述的方法，其中所述的藥物是酮康唑。
8.如權利要求6所述的方法，其中所述的藥物是制真菌素。
9.如權利要求6所述的方法，其中所述的藥物是甲硝唑。
10.如權利要求6所述的方法，其中所述的藥物是氯林可霉素。
11.如權利要求6所述的方法，其中所述的藥物是阿昔洛韋。
12.一個藥學可接受的組合物，以劑量單位形式，陰道內(nèi)或經(jīng)陰道遞送給人類女性以治療真菌、病毒、細菌或寄生蟲感染所述組合物基本上由有效劑量的一種藥物與無毒的、藥學該藥物可接受的載體組合而成，該藥物選自咪康唑、特康唑、異康唑、芬替康唑、氟康唑、制真菌素、酮康唑、克霉唑、布康唑、益康唑、甲硝唑、氯林可霉素、5-氟尿嘧啶(5-fluoracil)、阿昔洛韋、AZT、famovir、青霉素、四環(huán)素、紅霉素，所述組合物制成被摻入陰道裝置中的陰道栓劑、生物附著性片劑、生物附著性微顆粒、乳膏劑、洗劑、泡沫、軟膏劑、糊劑、溶液和凝膠。
13.如權利要求12所述的組合物，其中所述的組合物含有為在陰道內(nèi)遞送的親脂性或親水性載體和粘膜附著劑，含有為經(jīng)陰道遞送的親脂性或親水性載體、粘膜附著劑和滲透增強劑或促吸收劑。
14.如權利要求13所述的組合物，其中所述的親脂性載體是一個8-18個碳原子的飽和脂肪酸的半合成甘油酯，其中所述的親水性載體是分子量400至6000的聚乙二醇，其中所述的粘膜附著劑是海藻酸鹽、果膠或羥丙基甲基纖維素；和其中所述的滲透增強劑或促吸收劑是非離子表面活性劑、膽汁鹽或乙氧基乙二醇。
15.如權利要求14所述的組合物含有大約0.1至大約10％重量的抗真菌藥，大約60至大約90％重量的聚乙二醇，和大約5至大約20％的羥丙基甲基纖維素。
16.一個陰道內(nèi)或經(jīng)陰道給女性陰道或子宮遞送抗真菌、抗病毒、抗細菌或抗寄生蟲藥物的裝置，其中所述的裝置是棉塞、棉塞樣裝置、陰道環(huán)、陰道托、陰道杯、陰道片、陰道栓、陰道海綿、陰道生物附著性片劑、陰道生物附著性微顆粒，包括制成乳膏劑、洗劑、泡沫、軟膏劑、溶液或凝膠的所述藥物。
17.如權利要求16所述的裝置，其中所述的裝置是摻有選自下列抗真菌藥的棉塞或棉塞樣裝置咪康唑、特康唑、異康唑、芬替康唑、氟康唑、制真菌素、酮康唑、克霉唑、布康唑、益康唑和甲硝唑。
18.如權利要求17所述的裝置，其中所述的抗真菌藥被配制成乳膏劑、軟膏劑或凝膠。
19.根據(jù)權利要求18所述的裝置，其中所述的抗真菌藥是制真菌素、酮康唑或甲硝唑。
20.根據(jù)權利要求19所述的裝置，其中所述的加藥棉塞被構建以在陰道內(nèi)遞送抗真菌藥到達陰道上皮和粘膜。
全文摘要
通過陰道內(nèi)或經(jīng)陰道向陰道或子宮給與治療性和/或緩解性抗真菌、抗細菌、抗病毒或殺寄生蟲藥物以治療陰道真菌、細菌、病毒和寄生蟲感染的裝置、方法和組合物。
文檔編號A61F13/20GK1592600SQ01812514
公開日2005年3月9日 申請日期2001年6月25日 優(yōu)先權日2000年7月11日
發(fā)明者M·A·多居斯蒂納, J·H·廖, D·C·哈里森 申請人:Umd公司