專利名稱：：選擇性的芐胺衍生物和其作為膽固醇酯轉運蛋白抑制劑的應用的制作方法選擇性的千胺衍生物和其作為膽固醇酯轉運蛋白抑制劑的應用發(fā)明領域本發(fā)明涉及選擇性的節(jié)胺化合物、制備和使用該千胺化合物的方法和組合物，和用于治療或預防與脂蛋白代謝有關的病癥或疾病的組合物和方法。
背景技術：
：膽固醇酯轉運蛋白(CETP)在脂蛋白例如高密度脂蛋白(HDL)的代謝中是重要的參與者。CETP是70kDa血漿糖蛋白，其與HDL顆粒物理上相關。它促進膽固醇酯從HDL輸送至含有載脂蛋白B的脂蛋白中。這種轉運在相反方向上伴隨有甘油三酯的轉運。因此，CETP活性降低可以導致HDL膽固醇水平的提高，并導致極低密度脂蛋白(VLDL)和低密度脂蛋白(LDL)水平降低。CETP可因此同時影響前粥狀硬化(例如LDL)和抗動脈粥樣化(例如HDL)脂蛋白的濃度。人類和臨床研究表明，CETP的抑制劑可以有效增加30-60%HDL水平。流行病學研究表明，高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)降低是冠狀動脈病(CAD)的極大風險因素。Gordon等人，Circulation,79,pp.8-15,1989;Despres等人，Atherosclerosis153:263-272,2000。已經表明，增加HDL畫C可以降低這種風險，并且據(jù)估計，每升高1mg/dl(0.02毫摩爾/l)的HDL-C,可以降低冠心病(CHD)風險2-3%,其幅度可與低密度脂蛋白(LDL)降低幅度相比。已經推薦，在原發(fā)性和繼發(fā)性預防中，認為〉40mg/dl的血清HDL-C水平是治療目標。在具有低血清HDL-C水平和缺血性心臟病(IHD)或其同等病的患者中，這個目標似乎特別重要，即使已經達到血清低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平(〈100mg/dl)的治療目標。人們相信，HDL的抗動脈粥樣化作用，部分是由于它可以提高游離膽固醇從細胞中的流出量并將它輸送至肝臟的能力，這種過程稱為膽固醇逆向轉運。通過一些其它機理，HDL可以防止動務K粥樣硬化。例如，一些研究表明，HDL具有抗氧化和抗炎癥效果。脂類代謝的氧化產物可以在血管細胞中引起炎性細胞增加。HDL顆粒攜帶延緩LDL氧化的酶，包括二乙基對硝基苯磷酸酯酶、血小板活化因子乙?；饷负吐蚜字?9-膽固醇酰基轉移酶。這些酶可以降低前炎性氧化的磷脂，限制它們在LDL中積聚。此外，apoA-I可以結合氧化的脂質，并將它們從LDL中除去。進一步的，HDL也可以充當小分子(包括細菌脂多糖(LPS))的攜帶載體，由此調節(jié)LPS的炎性效果。在內毒素性休克的動物模型中，HDL可以減少器官損傷和粘附分子表達。因此，增加HDL不但可以抗動脈粥樣化，而且還可以潛在地抗炎癥?，F(xiàn)有治療例如HDL-增加治療和抗動脈粥樣硬化治療具有局限性，包括嚴重的耐受性問題。目前需要發(fā)現(xiàn)替代療法，包括預防或治療與脂蛋白代謝有關的病癥或疾病例如動脈粥樣硬化的方法。發(fā)明概述本發(fā)明涉及新型節(jié)胺化合物、包含這些千胺化合物的新的組合物和使用這種爺胺化合物和它們的組合物的新方法。本文公開的是制備千胺化合物、包含這些千胺化合物的組合物的方法，和使用這些節(jié)胺的方法和組合物。該千胺化合物和包含這些化合物的組合物在治療多種疾病中具有應用性。千胺化合物的某些方面公開在PCT公開WO2004/020393和U.S.專利號6,710,089和6,723,753中。在一方面，本發(fā)明提供了化合物和包含這些化合物的組合物，其中所述化合物具有下式或其鹽，包括藥學可接受的或非藥學可接受的鹽，其前體藥物，其非對映體混合物，其對映體，其互變異構體，其外消旋混合物或其任何組合，其中A選自其中IV在每次出現(xiàn)時獨立地選自氫，卣素，烷基，卣代烷基，烷氧基；R11在每次出現(xiàn)時獨立地選自氬或烷基；Riii在每次出現(xiàn)時獨立地表示卣素，烷基，卣代烷基或烷氧基；Riv在每次出現(xiàn)時獨立地選自氳，烷基或-COW或C02R5;Rv在每次出現(xiàn)時獨立地選自烷基，芳基或-(CH2)m環(huán)烷基；Rw在每次出現(xiàn)時獨立地選自卣素、烷基或芳基；W表示環(huán)烷基；W表示烷基；m表示0-2，包括端值；p是0至3的整數(shù)，包括端值；R'和Rs獨立地表示-C(CH3)3或-CFs;Rt表示氫或羥基；RS在每次出現(xiàn)時獨立地選自(i)選自下列的環(huán)狀基團只oN-NR。N卞N或;或(ii)-C02Et,當ZW部分表示S、SO或S02時；Rb在每次出現(xiàn)時獨立地選自(i)甲基，異丙基，-(CH2)2OH，-(CH2)2OCH3,-(CH2)2NHC02CH(CH3)3，(CH2)2NH2,-CH2CH(CH3)OH，-CH2C02Et;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>、或、R。和Rf在每次出現(xiàn)時獨立地選自(i)氫，卣素，烷基，包含至少一個雜原子的雜環(huán)基，雜原子獨立地選自>0、〉N、或〉S,其任一項具有至多6個碳原子；或(ii)NRyRZ,其中Ry和RZ獨立地表示氫或烷基；Rd在每次出現(xiàn)時獨立地選自氫，卣素，(C廣C3)烷基，fN01_NN—CH3-N(CH3)2,u或u，Re獨立地表示卣素；Z表示N;或ZW部分表示S、S0或S02;或ZR^^部分獨立地表示(i)-C(0)Z11^,其中Rg是氬，環(huán)烷基，芳基或(環(huán)烷基)烷基，Z工表示O或NRh,其中Rh是氬，烷基，環(huán)烷基或(環(huán)烷基)烷基；或N—(GH。GOR5SJ_,x,t丄一々，山u山^(ii)U、2',115表示包含至少一個雜原子的雜環(huán)基，雜原子獨立地選自〉0、〉N、或〉S;R1和R2在每次出現(xiàn)時獨立地選自乙基、在另一個方面，本發(fā)明提供了化合物和組合物，其中化合物具有下式或其鹽，其前體藥物，其非對映體混合物，其對映體，其互變異構體，其外消旋混合物或其任何組合，其中所有符號如上所述。提供了本發(fā)明的各個方面。在又一個方面，本發(fā)明還涉及制備本文公開的節(jié)胺化合物的方法或工藝，包括通式(I)的化合物。在另一個方面，本發(fā)明還涉及包含本文公開的包括通式(I)的化合物在內的千胺化合物的組合物。當組合物是藥物組合物時，組合物還包含藥學可接受的載體和至少一種按照本發(fā)明的化合物，并且進一步包含任選地，藥學可接受的助劑；任選地，藥學可接受的防腐劑；任選地，藥學可接受的賦形劑；任選地，藥學可接受的稀釋劑；和任選地，藥學可接受的溶劑化物。本發(fā)明還涉及治療包括人在內的哺乳動物患者的病癥或疾病的方法。在一些方面中，該方法包括給藥患者包含治療有效量的至少一種本文所公開化合物或其藥學可接受鹽的組合物。除有效用于治療人類患者之外，本發(fā)明的方法和組合物還可用于治療多種哺乳動物，例如，比如貓或狗的陪伴動物、靈長類、反芻動物和嚙齒類。本發(fā)明還涉及治療或預防人或動物患者的病癥或疾病的方法，該方法包括給藥患者包含預防或治療有效量的至少一種本文所公開化合物或其藥學可接受鹽的組合物。在一些方面，例如，本發(fā)明提供了治療和/或預防人或動物的病癥或疾病的方法，包含給藥治療有效量的至少一種本文公開的化合物，所述病癥或疾病包括例如血脂異常，動脈粥樣硬化，外周血管疾病，高甘油三酯血癥，高膽固醇血癥，高P脂蛋白血癥，高a-月旨蛋白血癥，心血管病癥例如心絞痛，局部缺血，中風，心肌梗塞(MI),再灌注損傷，再狹窄和高血壓癥，和糖尿病性血管疾病例如糖尿病性—見網膜病，和內毒素血癥。發(fā)明的詳細說明按照本發(fā)明，描述了新型千胺化合物和包含這些千胺化合物的新型組合物。在一方面，按照本發(fā)明的化合物可以包括具有下式的節(jié)胺化合物33或其鹽，其前體藥物，其非對映體混合物，其對映體，其互變異構體,其外消旋混合物或其任何組合，其中A選自Ri在每次出現(xiàn)時獨立地選自氳，卣素，烷基，卣代烷基，烷氧基；R"在每次出現(xiàn)時獨立地選自氬或烷基；R"在每次出現(xiàn)時獨立地表示卣素，烷基，囟代烷基或烷氧基；Riv在每次出現(xiàn)時獨立地選自氫，烷基或-COF^或C02R5;Rv在每次出現(xiàn)時獨立地選自烷基，芳基或-(CH2)m環(huán)烷基；R"在每次出現(xiàn)時獨立地選自卣素、烷基或芳基；W表示環(huán)烷基；R"表示烷基；m表示0-2，包括端值；p是0至3的整數(shù)，包括端值；R/和RS獨立地表示-C(CH3)3或-CF"Rt表示氫或羥基；Rs在每次出現(xiàn)時獨立地選自(i)選自下列的環(huán)狀基團bff"卞N卩山N丫N、NH^J^v^v%/Juvs^vvv>j^,，'7,或1>或(ii)-C02Et,當ZR1部分表示S、SO或S02時；Rb在每次出現(xiàn)時獨立地選自(i)甲基，異丙基，-(CH2)2OH,-(CH2)2OCH3,-(CH2)2NHC02CH(CH3)3,-(CH2)2NH2,-CH2CH(CH3)OH,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>(ii)或Re和Rf在每次出現(xiàn)時獨立地選自(i)氫，囟素，烷基，包含至少一個雜原子的雜環(huán)基，雜原子獨立地選自〉0、〉N、或〉S，其任一項具有至多6個碳原子；或(ii)NRyRZ,其中RY和RZ獨立地表示氫或烷基；Rd在每次出現(xiàn)時獨立地選自氫，卣素，(d-C3)烷基，-N(CH3)2,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>u或u;IT獨立地表示卣素；Z表示N;或ZW部分表示S、SO或S02;或ZR^I^部分獨立地表示(i)-C(0)Z1^,其中Rg是氫，環(huán)烷基，芳基或(環(huán)烷基)烷基，《1表示O或NRh,其中Rh是氬，烷基，環(huán)烷基或(環(huán)烷基)烷基；或(ii)-|-N^^^N—(CH2)COR5RS表示包含至少一個雜原子的雜環(huán)基，雜原子獨立地選自〉0、〉N、或〉S;R1和R2在每次出現(xiàn)時獨立地選自乙基，或本發(fā)明的另一個方面提供了按照式(I)的千胺化合物，具有下式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>(la)或其鹽，其前體藥物，其非對映體混合物，其對映體，其互變異構體:其外消旋混合物或其任何組合，其中所有符號如上所述。本發(fā)明的另一個方面提供了按照式(Ia)的千胺化合物，其中A選白并且所有的其它符號定義如上所述。本發(fā)明的另一個方面提供了按照式(la)的節(jié)胺化合物，具有下式R、或其鹽，其前體藥物，其非對映體混合物，其對映體，其互變異構體，其外消旋混合物或其它們的任何組合，其中Ri是CI,-OCH3,-CH3,國CH(CH3)2或-CF3;Rb表示a)曱基，異丙基，-CH2-CH2-OH，-CH2-CH2-OCH3,—CH2—CH2—NH—C02CH(CH3)3,-CH2-CH2—NH2,-CH2—GH(CH3)—OHI-CH2-C02Et;本發(fā)明的另一個方面提供了按照式(n)的芐胺化合物，其中Ri和R1獨立地表示-CHh本發(fā)明的另一個方面提供了按照式(II)的千胺化合物，其是(S)-(+)-(3-{[(3,5-雙-三氟曱基-芐基)-(2-曱基-2H-四唑-5-基)-氨基]曱基}_8_甲基_喹啉_2_基)_乙基_(四氫_呋喃_2_基曱基)_胺。本發(fā)明的另一個方面提供了按照式(II)的節(jié)胺化合物，其是(R)-(-)-(3-{[(3,5-雙-三氟曱基-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]甲基卜8_甲基_喹啉_2_基)_乙基_(四氫_呋喃_2_基曱基)_胺。本發(fā)明的另一個方面提供了按照式(Ia)的芐胺化合物，具有下式或其鹽，其前體藥物，其非對映體混合物，其對映體，其互變異構體，其外消旋混合物或其任何組合，其中Ri"是國CH3，CF3,CI,-OCH3或畫CH(CH3)2;Rii是H或-CH3;Rb在每次出現(xiàn)時獨立地選自(i)曱基，異丙基，-(CH2)2OH-(CH2)2OCH3,-(CH2)2NHC02CH(CH3)3,-(CH2)2NH2,-CH2CH(CH3)OH-CH2C02Et;(ii)，。本發(fā)明的另一個方面提供了按照式(m)的芐胺化合物，其中r"是氫。本發(fā)明的另一個方面提供了按照式(m)的芐胺化合物，其是(3-{[3,5-雙-三氟曱基-千基)-(2-環(huán)丙基曱基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基l8-甲基-喹啉_2-基)-雙-環(huán)丙基甲基-胺；或其鹽，其前體藥物，其非對映體混合物，其對映體，其互變異構體，或其外消旋混合物。本發(fā)明的另一個方面提供了按照式(m)的芐胺化合物，其是(3-{[3,5-37雙-三氟甲基-節(jié)基)-(2-環(huán)戊基-211-四唑-5-基)-氨基]曱基-}-8-甲基-喹啉-2-基)-雙-環(huán)丙基曱基-胺；或其鹽，其前體藥物，其非對映體混合物，其對映體，其互變異構體，或其外消旋混合物。本發(fā)明的另一個方面提供了按照式(III)的節(jié)胺化合物，其是(3-{[3,5-雙-三氟曱基-千基)-(2-環(huán)己基-211-四唑-5-基)-氨基]-曱基}-8-甲基-喹啉-2-基)-雙-環(huán)丙基甲基-胺；或其鹽，其前體藥物，其非對映體混合物，其對映體，其互變異構體，或其外消旋混合物。本發(fā)明的另一個方面提供了按照式(m)的千胺化合物，其是(3-{[3,5-雙-三氟曱基-芐基)-(2-異丙基-2H-四唑-5-基)-氨基]-曱基+8-曱基-喹啉-2-基)-雙-環(huán)丙基曱基-胺；或其鹽，其前體藥物，其非對映體混合物，其對映體，其互變異構體，或其外消旋混合物。本發(fā)明的另一個方面提供了按照式(III)的節(jié)胺化合物，其是(2-{5-[[2-(雙-環(huán)丙基甲基-氨基)-8-甲基-喹啉-3-基曱基]-(3,5-雙-三氟曱基-芐基)-氨基]-四唑-2-基}-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯；或其鹽，其前體藥物，其非對映體混合物，其對映體，其互變異構體，或其外消旋混合物。本發(fā)明的另一個方面提供了按照式(m)的千胺化合物，其是(3-{[[2-氨基-乙基)-2H-四唑-5-基]-(3,5-雙三氟甲基-芐基)-氨基]-曱基)-8-曱基-喹啉_2_基)_雙_環(huán)丙基甲基_胺；或其鹽，其前體藥物，其非對映體混合物，其對映體，其互變異構體，或其外消旋混合物。本發(fā)明的另一個方面提供了按照式(III)的千胺化合物，其是1-{5-[[2-(雙-環(huán)丙基曱基-氨基)8-甲基-喹啉-3-基甲基]-(3,5-雙-三氟甲基-卡基)-氨基]-四唑-2-基}-丙烷-2-醇；或其鹽，其前體藥物，其非對映體混合物，其對映體，其互變異構體，或其外消旋混合物。本發(fā)明的另一個方面提供了按照式(m)的千胺化合物，其是(3-{[(3,5-雙-三氟曱基-芐基)-(2-曱基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-8-三氟甲基-喹啉-2-基)-雙-環(huán)丙基甲基-胺；或其鹽，其前體藥物，其非對映體混合物，其對映體，其互變異構體，或其外消旋混合物。本發(fā)明的另一個方面提供了按照式(m)的芐胺化合物，其是(3-{[3,5-雙-三氟甲基-千基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基-}-8-氯-喹啉-2-基)-雙-環(huán)丙基曱基-胺；或其鹽，其前體藥物，其非對映體混合物，其對映體，其互變異構體，或其外消旋混合物。本發(fā)明的另一個方面提供了按照式(III)的芐胺化合物，其是3-{[3,5-雙-三氟甲基-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-曱基-}-8-曱氧基-喹啉-2-基)-雙-環(huán)丙基甲基-胺；或其鹽，其前體藥物，其非對映體混合物，其對映體，其互變異構體，或其外消旋混合物。本發(fā)明的另一個方面提供了按照式(III)的節(jié)胺化合物，其是3-{[3,5-雙-三氟甲基-千基)-(2-曱基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基+8-異丙基-喹啉-2-基)-雙-環(huán)丙基曱基-胺；或其鹽，其前體藥物，其非對映體混合物，其對映體，其互變異構體，或其外消旋混合物。本發(fā)明的另一個方面提供了按照式(III)的芐胺化合物，其是2-{5-[[2-(雙-環(huán)丙基曱基-氨基)-8-曱基-喹啉-3-基甲基]-(3,5-雙三氟甲基-芐基)-氨基]-四唑-2-基}-乙醇；或其鹽，其前體藥物，其非對映體混合物，其對映體，其互變異構體，或其外消旋混合物。本發(fā)明的另一個方面提供了按照式(m)的千胺化合物，其是-氨基}-曱基)-8-曱基-全啉-2-基]-雙-環(huán)丙基甲基-胺；或其鹽，其前體藥物，其非對映體混合物，其對映體，其互變異構體，或其外消旋混合物。本發(fā)明的另一個方面提供了按照式(III)的千胺化合物，其是3-{[3,5-雙-三氟甲基-節(jié)基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-曱基+7,8-二甲基-喹啉-2-基)-雙-環(huán)丙基甲基-胺；或其鹽，其前體藥物，其非對映體混合物，其對映體，其互變異構體，或其外消旋混合物。本發(fā)明的另一個方面提供了按照式(III)的芐胺化合物，其是{5-[[2-(雙-環(huán)丙基甲基-氨基)-8-甲基-喹啉-3-基甲基]-(3,5-雙-三氟曱基-千基)-氨基]-四唑-2-基}-醋酸乙酯；或其鹽，其前體藥物，其非對映體混合物，其對映體，其互變異構體，或其外消旋混合物。本發(fā)明的另一個方面提供了按照式(Ia)的芐胺化合物，具有下式或其鹽，其前體藥物，其非對映體混合物，其對映體，其互變異構體，其外消旋混合物或其任何組合，其中Ri是CI,-OCH3,-CH3,-CH(CH3)2或畫CF3;如NpRe表示卣素，-N(CH3)2或。本發(fā)明的另一個方面提供了按照式(IV)的節(jié)胺化合物，其中IV是-CH3。本發(fā)明的另一個方面提供了按照式(IV)的節(jié)胺化合物，其是(3-{[(3,5-雙-三氟曱基-芐基)-(4-氯-[1,3,5]三嗪-2-基)-氨基]-甲基}-8-甲基-喹啉-2-基)-雙-環(huán)丙基曱基-胺；或其鹽，其前體藥物，其非對映體混合物，其對映體，其互變異構體，或其外消旋混合物。本發(fā)明的另一個方面提供了按照式(IV)的芐胺化合物，其是]^-[2-(雙-環(huán)丙基曱基-氨基)-8-甲基-喹啉-3-基甲基]-:^-(3,5-雙-三氟曱基-千基)-N',N'-二甲基-[l,3,5]三嗪-2,4-二胺；或其鹽，其前體藥物，其非對映體混合物，其對映體，其互變異構體，或其外消旋混合物。本發(fā)明的另一個方面提供了按照式(IV)的千胺化合物，其是(3-{[(3,5-雙-三氟甲基-芐基)-(4-嗎啉-4-基-[1,3,5]三嗪-2-基)-氨基]-曱基}_8_曱基_喹啉_2-基)-雙-環(huán)丙基甲基-胺；或其鹽，其前體藥物，其非對映體混合物，其對映體，其互變異構體，或其外消旋混合物。本發(fā)明的另一個方面提供了按照式(Ia)的芐胺化合物，具有下式(V);或其鹽，其前體藥物，其非對映體混合物，其對映體，其互變異構體,其外消旋混合物或其任何組合，其中Ri是CI,-OCH3,-CH3,-CH(CH3)2,-CF3;-卜NOl-NN-CH3Rd表示氫，-Br,-CH2CH3,-N(CH3)2,或；40本發(fā)明的另一個方面提供了按照式(V)的千胺化合物，其中Ri表示-CH3。本發(fā)明的另一個方面提供了按照式(V)的節(jié)胺化合物，其是(3-{[(3,5-雙誦三氟曱基-芐基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-氨基]-曱基}-8-曱基-喹啉-2-基)-雙-環(huán)丙基曱基-胺；或其鹽，其前體藥物，其非對映體混合物，其對映體，其互變異構體，或其外消旋混合物。本發(fā)明的另一個方面提供了按照式(V)的節(jié)胺化合物，其是(3-{[(3,5-雙-三氟曱基-芐基)-(5-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基)-氨基]-曱基}-8-曱基-喹啉-2-基)-雙-環(huán)丙基曱基-胺；或其鹽，其前體藥物，其非對映體混合物，其對映體，其互變異構體，或其外消旋混合物。本發(fā)明的另一個方面提供了按照式(V)的芐胺化合物，其是(3-{[(3,5-雙-三氟甲基-芐基)-(5-乙基-嘧啶-2-基)-氨基]-曱基}-8-甲基-喹啉-2-基)-雙-環(huán)丙基曱基-胺；或其鹽，其前體藥物，其非對映體混合物，其對映體，其互變異構體，或其外消旋混合物。本發(fā)明的另一個方面提供了按照式(V)的芐胺化合物，其是N-[2-(雙-環(huán)丙基甲基-氨基)-8-曱基-喹啉-3-基甲基]-N-(3,5-雙-三氟曱基-芐基)-N',N'-二曱基-嘧啶-2,5-二胺；或其鹽，其前體藥物，其非對映體混合物，其對映體，其互變異構體，或其外消旋混合物。本發(fā)明的另一個方面提供了按照式(V)的千胺化合物，其是[[3-({((3,5-雙-三氟曱基-節(jié)基)-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基]-氨基}-甲基)-8-甲基-會啉-2-基]-雙-環(huán)丙基甲基-胺；或其鹽，其前體藥物，其非對映體混合物，其對映體，其互變異構體，或其外消旋混合物。本發(fā)明的另一個方面提供了按照式(V)的芐胺化合物，其是(3-{[(3,5-雙-三氟甲基-千基)-嘧啶-2-基-氨基]-甲基}-8-甲基-喹啉-2-基)-雙-環(huán)丙基曱基-胺；或其鹽，其前體藥物，其非對映體混合物，其對映體，其互變異構體，或其外消旋混合物。本發(fā)明的另一個方面提供了按照式(Ia)的節(jié)胺化合物，具有下式(vi);或其鹽，其前體藥物，其非對映體混合物，其對映體，其互變異構體，其外消旋混合物或其任何組合，其中Ri是CI,-OCH3,-CH3,-CH(CH3)2,-CF3;Rd表示氫，-Br,-N(CH3)2,或；本發(fā)明的另一個方面提供了按照式(VI)的千胺化合物，其中W是-OCH3,Rd是國Br。本發(fā)明的另一個方面提供了按照式(VI)的千胺化合物，其是(3國{[(3,5-雙-三氟甲基-芐基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-氨基]-曱基}-8-曱基-喹啉-2-基)-環(huán)丁基曱基-乙基-胺；或其鹽，其前體藥物，其非對映體混合物，其對映體，其互變異構體，或其外消旋混合物。本發(fā)明的另一個方面提供了按照式(Ia)的千胺化合物，具有下式(VII);或其鹽，其前體藥物，其非對映體混合物，其對映體，其互變異構體，其外消旋混合物或其任何組合，其中Ri是CI,-OCH3,-CH3,-(^(。113)2或國。？3;Re表示-Br。本發(fā)明的另一個方面提供了按照式(VII)的芐胺化合物，其中W是-CH3,Re是-Br。本發(fā)明的另一個方面提供了按照式(VII)的千胺化合物，其是(3-{[(3,5-雙-三氟甲基-芐基)-(5-溴-他啶-2-基)-氨基]-曱基}-8-甲基-喹啉-2-基)-雙-環(huán)丙基曱基-胺；或其鹽，其前體藥物，其非對映體混合物，其對映體，其互變異構體，或其外消旋混合物。本發(fā)明的另一個方面提供了按照式(Ia)的千胺化合物，具有下式或其鹽，其前體藥物，其非對映體混合物，其對映體，其互變異構體，其外消旋混合物或其任何組合，其中R"是F,CI,-CH3,-CH2CH3,-CH(CH3)2或苯基；R"是H或國CH3;Rb是-CH3。本發(fā)明的另一個方面提供了按照式(vm)的節(jié)胺化合物，其中R"是F,-CH2CH3,-CH(CH3)2或苯基；R"是H或國CH3;Rb是-CH3。本發(fā)明的另一個方面提供了按照式(vm)的千胺化合物，其是(3-([(3,5-雙-三氟曱基-芐基)-(2-曱基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基卜6-異丙基_5-曱基-吡啶-2-基)-雙-環(huán)丙基甲基-胺；或其鹽，其前體藥物，其非對映體混合物，其對映體，其互變異構體，或其外消旋混合物。本發(fā)明的另一個方面提供了按照式(VIII)的芐胺化合物，其是(3-U(3,5-雙-三氟曱基-千基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-曱基)-6-異丙基-吡啶-2-基)-雙-環(huán)丙基曱基-胺；或其鹽，其前體藥物，其非對映體混合物，其對映體，其互變異構體，或其外消旋混合物。本發(fā)明的另一個方面提供了按照式(VIII)的千胺化合物，其是(3-([(3,5-雙-三氟甲基-芐基)-(2-曱基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基)-6-乙基-5-曱基-吡啶-2-基)-雙-環(huán)丙基甲基-胺；或其鹽，其前體藥物，其非對映體混合物，其對映體，其互變異構體，或其外消旋混合物。本發(fā)明的另一個方面提供了按照式(VIII)的爺胺化合物，其是(3-{[3,5-雙-三氟甲基-芐基)-(211-四唑-5-基)-氨基]-曱基}-5-曱基-6-苯基-吡啶-2-基)-雙-環(huán)丙基甲基-胺；或其鹽，其前體藥物，其非對映體混合物，其對映體，其互變異構體，或其外消旋混合物。本發(fā)明的另一個方面提供了按照式(VIII)的千胺化合物，其是(3國U(3,5-雙-三氟曱基-芐基)-(2-曱基-2H-四唑-5-基)-氨基]-曱基〉-6-氟-p比啶-2-基)-雙-環(huán)丙基甲基-胺；或其鹽，其前體藥物，其非對映體混合物，其對映體，其互變異構體，或其外消旋混合物。本發(fā)明的另一個方面提供了按照式(Ia)的千胺化合物，具有下式Rb、或其鹽，其前體藥物，其非對映體混合物其外消旋混合物或其任何組合，其中RV是國CH3，-CH2CH3,-CH(CH3)2,苯基RH是-H或-CH3;Rb在每次出現(xiàn)時獨立地選自(i)曱基，異丙基，-(CH2)2OH-(CH2)2OCH3,-(CH2)2NHC02CH(CH3)3,-(CH2)2NH2,-CH2CH(CH3)OH:-CH2C02Et;(ii)本發(fā)明的另一個方面提供了按照式(IX)的千胺化合物，其中RV是-CH3或苯基；R"是-H或-CH3;，其對映體，其互變異構體,Rb是曱基。本發(fā)明的另一個方面提供了按照式(IX)的千胺化合物，其是(5-([(3,5-雙-三氟甲基-芐基H2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基卜l-苯基—1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)-雙-環(huán)丙基甲基-胺；或其鹽，其前體藥物，其非對映體混合物，其對映體，其互變異構體，或其外消旋混合物。本發(fā)明的另一個方面提供了按照式(Ia)的千胺化合物，具有下式或其鹽，其前體藥物，其非對映體混合物，其對映體，其互變異構體，其外消旋混合物或其任何組合，其中RV是-CH3，-CH2CH3,-CH(CH3)2,苯基，或R"是-H或-CH3;Rb在每次出現(xiàn)時獨立地選自(i)曱基，異丙基，-(CH2)2OH,-(CH2)2OCH3,-(CH2)2NHC02CH(CH3)3,-(CH2)2NH2,-CH2CH(CH3)OH,-CH2C02Et;(ii)乂、，吣或乂本發(fā)明的另一個方面提供了按照式(X)的千胺化合物，其中《Rv是R"是-H或-CH3;Rb是曱基。本發(fā)明的另一個方面提供了按照式(X)的千胺化合物，其是5-{[(3,5-雙-三氟甲基-芐基)-(2-曱基-2H-四唑-5-基)-氨基]曱基)-l-環(huán)丙基甲基-111-吡唑并[3,4七]吡啶-6-基)-環(huán)丁基曱基-乙基-胺；或其鹽，其前體藥物,其非對映體混合物，其對映體，其互變異構體，或其外消旋混合物。本發(fā)明的另一個方面提供了按照式(Ia)的節(jié)胺化合物，具有下式或其鹽，其前體藥物，其非對映體混合物，其對映體，其互變異構體，其外消旋混合物或其任何組合，其中Rd表示氫，-Br,-N(CH3)2,或；本發(fā)明的另一個方面提供了按照式(XI)的卡胺化合物，其中RV是-CH3或-CH2CH3;R"是-H或-CH3;j如NPRd是-Br或^。本發(fā)明的另一個方面提供了按照式(XI)的芐胺化合物，其是(5國{[(3,5-雙-三氟曱基-芐基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-1,3-二甲基—1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)-雙-環(huán)丙基甲基-胺；或其鹽，其前體藥物，其非對映體混合物，其對映體，其互變異構體，或其外消旋混合物。本發(fā)明的另一個方面提供了按照式(XI)的千胺化合物，其是(5-U(3,5-雙-三氟甲基-芐基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-氨基]-曱基)-l-乙基-lH-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)-雙-環(huán)丙基甲基-胺；或其鹽，其前體藥物，其非對映體混合物，其對映體，其互變異構體，或其外消旋混合物。本發(fā)明的另一個方面提供了按照式(XI)的芐胺化合物，其是RU是-H或-CH3;46(5誦{[(3,5-雙-三氟曱基-芐基)-(5-(4-嗎啉-4-基-苯基)-嘧啶-2-基]-氨基}-甲基)-l-乙基-lH-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)-雙-環(huán)丙基甲基-胺；或其鹽，其前體藥物，其非對映體混合物，其對映體，其互變異構體，或其外消旋混合物。本發(fā)明的另一個方面提供了按照式(Ia)的千胺化合物，具有下式或其鹽，其前體藥物，其非對映體混合物，其對映體，其互變異構體，其外消旋混合物或其任何組合，其中本發(fā)明的另一個方面提供了按照式(xn)的千胺化合物，其中RV是-CH3;R"是-CH3;RC是-N(CH3)2。本發(fā)明的另一個方面提供了按照式(XII)的爺胺化合物，其是(5畫([(3,5-雙-三氟曱基-芐基H4-N,N-二曱基氨基-[l,3,5]三嗪-2-基)-氨基]畫曱基)-l,3-二甲基-lH-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)-雙-環(huán)丙基甲基-胺；或其鹽，其前體藥物，其非對映體混合物，其對映體，其互變異構體，或其外消旋混合物。本發(fā)明的另一個方面提供了按照式(Ia)的芐胺化合物，具有下式RH是-H或-CH3;如NONN-CH3Re表示卣素，-N(CH3)2(XIII);或其鹽，其前體藥物，其非對映體混合物，其對映體，其互變異構體,其外消旋混合物或其任何組合，其中Rb是-CH3;Rg是-CH2CH3。本發(fā)明的另一個方面提供了按照式(xin)的節(jié)胺化合物，其是3-([(3,5-雙-三氟甲基-千基)-(2-曱基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基)-lH-吲哚-2-羧酸乙酯；或其鹽，其前體藥物，其非對映體混合物，其對映體，其互變異構體，或其外消旋混合物。本發(fā)明的另一個方面提供了按照式(XIII)的千胺化合物，其是3-([(3,5-雙-三氟甲基-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基H-曱基-1!^1味-2-羧酸乙酯；或其鹽，其前體藥物，其非對映體混合物，其對映體，其互變異構體，或其外消旋混合物。本發(fā)明的另一個方面提供了按照式(XIII)的千胺化合物，其是3一([(3,5-雙-三氟甲基-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-曱基)-l-丙基-lH-卩引咪-2-羧酸乙酯；或其鹽，其前體藥物，其非對映體混合物，其對映體，其互變異構體，或其外消旋混合物。本發(fā)明的另一個方面提供了按照式(xm)的芐胺化合物，其是3-([(3,5-雙-三氟曱基-芐基)-(2-曱基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基卜l-環(huán)戊烷羰基-lH-吲哚-2-羧酸乙酯；或其鹽，其前體藥物，其非對映體混合物，其對映體，其互變異構體，或其外消旋混合物。本發(fā)明的另一個方面提供了按照式(XIII)的芐胺化合物，其是RW是H,-CH3,-CH2CH3，-CH2CH2CH3，-C02CH2CH:3-([(3,5-雙-三氟曱基-芐基)-(2-曱基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基卜l-乙基-111-吲咮-2-羧酸乙酯；或其鹽，其前體藥物，其非對映體混合物，其對映體，其互變異構體，或其外消旋混合物。本發(fā)明的另一個方面提供了按照式(XIII)的節(jié)胺化合物，其是3-([(3,5-雙-三氟甲基-芐基)-(2-曱基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基卜吲咮-1,2-羧酸乙酯；或其鹽，其前體藥物，其非對映體混合物，其對映體，其互變異構體，或其外消旋混合物。本發(fā)明的另一個方面提供了按照式(XIII)的節(jié)胺化合物，其是3-U(3,5-雙-三氟甲基-芐基)-(2-曱基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基)-l-環(huán)丙烷羰基-lH-吲咮-2-羧酸乙酯；或其鹽，其前體藥物，其非對映體混合物，其對映體，其互變異構體，或其外消旋混合物。本發(fā)明的另一個方面提供了按照式(Ia)的節(jié)胺化合物，具有下式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>或其鹽，其前體藥物，其非對映體混合物，其對映體，其互變異構體，其外消旋混合物或其任何組合，其中Riv是H,-CH3,-CH2CH3,-CH2CH2CH3,C02CH2CH3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>Rb是-CH3;Rg是-CH2CH3或H、Rh是-CH2CHs或本發(fā)明的另一個方面提供了按照式(XIV)的千胺化合物，其中Riv是-CH3lCH2CH2CH3。本發(fā)明的另一個方面提供了按照式(XIV)的節(jié)胺化合物，其是3國([(3，5-雙-三氟甲基-爺基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-曱基)-3H-吲哚-2-羧酸二乙基酰胺；或其鹽，其前體藥物，其非對映體混合物，其對映體，其互變異構體，或其外消旋混合物。本發(fā)明的另一個方面提供了按照式(XIV)的節(jié)胺化合物，其是3-([(3,5-雙-三氟曱基-芐基)-(2-曱基-2H-四唑-5-基)-氨基]-曱基)-l-甲基-lH-吲咮-2-羧酸二乙基酰胺；或其鹽，其前體藥物，其非對映體混合物，其對映體，其互變異構體，或其外消旋混合物。本發(fā)明的另一個方面提供了按照式(XIV)的芐胺化合物，其是3-([(3,5-雙-三氟甲基-芐基)-(2-曱基-2H-四唑-5-基)-氨基]-曱基卜l-曱基-111-^咮-2-羧酸雙-環(huán)丙基甲基-酰胺；或其鹽，其前體藥物，其非對映體混合物，其對映體，其互變異構體，或其外消旋混合物。本發(fā)明的另一個方面提供了按照式(XIV)的千胺化合物，其是3國U(3,5-雙-三氟甲基-節(jié)基)-(2-曱基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基)-l-丙基-lH-吲咮-2-羧酸雙-環(huán)丙基甲基-酰胺；或其鹽，其前體藥物，其非對映體混合物，其對映體，其互變異構體，或其外消旋混合物。本發(fā)明的另一個方面提供了按照式(Ia)的芐胺化合物，具有下式或其鹽，其前體藥物，其非對映體混合物，其對映體，其互變異構體,其外消旋混合物或其任何組合，其中R'是氫或-CH3;ZR1部分表示S、SO或S02;R2是-CH3，-CH2CH3或-CH2CH2CHs。本發(fā)明的另一個方面提供了按照式(xv)的芐胺化合物，其中Ri是-CH3;R2是-CH2CH3。本發(fā)明的另一個方面提供了按照式(XV)的節(jié)胺化合物，其是(3,5-雙-三氟甲基-千基)-(8-甲基-2-丙硫基(pr叩ylsulfanyl)-喹啉-3-基甲基)-氨基曱酸乙酯；或其鹽，其前體藥物，其非對映體混合物，其對映體，其互變異構體，或其外消旋混合物。本發(fā)明的另一個方面提供了按照式(XV)的節(jié)胺化合物，其是(3,5-雙-三氟曱基-節(jié)基)-[8-曱基-2-(丙烷-1-磺?；?-喹啉-3-基曱基]-氨基甲酸乙酯；或其鹽，其前體藥物，其非對映體混合物，其對映體，其互變異構體，或其外消旋混合物。本發(fā)明的另一個方面提供了按照式(XV)的爺胺化合物，其是(3,5-雙-三氟曱基-節(jié)基)-[8-曱基-2-(丙烷-1-亞硫酰基)-喹啉-3-基甲基]-氨基甲酸乙酯；或其鹽，其前體藥物，其非對映體混合物，其對映體，其互變異構體，或其外消旋混合物。本發(fā)明的另一個方面提供了按照式(Ia)的千胺化合物，具有下式或其鹽，其前體藥物，其非對映體混合物，其對映體，其互變異構體，其外消旋混合物或其任何組合，其中Rii在每次出現(xiàn)時獨立地表示氬，-CH3,-(:112013或-(:11(013)2;Rb在每次出現(xiàn)時獨立地選自(i)曱基，異丙基，-(CH2)2OH-(CH2)2OCH3,-(CH2)2NHC02CH(CH3)3,-(CH2)2NH2,-CH2CH(CH3)OH:-CH2C02Et;(ii)或。本發(fā)明的另一個方面提供了按照式(XVI)的芐胺化合物，其中Rii是-CH3，Rb是甲基。本發(fā)明的另一個方面提供了按照式(XVI)的芐胺化合物，其是51(6畫U(3,5-雙-三氟甲基-芐基)-(2-曱基-2H-四唑-5-基)-氨基]-曱基卜2,3-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-雙-環(huán)丙基曱基-胺；或其鹽，其前體藥物，其非對映體混合物，其對映體，其互變異構體，或其外消旋混合物。本發(fā)明的另一個方面提供了按照式(Ia)的節(jié)胺化合物，具有下式或其鹽，其前體藥物，其非對映體混合物，其對映體，其互變異構體，其外消旋混合物或其任何組合，其中Rb在每次出現(xiàn)時獨立地選自(i)曱基，異丙基，-(CH2)2OH-(CH2)2OCH3,-(CH2)2NHC02CH(CH3)3,-(CH2)2NH2,-CH2CH(CH3)OH:本發(fā)明的另一個方面提供了按照式(XVI)的千胺化合物，其是3-([3,5-雙三氟甲基-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基+苯并[h]喹啉-2-基)-雙-環(huán)丙基甲基-胺；或其鹽，其前體藥物，其非對映體混合物，其對映體，其互變異構體，或其外消旋混合物。本發(fā)明的另一個方面提供了按照式(Ia)的芐胺化合物，具有下式或其鹽，其前體藥物，其非對映體混合物，其對映體，其互變異構體,-CH2C02Et;(ii)(XVIII)其外消旋混合物或其任何組合，其中R"是H,-CH3或-CH(CH3)2;Rb在每次出現(xiàn)時獨立地選自(i)曱基，異丙基，-(CH2)2OH-(CH2)2OCH3,-(CH2)2NHC02CH(CH3)3,-(CH2)2NH2,-CH2CH(CH3)OH:-CH2C02Et;(ii)，雙。本發(fā)明的另一個方面提供了按照式(xvm)的節(jié)胺化合物，其中R"是H或-CH3;Rb是曱基。本發(fā)明的另一個方面提供了按照式(XVIII)的節(jié)胺化合物，其是3-{[(3,5-雙-三氟曱基-芐基)-(2-曱基-211-四唑-5-基)-氨基]-曱基}-6-甲基-喹啉-4-基)-雙-環(huán)丙基甲基-胺；或其鹽，其前體藥物，其非對映體混合物，其對映體，其互變異構體，或其外消旋混合物。本發(fā)明的另一個方面提供了按照式(xvm)的節(jié)胺化合物，其是(3-{[(3,5-雙-三氟甲基-芐基)-(2-曱基-211-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-喹啉-4-基)-雙-環(huán)丙基曱基-胺；或其鹽，其前體藥物，其非對映體混合物，其對映體，其互變異構體，或其外消旋混合物。本發(fā)明的另一個方面提供了按照式①的千胺化合物，其是2國[4-(3-{[(3,5-雙-三氟甲基-芐基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-氨基]-曱基}-8-曱基-喹啉-2-基)-哌溱-l-基]-l-吡咯烷-l-基-乙酮；或其鹽，其前體藥物，其非對映體混合物，其對映體，其互變異構體，或其外消旋混合物。本發(fā)明的另一個方面提供了按照式(I)的芐胺化合物，其是[[3國({((3,5-雙-三氟甲基-芐基)-[(4-嗎啉-4-基-苯基)-氨基]-曱基)-8-曱基國會啉-2-基]-雙-環(huán)丙基曱基-胺；或其鹽，其前體藥物，其非對映體混合物，其對映體，其互變異構體，或其外消旋混合物。本發(fā)明的另一個方面提供了按照式(I)的節(jié)胺化合物，其是4-{[[2-(雙-環(huán)丙基甲基-氨基)8-曱基-喹啉-3-基甲基]-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-2,6-二-叔丁基-苯酚；或其鹽，其前體藥物，其非對映體混合物，其對映體，其互變異構體，或其外消旋混合物。本發(fā)明的另一個方面提供了按照式(I)的芐胺化合物，其選自53(3-([3,5-雙-三氟甲基-千基)-(2-環(huán)丙基甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-曱基_}_8-曱基-喹啉-2-基)-雙-環(huán)丙基甲基-胺；(3-([3,5-雙-三氟曱基-芐基)-(2-環(huán)戊基-2H-四唑-5-基)-氨基]-曱基_}_8-曱基-喹啉-2-基)-雙-環(huán)丙基曱基-胺；(3-U3,5-雙-三氟甲基-芐基)-(2-環(huán)己基-2H-四唑-5-基)-氨基]-曱基_}_8-曱基-喹啉-2-基)-雙-環(huán)丙基曱基-胺；(3-([3,5-雙-三氟甲基-芐基)-(2-異丙基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基_}-8-曱基-喹啉-2-基)-雙-環(huán)丙基曱基-胺；(2-{5-[[2-(雙-環(huán)丙基曱基-氨基)-8-甲基-喹啉-3-基曱基]-(3,5-雙-三氟曱基-芐基)-氨基]-四唑-2-基卜乙基)-氨基曱酸叔丁基酯；(3-{[[2-氨基-乙基)-2H-四唑-5-基]-(3,5-雙三氟曱基-芐基)-氨基]-甲基}_8-甲基-喹啉-2-基)-雙-環(huán)丙基甲基-胺；1-{5-[[2-(雙-環(huán)丙基甲基-氨基)8-曱基-喹啉-3-基曱基]-(3,5-雙三氟甲基-芐基)-氨基]-四唑-2-基}-丙烷-2-醇；(3-{[(3,5-雙-三氟曱基-芐基)-(2-曱基-211-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-8-三氟甲基-喹啉-2-基)-雙-環(huán)丙基甲基-胺；(3-{[3,5-雙-三氟甲基-千基)-(2-曱基-211-四唑-5-基)-氨基]-甲基-}-8-氯_喹啉_2-基)-雙-環(huán)丙基甲基-胺；3國([3,5-雙-三氟甲基-芐基)-(2-曱基-2H-四唑-5-基)-氨基]-曱基+8國曱氧基-喹啉-2-基)-雙-環(huán)丙基曱基-胺；3-([3,5-雙三氟曱基-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基+8-異丙基-喹啉-2-基)-雙-環(huán)丙基甲基-胺；2-{5-[[2-(雙-環(huán)丙基甲基-氨基)-8-甲基-喹啉-3-基曱基]-(3,5-雙三氟曱基-芐基)-氨基]-四唑-2-基}-乙醇；-氨基}-甲基)-8-曱基-喹啉-2-基]-雙-環(huán)丙基甲基-胺；3-{[3,5-雙-三氟曱基-芐基)-(2-甲基-211-四唑-5-基)-氨基]-曱基-}-7,8-二曱基-喹啉-2-基)-雙-環(huán)丙基曱基-胺；3-([3,5-雙-三氟甲基-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基+苯并[h]喹啉-2-基)-雙-環(huán)丙基甲基-胺；(SH+H3-([(3,5-雙-三氟甲基-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]曱基}_8_甲基_喹啉_2-基)-乙基-(四氬-呋喃-2-基曱基)-胺；(RH-K3-([(3,5-雙-三氟曱基-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]甲基}_8_曱基-喹啉-2-基)-乙基-(四氬-呋喃-2-基甲基)-胺；(5-{[(3,5-雙-三氟曱基-芐基)-(2-曱基-2&四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1-苯基-lH-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)-雙-環(huán)丙基曱基-胺；(5畫{[(3,5-雙-三氟甲基-芐基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-氨基]-曱基}-1,3-二甲基-lH-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)-雙-環(huán)丙基甲基-胺；(5-{[(3,5-雙-三氟甲基-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]曱基}-1-環(huán)丙基甲基-lH-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)-環(huán)丁基曱基-乙基-胺；(5-{[(3,5-雙-三氟曱基-芐基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-氨基]-曱基}-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-雙-環(huán)丙基曱基-胺；(5-{[(3,5-雙-三氟甲基-芐基)-(5-(4-嗎啉-4-基-苯基)-嘧啶-2-基]-氨基}-甲基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-雙-環(huán)丙基曱基-胺；(3-{[(3,5-雙-三氟甲基-芐基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-氨基]-曱基}-8-甲基-喹啉-2-基)-環(huán)丁基甲基-乙基-胺；(3國{[(3,5-雙-三氟甲基-芐基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-氨基]-曱基}-8-甲基-喹啉-2-基)-雙-環(huán)丙基甲基-胺；(3畫{[(3,5-雙-三氟曱基-節(jié)基)-(5-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基卜8_甲基_喹啉_2_基)_雙_環(huán)丙基甲基_胺；(3-{[(3,5-雙-三氟曱基-節(jié)基)-(5-乙基-嘧啶-2-基)-氨基]-曱基}-8-曱基-喹啉-2-基)-雙-環(huán)丙基甲基-胺；N-[2-(雙-環(huán)丙基甲基-氨基)-8-甲基-喹啉-3-基曱基]-N-(3,5-雙-三氟甲基-爺基)-N',N'-二甲基-嘧啶-2,5-二胺；-氨基}-甲基)-8-曱基-喹啉-2-基]-雙-環(huán)丙基甲基-胺；(3-{[(3,5-雙-三氟甲基-千基)-嘧啶-2-基-氨基]-甲基}-8-曱基-喹啉-2-基)-雙-環(huán)丙基曱基-胺；(3-{[(3,5-雙-三氟甲基-芐基)-(5-溴-吡啶-2-基)-氨基]-曱基}-8-曱基-喹啉-2-基)-雙-環(huán)丙基甲基-胺；(3國([(3,5-雙-三氟曱基-千基)-(2-曱基-2H-四唑-5-基)-氨基]-曱基卜6腸異丙基_5-曱基-吡啶-2-基)-雙-環(huán)丙基甲基-胺；(3隱([(3,5-雙-三氟甲基-芐基)-(2-曱基-2H-四唑-5-基)-氨基]-曱基卜6國異丙基-吡啶-2-基)-雙-環(huán)丙基曱基-胺；(3國{[(3,5-雙-三氟甲基-千基)-(2-曱基-211-四唑-5-基)-氨基]-甲基}國6-乙基-5-曱基-吡啶-2-基)-雙-環(huán)丙基曱基-胺；(3-{[3,5-雙-三氟曱基-千基)-(211-四唑-5-基)-氨基]-曱基}-5-曱基-6-苯基-吡啶-2-基)-雙-環(huán)丙基曱基-胺；{5-[[2-(雙-環(huán)丙基甲基-氨基)-8-甲基-喹啉-3-基曱基]-(3,5-雙-三氟甲基-芐基)-氨基]-四唑-2-基}-醋酸乙酯；(3-{[(3,5-雙-三氟甲基-芐基)-(4-氯-[1,3,5]三嗪-2-基)-氨基]-曱基}-8-甲基-喹啉-2-基)-雙-環(huán)丙基曱基-胺；N-[2-(雙-環(huán)丙基曱基-氨基)-8-曱基-喹啉-3-基曱基]-N-(3，5-雙-三氟曱基-節(jié)基)-N',N'-二甲基-[l,3,5]三溱-2，4-二胺；(3-{[(3,5-雙-三氟曱基-芐基)-(4-嗎啉-4-基-[1,3,5]三嗪-2-基)-氨基]-甲基}-8-甲基-喹啉-2-基)-雙-環(huán)丙基曱基-胺；(5-{[(3,5-雙-三氟曱基-芐基)-(4-^^-二曱基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-氨基]-曱基卜l,3-二甲基-lH-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)-雙-環(huán)丙基曱基-胺；3-([(3,5-雙-三氟甲基-千基)-(2-曱基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基)國6國曱基-喹啉-4-基)-雙-環(huán)丙基甲基-胺；(3-([(3,5-雙-三氟曱基-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-曱基卜喹啉_4-基)-雙-環(huán)丙基曱基-胺；(6國{[(3,5-雙-三氟曱基-芐基)國(2國曱基國2H國四唑-5-基)-氨基]-甲基卜2,3-二曱基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-雙-環(huán)丙基曱基-胺；3-([(3,5-雙-三氟甲基-節(jié)基H2-曱基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基卜lH-。引咮-2-羧酸乙酯;3-U(3,5-雙-三氟曱基-節(jié)基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基)-l-甲基-lH-吲哚-2-羧酸乙酯；3-([(3,5-雙-三氟甲基-千基H2-曱基-2H-四唑-5-基)-氨基]-曱基)畫l畫丙基-lH-吲哚-2-羧酸乙酯；3-([(3,5-雙-三氟甲基-芐基)-(2-曱基-2H-四唑-5-基)-氨基]-曱基)-l國環(huán)戊烷羰基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯；3國U(3,5-雙-三氟甲基-節(jié)基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基)-l-乙基-lH-吲咮-2-羧酸乙酯；3-([(3,5-雙-三氟甲基-千基)-(2-曱基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基)-吲哚-l,2-羧酸乙酯；563畫([(3，5-雙-三氟曱基-芐基)-(2-曱基-2H-四唑-5-基)-氨基]-曱基〉隱l畫環(huán)丙烷羰基-lH-。引哚-2-羧酸乙酯；3國([(3,5-雙-三氟曱基-節(jié)基)-(2-曱基-2H-四唑-5-基)-氨基]-曱基卜3H國p引咮-2-羧酸二乙基酰胺；3畫{[(3,5-雙-三氟甲基-芐基)-(2-曱基-211-四唑-5-基)-氨基]-曱基}畫1-曱基-lH-卩引咮-2-羧酸二乙基酰胺；3-{[(3,5-雙-三氟曱基-芐基)-(2-曱基-211-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1-曱基-lH,引咮-2-羧酸雙-環(huán)丙基甲基-酰胺；3-([(3,5-雙-三氟甲基-千基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-曱基卜l漏丙基-lH-卩引咮-2-羧酸雙-環(huán)丙基甲基-酰胺；(3,5-雙-三氟甲基-千基)-(8-曱基-2-丙硫基(propylsulfanyl)-喹啉-3國基甲基)-氨基甲酸乙酯；(3,5-雙-三氟甲基-爺基)-[8-曱基-2-(丙烷-l-磺酰基)-喹啉-3-基曱基]-氨基曱酸乙酯；(3,5-雙-三氟曱基-千基)-[8-曱基-2-(丙烷-1-亞硫酰基)-喹啉-3-基曱基]-氨基甲酸乙酯；(3畫([(3,5-雙-三氟甲基-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-曱基卜6國氟-吡啶-2-基)-雙-環(huán)丙基甲基-胺；2-[4-(3-{[(3,5-雙-三氟甲基-芐基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-8-甲基-喹啉-2-基)-哌嗪-1-基]-1-吡咯烷-1-基-乙酮；-曱基)-8-曱基-喹啉-2-基]-雙-環(huán)丙基甲基-胺；4-([[2-(雙-環(huán)丙基曱基-氨基)-8-曱基-喹啉-3-基甲基]-(2-曱基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-2,6-二-叔丁基-苯酚；或其鹽，其前體藥物，其非對映體混合物，其對映體，其互變異構體，或其外消旋混合物。在本發(fā)明的另一方面中，本公開提供了芐胺化合物。通過這些特定化合物的公開，意圖包括所公開化合物的任何鹽，包括藥學可接受的或非藥學可接受的鹽，任何前體藥物，和任何立體異構體，包括非對映體混合物、對映體、互變異構體、外消旋混合物，或其組合。本發(fā)明還包括本文所提供化合物的任何組合，所述化合物包括任何鹽，包括藥學可接受的和非藥學可接受的鹽或其任何混合物。本發(fā)明還包括本文所提供化合物的任何立體異構體，包括立體異構體的任何組合。在本發(fā)明的這個方面，本文提供的化合物可以是手性或非手性的，或它們可以以其外消旋混合物、非對映體、純對映體、前體藥物、互變異構體或其任一混合物的形態(tài)存在。對于手性化合物，本文包括單獨的對映體，單獨的非對映體，和對映體、非對映體或兩者的任一混合物，例如(R)、(S)異構體或(R)和(S)異構體的混合物。在這個方面，可以通過以下方法獲得單一旋光異構體或特別需要的異構體使用手性試劑在合適的拆分過程中獲得單一同質異構形式，或在試劑或催化劑的存在下，用它們的單一對映體或非對映體形式進行反應。在一方面，拆分外外消旋化合物的方法包括但不局限于使用微生物引起的拆分；拆分與合適的手性酸例如扁桃酸、樟腦磺酸、酒石酸、乳酸等形成的非對映體鹽；或拆分與手性堿例如番木鳘堿、金雞納生物堿和它們的衍生物等形成的非對映體鹽。通常使用的方法編著在下書中Jaques，等人,Enantiomers,RacematesandResolution;Wiley-Interscience,1981。例如，如果合適的話，式(I)的化合物可以通過下列方式進行拆分用手性胺、氨基酸、或衍生自氨基酸的氨基醇進行處理；使用常規(guī)反應條件，將酸轉化為酰胺；利用分級結晶或色譜來分離非對映體；或將純非對映體酰胺水解，制備式(I)的立體異構體。本文使用的術語"藥學可接受的"鹽或"藥理學可接受的"鹽通常是指化合物的鹽或復合物，其中化合物可以是陰離子或陽離子，并且與通常被認為適合于人或動物消耗的其相反的陽離子或陰離子相結合。例如，藥學可接受的鹽可以指的是本文所公開化合物的鹽，其在與酸(其陰離子通常^L認為適合于人或動物消耗)反應或絡合時形成。在這個方面，藥理學可接受的鹽包括與有機酸或無機酸成的鹽。藥理學可接受的鹽的實例包括但不局限于鹽酸鹽，氬溴酸鹽，氬碘酸鹽，硫酸鹽，磷酸鹽，丙酸鹽，乳酸鹽，馬來酸鹽，蘋果酸鹽，琥珀酸鹽，酒石酸鹽，等等。鹽還可以使用石咸例如有機堿、無機堿、有機金屬堿、路易斯石咸、布倫斯特堿或其任何組合，通過化合物的酸部分例如羧酸部分、OH或NH等等的去質子化形成。在化合物攜帶酸性部分的情況下，合適藥學可接受的鹽包括堿金屬鹽、堿土金屬鹽或與有機堿成的鹽，等等。在這個方面，堿金屬鹽的實例包括但不局限于鈉和鉀鹽，與有機堿成的鹽的實例包括但不局限于葡甲胺鹽，等等。藥理學可接受的鹽可以利用常規(guī)方法制備。藥學可接受鹽的其它實例和制備這些鹽的方法可以在例如Berg等人J.Pharma.Sci,66,1國19(1977)中找到。在另一方面，本發(fā)明還提供了包含至少一種本文公開的化合物的一種組合物，包括含有藥學可接受載體和至少一種本文所公開化合物的組合物。在這個方面，至少一種化合物可以以中性化合物、鹽或其任何組合的形式存在。本發(fā)明還包括一種組合物，其包含至少一種本文公開的化合物和任選包含藥學可接受的添加劑，該添加劑選自載體、助劑、稀釋劑、賦形劑、防腐劑、溶劑化物或其任何組合。在另一個方面，本發(fā)明包括一種藥物組合物，其包含至少一種本文公開的化合物，和任選進一步包含選自下列的藥劑化學治療劑、免疫抑制劑、細胞素、細胞毒素藥劑、消炎劑、抗脂肪酸代謝異常藥劑、抗風濕藥劑、心血管藥劑或其任何組合。本發(fā)明還包括一種藥物組合物，其包含至少一種本文公開的化合物，和任選包含選自下列的藥學可接受的添加劑載體、助劑、稀釋劑、賦形劑、防腐劑、溶劑化物或其任何組合，其中藥物組合物是下列劑型片劑、膠嚢劑、糖漿劑、扁嚢劑、粉末劑、顆粒劑、溶液、懸浮液、乳劑，大丸劑，糖錠劑，栓劑，霜劑，凝膠劑，糊劑，泡沫劑，噴霧劑，氣溶膠劑，微膠嚢，脂質體或透皮貼片?；蛘撸诒景l(fā)明的另一個方面，所述化合物可以以前體藥物形式制劑并給藥。通常，前體藥物包括所要求化合物的功能性衍生物，其能夠進行酶催活化或轉變?yōu)楦钚缘哪感?。因此，在本發(fā)明的治療方法中，術語"給藥"包括用明確公開的化合物來治療所描述的各種病癥，或用可能沒有明確公開、但可以在給藥患者之后在體內轉化為特定化合物的化合物來治療所描述的各種病癥。選擇和制備合適前體藥物衍生物的常規(guī)方法描述在例如下歹'J中Wihnan,14Biochem.Soc.Trans.375-82(1986);Stella等人，在DirectedDrugDelivery中的Prodrugs:AChemicalApproachtoTargetedDrugDelivery,247-67(1985)。因此，在一方面，本文所公開化合物的"前體藥物"是指具有化學或代謝可裂解基團的化合物類型，該化合物類型在生理條件下可以變成、提供、釋放或轉變成本文公開的化合物。用這樣的方式，前體藥物可以體內釋放本文公開的藥學活性化合物。例如，本發(fā)明的前體藥物包括但不局限于含有磷酸鹽的前體藥物、含有硫代磷酸鹽的前體藥物、含有硫酸鹽的前體藥物、含有肽的前體藥物、D-氨基酸修飾的前體藥物、糖基化的前體藥物、含有P-內酰胺的前體藥物、含有任選取代的苯氧基乙酰胺的前體藥物、含有任選取代的苯乙酰胺的前體藥物、5-氟胞嘧咬或其它5-氟尿苷前體藥物，其可以轉變?yōu)楦钚缘幕衔镱愋?，等等。在另一個方面，本發(fā)明的前體藥物包括但不局限于羧酸、磺酰胺、胺、羥基等等的衍生物，包括其它官能團的衍生物，并且包括其任何組合。在另一個方面，本發(fā)明提供了藥物組合物，其包含如上所述的任何組合形式的任何通式的一或多種化合物，和任選包含選自下列的藥學可接受的添加劑載體，助劑，稀釋劑，賦形劑，防腐劑，溶劑化物或其任何組合。在相關方面，本發(fā)明提供了治療病癥或疾病狀態(tài)的方法，例如治療血脂異常，動脈粥樣硬化，外周血管疾病，高甘油三酯血癥，高膽固醇血癥，高P-月旨蛋白血癥，高ot-月旨蛋白血癥，心血管病癥例如心絞痛、局部缺血、中風、心肌梗塞(MI)、再灌注損傷、再狹窄和高血壓癥，和糖尿病性血管疾病，例如糖尿病性—見網膜病和內毒素血癥，其包括給藥有效量的至少一種本文公開的化合物。合成方法本文提供了常規(guī)反應方案，其詳述了本文所公開千胺化合物的合成方法。因此，按照本公開的化合物可以如具體反應方案所示和/或如實施例所舉例說明的那樣，使用標準合成方法和起始原料來制備，起始原料可商業(yè)購買或可以使用由商業(yè)購買的前體使用本領域已知的合成方法、或本領域技術人員了解的其變體來合成。在下面反應方案中，每個變量指的是與本文所提供化合物的說明書一致的任何基團。在每個所提供的合成反應方案或實施例中，在未標明的反應方案或實施例中舉例說明的任何結構中的取代基，可以按照本文所提供化合物的通式所公開的進行選擇?？梢栽诒疚奶峁┑姆桨负蛯嵤├惺褂孟铝幸话惴椒?。卣化可以使用試劑例如三氯氧磷(POCl3)、亞硫酰氯(SOCl2)等等來進行，例如在約8(TC至約120。C的溫度下，進行約4至約8小時，而后將得到的混合物的pH值調節(jié)至約6至約7。胺化可以使用胺在溶劑的存在下進行，該溶劑選自丙酮、乙腈、二60甲基曱酰胺、二甲基乙酰胺等等，可以使用或不使用堿。合適堿包括三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺、碳酸鉀、碳酸鈉、氫化鈉等等。反應溫度一般從約2(TC至約120°C,反應時間一般在約4小時至約20小時范圍內。因此本發(fā)明的另一個方面涉及制備本文所提供通式化合物的方法。本文所公開的任何通式的任一化合物，可以選擇合適的起始原料，并且按照類似的方法，使用方案中所提供的方法以及實施例中所提供的方法獲得。因此，本文公開或舉例說明的任一通式的任何化合物，可以使用合適的起始原料和合適的試劑(具有所需要的取代基)、按照類似于本文描述的那些方法獲得。因此，普通技術人員可以容易地理解，本文公開的方案可以適合于制備本公開的任何化合物，因此，方案中的具體步驟的任何討論意圖為反映為進行該步驟可使用的一個方法或一組條件。這種具體步驟的討論，不是限制該步驟可以影響的一個具體方法和一組條件，而是示范性的。在本發(fā)明的一方面，按照本發(fā)明的式(I)的化合物可以按照下列方案1-5中的至少一個所舉例說明的方法來制備。在某些情況下，相關試劑和起始原料是可商業(yè)購買的。在另一些情況下，相關試劑和起始原料可以利用有機和雜環(huán)化學中的標準合成方法來制備，這對于相關領域中的普通技術人員是已知的。這些技術與已知結構上類似的中間體或起始原料的合成和下面制備和實施例中所描述方法相類似。例如，下列參考文獻公開了制備方案1-5所描述的許多中間體的確切方法或類似方法Synlett,2001,No:2,251-253;Synthesis2001,1185-1196;JournalofHeterocyclicChemistry,1987,351-355;JournalofOrganicChemistryVol:30,1965,3593-3596;JournalofHeterocyclicChemistry1982,809-811。這些已知的方法包括醛的還原、氰化、胺的烷基化、節(jié)化、胺的?；?、胺的磺酰化、還原胺化、腈的水解、羧酸的酯化和羧酸至酰胺的轉化等等。因此，在下面代表性的合成方案中，起始原料可商業(yè)購買或使用眾所周知的方法、使用具有合適取代基的起始原料和/或試劑來容易地制備。正如任何方案或實施例的內容所要求或允許的，任何未具體說明的結構中的取代基按照本文在公開化合物的一般說明中提供的方式來選擇。在一方面，按照本發(fā)明的化合物可以按照下列方案制備。在一方面，按照本發(fā)明的化合物可以按照下列方業(yè)制備:方案1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>)方案1的代表性步驟包括下列步驟。在極性溶劑例如N,N-二曱基曱酰胺(DMF)和堿例如碳酸鈉或碳酸鉀中，使用HNR1112,通過胺化反應，式(Ia')的化合物可以轉變?yōu)槭?Ib)的化合物。反應還可以在溶劑例如乙腈、四氫呋喃或甲苯的存在下進行。堿還可以選自碳酸銫、叔丁醇鉀等等。在還原劑例如Na(CN)BH3、Na(OAc)3BH、NaBH4等的存在下，在(d-Cu))醇溶劑例如曱醇、乙醇、丙醇、異丙醇等或氯化溶劑例如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等中，連同酸例如醋酸或稀鹽酸一起，將式(Ib)的化合物與式(Ic)的化合物進行還原胺化，得到式(I)的化合物，其中R3典型地是氫。在一方面，反應溫度可以保持在約25。C至約35°C,反應時間一般在約30分鐘至約5小時的范圍。在溴化氰(CNBr)的存在下，使用合適溶劑例如二甲基甲酰胺、乙腈、(C廣Ch))醇等，以及堿例如碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氬鉀等，式(Id)的化合物可以轉變?yōu)槭?Ie)的化合物。在一方面，反應溫度可以保持在約25。C至約55°C,反應時間一般在約20分鐘至約5小時的范圍。在鋅鹽例如ZnBr2的存在下，氰基化合物與疊氮化鈉或疊氮化鉀反應，式(Ie)的化合物可以轉變?yōu)槭?If)的化合物。該反應的合適溶劑包括N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、(d-Cu))醇等。在堿例如氪氧化鈉、氬氧化鉀、碳酸鉀、氬化鈉等的存在下，加上相轉移催化劑例如四烷基囟化銨或四芳基卣化銨，在溶劑介質例如水、二甲基曱酰胺、乙腈等中，通過將四唑基化合物與相應的試劑例如卣化烴或二烷基硫酸鹽反應，式(If)的化合物可以轉變?yōu)槭?Ig)的化合物，其中Rb的定義如上所述。在又一個方面，按照本發(fā)明的化合物可以按照下列方案制備。63方案2(Is)一其中Rd是-N(CH3)2,嗎啉基，N-甲基哌嗪基通過分別與式(Io)、(Ip)和(Iq)的化合物反應，式(Id)的化合物可以轉變?yōu)槭?Ir)、(Is)和(It)的化合物，其中L表示離去基團例如卣素?？梢允褂脡A例如三乙胺、二異丙基乙胺、碳酸鉀、碳酸鈉。反應還可以在不同溶劑的存在下進行，包括但不局限于丙酮、乙腈、N,N-二曱基曱酰胺、二甲亞砜等。利用已知的反應例如Buchwald-Hartwig交叉耦合反應，通過與式(Iu)的化合物(其中Rd是-N(CH3)2、嗎啉基、N-曱基哌嗪基)反應，式(Is)的化合物(其中Rd是卣素)可以轉化為式(Is)的化合物(其中Rd是-N(CH3)2、嗎啉基、N-曱基哌溱基)。在又一個方面，按照本發(fā)明的化合物可以按照下列方案制備方案3方案3的代表性步驟包括下列在極性溶劑例如曱醇和試劑例如硼氬化鈉中，通過進行還原反應，式(IIa)的化合物可以轉變?yōu)槭?IIb)的化合物。在溶劑例如二氯曱烷中，通過與試劑例如甲磺酰氯或對曱苯磺酰氯反應，式(IIb)的化合物可以轉變?yōu)槭?IIc)的化合物，其中L是離去基團。通過與疊氮化鈉或疊氮鉀反應，而后利用常規(guī)方法將疊氮基轉化為-NH2基團，式(IIc)的化合物可以轉變?yōu)槭?IIe)的化合物。通過與式(IIf)的化合物進行還原胺化反應，式(IIe)的化合物可以轉變?yōu)槭?IIg)的化合物。本文公開的用來控制CETP活性的化合物，可以用于預防或治療各種病癥或疾病，例如與脂蛋白代i謝有關的病癥或疾病。不凈皮具體理論所束縛，人們相信，CETP活性可以影響含有循環(huán)膽固醇的HDL的水平。提高CETP可以使HDL-C水平相對于LDL-C和/或VLDL-C水平降低。例如，CETP在膽固醇酯從HDL至VLDL和LDL的轉變中起作用，并由此在循環(huán)脂蛋白的相對分布改變?yōu)榕c心血管疾病增加的風險有關的相對分布中起作用(例如，降低HDL-C水平和提高VLDL-C和LDL-C的水平)。另外，CETP活性的水平增加可以預示心血管疾病的風險增加。因此，調節(jié)或抑制CETP活性可以是調節(jié)脂蛋白相對水平的預防或治療65方法，從而降低或防止各種病癥或疾病包括心血管疾病例如動脈粥樣硬化的發(fā)展，誘發(fā)其消退或降低其形成的風險。以安全和有效的劑量和劑型給藥患者有效量的藥物，包括但不限于本文公開的范圍。如本文所公開，包含至少一種具有本文所7>開通式的化合物和/或其藥學可接受的鹽的組合物，可以與其它預防或治療劑結合使用，或在任選包括例如改變患者行為(包括但不限于鍛煉或飲食方面的改變)的步驟的方法中使用。在一方面，本發(fā)明提供了治療或預防哺乳動物患者的病癥和/或疾病的方法，該方法包括給藥患者包含預防或治療有效量的至少一種具有本文所公開通式的化合物和/或其藥學可接受鹽的組合物。在各個方面，所述病癥或疾病是血脂異常，動脈粥樣硬化，外周血管疾病，高甘油三酯血癥，高膽固醇血癥，高P脂蛋白血癥，高ot-月旨蛋白血癥，心血管病癥(即，心絞痛，局部缺血，中風，心肌梗塞(MI)，再灌注損傷，再狹窄，高血壓癥)或糖尿病性血管疾病(即，糖尿病性一見網膜病，內毒素血癥)。在另外一個方面，本發(fā)明提供了減少或抑制哺乳動物患者的CETP活性的方法，該方法包括給藥患者一定量的組合物，該組合物包含至少一種具有本文所公開通式的化合物和/或其藥學可接受鹽，其中該數(shù)量足以降低或抑制患者體內的CETP活性。在另一個方面，本發(fā)明提供了增加哺乳動物患者體內的高密度脂蛋白(HDL)的方法，該方法包括給藥患者一定量的組合物，該組合物包含至少一種具有本文所公開通式的化合物和/或其藥學可接受鹽，其中該數(shù)量足以增加患者體內的高密度脂蛋白(HDL)。在另一個方面，本發(fā)明提供了提高在哺乳動物患者體內循環(huán)HDL與循環(huán)LDL、VLDL或總膽固醇的比例的方法，該方法包括給藥患者預防或治療有效量的至少一種具有本文所公開通式的化合物和/或其藥學可接受的鹽。在又一個方面，本發(fā)明提供了改變HDL-膽固醇代謝的方法來降低哺乳動物患者的動脈粥樣硬化病變發(fā)展，該方法包括給藥患者一定量的組合物，該組合物包含至少一種具有本文所公開通式的化合物和/或其藥學可接受的鹽，其中該數(shù)量足以改變HDL-膽固醇的代謝，由此導致動脈粥樣硬化病變的發(fā)展的降低。在另一個方面，本發(fā)明提供了減少哺乳動物患者體內的低密度脂蛋白(LDL)的方法，該方法包括給藥患者一定量的組合物，該組合物包含至少一種具有本文所公開通式的化合物和/或其藥學可接受的鹽，其中該數(shù)量足以降低低密度脂蛋白(LDL)。在另一個方面，本發(fā)明提供了治療或預防哺乳動物患者的動脈粥樣硬化的方法，該方法包括給藥患者預防或治療有效量的至少一種具有本文所公開通式的化合物和/或其藥學可接受的鹽。在又一個方面，本發(fā)明提供了治療或預防哺乳動物患者的高脂血癥的方法，該方法包括給藥患者預防或治療有效量的至少一種具有本文所公開通式的化合物和/或其藥學可接受的鹽。在本發(fā)明的另一個方面，本發(fā)明提供了治療或預防哺乳動物患者的CETP-介導病癥的方法，該方法包括給藥患者預防或治療有效量的至少一種具有本文所公開通式的化合物和/或其藥學可接受的鹽。在又一個方面，本發(fā)明提供了治療或預防下列疾病的方法血脂異常，動脈粥樣硬化，外周血管疾病，高甘油三酯血癥，高膽固醇血癥，高P脂蛋白血癥，高oc-脂蛋白血癥，心血管病癥，糖尿病性血管疾病或內毒素血癥。在一方面，心血管病癥是心絞痛，局部缺血，中風，心肌梗塞(MI),再灌注損傷，再狹窄或高血壓癥。與一或多種下列LDL-膽固醇降低藥劑的組合/聯(lián)合，本發(fā)明的化合物可用于治療和/或預防上述疾病HMGCoA還原酶抑制劑；膽固醇吸收抑制劑；抗肥胖藥物；脂蛋白病癥治療藥物；降血糖藥胰島素；雙縮胍；》黃酰脲；p塞唑啉二酮；雙重PPAR激動劑；和/或其混合物。與HMGCoA還原酶抑制劑、微粒體甘油三酯轉運蛋白(MTP)/ApoB分泌抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、抗肥胖藥物、降血糖藥組合，本發(fā)明的化合物可以一起給藥，或在一段時間之內給藥以產生協(xié)同作用。在一方面，本發(fā)明提供了預防或治療組合物，其包含至少一種具有本文所公開通式的化合物和/或其藥學可接受的鹽和任選的抗高血壓藥。高血壓癥可以以持續(xù)高血壓為特征。說明性地，具有持續(xù)收縮壓至少大約140mmHg或至少大約90mmHg舒張壓的成年人，可以稱為高血壓病人。高脂血癥例如動脈粥樣硬化對高血壓癥有影響。可以按照各種因素來選擇使用本發(fā)明化合物的劑量方案，包括患者的類型、種類、年齡、重量、性別和醫(yī)學病癥；所治療病癥的嚴重程度；給藥途徑；患者的腎和肝功能；和所使用的具體化合物或其鹽。普通的醫(yī)師、獸醫(yī)或臨床醫(yī)師可以容易地決定和處方所需要藥物的有效量，以預防、對抗或抑制病癥的發(fā)展。本發(fā)明的化合物和組合物可以通過任何適當途徑給藥，包括例如經口服，經胃腸外，經靜脈內，經真皮內，經肌肉內，經皮下，經舌下，經皮，經支氣管，經咽喉，經鼻內，經局部例如利用乳膏或油膏，經直腸，經關節(jié)內，經腦池內，經鞘內，經陰道內，經腹膜內，經眼內，經吸入，經頰(bucally)或經口或鼻噴霧。當用于所表明的效果時，本發(fā)明組合物的口服劑量的范圍為每天每千克體重大約0.01毫克(毫克/千克/天)至大約100毫克/千克/天。優(yōu)選，可以以單一日劑量形式給藥本發(fā)明的化合物，或可以以每天兩次、三次或四次的分開劑量形式來給藥總的日劑量。此外，優(yōu)選，通過局部使用合適的鼻內載體或通過透皮途徑(使用本領域普通技術人員熟知的那些透皮皮膚貼劑形式)，以鼻內形式給藥本發(fā)明的化合物。對于用透皮遞送系統(tǒng)的形式給藥，所給藥劑量在給藥過程中當然基本上是連續(xù)的，而不是間歇性的。在本發(fā)明方法中，本文詳細描述的化合物可以構成活性組分，并且一般與根據(jù)給藥形式即口服片劑、膠嚢劑、酏劑、糖漿劑等適當選取的合適的藥學稀釋劑、賦形劑或載體(本文統(tǒng)稱為'載體'材料)一起混合來給藥，并且與常規(guī)藥學實踐一致。例如，對于片劑或膠嚢劑的口服，活性藥物部分可以與口服的、無毒的、藥學可接受的惰性載體例如乳糖、淀粉、蔗糖、葡糖、曱基纖維素、硬脂酸鎂、磷酸氫鈣、硫酸鈣、甘露糖醇、山梨糖醇等混合；對于液態(tài)劑型的口服，口服藥物組分可以與任何口服的、無毒的、藥學可接受的惰性載體例如乙醇、丙三醇、水等混合。此外，當需要或必要時，合適的結合劑、潤滑劑、崩解劑和著色劑還可以加入混合物中。合適的結合劑包括淀粉、凝膠、天然糖例如葡糖或P乳糖、玉米甜味劑、天然和合成樹膠例如阿拉伯膠、黃芪膠或海藻酸鈉、羧甲纖維素、聚乙二醇、石蠟等。在這些劑型中使用的潤滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯曱酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括但不限于淀粉，曱基纖維素，瓊脂，膨潤土，黃原膠等。在一方面，本發(fā)明提供了包含至少一種本文所公開化合物的組合物。68在另一個方面，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，其包含至少一種本文/〉開的^:合物；和任選包含藥學可接受的添加劑，選自載體、助劑、稀釋劑、賦形劑、防腐劑、溶劑化物或其任何組合。在又一個方面，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，其包含至少一種本文y〉開的4b合物；和任選包含藥學可接受的添加劑，選自載體、助劑、稀釋劑、賦形劑、防腐劑、溶劑化物或其任何組合；其中藥物組合物是下列形式片劑，膠嚢劑，糖漿劑，扁嚢劑，粉劑，顆粒劑，溶液，懸浮劑，乳劑，大丸劑，糖錠劑，栓劑，霜劑，凝膠劑，糊劑，泡沫劑，噴霧劑，氣溶膠，微膠嚢，脂質體劑或透皮貼劑。在另一個方面，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，其包含至少一種本文公開的化合物；任選包含藥學可接受的添加劑，其選自栽體、助劑、稀釋劑、賦形劑、防腐劑、溶劑化物或其任何組合；和進一步包含選自下列的藥劑化學治療劑、免疫抑制劑、細胞素、細胞毒素藥劑、消炎劑、抗風濕藥劑、抗脂肪酸代謝異常藥劑(antidyspilidemicagent)、心血管藥劑或其任何組合。因此，除了本文公開的化合物之外，本發(fā)明的藥物組合物可以進一步包含至少一種合適助劑，例如但不局限于稀釋劑、結合劑、穩(wěn)定劑、緩沖液、鹽、親脂性的溶劑、防腐劑、佐劑等等。在本發(fā)明的一方面，使用藥學可接受的助劑。制備這種無菌溶液的實例和方法在本領域為大家所熟知，并且可以在眾所周知的文章中得到，例如但不局限于REMINGTON'SPHARMACEUTICALSCIENCES(Gennaro編，第18版,MackPublishingCo.(1990))?？梢园凑粘Ｒ?guī)方法選擇適合于化合物的給藥方式、溶解度和/或穩(wěn)定性的藥學可接受的載體。對于片劑或膠嚢形式的口服，化合物可以與口服的、無毒的藥學可接受的惰性載體例如乙醇、丙三醇、水等等混合。此外，當需要或必要時，合適的結合劑、潤滑劑、崩解劑和著色劑還可以結合進混合物中。適合的結合劑包括但不限于淀粉；凝膠；天然糖例如葡糖或P-乳糖；玉米甜味劑；天然和合成性樹膠例如阿拉伯膠，黃芪膠，或海藻酸鈉，羧甲纖維素；聚乙二醇；石蠟；等等。在這些劑型中使用的潤滑劑包括但不限于油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯曱酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等等。崩解劑包括但不限于淀粉、曱基纖維素、瓊脂、膨潤土、黃原膠等等。藥物制劑含有至少一種本文所公開的任一通式所代表的本發(fā)明化合物和/或其藥學可接受的鹽，其用量可有效抑制CETP活性和預防或治療由于CETP活性所引起的各種病癥或疾病。本領域技術人員可以容易確定這種有效量。制劑可以任選含有其它組分，包括例如抗高血壓藥。適合于口服的本發(fā)明制劑可以以下列形式存在以離散的單位形式，例如各自含有預定數(shù)量的活性組分的膠嚢、扁嚢或藥片；以粉末或顆粒形式；在含水液體或非水液體中的溶液或懸浮液形式；或水包油液體乳劑或油包水乳劑形式以及大丸劑形式等等。本發(fā)明進一步涉及通過下列途徑給藥至少一種本文所公開化合物，包括但不限于口服、腸胃外、皮下、肌注、靜脈內、骨關節(jié)內、支氣管內、腹內、嚢內、軟骨內、腔內、體腔內、小腦內、側腦室內、結腸內、頸管內、胃內、肝內、心肌內、骨內、骨盆內、心包內、腹腔內、胸膜內、前列腺內、肺內、直腸內、腎內、—見網膜內、脊柱內、滑膜內、胸內、子宮內、膀胱內、推注、陰道、直腸、含服、舌下、鼻內、離子電滲方法或透皮方法。包含至少一種本發(fā)明化合物的組合物可以以一定頻率給藥，并給藥一^R時期，以達到治療效果，這應該可以在以這種頻率和經過這革殳時期的重復給藥方案的上下文中了解。在一些方面，以一定頻率給藥并給藥一l殳時期組合物，以有效增加HSPG表達。在一些方面，可以以單一日劑量形式給藥組合物，或可以以每天兩次、三次或四次的分開劑量形式來給藥總的日劑量。典型地和最方便地，每天至少給藥一次組合物，但在某些情況下，更低的頻率，例如每周兩次或每周一次給藥可以是有效的。為了獲得最大的益處，應當繼續(xù)延長給藥一段時間，例如至少大約3個月，或至少大約6個月，或至少大約l年，或至少大約2年，或至少大約3年。在一方面，從給藥的開始時間至哺乳動物生命的其余時間基本上連續(xù)給藥。如果需要的話，單一化合物的選擇和/或數(shù)量可以隨給藥時間而變化。在一方面，對于全部給藥期間，給藥哺乳動物本發(fā)明的單一組合物。在其它方面，將包含至少一種化合物的不同組合物在不同的時期給藥哺乳動物?？梢愿鶕?jù)每個體重來調節(jié)化合物的劑量，并因此可以適合于任一患者，這與患者的大小無關。在本發(fā)明的一方面，日口服劑量包括每千克體重至少大約0.0001毫克的總化合物數(shù)量，說明性地，每千克體重大約0.0001毫克至大約1000毫克，大約0.001毫克至大約100毫克，大約0.01毫克至大約10毫克，大約0.1毫克至大約5毫克，或大約1至大約3毫克。在另一個方面，日靜脈內注射包括每千克體重至少大約0.0001毫克的總化合物數(shù)量，說明性地，每千克體重大約0.0001毫克至大約0.5毫克，大約0.001毫克至大約0.25毫克，或大約0.01毫克至大約0.03毫克。說明性地，可以制備口服片劑，使其包含總化合物數(shù)量大約0.001毫克，大約0.1毫克，大約0.2毫克，大約0.5毫克，大約l毫克，大約2毫克，大約5毫克，大約10毫克，大約15毫克，大約100毫克，大約150毫克，大約200毫克，大約250毫克，大約300毫克，大約350毫克，大約400毫克，大約450毫克，大約500毫克，大約550毫克，大約600毫克，大約650毫克，大約700毫克，大約800毫克，大約900亳克，或大約1000毫克。在一方面，組合物包含占組合物的至少大約0.01%重量的活性組分，說明性地，占組合物的大約0.01%至大約99%，大約0.05%至大約90%，大約0.1%至大約80%,大約0.5%至大約50%重量?？梢耘c其它物質混合來制備單一劑型的活性組分的量，可以根據(jù)所治療患者和具體給藥方式來變化。通常以每天大約0.1毫克/千克至大約20毫克/千克體重的劑量水平提供有效量藥物。在一方面，該范圍大約是每天0.2毫克/千克至大約10毫克/千克體重。在另一個方面，該范圍大約是每天0.5毫克/千克至大約10毫克/千克體重?；衔锟梢曰诿刻齑蠹s1至大約10次的方案來給藥?？梢允褂霉餐o藥或順序給藥本發(fā)明的化合物及其它治療劑，例如化學治療劑，免疫抑制劑，細胞因子，細胞毒素藥劑，溶核化合物，放射性同位素，受體和前體藥物活化酶，其可以是天然存在的或通過重組體方法來制備。組合給藥包括使用獨立制劑或單一藥學制劑的共同給71藥，和任何順序的連續(xù)給藥，其中優(yōu)選存在一定時間周期，同時兩種(或所有的)活性治療劑可以同時產生其生物學活性。應該理解，本發(fā)明不局限于本文描述的具體方法、合成法、制劑、方案、細胞系、結構和試劑，這些都可以變化。還應該理解，本文使用的術語僅僅是以描述具體方面為目的，不是限制本發(fā)明的范圍。本文提及的所有的出版物、專利及其它參考文獻，是為了描述和公開例如這些參考文獻中描述的結構和方法的目的而提供的，這些參考文獻可以與本發(fā)明所描述的結合使用。定義和術i吾上定義的任選取代i,可以定/如下:除非另作說:月，在具體基團^任何碳原子數(shù)目的列舉指的是未取代的"基礎"基團，因此，在基團上列舉的任何取代基是通過其自身定義描述的，包括其自身的碳原子限制數(shù)目。除非另作說明，所給定結構的所有結構的異構體，例如所有的對映體、非對映體和區(qū)域異構體，包括在該定義之內。術語"卣素"或"卣代"包括氟、氯、溴或碘。術語"烷基"指的是直鏈和支鏈烷基。示范性的烷基包括但不局限于曱基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，庚基，辛基，壬基，或癸基，等等。除非另作說明，烷基具有1至12個碳原子。除非另作說明，所給定結構的所有結構的異構體，例如所有的對映體和所有的非對映體，包括在該定義之內。例如，除非另作說明，術語丙基包括正丙基和異丙基，而術語丁基包括正丁基，異丁基，叔丁基，仲丁基，等等。術語"芳基"是指任選取代的6至14個碳原子的單環(huán)或多環(huán)芳香環(huán)系統(tǒng)。示范性的基團包括苯基，萘基，1,2,3,4-四氬萘，茚滿，芴，等等。除非另作說明，芳基典型地具有6至14個碳原子。術語"卣代烷基"是指含有至少一個卣素和如上所述烷基部分的基團，即卣代烷基是取代的烷基，其被一個或多個卣素取代。除非另作說明，所給予結構的所有結構的異構體，例如所有的對映體和所有的非對映體，包括在該定義之內。示范性的卣代烷基包括氟曱基，氯甲基，氟乙基，氯乙基，三氟甲基，等等。除非另作說明，鹵代烷基具有1至12個碳原子。"環(huán)烷基"是指環(huán)狀烷基，其可以是單或多環(huán)的。示范性的環(huán)烷基包括環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，環(huán)辛基，環(huán)壬基，和環(huán)癸基。除非另作說明，環(huán)烷基具有3至15個碳原子。"烷氧基"是指-O(烷基)基團，其中烷基如本文所定義。因此，除非另作說明，所給予結構的所有異構體包括在定義之內。示范性的烷基包括曱氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，異丁氧基，叔丁氧基，等等。除非另作說明，烷氧基具有1至12個碳原子。除非另作說明，所給予結構的所有結構的異構體，例如所有的對映體和所有的非對映體，包括在該定義之內。例如，除非另作說明，術語丙氧基包括正丙氧基和異丙氧基。"雜環(huán)基"是3至10個成員的非芳香的、飽和或不飽合的、單環(huán)或多環(huán)系統(tǒng)，具有至少一個選自-O-、〉N-、-S-、〉NR、>S02、〉CO等等的雜原子或雜基團，其中R是氫或取代的或未取代的烷基、芳基或酰基，如本文所定義。示范性的雜環(huán)基包括氮丙咬基，咪唑烷基，2,5-二氫-[l,2,4]噶二唑基，哺唑烷基，異噹唑烷基，吡咯烷基，哌啶基，哌溱基，嗎啉基，硫嗎啉基，噻唑烷基，1,3-二氧戊環(huán)基，1,4-二哺烷基，2,5-二氪-lH-咪唑基，等等。除非另作說明，雜環(huán)基典型地具有2至IO個碳原子。雜環(huán)基可以通過形式上去質子化的雜原子鍵合，或雜環(huán)基可以通過雜環(huán)基的碳原子鍵合。除非另作說明，"環(huán)狀"部分，包括單環(huán)部分或雙環(huán)部分，包括本文公開的所有環(huán)狀基團，例如雜芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基和/或雜芳氧基。"(環(huán)烷基)烷基"基團是指被環(huán)烷基取代基取代的烷基，其中烷基和環(huán)烷基如本文所定義。因此，環(huán)烷基部分可以是單或多環(huán)烷基。除非另外說明，(環(huán)烷基)烷基可以具有至多20個碳原子，不考慮碳原子在基團的烷基部分和環(huán)烷基部分之間是如何分布的，并且包括所有合適的立體化學和所有的區(qū)域化學。例如，在一方面，環(huán)烷基取代的烷基可以包含與Crdo烷基鍵合的(C3-do)環(huán)烷基，其中環(huán)烷基部分可以是單或多環(huán)。示范性的(環(huán)烷基)烷基包括但不局限于環(huán)丙基曱基，環(huán)丙基乙基，環(huán)丙基丙基，環(huán)丁基甲基，環(huán)丁基乙基，環(huán)丁基丙基，環(huán)戊基甲基，環(huán)戊基乙基，環(huán)戊基丙基，環(huán)己基甲基，環(huán)己基乙基，環(huán)己基丙基，環(huán)庚基曱基，環(huán)庚基乙基，環(huán)辛基曱基，環(huán)辛基乙基，環(huán)辛基丙基，等等。進一步的，在說明書中使用的某些其它術語和句子的含義，可以如下進行定義。本文使用的術語"化合物"包括單數(shù)和復數(shù)，并且包括至少具有本文所公開作用的任何單一實體或組合的實體、和這種實體的組合、片段、類4以物或f斤生物。本文使用的術語"物質"廣泛地是指具體種類或結構的任何物質。"物質"的實例可以包括但不限于化學元素，分子，化合物，混合物，組合物，乳劑，化學治療劑，藥理學藥劑，激素，抗體，生長因子，細胞因子，核酸，蛋白，肽，模擬肽，核苷酸，碳水化合物，和這種實體的組合、片段、類似物或衍生物。本文使用的術語"治療(treatment)"、"治療(treating)"、"治療(treat)"等等通常是指任何方法、應用、療法等等，其中對哺乳動物以獲得所需要的、直接或間接地改善哺乳動物病癥或疾病的藥理學和/或生理效果為目的進行醫(yī)學關注。就部分或完全穩(wěn)定或治愈疾病和/或疾病造成的不利影響而言，效果可以是治療性的。該效果還可以包括例如抑制病征(即抑制其發(fā)展)或減輕病征(即，引起疾病或癥狀的衰退)。本文使用的術語"治療有效量"是指本文所公開的至少一種化合物或其藥學可接受鹽的數(shù)量，該數(shù)量足以在哺乳動物、系統(tǒng)、組織或細胞中引起所探尋的生物學或醫(yī)學效果。本文使用的術語"預防(preventing)"、"預防(prevent)，，、"預防(prevention)"等等通常是指任何方法、應用、療法等等，其中對哺乳動物進行醫(yī)學關注，以獲得所需要的、預防病癥或疾病的臨床明顯發(fā)作或預防病癥或疾病的臨床明顯階^:的藥理學和/或生理效應為目的。就可以是預防性的。本文使用的術語"預防有效量"是指可預防或降低設法在細胞、組織、系統(tǒng)或哺乳動物中防止的生物學或醫(yī)學效果出現(xiàn)的風險的藥物或藥學藥劑的數(shù)量。本文使用的術語"活化"是指信號路徑或生物響應的任何變化，包括例如提高超過基礎水平，從抑制狀態(tài)恢復至基礎水平，和刺激路徑高于基礎水平。通常，本領域技術人員已知，對于所有的穩(wěn)定分子，化合價必須守恒。因此，必要的含意在于氫原子在所有的結構包括通式I中是必要的并且可以用來完成化合價，除非另外特別表明。本文提及的出版物和專利，是為了描述例如在出版物和專利中提供的結構和方法的目的而公開的，這些出版物和專利可以與本發(fā)明結合使用。這里所述沒有一項可認為是承認由于先前的發(fā)明而使得發(fā)明人沒有資格對于這些出版物、專利或其它公開享有占先的權利。文提供的定義或用法沖突，以本文提供的定義或用法為準。當申請人公開或要求任何類型的范圍時，例如溫度范圍、原子數(shù)目范圍、摩爾比等等，申請人的意圖是分別公開或要求這種范圍可以合理包括的各自合適的數(shù)目，以及任何子范圍和包括在其中的子范圍的組合。例如，當申請人公開或要求具有若干碳原子的化學部分時，申請人的意圖是分別公開或要求這種范圍可以包括的、與本文公開一致的所有合適數(shù)目。例如，公開R獨立地選自具有至多12個碳原子的烷基，或在本文使用的另一個術語C1至C12烷基中，是指R基團可以獨立地選自具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個碳原子、以及在這種兩個數(shù)目之間的任何范圍碳原子的烷基，例如C3至Cs烷基，以及包括這種兩個數(shù)目之間的范圍的任何組合，例如C3至C5和C7至C10烷基。在另一個實例中，公開的摩爾比典型地覆蓋大約0.1至大約1.1的范圍，申請人意欲列舉摩爾比可以選自大約0.1:1，大約0.2:1，大約0.3:1,大約0.4:1，大約0.5:1,大約0.6:1,大約0.7:1,大約0.8:1，大約0.9:1,大約1.0:1,或大約1.1:1。如果由于任何原因申請人選定請求保護小于本公開的全部尺度，例如，由于申請人可能在呈交本申請的時候沒有意識到參考文獻的原因，申請人:保留提出限制性條件或排除這樣的基團的任何單個成員的權利，包括在該組之內的任何子范圍或子范圍的組合，其可以按照一定的范圍或以任何相似的方式請求保護。進一步地，如果由于任何原因申請人選定請求保護小于本公開的全部范圍，例如，由于申請人可能在呈交本申請的時候沒有意識到參考文獻的原因，申請人保留提出限制性條件或排除任何獨立的取代基、化合物、配體、結構或其基團，或請求保護的組的任何成員的權利。下列參考文獻公開了某些雜環(huán)化合物。75<table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table>申請人保留在本公開中或更進一步的基于本公開的申請中提出限制性條件或從目前存在的任何權利要求或從可能存在的任何權利要求中加以限制的權利，包括請求保護本文公開的任何屬或亞屬，在任何參考文獻(包括本文中提供的任何參考文獻)中公開的任何化合物或化合物群組。貫穿本公開使用下列簡稱、縮寫、術語和定義。貫穿實驗部分使用下列簡稱、縮寫、術語和定義。簡稱和縮寫THF(四氫呋喃)，DMF(N,N-二曱基甲酰胺)，IPA(異丙醇)，TBAB(四-正丁基溴化銨)，TBTU[O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四曱基脲四氟硼酸鹽]DIPEA(二異丙基乙胺)DCM(二氯曱烷)，DCE(二氯乙烷)，EDCI[l-(3-二曱基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽],DIBAL(二異丁基氬化鋁)，LAH(氳化鋰鋁),POCl3(三氯氧磷)g或gm(克)，L(升)，mL(毫升)，mp(熔點)，rt或RT(室溫20-40°C),過夜(8國12小時)，aq(水溶液)，min(分鐘)，h或hr(小時)，min(分鐘)，atm(大氣壓)，conc(濃縮)，MS或massspec(質譜/光譜)，NMR(核磁共振)，IR(紅外光譜)，RB(圓底)，RBF(圓底燒瓶)。除了這些縮寫之外，可以使用化學部分的標準化學縮寫，例如Me表示曱基、Et表示乙基等等。NMR縮寫br(寬峰)，apt(明顯的)，s(單峰)，d(雙峰)，t(三重峰)，q(四重峰)，dq(雙四重峰)，dd(雙二重峰)，dt(雙三重峰)，m(多重峰)。一詢殳合成方法。室溫是按照環(huán)境溫度定義的，典型地從大約20。C至大約35°C。將水浴(碎水和水)溫度定義為典型地從大約-5。C至大約0。C的范圍。將回流溫度定義為主要反應溶劑的沸點的±15°C。將過夜定義為從大約8至大約16小時的時間范圍。將真空抽濾(水泵)定義為出現(xiàn)典型地從大約5mmHg至大約15mmHg范圍內的壓力。將真空干燥定義為使用高真空泵，壓力范圍典型地從大約0.1mmHg至大約5mmHg。將中和定義為典型的酸基中和法，并且使用pH值試紙測定大約pH6至大約pH8的pH值范圍。將鹽水定義為飽和氯化鈉水溶液。將氮氣氛定義為氮氣通過帶有油鼓泡系統(tǒng)的Drierite(TM)柱的正靜壓力。將濃氨水定義為大約15M溶液。熔點是利用水銀溫度計測定的，并且沒有校正。柱或薄層色譜的所有洗脫液是以體積體積(v:v)溶液的形式制備和報道的。用于反應后處理或產物分離的溶劑、試劑和溶劑和/或試劑的數(shù)量，可以是有機化學合成中的普通技術人員典型使用的那些，可以按照具體反應或所分離的產物來確定。例如l)根據(jù)反應規(guī)模，碎水數(shù)量典型地在大約IO克至大約IOOO克的范圍；2)在柱色譜中使用的硅膠數(shù)量是根據(jù)物質數(shù)量、混合物的復雜性和所使用層析柱的大小，并且典型地在大約5克至大約1000克的范圍；3)根據(jù)反應規(guī)模，萃取溶劑體積典型地在大約10毫升至大約500毫升的范圍；4)根據(jù)反應規(guī);漢，用于化合物分離的洗滌物在大約IO毫升至大約IOO毫升溶劑或含水試劑的范圍；和5)根據(jù)所干燥溶劑的量和它的水含量，干燥試劑(碳酸鉀，碳酸鈉或硫酸鎂)在大約5克至大約IOO克的范圍。光譜及其它儀器方法麗R。本文描述的&光語是使用VarianGemini200MHz光鐠儀獲得的。在實施例中、或在顯示為圖形的任何NMR譜上表明了用于具體樣品的光譜儀場強和NMR溶劑。典型地，^NMR化學位移是低磁場中以百萬分之一(ppm)的5值形式報道的，四甲基硅烷(TMS)(S-0ppm)作為內標。將固體或液體樣品溶于合適的NMR溶劑(典型地是CDCl3或DMSO-d6)中，放入NMR試樣管中，并且按照光語指導手冊來收集數(shù)據(jù)。以可變溫度方式分析大部分樣品，典型地在大約55。C,然而在環(huán)境探頭溫度下，用探頭收集一些樣品的一些數(shù)據(jù)。NMR數(shù)據(jù)是使用Varian,VNMR6.1G版本提供的軟件來處理的。通過下列實施例來進一步舉例說明本發(fā)明，無論如何不能將其視為對本公開范圍施加限制，其僅僅是說明性的。相反，應該清楚地理解，本領域普通技術人員在閱讀本文說明書之后，可以不背離本發(fā)明的精神，就可以自我暗示采取各種其它實施方案、改進和其同等物。因此，技術人員可以理解，可以通過下列實施例、取代基、試劑或條件的各種改變，按照公開內容進一步實施實驗和實施例。在說明書中，包括下列實施例，在任何測量數(shù)據(jù)的公開中，包括溫度、壓力、時間、重量、百分比、濃度、范圍、化學位移、頻率、摩爾比等等，應該理解，這種測量數(shù)據(jù)分別是"大約"的數(shù)據(jù)。實施例1(3-([3,5-雙三氟甲基-千基)-(2-環(huán)丙基甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基_}_8-甲基-喹啉-2-基)-雙-環(huán)丙基甲基-胺的合成步驟(i):2-氯-8-甲基-喹啉-3-曱醛的合成在0。C,將DMF(1.22克，16.7毫摩爾)加入到配備有干燥管的燒瓶中，逐滴力口入POCl3(7.32克，46.7毫摩爾)，同時攪拌。至此溶液中加入N-鄰甲苯基乙酰胺(l.OO克，6.7毫摩爾)，并在90。C將該溶液回流6小時。蒸餾出過量POCl3，將水加入到殘余物中，并將其在室溫下攪拌10分鐘。濾出固體，真空干燥。用硅膠(100-200目)純化粗品化合物，使用6%乙酸乙酯和石油醚，得到產物微黃色固體(產率78%)。}HNMR(CDC13,200MHz):510.5(s,1H)58.71(s,1H),7.83-7.79(m,1H),7.74-7.70(m,1H),7.56畫7.49(m,1H),2'79(s，3H);w/z(EI-MS):206(M+,100%).步驟(ii):2-(雙(環(huán)丙基甲基)氨基)-8-曱喹啉-3-曱醛的合成將2-氯-8-甲基-喹啉-3-甲醛(.115克，0.559毫摩爾)和碳酸鉀(0.231克，1.67毫摩爾)加入到25毫升兩頸RB燒瓶中。向其中加入3亳升DMF,而后逐滴加入雙-環(huán)丙基甲基胺(0.083克，0.67毫摩爾)。將反應混合物回流2小時，并冷卻到室溫。然后傾倒在碎水(IO毫升)上，用EtOAc(3xlO毫升)提取。用鹽水洗滌有機層，用硫酸鈉干燥。真空蒸發(fā)溶劑，得到黃色油(0.081克，50%)。工HNMR(CDC13,400畫z):510.5(s，1H),8.71(s,1H),7.83國7.79(m,1H),7.74國7.70(m,1H),7.56-7.49(m,1H),3.55畫3.47(m，4H)，2.79(s,3H),1.73-1.72(m,2H),1.70-1.46(m,4H)，1.20-1.ll(m,4H);w/z(ES-MS):295(M++1，1000/0);IR(neat,cm-1):3385,2948,1691.步驟(iii):3-(aS-雙(三氟甲基)千基氨基)甲基)-N,N-雙(環(huán)丙基曱基)-8-曱基喹啉-2-胺的合成將2-(雙(環(huán)丙基甲基)氨基)-8-甲喹啉-3-曱醛(0.081克，0.39毫摩爾)、3,5-雙-三氟甲基節(jié)胺(0.096克,0.39毫摩爾)和醋酸(0.047克,0.78毫摩爾)加入到25毫升RB燒瓶中。向其中加入2毫升甲醇，在室溫攪拌15分鐘。分批地加入氰基硼氫化鈉(0.075克，0.77毫摩爾)，在室溫另外連續(xù)攪拌l小時。在真空下，從反應混合物中除去甲醇，將水加入到該粗品中，用乙酸乙酯(3x50毫升)提取。用飽和NaHC03溶液、鹽水洗滌有機層，用硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑，用硅膠(100-200目)柱色譜純化粗品殘余物，用4%乙酸乙酯/石油醚洗脫，得到標題胺(0.142克，產率99%)。丄HNMR(CDC13,400固z):57.89-7.86(m,1H)，7.80(m,1H),7.75-7.74(m,1H),7.60畫7.40(m,3H)，7.30國7.26(m,lH)，4.12(s,2H),3.88(s,2H),3.24畫3.22(m,4H),2.72(s,3H),0.99國0.92(m,2H),0.44畫0.35(m,4H),0.11國0.05(m,4H);w/z(EI畫MS):522(M++1,100%);IR(neat,cm-1):3357,2929,2851.步驟(iv):^(3,5-雙(三氟甲基)節(jié)基)-^((2-(雙(環(huán)丙基甲基)氨基)-8-曱基p奎啉-3-基)曱基)氰酰胺的合成在N2氛圍中，向步驟(iii)中獲得的3-((3,5-雙(三氟甲基)節(jié)基氨基)曱基)-N,N-雙(環(huán)丙基甲基)-8-曱基喹啉-2-胺(0.176克，0.33毫摩爾)的MeOH(4毫升)溶液中加入碳酸氬鈉(0.056克，0.67毫摩爾)，而后加入溴化氰(0.063克，0.60毫摩爾)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。真空除去溶劑，得到粗品殘余物，將其溶于水，用乙酸乙酯提取，用硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑，真空濃縮，提供N-(3,5-雙(三氟曱基)芐基)-N-((2-(雙(環(huán)丙基甲基)氨基)-8-甲基喹啉-3-基)曱基)氰酰胺(0.118克，64%)。&NMR(CDC13，400畫z):58.07(s,1H),7.82(s,1H),7.70(s,2H)，7.56-7.55(m,1H),7.50畫7.49(m,1H),4.49(s,2H),4.23(s,2H),3.17國3.15(m,4H)，2.71(s,3H),0.097國0.085(m,2H),0.405-0,401(m,4H),0.385醫(yī)0.381(m,4H);m/z(ES畫MS):547(M++1,100%);IR(KBr,cm陽"2273,1280.步驟(v):(3-([(3,5-雙三氟甲基-芐基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-曱基)畫8畫甲基-喹啉-2-基)-雙-環(huán)丙基甲基-胺的合成在N2氛圍中，將N-(3,S雙(三氟甲基)芐基)-N-((2-(雙(環(huán)丙基曱基)氨基)-8-曱基喹啉-3-基)甲基)氰酰胺(0.118克，0.216亳摩爾)、疊氮化鈉(0.70克1.08毫摩爾)和氯化銨(.058克，1.08毫摩爾)加入到RB燒瓶中。向該反應混合物中加入DMF(2毫升)，回流1小時。將反應混合物冷卻至室溫，并將水加入到其中，用乙酸乙酯(3x10毫升)提取。用鹽水洗滌合并的有機層，用硫酸鈉干燥，而后真空濃縮，提供(3-([(3,5-雙三氟甲基-芐基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基卜8-曱基-喹啉-2-基)-雙-環(huán)丙基曱基-胺黃色固體(0.125克，99%)。力NMR(CDC13,400固z):57.99(s,1H),7.79國7.74(m,4H),7.41陽7.40(m,1H),7.33-7.31(m,1H),4.99(s,2H),4,80(s,2H),3.68(s,4H),2.16(s,lH)1.56畫1.06(m,11H);附/z(ES國MS):578(M++1,100%);IR(KBr,cm-1)3680,2922，1660,1616.步驟(vi):(3-{[3,5-雙三氟曱基-芐基)-(2-環(huán)丙基曱基-211-四唑-5-基)-氨基]-甲基-}-8-甲基-喹啉-2-基)-雙-環(huán)丙基甲基-胺的合成將(3-{[(3,5-雙三氟曱基-芐基)-(211-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-8-甲基-喹啉-2-基)-雙-環(huán)丙基甲基-胺(0.4克，0.679毫摩爾)和碳酸鉀(0.28克，2.03毫摩爾)加入到25毫升RB中。向其中加入4毫升DMF，并在室溫攪拌反應混合物0.5小時。然后逐滴加入環(huán)丙烷曱基溴(0.11克，0.814毫摩爾)。將反應溫度升至60。C,另外連續(xù)攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫，將水加入到其中，用乙酸乙酯(3x10毫升)提取。將合并的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，真空濃縮，提供粗品，將其用硅膠(100-200目)純化，使用4%乙酸乙酯和石油醚，得到所需要的產物(0.25克，產率57%)。^NMR(CDCl3,400畫z):57.87(s，1H),7.70(s,2H),7.44-7.39(m,2H),7.23-7.19(m,1H),4.93(s,2H),4.64(s,2H),4.30(d,J=7.25Hz，2H),3.20-3.18(m,4H),2.71(s,3H),1.04-0.99(m，2H),0.98國0.95(m1H),0.69-0.64(m,2H),0.48畫0.44(m，2H),0.39-0.36(m,4H),0.08國0.07(m,4H);(ES-MS):m/z644(M++1，100%);IR(neat，cnT1)3384，1618,1580，1278.(3-([3,5-雙-三氟曱基-芐基)-(2-環(huán)戊基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基+8_曱基_會啉_2-基)-雙-環(huán)丙基曱基-胺的合成將(3-([(3,5-雙三氟曱基-千基H2H-四唑-5-基)-氨基]-曱基卜8-甲基-喹啉-2-基)-雙-環(huán)丙基曱基-胺(0.4克，0.679毫摩爾)和碳酸鉀(0.28克，2.03毫摩爾)加入到25毫升RB中。向其中加入4毫升DMF,并在室溫攪拌反應混合物0.5小時。然后逐滴加入環(huán)戊基溴(0.12克，0.814毫摩爾)。將反應溫度升至60。C，另外連續(xù)攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫，將水加入到其中，用乙酸乙酯(3x10毫升)提取。將合并的有機實施例2層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，真空濃縮，提供粗品，將其用硅膠(100-200目)純化，使用4%乙酸乙酯和石油醚，提供所需要的產物(0.3克，產率67%)。丄HNMR(CDC13,400固z):57.87(s,1H),7.70(s,3H),7.44畫7.41(m2H),7.23畫7.20(m，1H),5.09畫5.05(m,1H),4.92(s,2H),4.62(s,2H),3.20-3.19(m,4H)，2.71(s，3H),2.23-2.18(m,4H),1.94-1.89(m,2H),1.76-1.71(m,2H),1.03國0.99(m,2H),0.39-0.35(m,4H),0.09畫0,07(m,4H);(ES國MS):附/z658(M++1,100%);IR(neat,cm-1):3383,1578,1278.(3-([3,5-雙三氟甲基-芐基)-(2-環(huán)己基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基一8_甲基-喹啉-2-基)-雙-環(huán)丙基曱基-胺的合成將(3-{[(3，5-雙三氟甲基-芐基)-(211-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-8-曱基-喹啉-2-基)-雙-環(huán)丙基曱基-胺(0.275克，0.46毫摩爾)和碳酸鉀(0.19克，1.40亳摩爾)力。入到25毫升RB中。向其中加入4毫升DMF,并在室溫攪拌反應混合物0.5小時。然后逐滴加入環(huán)己基溴(0.09克，0.552毫摩爾)。將反應溫度升至60。C，另外連續(xù)攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫，將水加入到其中，用乙酸乙酯(3x10毫升)提取。將合并的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，真空濃縮，提供粗品，將其用硅膠(100-200目)純化，使用4%乙酸乙酯和石油醚，得到所需要的產物(0.125克，產率39%)。&NMR(CDC13,400固z):57.87(s,1H),7.70(s,3H),7,44-7.40(m,2H),7.23-7.19(m,1H),4.92(s,2H),4.62(s,2H),4.56陽4.50(m,1H),3.20誦3.19(m，4H)2.71(s,3H),2.24國2.20(m,2H),1.98畫1.66(m,4H),1.76畫1.71(m,2H),1.53陽1.24(m，2H),1.05隱0.98(m,2H),0.39-0.35(m,4H),0.09-0.06(m,4H);(ES-MS):w/z672(M++1,100%);IR(neat，cm-1):3417,實施例3861576,1278.實施例4(3-([3,5-雙三氟曱基-芐基)-(2-異丙基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基-}-8-甲基-喹啉-2-基)-雙-環(huán)丙基曱基-胺的合成按照與實施例l相同的方法，使用異丙基溴代替環(huán)丙烷甲基溴，制備該化合物(0.12克，產率44%)。&NMR(CDC13,400固z):57.87(s,1H),7.71(s,3H),7.43畫7.41(m,2H),7.22-7.20(m,1H),4.93(s,2H),4.92-4.88(m,1H),4.63(s,2H),3,20(d,J=6.4Hz,4H)52.72(s,3H),1.62(d,J=6.7Hz,6H),1.04畫1.00(m,2H),0.40國0.38(m,4H)，0.10國0.07(m,4H).(ES國MS):m/z632(M++1,100%);IR(neat,cm"):3079,2925,1578，1278,1135.實施例5(2-{5-[[2-(雙-環(huán)丙基曱基-氨基)-8-甲基-喹啉-3-基曱基]-(3,5_雙-三氟曱基-芐基)-氨基]-四唑-2-基}-乙基)-氨基曱酸叔丁基酯的合成按照與實施例1相同的方法，使用(2-溴乙基)-氨基甲酸-叔丁基酯代替環(huán)丙烷甲基溴，制備該化合物(0.35克，產率95%)。&NMR(CDC13,400畫z):57.84(s,1H),7.70(s,1H),7.68(s,2H),7.44畫7.42(m,2H),7.24國7.20(m,1H),4.92(s,2H),4.8(brs,1H),4.66(s,2H),4,59-4.56(m,2H),3.73國3.69(m,2H),3.19國3.12(m,4H),2.71(s,3H),1.53(s,9H),0.89誦0.85(m,2H),0.39國0.35(m,4H),0.09國0.05(m,4H);(ES國MS):m/z733(M++1,100%);IR(neat,cm-1):3358,2927,1582,1278.(3-{[[2-氨基-乙基)-2H-四唑-5-基]-(3,5-雙三氟甲基-芐基)-氨基]-甲基}_8-曱基-會啉-2-基)-雙-環(huán)丙基曱基-胺的合成在25毫升RB中，將(2-{5-[[2-(雙-環(huán)丙基曱基-氨基)-8-曱基-喹啉-3-基曱基]-(3,5-雙-三氟甲基-芐基)-氨基]-四唑-2-基}-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯(實施例5)(0.242克，0.33毫摩爾)溶于1毫升DCM中。將此溶液冷卻至0。C，加入0.4毫升TFA和DCM(1:l)的混合物。在室溫下連續(xù)攪拌1小時。然后將水加入到反應混合物中，用DCM(3x10亳升)提取。用鹽水洗滌合并的有機層，真空濃縮，得到純化合物(0.15克，產率72%)。&NMR(CDC13,400固z):57.85(s,1H),7.70國7.69(m,3H),7.44國7.41(m,2H),7.24國7.20(m,1H)，4.93(s,2H),4.66(s,2H)，4,54-4,51(m,2H)3.31國3.28(m,2H),3.20-3.18(m,4H),2.71(s,3H),0.99國0.86(m,2H),0.40國0.35(m，4H),0.10-0.07(m,4H);(ES-MS):m/z633(M++1,100%);IR(neat，cm-1):2926,1580，1278.實施例688實施例71-{5-[[2-(雙-環(huán)丙基曱基-氨基)8-甲基-喹啉-3-基甲基]-(3,5-雙三氟甲基-芐基)-氨基]-四唑-2-基}-丙烷-2-醇的合成將3-{[(3,5-雙三氟甲基-芐基)-(2^1-四唑-5-基)-氨基]-曱基}-8-甲基-喹啉_2-基)-雙-環(huán)丙基曱基-胺(0.4克，0.679毫摩爾)、三-叔丁基氧化錫(0.202克，0.33毫摩爾)在乙醇中回流4小時。在真空中，從反應混合物中除去乙醇，加入乙醚，而后加入曱基氧化丙烯(0.058克，1.00亳摩爾)。將反應回流過夜，真空除去醚。用硅膠(100-200目)柱色語純化粗品，使用氯仿，提供所需化合物(O.l克，產率23%)。&NMR(CDC13,400固z):57,97(s,1H),7.79(s,2H),7.74(s,1H),7.50-7.47(m,2H),7.30畫7.28(m,1H),4.95國4.85(m,2H),4,74國4.69(m,H),4.36國4.31(m,IH),4.14國4.10(m,1H),4.00曙3.94(m,1H),3,21-3.119(m,4H),2.71(s,3H),1.19(d,J=6.4Hz,3H)，1.02國0.96(m,2H),0.41-0.36(m,4H);(ES畫MS):m/z648(M++1,100%);IR(neat,cm"):3411,1593,1281.實施例8(3-{[(3,5-雙-三氟曱基-芐基)-(2-曱基-211-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-8-三氟甲基-喹啉-2-基)-雙-環(huán)丙基曱基-胺的合成步驟(i):3-苯基-:^-(2-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺的合成在0。C,將肉桂酰氯(20.7克，124.3毫摩爾)、2-三氟甲胺(20.0克，124.2毫摩爾)和碳酸鉀(25.6克，185.5毫摩爾)的混合物在60毫升丙酮和50毫升水中攪拌2小時。將反應混合物倒入水中，攪拌10分鐘。過濾固體，真空干燥，提供所述化合物(25克，產率69%)。&NMR(CDC13,400固z):58.37(d,J=8.06,1H),7.79畫7.75(m，lH),7.64陽7.55(m，4H),7.42-7.38(m,3H),7.25-7.22(m,1H),6.55國6.51(m,1H);(ES國MS):w/z292(M+1,100%);IR(KBr，cm"):3227,3012,1632,1318.步驟(ii):8-三氟曱基-lH-喹啉-2-酮的合成將步驟(i)中獲得的3-苯基-N-(2-三氟曱基-苯基)-丙烯酰胺(18.0克，61.8毫摩爾)和氯化鋁(49.3克，371.1毫摩爾)加入到含有50毫升氯苯的250毫升RB燒瓶中。將反應混合物回流2小時，而后冷卻到室溫。將混合物傾倒在水冷水中。濾出沉淀，用水洗滌，真空干燥，提供標題化合物(9.0克，產率:68%)。丄HNMR(CDCl3，200固z):512.01(bs,1H),7.98-7.95(m,1H),7.63-7.56(m,1H),7.43-7.28(m,2H),6.88(s,1H);(ES-MS):w/z302(M+89,100%);IR(KBr,cm-1):3007,2850，1664.步驟(iii):2-氯-8-三氟甲基-喹啉的合成將8-三氟甲基-lH-喹啉-2-酮(8.35克，39.2毫摩爾)加入到25毫升RB中，加入POCl3(10毫升)，而后回流l小時。蒸餾出過量POCl3，將水加入到反應混合物中。將其攪拌15分鐘，濾出沉淀，而后真空干燥，提供標題化合物(3克，產率33%)。(ES畫MS):m/z197(M國34,100%);IR(KBr,cm-1):3061,1575，1145.步驟(iv):2-氯-8-三氟甲基-喹啉-3-曱醛的合成在-20。C，向丁基鋰(0.498克，1.7毫摩爾)的2毫升干燥THF冷溶液中滴加入二異丙基胺(0.192克，1.9毫摩爾)，在0。C攪拌反應混合物1小時。然后將反應混合物再次冷卻至-78。C，滴加入2-氯-8-三氟甲基-喹啉(0.4克，1.70亳摩爾)的4毫升干燥THF溶液，連續(xù)攪拌5-10分鐘，然后滴加入甲酸乙酯(0.12克，1.7毫摩爾)，連續(xù)攪拌0.5小時。用氯化銨溶液淬滅正丁基鋰，用醚(3xIO毫升)提取。用鹽水溶液洗滌合并的有機層，用硫酸鈉干燥，真空濃縮，得到粗品化合物。用硅膠(100-200目)純化粗品殘余物，使用10%乙酸乙酯石油醚，提供所需要的化合物(0.15克，34o/。)？HNMR(CDCl3,200MHz):510.6(s,lH),8.40(d,J=7.5Hz,1H),8,07(d,J=7.9Hz5,1H),7.96-7.88(m，lH),7.79國7.71(m,lH);(ES-MS):m/z260(M+1,60%),258(M-1,100%);IR(KBr,cm"):1710，1580.步驟(v):2-(雙(環(huán)丙基曱基)氨基)-8-三氟曱基喹啉-3-甲醛的合成按照與實施例1的步驟(ii)相同的方法，使用2-氯-8-三氟甲基-喹啉-3-甲醛代替2-氯-8-曱基-喹啉-3-曱醛，制備該化合物(0.92克，69%)。^NMR(CDC13,400固z):510.47(s,lH),8.12國8.10(m,lH),7.96畫7.94(m,lH),7.74國7.70(m.lH)，7.52-7.48(m,lH),3.48畫3.46(m,4H)，1.25畫1.05(m,2H),0.87畫0.45(m,4H)30.10畫0.06(m,4H);(ES畫MS):附/z314(M國34,100%);IR(neat,cm-1):3075,1693,1021.步驟(vi》3-((3,5-雙(三氟甲基)芐基氨基)甲基)-N,N-雙(環(huán)丙基甲基)-8-三氟甲基喹啉-2-胺的合成按照與實施例i的(iii)相同的方法，使用2-(雙(環(huán)丙基曱基)氨基)-8-三氟曱基喹啉-3-甲醛代替2-(雙(環(huán)丙基甲基)氨基)-8-甲基喹啉-3-曱醛，制備該化合物(產率98%)。&NMR(CDC13,400顧z):58.20-8.18(m,1H),7.97-7.94(m,1H),7.91國7.88(m,3H),7.73畫7.69(m,lH)，7.52-7,48(m，1H),4.98(s,2H),4.77(s,2H)，3.17-3.15(m,4H)50.79-0.73(m,2H),0.28畫0.26(m,4H),0細國.001(m,4H);(ES國MS):附/z542(M-33,40%),299(M畫276，100%);IR(neat，cm"):3005，1278,1134,1018.步驟(vii):!^-(3,5-雙(三氟甲基)節(jié)基)-N-(0(雙(環(huán)丙基甲基)氨基)-8-三氟甲基喹啉-3-基)曱基)氰酰胺的合成按照與實施例1的步驟(iv)中所提到方法的相同方法，使用3-((3,5-雙(三氟曱基)千基氨基)甲基)-N,N-雙(環(huán)丙基甲基)-8-三氟甲基喹啉-2-胺代替3-((3,5-雙(三氟甲基)芐基氨基)曱基)-N,N-雙(環(huán)丙基甲基)-S-甲基喹啉-2-胺，制備該化合物(1.5克，產率85%)。&NMR(CDC13,400MHz):58.03國8.00(m,2H),7.91國7.90(m,3H)，7.73國7.69(m,lH),7.54畫7.50(m,1H)，4.60(ss2H)4.53(s,2H),3.28隱3.26(m,4H),0.94國0.87(m,2H),0.043-0.032(m,4H).0.019國0.004(m，4H);(ES畫MS):m/z567(M誦33,100%);IR(Neat,cm"):3006,2210,1276,1012.步驟(viii):(3-([(3，5-雙三氟甲基-芐基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-甲92基}-8-三氟甲基-喹啉-2-基)-雙-環(huán)丙基曱基-胺的合成按照實施例1的步驟(v)中所提到方法的相同方法，使用N-(3,5-雙(三氟甲基)芐基)-N-((2-(雙(環(huán)丙基甲基)氨基)-8-三氟甲基喹啉-3-基)甲基)氰酰胺代替N-(3,5-雙(三氟曱基)節(jié)基)-N-((2-(雙(環(huán)丙基曱基)氨基)-8-甲基會啉-3-基)甲基)氰酰胺，制備該化合物(0.8克，產率56%)。&NMR(CDC13,400固z):58.69(d,J=8.3Hz51H),8.18-8.13(m,lH),8.00-7.98(ms1H),7.88畫7.84(m,1H),7.72-7.64(m,3H)，7.52-7.48(m51H),5.28(s,2H),5.12(s,2H),3.27國3.25(m,4H),0.90-0.73(m,2H),0.43畫0,26(m,4H),0.03-0.002(m,4H);(ES畫MS):附/z617(M畫26,80%),574(M國69，100%);IR(KBr,cm")3680,2922，1660,1616.步驟(ix):(3-([3,5-雙-三氟甲基-芐基H2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-曱基_}_8_三氣甲基-喹啉-2-基)-雙-環(huán)丙基曱基-胺的合成向(3-([(3,5-雙三氟曱基-芐基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基卜8-三氟甲基_喹啉_2-基)-雙-環(huán)丙基曱基-胺(0.5克，0.77毫摩爾)的水(4毫升)懸浮液中加入氬氧化鈉(0.062克，1.55毫摩爾)，在室溫攪拌"分鐘，而后加入二氯曱烷(4毫升)。向該反應混合物中加入硫酸二曱酯(0.117克，0.933毫摩爾)，而后加入四丁基溴化銨(0.012克，0.038毫摩爾)。攪拌反應1小時。從水層中分離有機層，用DCM(3xlO毫升)提取水層，將合并的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，而后真空濃縮，提供粗品殘余物，將其用100-200目硅膠柱色譜純化，使用8%乙酸乙酯和石油醚，提供(3-{[3,5-雙三氟甲基-芐基)-(2-曱基-211-四唑-5-基)-氨基]-曱基-}-8-三氟甲基-喹啉-2-基)-雙-環(huán)丙基甲基-胺(0.1克，20%)的合成。&NMR(CDC13,400固z):58.67-8.65(m,1H),8.19畫8.17(m,1H),7.83誦7.79(m,1H),7.66誦7.64(m,4H).5.36(s,2H),5.05(s,2H),4.15(s,3H),3.28(s,4H),0,99誦0.93(m,2H),0.40國0.31(m,4H),0,03國0.01(m,4H);(ES國MS):w/z631(M畫26,100%);IR(KBT,cm"):3428，3082，2925;1618.實施例9(3-{[3，5-雙三氟甲基-爺基)-(2-曱基-211-四唑-5-基)-氨基]-曱基-}-8-氯-喹啉-2-基)-雙-環(huán)丙基甲基-胺的合成按照與實施例8的步驟(ix)相同的方法，使用(3-{[(3,5-雙三氟曱基國芐基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-曱基)-8-氯-喹啉-2-基)-雙-環(huán)丙基甲基-胺代替(3-{[(3,5-雙三氟曱基-芐基)-(211-四唑-5-基)-氨基]-三氟曱基}-8-曱基-喹啉-2-基)-雙-環(huán)丙基曱基-胺，制備該化合物。&NMR(CDC13,400固z):57,83(s,1H)，7.71-7.67(m,4H),7.47畫7.45(m,lH),7.25-7.18(m,lH),4.88(s,2H),4.64(s,2H),4.22(s,3H),3.27-3.25(m,4H),0.89-0.83(m,2H),0.43畫0.38(m,4H),0.15畫0.07(m,4H);(ES-MS):m/z624(M+1,100%);IR(KBr,cm-1):2926,1578,1280.94實施例103畫{[3,5-雙-三氟甲基-節(jié)基)-(2-曱基-2&四唑-5-基)-氨基]-曱基-}-8-甲氧基-喹啉-2-基)-雙-環(huán)丙基甲基-胺的合成步驟(i):(3-{[(3，5-雙三氟甲基-芐基)-(211-四唑-5-基)-氨基]-曱基}-8-甲氧基-喹啉-2-基)-雙-環(huán)丙基甲基-胺的合成按照與實施例1的步驟(i)相同的方法，只是使用N-(2-曱氧基苯基)乙酰胺代替N-鄰曱苯基乙酰胺，制備該化合物。步驟(ii):3-([3,5-雙-三氟曱基-芐基H2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基卜甲基-}-8-曱氧基-喹啉-2-基)-雙-環(huán)丙基曱基-胺的合成按照與實施例8的步驟(ix)相同的方法，使用3-{[(3,5-雙三氟曱基-千基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-8-曱氧基-喹啉-2-基)-雙-環(huán)丙基曱基-胺，制備該化合物，純度98.43%(HPLC:SymmetryShieldRP8(150x4.6)20:80,217歸，Rt11.095min);&NMR(CDC13,400MHz):57.82(s，1H),7.71(s,1H),7.65(s,2H),7.24國7.22(m,1H),7.17-7.15(m,1H)，6.98誦6.96(m,1H),4.91(s,2H),4.65(s,2H)54.21(s,3H),4.03(s,3H),3.22-3.20(m,4H),1.27-1.25(m,2H),0.40-0.35(m,4H)，0.12-0.09(m，4H);(ES國MS):m/z618(M+-1,100%);IR(neat，(^)3422,1581,1279.實施例113-([3，5-雙三氟甲基-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基+8-異丙基-喹啉-2-基)-雙-環(huán)丙基甲基-胺的合成按照與實施例10的步驟(i)相同的方法，只是使用N-(2-異丙基苯基)乙酰胺代替N-(2-甲氧基苯基)乙酰胺，制備該化合物淺黃色油(產率53%)。純度98.01。/o(HPLC:SymmetryShieldRP8(150x4.6)20:80,217nm，Rt11.608min);&NMR(CDC13,400MHz):57.84(s,1H),7.71隱7.69(m,3H),7.48-7.47(m,1H),7.44國7.41(m,1H),7.32國7.28(m,1H),4.91(s,2H),4.68(s,2H),4.19誦4.14(m,1H),3.96(s,3H),3.18(d,J=5.4Hz,4H),1.37(d,J=6.7Hz,6H)，0.95國0.93(m,2H),0.38-0.34(m,4H),0.07-0.04(m,4H);(ES-MS):m/z632(M++1,100%);IR(neat,cm—1)3079,2960,1279.實施例122-{5-[[2-(雙-環(huán)丙基甲基-氨基)-8-曱基-喹啉-3-基曱基]-(3,5-雙三氟曱基-節(jié)基)-氨基]-四唑-2-基}-乙醇的合成按照與實施例l相同的方法，只是使用2-溴乙醇代替環(huán)丙烷曱基溴,制備該化合物(產率56%)。力NMR(CDCl3,400MHz):57.84(s,lH):7.69(d,J=9.4Hz，3H),7.44-7.41(m,2H),7.24畫7.20(m，1H),4.67(s,2H),4.63(s，2H),4.62畫4.60(m,2H),4.16-4.09(m,2H),3.19國3.18(m,4H)，2.71(s,3H),1.02國1.00(m,2H),0.40-0.35(m,4H),0.09-0.07(m,4H).(ES-MS):m/z634(M++1,100%);IR(neat,cm"):3415,1583.實施例13-氨基}-甲基)-8-曱基-喹啉-2-基]-雙-環(huán)丙基曱基-胺的合成向2-{5-[[2-(雙-環(huán)丙基曱基-氨基)-8-甲基-喹啉-3-基曱基]-(3,5-雙三氟曱基-芐基)-氨基]-四唑-2-基}-乙醇(0.08克，0.126毫摩爾)(實施例12)中加入NaOH(O.OlO克，0.25毫摩爾)和水(l毫升)。在室溫下攪拌反應15分鐘，而后加入DCM(l毫升)，隨后加入DMS(0.019克，0.15毫摩爾)和TBAB(0.002克，0.006毫摩爾)。連續(xù)反應過夜。蒸發(fā)溶劑，用DCM(2x10毫升)反萃取水層。用鹽水洗滌合并的有機層，用硫酸鈉干燥。在旋轉蒸發(fā)器上蒸發(fā)溶劑。通過制備性薄層色譜純化所獲得的殘余物，用15%乙酸乙酯和石油醚洗脫，獲得所需要的產物(0.30克，56%)。&NMR(CDC13,400MHz):57.83(s,lH),7.69-7.67(m,4H),7.44曙7.42(m，1H),7.23-7.21(m,1H),4.91(s,2H),4,76-4.74(m,2H),4.66-4.63(m，4H),3.75(s,3H),3.18(d,J=6.7Hz,4H),2.71(s,3H),0.89-0.83(m，2H),0.39-0.35(m，4H),0.09國0.07(m,4H).(ES-MS):m/z648(M+,100%),692(M++45，100%).IR(neat,cm-1):2925,1279.實施例143-{[3,5-雙三氟曱基-芐基)-(2-曱基-211-四唑-5-基)-氨基]-甲基-}-7,8-二甲基-喹啉-2-基)-雙-環(huán)丙基甲基-胺的合成按照與實施例10的步驟(i)相同的方法，只是使用N-(2,3-二曱基-苯基)-乙酰胺代替N-(2-甲氧基苯基)乙酰胺，制備該化合物淡綠油(產率32%)。純度99.3P/o(HPLC:SymmetryShieldRP8(150x4.6)20:80,220nm,Rt11.88min);iHNMR(CDCl3,400MHz):57.78(s,1H),7.69-7.67(m,2H),7.34-7.32(m，1H)，7.16國7.14(m,1H),4.90(s,2H),4.64(s,2H)，4.21(s,3H),3.17(d,J=7.0Hz,4H),2.67(s,3H)，2.45(s,3H)，1,02國0.98(m,2H),0.37-0.36(m,4H)，0.35國0.34(m,4H);(ES畫MS):w/z618(M++l,100%);IR(neat,cm-1)2926,1582,1185.實施例153-([3,5-雙三氟曱基-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基+苯并[h]喹啉-2-基)-雙-環(huán)丙基甲基-胺的合成按照與實施例10的步驟(i)相同的方法，只是使用N-萘-l-基-乙酰胺代替N-(2-曱氧基苯基)乙酰胺，制備該化合物油(0.2克，25%)。純度97.960/0(HPLC:SymmetryShieldRP8(150x4,6)20:80,210nm,Rt11.69min);iHN匿(CDCl3,400MHz):59.21誦9.18(m,1H),7.91(s,2H),7.86-7.64(m,6H),7.62-7.49(m,1H),4.96(s,2H),4.60(s，2H),4.20(s,3H)，3.27(d,J=7.0Hz，4H),1.06-1.Ol(m,2H),0.99畫0.85(m,4H)，0.86畫0.35(m,4H)(ES畫MS):m/z640(M++1,100%);IR(neat，cm")2927,1582,1134.實施例16(S)-(+)-(3-([(3,5-雙-三氟甲基-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基〗甲基}_8-曱基-喹啉-2-基)-乙基-(四氫-呋喃-2-基曱基)-胺的合成按照與實施例1所述方法相似的方法，由2-[乙基-(四氫-呋喃-2-基甲基)-氨基]-8-曱基-喹啉-3-曱醛獲得標題化合物無色的粘稠液體(產率40%)。純度98.58%(HPLC:YMCC8,20:80[KH2PO4(0.01M,pH3.2》CH3CN],Rt8.66min);&NMR(CDC13,300固z):57.83(s,1H),7,70-7.67(m,3H)57.45-7.39(m，2H)，7.22-7.19(m,1H),4.89(s,2H),4.70(d，J=8.5Hz,2H),4.21(s,3H),4.18-4.08(m,IH),3.86國3.76(m,1H)53.69畫3.60(m,IH),3.56-3.43(m,2H)53,36-3.22(m,2H),2.69(s,3H),1.86-1.78(m,3H)51.55國1.46(m,1H)5l,ll(t,J=6.81Hz53H);[口]。+15.2。，c=0.25%在MeOH中；MS(ESI)m/z608(M+1)+實施例17(R)+)-(3-([(3,5-雙-三氟甲基-芐基)-(2-曱基-2H-四唑-5-基)-氨基]甲基}-8-曱基-喹啉-2-基)-乙基-(四氫-呋喃-2-基甲基)-胺的合成按類似于實施例16所描述的方式，獲得標題化合物無色的粘稠液體(10%)。純度92.36%(HPLC:YMCC8,20:80[KH2PO4(0.01M5pH3.2):CH3CN],Rt40.98min);&NMR(CDC13,300MHz):57.83(s,1H),7.70畫7.67(m，3H),7.45國7.39(m,2H),7.22-7.19(m,1H),4.89(s,2H)54.70(d,J=8.5Hz52H)54.21(s，3H)54.18-4.08(m，1H),3.86-3.76(m,1H)53.69誦3.60(m,1H)53.56國3.43(m,2H)53.36-3.22(m,2H)52,69(s,3H),1.86誦1.78(m,3H)51.52國1.46(m,1H),l.lO(t,J=6.81Hz,3H);[口]D畫10.0。，c=0.25%在MeOH中；MS(ESI)m/z608(M+1)+實施例18(5國([(3,5-雙-三氟甲基-芐基)-(2-曱基-2H-四唑-5-基)-氨基]-曱基)-l畫苯基-lH-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)-雙-環(huán)丙基曱基-胺的合成按類似于實施例所描述的方式，使用6-氯-l-苯基-lH-吡唑[3,4-b]吡咬-5-曱醛(起始原料，按照US2858309描述的方法合成)，獲得標題化合物無色的粘稠液體(63%)。純度.99.03%(HPLC:YMCC8,20:80[KH2PO4(0.01M,pH3.2):CH3CN],Rt10,78min);力NMR(CDC13,300MHz):58.40(d,J=7.72Hz,2H),7.95(s,1H),7.85(s,1H),1007.72國7.68(m,3H),7.53畫7.47(m,2H),7,29-7.24(m,1H),4.87(s,2H),4.65(s,2H),4.22(s,3H),3.19(d,J=6.60Hz,2H),1.0國0.95(m,2H)，0.40-0,37(m,4H),0.081國0.047(m,4H);MS(ESI—/z656(M+1)+實施例19(5畫{[(3,5-雙-三氟曱基-千基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-1,3-二曱基-lH-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)-雙-環(huán)丙基甲基-胺的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage101</formula>將{5-[(3,5-雙-三氟甲基-芐基氨基)-曱基-l,3-二曱基-lH-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)-雙-環(huán)丙基曱基-胺(0.3克，0.6毫摩爾)、5-溴-2-氯嘧啶(0.09克，0.5毫摩爾)、二異丙基乙胺(l毫摩爾)的異丙醇溶液在80-100。C加熱4-6小時，隨后蒸發(fā)揮發(fā)物，通過硅膠色譜純化粗品，獲得標題化合物無色的粘稠液體(產率44%)。純度97.06%(HPLC:YMCC8,20:80[KH2PO4(0.01M,pH3.2):CH3CN],Rt22.71min);iHNMR(CDCl3,300MHz):58.4(s,2H),7.72-7.58(m,4H)55.03(s,2H),4.77(s,2H),3.95(s,3H),3.13(d,J=6.0Hz,4H),2.39(s,3H),0.98畫0,82(m,2H),0.46-0.35(m,4H),0.18畫0.08(m,4H);MS(ESI—/z683(M+1)+,684(M+2)+.實施例20(5陽([(3,5-雙-三氟甲基-千基H2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]甲基)畫l-環(huán)丙基甲基-lH-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)-環(huán)丁基曱基-乙基-胺的合成按照與實施例18所描述的方法相類似的方法，只是使用6-氯-l-環(huán)丙基甲基-lH-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲醛(起始原料，按照US2965643所描述方法的類似方法制備)，獲得標題化合物無色的粘稠液體(產率27%)。純度97.84%(HPLC:YMCC8,20:80[KH2PO4(0.01M,pH3.2):CH3CN],Rt3.30min);&NMR(CDC13,300MHz):57.77國7.63(m,5H),4.77(s,2H),4.62(s,2H),4.27(d,J=7.04Hz，2H),4.22(s,3H)53.22-3.52(m,4H),1.88-1.69(m,4H)，1.54畫1.30(m,4H),L03(t,J=7.04Hz,3H),0,55-0.46(m，4H);MS(ESI)附/z622(M+1)+.實施例21(5-{[(3,5-雙-三氟甲基-芐基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-氨基]-曱基}-1-乙基一lH-吡唑并[3,4-b]吡咬-6-基)-雙-環(huán)丙基曱基-胺的合成按類似于實施例19所描述的方式，獲得標題化合物無色的粘稠液體(0.25克，產率66%)。純度93.48%(HPLC:YMCC8,20:80[KH2PO4(0.01M,pH3.2):CH3CN〗，Rt11.97min);NMR(CDC13,300MHz):58.39(s,2H),7.74畫7.67(m,5H),5.01(s,2H),4.77(s,2H)54.48(q,J=7.26Hz,2H),3.13(d,J=6.58Hz,4H),L53(t,J=7.26Hz,3H),0.82-0.96(m,2H),0唇0.36(m,4H),0.07-0.04(m，4H);MS(ESI)m々683(M+1)+,684(M+2)+.實施例22(5國{[(3,5-雙-三氟甲基-芐基)-(5-(4-嗎啉-4-基-苯基)-嘧啶-2-基]-氨基}-曱基)-1-乙基-111-吡唑并[3，4-13]吡啶-6-基)-雙-環(huán)丙基甲基-胺的合成在環(huán)境溫度下，將(5-{[(3,5-雙-三氟甲基-芐基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基)-l-乙基-lH-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)-雙-環(huán)丙基曱基-胺(0.21克，O,3毫摩爾)、三(二亞千基丙酮)二鈀(0.05克，0.05亳摩爾)、O聯(lián)苯)-二-叔丁基膦(O.Ol克，0.03毫摩爾)、叔丁醇鈉(0.06克，0.6毫摩爾)、嗎啉(0.05毫升，0.6毫摩爾)的混合物在甲苯中攪拌24小時。而后，用水淬滅反應混合物，用乙酸乙酯(2x30毫升)提取。將有機提取物合并，用鹽水洗涂，用硫酸鈉干燥，真空濃縮。通過硅膠色譜純化粗品，提供標題化合物淺黃色液體(0.085克，40%)。純度96.84%(HPLC:YMCC8,20:80[KH2PO4(0.01M,pH3.2):CH3CN],PDA264nm,流速1.2mL/min,Rt11.57min);NMR(CDC13,300MHz):S8.18(s52H),7.76-7.66(m,5H),5.03(s,2H),4.80(s,2H),4.48(q,J=7.27Hz,2H),3.89(t,J=4.77Hz,2H),3.28畫3.05(m,8H),1.52(t，J=7.27Hz,3H),0.82-0.96(m,2H),0.42國0.33(m,4H),0.09-0.05(m,4H);MS(ESI)m/z689(M+l)+.實施例23(3國{[(3,5-雙-三氟甲基-芐基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-8-曱基-103喹啉-2-基)-環(huán)丁基曱基-乙基-胺的合成步驟(i):2-(環(huán)丁基甲基-乙基-氨基)-8-曱基-喹啉-3-曱醛的制備在氮氣氛圍中，將碳酸鉀(0.62克，4.5毫摩爾)加入到2-氯-8-甲基-會啉-3-曱醛(0.45克，2.2毫摩爾)和環(huán)丁基曱基-乙基-胺(0.47克，4.1毫摩爾)的無水二甲基甲酰胺(5毫升)溶液中。在室溫攪拌0.5小時之后，在80-95。C加熱反應混合物20小時。而后，將反應冷卻至室溫，加入水(30毫升)和乙酸乙酯(30毫升)，從含水混合物中分離有機層。將有機提取物用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)溶劑。通過硅膠色譜純化殘余物，提供標題化合物淺黃色液體(0.46克，75%)。^NMR(CDCl3,300固z):510.13(s,1H),8.41(s，1H),7.61(d,J=8.17,1H)，7.53(d,J=7.72，1H)，7.61(t,J=7.72,1H),3.55國3.46(m，4H),2.80國2.74(m，1H),2.65(s,3H)52.01國1.67(m,6H)，1.23(t,J=7.04Hz53H).步驟(ii):{3-[(3,5-雙-三氟曱基-千基氨基)-甲基]-8-曱基-喹啉-2-基卜環(huán)丁基曱基-乙基-胺的制備向2-(環(huán)丁基曱基-乙基-氨基)-8-曱基-喹啉-3-甲醛(0.45克，1.6毫摩爾)和雙-三氟曱基-千胺((U9克，1.6毫摩爾)的無水二氯乙烷(IO,O毫升)溶液中加入水醋酸(0.4毫升)，并在室溫攪拌20分鐘。慢慢地加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.68克，3.2毫摩爾)，并在室溫攪拌反應過夜。真空蒸發(fā)揮發(fā)物之后，將水(30毫升)和乙酸乙酯(30毫升)加入到殘余物中，并分離有機層。收集有機層，并用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)溶劑。通過硅膠色譜純化殘余物，提供所需要的化合物無色液體(0.485克，產率60%)。!HNMR(CDCl3,300固z):57.89畫7.75(m,4H),7.53-7.44(m,2H),7.28國7.23(m,1H),3.94(s,2H),3.79(s,2H),3.37國3.24(m,4H),2.70(s,3H),2.69-2.58(m,1H),1.88-1.57(m,6H),U6(t,J=7.04Hz,3H).步驟(iii):(3-{[(3,5-雙-三氟甲基-芐基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-氨基]誦甲基}_8-甲基-喹啉-2-基)-環(huán)丁基曱基-乙基-胺的制備在80°C，將{3-[(3,5-雙-三氟甲基-芐基氨基)-甲基]-8-甲基-喹啉-2-基}-環(huán)丁基曱基-乙基-胺(0.23克，0.46毫摩爾)、5-溴-2-氯嘧啶(0.09克，0.46毫摩爾)和氟化鉀(O.ll克，1.8毫摩爾)的混合物在二甲基曱酰胺(10毫升)中加熱過夜。將反應冷卻至環(huán)境溫度之后，加入水(10亳升)和EtOAc(20毫升)，攪拌0.5小時。而后，分離有機層，并用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并真空蒸發(fā)溶劑。通過硅膠色譜純化粗品，提供標題化合物無色液體(0.14克，47%)。純度96,74%(HPLC:YMCC8,20:80[KH2PO4(0.01M,pH3.2):CH3CN],PDA240nm,流速1.2mL/min,Rt65.59min);!HNMR(CDCl3，300MHz):58.40(s,2H),7.71-7.66(m,4H),7.43-7.38(m,2H)，7.22-7.17(m,1H),4.%(s,2H),4.75(s,2H),3.30(d，J=7.04Hz,2H)，3.2(q,J=7.04Hz，2H),2.69(s，3H),2.67國2.60(m,1H),1.87-1.54(m,6H),l.lO(t,J=7.04Hz,3H).MS(ESI)m/z661(M+1)+;668(M+2)+實施例24(3-{[(3,5-雙-三氟甲基-千基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-8-甲基-會啉-2-基)-雙-環(huán)丙基甲基-胺的合成按類似于實施例23所描述的方式，獲得標題化合物無色液體(0.32克，82%)。純度98.60%(HPLC:YMCC8,20:80[KH2PO4(0.01M,pH3.2):CH3CN],PDA254min,流速1.2mL/min,Rt51.49min);力NMR(CDCl3,300MHz):58.40(s,2H),7.24-7.68(m，4H),7.44陽7.38(m,2H),7.22國7.18(m,1H),5.06(s,2H),4.78(s,2H),3.21(d,J=6.4Hz,4H),2.71(s,3H),1.04國0.97(m,2H),0.39國0.34(m,4H)，0.09-0.06(m,4H);MS(ESI)柳/z619(M+1)+;680(M+2)+.實施例25(3畫{[(3,5-雙-三氟甲基-芐基)-(5-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}_8_甲基-喹啉-2-基)-雙-環(huán)丙基甲基-胺的合成在環(huán)境溫度下，將(3-{[(3,5-雙-三氟甲基-芐基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-氨基]-曱基}-8-甲基-喹啉-2-基)-雙-環(huán)丙基甲基-胺(0.32克，0.47毫摩爾)、三(二亞千基丙酉同)二鈀(0.07克，0,08毫摩爾)、(2-聯(lián)苯)-二-叔丁基膦(0,02克，0.06毫摩爾)、叔丁醇鈉(0.09克，1毫摩爾)、嗎啉(0.08亳升，0.9毫摩爾)的混合物在甲苯中攪拌24小時。而后，用水淬滅反應混合物，用乙酸乙酯(2x30毫升)提取。將合并的有機提取物用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，真空濃縮。通過硅膠色譜純化粗品混合物，提供標題化合物無色固體(O.ll克，35%)。Mp:123畫124。C;純度99.46%(HPLC:YMCProC8,20:80[KH2PO4(0.01M，pH3.2):CH3CN],PDA264證,流速1,2mL/min,Rt31.71min)];iHNMR(CDCl3,300MHz):58.18(s,2H),7.75-7.67(m,4H),7.43誦7.38(m,2H),7.22誦7.18(m,1H),5.05(s,2H),4.79(s,2H)，3.91畫3.85(m,4H),3.21(d,J=6.0Hz,4H)，3.09國3.06(m，4H),2.71(s,3H),1.03-.099(m,2H),0.39國0.34(m,4H),0.09-0.07(m,4H);MS(ESI)mA685(M+1)+.實施例26(3-{[(3,5-雙-三氟甲基-芐基)-(5-乙基-嘧啶-2-基)-氨基]-曱基}-8-曱基-喹啉-2-基)-雙-環(huán)丙基曱基-胺的合成在IO(TC,將(3-{[(3,5-雙-三氟曱基-芐基氨基)-甲基]-8-甲基-喹啉-2-基}-雙-環(huán)丙基甲基-胺(0.32克，0.61毫摩爾)和2-氯-5-乙基嘧咬(0.4ml，3毫摩爾)的混合物在1,3-二曱基-2-咪唑烷酮(5-10毫升)中攪拌過夜。蒸發(fā)揮發(fā)物之后，通過硅膠色譜純化粗品，提供標題化合物無色液體(0.06克，16%)。純度91.67%(HPLC:YMCProC8),20:80[KH2PO4(0.01M,pH3.2):CH3CN],PDA240nm,流速1.2mL/min,PDA240mn;Rt44.76min)];&NMR(CDC13,300MHz):58.28(s,2H),7.76國7.69(m,4H),7,43-7.38(m,2H),7.22-7.17(m,1H),5.08(s,2H)54.81(s,2H),3.22(d,J=6,36Hz，4H),2.71(s,3H),2.56(q,J=7.5Hz,2H),l,29(t,J=7.5Hz,3H),1.08-0.98(m,2H),0.39畫0.34(m,4H),0.12誦0.06(m,4H);MS(ESI)m/z628(M+1)+107實施例27N-[2-(雙-環(huán)丙基曱基-氨基)-8-曱基-喹啉-3-基曱基]-N-(3,5-雙-三氟甲基-芐基)-N',N'-二甲基-嘧啶-2，5-二胺的合成按類似于實施例25所描述的方式，獲得標題化合物無色液體(0.10克，37%)。純度99.43%(HPLC:YMCProC8，20:80[KH2PO4(0.01M,pH3.2):CH3CN]，PDA264nm,流速1.2mL/min,Rt31.35min);力NMR(CDC13,300MHz):58.11(s,2H),7.75-7.66(m,4H),7.42畫7.37(m,2H),7,22-7.18(m,1H),5.04(s，2H),4.78(s,2H)，3,22(d,J=6.3Hz,4H),2.88(s,6H),2.71(s,3H),1.20-,098(m,2H)，0.39-0.34(m,4H),0.10國0.06(m,4H);MS(ES1—A643(M+1)+實施例28-氨基)-曱基)-8-甲基-喹啉-2-基]-雙-環(huán)丙基曱基-胺的合成按類似于實施例25所描述的方式，獲得標題化合物無色液體(0.07克，32%)。純度93.53%(HPLC:YMCProC8,20:80[KH2PO4(0.01M，pH3.2):CH3CN],流速1.2mL/min,Rt9.8min);&NMR(CDC13,300MHz):58.19(s,2H),7.74國7.67(m,4H),7.41-7.39(m,2H),7.21-7.17(m,1H),5.04(s,2H)，4.78(s,2H),3.21(d,J=6.6Hz,4H),3.16國3.13(m,4H)，2.71(s,3H),2.67國2.61(m，4H),2.04(s,3H)，1.03畫.099(m52H),0,38-0.33(m,4H)，0.10國0.06(m,4H).MS(ESI)w/z698(M+1)+.實施例29(3畫{[(3,5-雙-三氟甲基-千基)-嘧啶-2-基-氨基]-甲基}-8-曱基-喹啉畫2畫基)-雙-環(huán)丙基曱基-胺的合成按類似于實施例26所描述的方式，制備標題化合物無色液體(0.14克，36%)。純度97.20%(HPLC:YMCProC8),20:80[KH2PO4(0.01M,pH3.2):CH3CN],PDA240nm,流速1.2mL/min,Rt28.96min)];力NMR(CDC13,300MHz):58.43(d,J=4.5Hz,2H),7.58國7.70(m,4H),7.43-7.39(m，2H),7.22-7.17(m,1H),6.86(t,J=4.5Hz,1H),5.10(s,2H),4.82(s,2H),3.22(d,J=6.3Hz,4H)，2.71(s,3H),1.08畫0.99(m，2H),0.41-0.34(m,4H),0.11畫0.06(m,4H).MS(ESI)w/z600(M+1)+,實施例30(3-{[(3,5-雙-三氟甲基-千基)-(5-溴-吡啶-2-基)-氨基]-曱基}-8-甲基-喹啉-2-基)-雙-環(huán)丙基曱基-胺的合成在80-10(TC，將(3-{[(3,5-雙-三氟曱基-芐基氨基)-甲基]-8-甲基-喹啉-2-基)-雙-環(huán)丙基甲基-胺(0.3克，0.57毫摩爾)、三(二亞節(jié)基丙酮)二鈀(0.015克，0.016毫摩爾)、4,5-雙-二苯基膦基-9,9-二曱基黃嘌呤(0.03克，0.05毫摩爾)、叔丁醇鈉(0.08克，0.86毫摩爾)、2,5-二溴代吡咬(0.17gl，0.74毫摩爾)的混合物在甲苯中攪拌4小時。而后，將反應冷卻至環(huán)境溫度，用水稀釋，并用乙酸乙酯(2x30毫升)提取。將合并的有機提取物用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，真空濃縮。通過硅膠色譜純化粗品，提供標題化合物無色液體(0.055克，14%)。純度99.56%(HPLC:YMCProC8，20:80[KH2PO4(0.01M,pH3.2):CH3CN],PDA240nm,流速1.2mL/min,Rt52.70min)];丄HNMR(CDC13,300MHz):58.22(d,J=2.4Hz,1H),7,77國7.32(m,4H)57.46陽7.40(m,3H),7.26國7.23(m，1H),6.34(d，J=6.9Hz,1H),5.01(s，2H),4.79(s,2H),3.18(d,J=6.0Hz4H),2.71(s,3H),1.05-.099(m,2H),0,41-0.36(m,4H),0.10-0.07(m,4H).MS(ESI)m/z678(M+1)+,679(M+2)+實施例31(3-([(3,5-雙-三氟曱基-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-曱基)-6畫異丙基-5-曱基-吡啶-2-基)-雙-環(huán)丙基甲基-胺的合成按照實施例8中提到的相似的試驗方法，由2-(雙-環(huán)丙基甲基-氨基)-6-異丙基-5-曱基-吡啶-3-曱醛制備標題化合物(0.2克，38.0%)。純度96.43%(HPLC:SymmetryShieldRP8,,210nm,Rt9.156min);&NMR(CDC13,400MHz):57.72(s,IH)，7.68(s,2H),7.17(s,1H),4.79(s,2H),4.64(s,2H),4.18(s,3H),3.14-3.09(m,1H),2.95(d，J-7.0Hz,4H),2,16(s,3H)，1.19(d,J=6.7Hz,6H),0.84畫0.77(m,2H),0.30-0.07(m,4H),國0.02-0.01(m,4H);CIMS:w/z595(M+,100%);IR(neat,cm")2963,1583110實施例32(3-([(3,5-雙-三氟甲基-芐基H2-曱基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基)-6-異丙基-吡啶-2-基)-雙-環(huán)丙基曱基-胺的合成按照在實施例31中提到的相似的試驗方法，制備標題化合物(0.2克，25.0%)。純度98.49%(HPLC:SymmetryShieldRP8，，210nm,Rt8.281min);&NMR(CDC13,400MHz):57.77(s,1H),7.73(s,2H),7.43(d,J=7.0Hz,1H),6.78(d,J=7.0Hz,IH)，4,83(s,2H),4.68(s,2H),4.22(s,3H),3.03(d,J=6.0Hz,4H),3.00陽2.94(m,1H),1.28(d,J=6,8Hz,6H),0.91畫0.84(m,2H),0.37國0.32(m,4H)，O.lO-O.Ol(m,4H);CIMS:w/z581(M+,100%);IR(neat,cm")2964,1583.實施例33(3畫{[(3,5-雙-三氟曱基-芐基)-(2-曱基-211-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-6-乙基-5-甲基-吡啶-2-基)-雙-環(huán)丙基甲基-胺的合成按照與實施例31中提到的方法的相似的試驗方法，制備標題化合物(0.2克，24.0%)。純度95.41%(HPLC:SymmetryShieldRP8,-曱基卜5-甲基-6國苯基-p比啶-2-基)-雙-環(huán)丙基甲基-胺的合成,N、N按照與實施例31中提到的方法相似的試驗方法，制備標題化合物(0.24克，34%)。純度97.41%(HPLCSymmetryShieldRP8(150X4.6){G.Q1MKH2PO4:ACN}210nm,RT:11.73min;NMR(CDC13，400MHz):S7.73(s,3H),7.5(d,■/=1.6Hz,2H)，7.53-7.33(m,4H),4.88(s，2H),4.71(s,2H)，4,20(s，3H)，2.99(d=6.7Hz，H)，2.23(s,3H)，0.89-0.82(m,4H),0.35-0.32(邁,4H),0.01-0.001(m，4H);ES-MS:w/z:630(100%,M+l).實施例35{5-[[2-(雙-環(huán)丙基曱基-氨基)-8-曱基-喹啉-3-基曱基]-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-氨基]-四唑-2-基}-醋酸乙酯的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage112</formula>按照與實施例l相同的方法，使用溴乙酸乙酯代替環(huán)丙烷甲基溴，制備該化合物(產率66%)。^NMR(CDC13,400MHz):57.84(s,1H),7.69(s,IH),7.67(s,2H),7.44-7.41(m,2H),7,23畫7.21(m,IH),5.25(s,2H),4,93(s,2H),4.66(s,2H),4.30國4.25(m,2H),3.19畫3,17(m,4H)52.70(s,3H),1.30陽1.21(m,3H),0.88國0.85(m,2H),0.39-0.34(m，4H),0.09畫0.05(m,4H);(ES國MS):m/z676(M++1,100%);IR(neat,cm-1):3003，2925，1760,實施例36(3-{[(3,5-雙-三氟曱基-芐基)-(4-氯-[1,3,5]三嗪-2-基)-氨基]-曱基}-8-曱基-喹啉-2-基)-雙-環(huán)丙基曱基-胺的合成步驟(i):N-氰基氯甲脒的合成CVN、NNH2將濃鹽酸(125毫升)冷卻至-18。C。將氰氨基鈉(15克，160毫摩爾)溶于20毫升水中，并迅速地加入到鹽酸中。將燒瓶的溫度保持在-20-35。C，并將內含物攪拌30分鐘。將燒瓶升溫到4(TC，并再次冷卻到-l(TC。將獲得的沉淀(N-氰基氯甲脒)過濾，用水(5毫升)洗滌，真空干燥，得到IO克物質，其不用任何純化就可以直接地用于下一步(產率57.8%)。步驟(ii):2,4-二氯-[1,3,5]三嗪的合成N、將N-氰基氯甲脒(6克，50毫摩爾)加入到二氯曱烷(50毫升)中，并冷卻到0°C。向其中加入POCl3(4.1毫升，50毫摩爾)，隨后加入DMF(50毫摩爾)。在室溫下，將燒瓶的內含物從0。C開始攪拌過夜。將水(100毫升)加入到燒瓶中，用二氯曱烷(100毫升X3)提取化合物。用硫酸鈉干燥有機層，真空濃縮，提供4.2克無色固體(產率48.8%)。工HNMR(CDCl3,400顧z):58.2(s,1H).步驟(iii):(3-{[(3,5-雙-三氟甲基-芐基)-(4-氯-[1,3,5]三嗪-2-基)-氨基]曱基}-8-甲基-喹啉-2-基)-雙-環(huán)丙基曱基-胺的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage114</formula>將3-((3,5-雙(三氟曱基)節(jié)基氨基)曱基)-N,N-雙(環(huán)丙基甲基)-8-甲基喹啉-2-胺(實施例1步驟-iii)(0.2克，0.38亳摩爾)、二異丙基乙胺(54ju1,0.42毫摩爾)的混合物加入到DMF(20毫升)中，并在O'C攪拌5分鐘。在0。C，將2,4-二氯-[1，3，5]三嗪(84毫克，0.57毫摩爾)加入到燒瓶中，并將內含物攪拌30分鐘。將反應混合物加入到乙酸乙酯(IOO毫升)中，并用水(IOO毫升X3)洗滌。分離有機層，用硫酸鈉干燥，真空濃縮。在柱色鐠(硅膠230-400目)上純化粗品。用2%乙酸乙酯/己烷洗脫，提供無色膠狀物質(產率67.9%)。純度98.660/。；iHNMR(CDC13):58.53誦8.51(m,lH),57.77-7.70(m,4H),7.47誦7.43(m,2H)，7.24(s,lH)，5.14-5.11(m,2H),4.82-4.77(m,2H),3.20-3.19(m,4H)，2.71(s,3H),1.03-0.86(m,2H),0.41國0.39(m,4H),0.1l畫0.0.06(m,4H);ES-MS:m/z635(M+,1000/0)IR(neat)cm":3386,2925,1566,1498,1421，1383,1354，1278,1174,1135,977,900,806,763,706,682,617.實施例37N-[2-(雙-環(huán)丙基甲基-氨基)-8-甲基-喹啉-3-基甲基]-N-(3,5-雙-三氟曱基-節(jié)基)-N',N'-二甲基-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺的合成步驟(i):(4-氯-[1,3,5]三溱-2-基)-二甲基-胺的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage114</formula>將N-氰基氯甲脒(2.4克，20毫摩爾)加入到二氯甲烷(50毫升)中，并冷卻至0。C,加入POCl3(3.2毫升，40毫摩爾)，隨后加入DMF(40毫摩爾)。從0。C起始，將燒瓶的內含物攪拌過夜，而后慢慢地加溫至室溫。將水(100毫升)力a入到燒瓶中，用二氯曱烷(IOO毫升X3)提取化合物。用硫酸鈉干燥有機層，真空濃縮，提供0.8克無色固體(產率22.2%)。&NMR(CDC13,400固z):58.34(s，lH),3.22國3.90(2s,6H);(EI-MS)w/z:159(M++1,100%).步驟(ii):N-[2-(雙-環(huán)丙基曱基-氨基)-8-甲基-喹啉-3-基甲基]-N-(3,5-雙-三氟甲基-千基)-N'，N'-二甲基-[l,3,5]三。秦-2,4-二胺的合成將3-((3,5-雙(三氟甲基)節(jié)基氨基)曱基)-N,N-雙(環(huán)丙基甲基)-8-曱基壹啉-2-胺(實施例1，步驟-iii)(0.3克，0.57毫摩爾)、二異丙基乙胺(810.69毫摩爾)的混合物加入到DMF(20毫升)中，并在O'C攪拌5分鐘。然后向其中加入(4-氯-[1,3,5]三。秦-2-基)-二甲基-胺(100毫克，0.69毫摩爾)，并將內含物在60。C攪拌30分鐘。將反應混合物加入到乙酸乙酯(IOO毫升)中，并用水(IOO毫升X3)洗滌。分離有機層，用硫酸鈉干燥，真空濃縮。在柱色譜(硅膠230-400目)上純化粗品。用2%乙酸乙酯/己烷洗脫，提供265毫克無色固體(產率71.6%)。純度99.24%;iHNMR(CDCl3):58.32-8.3l(m,1H),7.77國7.71(m，4H),7.43-7.42(m，2H),7.24(s,lH),5.08國4.98(m,2H),4.84-4.67(m,2H)，3.21國3.09(m,麗)，2.71國2.62(m,4H),2.17(s,3H),1.14-0.84,(m,2H)，0.38畫0.36(m,4H),0.07-0.04(m,4H).ES誦MS:m/z644(M++l,100%);IR(neat)cm-1:3385,2926,1618,1572:1510,1482,1408,1381，1353，1278,1234,1176,1135,1006，971,898,813:762,706,682,590.實施例38(3-{[(3,5-雙-三氟甲基-芐基)-(4-嗎啉-4-基-[1,3,5]三嗪-2-基)-氨基]-115甲基}-8-甲基-喹啉-2-基)-雙-環(huán)丙基曱基-胺的合成將(3畫{[(3,5畫雙-三氟曱基-芐基)-(4-氯-[l,3,5]三嗪-2-基)-氨基]甲基}-8-甲基-喹啉-2-基)-雙-環(huán)丙基甲基-胺(實施例36)(60亳克，0.09毫摩爾)、二異丙基乙胺(13jal，0.1毫摩爾)的混合物加入到DMF(IO毫升)中。將燒瓶冷卻至0。C,攪拌內含物5分鐘。向其中加入嗎啉(12jul，0.13毫摩爾)，在0。C連續(xù)攪拌30分鐘，而后加溫至室溫。將燒瓶的內含物加入到100毫升EtOAc中，用水(IOO毫升X3)洗滌。分離有機層，用硫酸鈉干燥，真空濃縮。在柱色譜(硅膠230-400目)上純化粗品。用2。/oEtOAc/己烷洗脫，提供58亳克無色物質(產率78%)。純度97.34%;&NMR(CDC13):58.33-8.30(m,1H),7.78-7.72(m,4H),7.44國.42(m,2H)，7.24(s，1H),5.09國4.65(m,4H),3.715(m,8H),3.20-3.19(m,4H),2.7(s,3H),1.14-0.83(m,2H),0.40-0.38(m,4H),0.07-0.06(m,4H);ES-MS:m/z686(M++1,100%);IR(neat)cm":3395,2925,2855:1618,1509,1515,1493,1445,1383,1351,1278,1225，1176,1136,1136,1019,991,972,897,858,812,761,706，682,582.實施例39(5-{[(3,5-雙-三氟曱基-芐基)-(4-N,N-二曱基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-氨基]-甲基卜l,3-二甲基-lH-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)-雙-環(huán)丙基甲基-胺的合成在(TC，將(5-[(3,5-雙-三氟甲基-節(jié)基氨基)-甲基]-l,3-二甲基-lH-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基卜雙-環(huán)丙基曱基-胺(400毫克，0.76毫摩爾)和二異丙基乙胺(197毫克，1.5毫摩爾)的混合物在DMF(25毫升)中攪拌5分鐘。然后加入(4-氯-[1,3,5]三嗪-2-基)-二曱基-胺(144毫克，0.91毫摩爾)，并在60。C加熱燒瓶1小時。將反應混合物加入到EtOAc(200毫升)中，并用水(200毫升X4)洗滌，最后用鹽水(IOO毫升)洗滌。用柱色譜(硅膠230-400目)純化粗品。用1.5。/。EtOAc/己烷洗脫，提供160毫克膠狀物質(產率32.45%)。純度93%;力NMR(CDC13):58.32-8.29(m,lH),7.70-7.62(m,4H),7.24(S51H),5.05-4.95(m,2H)，4.82國4.67(m,2H)，43.97(s,3H),3.21畫3.09(m,10H),2.4(s,3H)，0.94國0.85(m，2H),0.39國0.36(m,4H),0,07-0.04(m,4H);ES國MS:m/z648(M++1,100%).IR(neat)cm":3416,3080,3004,2931,1610,1573，1510,1318,1278,1175,1135,1005，813,682.實施例40(3誦{[(3,5-雙-三氟甲基-芐基)-(2-甲基-211-四唑-5-基)-氨基]-甲基}畫6-曱基-喹啉-4-基)-雙-環(huán)丙基甲基-胺的合成步驟(i):2-(對甲苯基氨基-亞甲基)-丙二酸二乙酯的合成將對曱苯胺(10克，0.093摩爾)加入到2-乙氧基亞甲基-丙二酸二乙酯(24.2克，O.ll摩爾)中，并在110。C加熱2小時。減壓濃縮反應混合物，從反應中除去釋放出的乙醇。用殘余物(25.8克，100%)進行下一個反應，不用任何純化。步驟(ii):4-氯-6-甲基-喹啉-3-羧酸乙酯的合成在0。C,用20分鐘將氧氯化磷(83.6毫升，900毫摩爾)慢慢地加入到2-(對甲苯基氨基-亞曱基)-丙二酸二乙酯(28克，90毫摩爾)中，而后在115。C加熱5小時。減壓蒸餾出過量P0C13,用飽和碳酸鈉中和殘余物，用乙酸乙酯(500毫升X3)提取，用水(500毫升)和氯化鈉(500毫升)洗滌。濃縮有機層，通過柱色譜純化，使用100-200目硅膠；用5°/。乙酸乙酉旨/石油醚洗脫為淺黃色固體(12.0克，產率51%)。iHNMR(CDCl3,200固z):59.1(s,1H),8.1(s，1H),8.02國7.98(d,J=8.5Hz1H),7.66國7.62(d,J=8.5Hz1H),4.54-4.44(q,J=7.2Hz2H),2.58(s,3H),1.50國1.42(t，J=7.1Hz,3H);(CI畫MS)m/z:250(M+1+,100%).步驟(iii):(4-氯-6-甲基-喹啉-3-基)-曱醇的合成在氮氣氛中，將4-氯-6-甲基-喹啉-3-羧酸乙酯(4克，16毫摩爾)加入到干燥THF(150毫升)中，并且在-78。C用30分鐘時間加入DIBAL-H(20。/。溶液，在甲苯中)(12.5毫升，100毫摩爾)。從-78。C至室溫攪拌燒瓶48小時，而后冷卻至0。C。用飽和氯化銨溶液(150毫升)淬滅過量DIBAL-H。過濾沉淀，用乙酸乙酯洗滌。用水(500毫升X3)洗滌濾液。分離有機層，用硫酸鈉干燥，真空濃縮。將獲得的固體用1%EtOAc/己烷(150毫升X3)洗滌，以除去未反應的酯。將得到的白色固體過濾，真空干燥，得到1.7克物質(產率51.5%)。！HNMR(CDCl3,200MHz):58.88(s，1H),7.99國7.95(m,2H),7.58-7.54(d,J=8.5Hz1H),5.00(s,2H),2.57(s,3H);(CI國MS):附/z207(M+，100%).步驟(iv):4-氯-6-甲基-喹啉-3-曱醛的合成118將(4-氯-6-甲基-喹啉-3-基)-甲醇(500亳克，2.42毫摩爾)加入到二氯曱烷中，并向其中加入活化的氧化錳(IV)(6.6克，70毫摩爾)。攪拌內含物1小時。過濾氧化錳，用二氯曱烷(300毫升)洗滌。真空濃縮濾液，提供422毫克無色固體(產率85.2%)。iHN證(CDCl3,200畫z):510.70(s，1H)59.20(s,1H)8.16-8.04(m,2H),7.77-7.72(d,J=8.5Hz,1H),2.63(s,3H);(CI-MS):w/z205(M+，100%).步驟(v)4-(雙-環(huán)丙基曱基-氨基)-6-甲基-喹啉-3-曱醛的合成向N二-環(huán)丙基曱胺(263毫克，2毫摩爾)和碳酸鉀(484毫克，3毫摩爾)的混合物中加入在DMSO(25毫升)中的4-氯-6-甲基-喹啉-3-甲醛(360毫克，1.7毫摩爾)，并將燒瓶的內含物在130。C攪拌3小時。將反應混合物用EtOAc(200毫升)稀釋，并用水(200毫升X4)洗滌，最后用鹽水(100毫升)洗滌。分離有機層，用硫酸鈉干燥，真空濃縮。用柱色譜(硅膠230-400目)純化粗品。用10%EtOAc/己烷洗脫，提供化合物黃色油(0.325克，產率62%)。力NMR(CDC13，400MHz):510.53(s，1H),9.09(s,1H),8.00-7.98(d,J=8.5Hz，1H),7.86(s,lH),7.60國7.58(d,J=8.5Hz,lH)3.54-3,52(d,J=6,7Hz,4H),2,58(s,3H),1.40-1.25(m,2H),0.49畫0.47(m,4H),0,08-0.06(m,4H);(CI國MS):w/z295(M+1+,100%).步驟(vi)(3-[(3,5-雙-三氟曱基-芐基氨基)-甲基]-6-甲基-喹啉-4-基卜雙-環(huán)丙基曱基-胺的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage120</formula>將4-(雙-環(huán)丙基曱基-氨基)-6-曱基-喹啉-3-曱醛(310毫克，1毫摩爾)、3,5-雙-三氟甲基-節(jié)胺(334毫克，1.3毫摩爾)和醋酸(63jul,1毫摩爾)的混合物加入到甲醇(20毫升)中，并在0。C攪拌M分鐘。在5分鐘期間內，分批向其中加入硼氬化鈉(130毫克，2毫摩爾)。在室溫下攪拌內含物l小時，而后接納在EtOAc(250毫升)中，用水(250毫升X3)洗滌。分離有機層，用石危酸鈉干燥，真空濃縮。用柱色譜(硅膠100-200目)純化粗品。用2。/。EtOAc/己烷洗脫，提供0.490克膠質油(產率89.2%)。&NMR(CDC13,400固z):58.86(s,1H)，8.00國7.75(m,6H),7.48誦7.45(d,J=8,3Hz，1H)4.08-4.01(m,4H),3.24-3.20(m,4H),2.53(s,3H),0.96誦0.93(m,2H),0.37-0.35(m,4H),0.07畫0.Cl(m,4H);(CI-MS):附/z522(M+1+,100%).步驟(vii):[4-(雙-環(huán)丙基甲基-氨基)-6-曱基-喹啉-3-基甲基]-(3,5-雙-三氟甲基-芐基)-氰酰胺的合成在室溫下，將{3-[(3,5-雙-三氟甲基-芐基氨基)-甲基]-6-曱基-喹啉-4-基}-雙-環(huán)丙基甲基-胺(490毫克，0.94毫摩爾)和碳酸氫鈉(159毫克，1.87毫摩爾)的混合物在甲醇(IO毫升)中攪拌5分鐘。向其中加入溴化氰(149毫克，1.40毫摩爾)，并在室溫下攪拌內含物30分鐘。將反應混合物用EtOAc(200毫升)稀釋，并用水(200毫升X3)洗滌。分離有機層，用硫酸鈉干燥，真空濃縮。用柱色譜(硅膠230-400目)純化粗品。用0.5%甲醇/二氯甲烷洗脫，提供0.460克油性化合物(產率89.6%)。丄HNMR(CDC13,400MHz):58.86(s,1H),8.00國7.75(m,6H),7.53-7.52(d,J=6.7Hz1H)4.08-4.01(m,4H),3.21-3.19(m,J=6.7Hz,4H),2.53(s,3H),0.96-0.93(m,2H),0.37-0.35(m,4H),0.07-0.01(m,4H);(CI-MS):w/z547(M+1+，,100%).步驟(viii):(3-([(3,5-雙-三氟曱基-芐基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}_6-甲基_喹啉-4-基)-雙-環(huán)丙基甲基-胺的合成將[4-(雙-環(huán)丙基曱基-氨基)-6-甲基-喹啉-3-基曱基]-(3,5-雙-三氟甲基-芐基)-氰酰胺(450毫克，0.824毫摩爾)、溴化鋅(222毫克，0.986毫摩爾)和疊氮化鈉(74毫克，1.138毫摩爾)的混合物在水(50毫升)中回流加熱5小時。將燒瓶冷卻到室溫，并向其中加入5%鹽酸。用EtOAc(lOO毫升X3)提取反應混合物。分離有機層，用硫酸鈉干燥，真空濃縮，提供700毫克粗品化合物，其不用任何純化就可以直接地用于下一步。方案(ix):(3-([(3,5-雙-三氟甲基-芐基H2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-曱基}-6-甲基-喹啉-4-基)-雙-環(huán)丙基甲基-胺的合成在0°C,將(3-([(3,5-雙-三氟曱基-千基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-曱基}_6-甲基-喹啉-4-基)-雙-環(huán)丙基甲基-胺(700毫克，1.18毫摩爾)和氫化鈉(60%)(61毫克，1.5毫摩爾)的混合物在DMF(25毫升)中攪拌5分鐘。然后向其中加入碘甲烷(337克，2毫摩爾)，并另外連續(xù)攪拌30分鐘。將反應混合物用EtOAc(200毫升)稀釋，并用水(200毫升X4)洗滌，最后用鹽水(IOO毫升)洗滌。分離有機層，用硫酸鈉干燥，真空濃縮。用柱色譜(硅膠230-400目)純化粗品。用1.5Q/。tOAc/己烷洗脫，提供0.205克膠狀物質(產率28.63%)。純度95%;&NMR(CDC13):58.61(s,1H),7.97-7.95(d,J=8.3Hz1H),7.78-767(m,4H)，7.48國7.46(d,J=6.7Hz,1H)，5.10(s,2H)54.79(s,2H),4.18s,3H),3.18-3.16(d,J=6.7Hz,4H)2.53(s,3H),0.81-0.77(m，2H)，0.31-0.29(m,4H),-0.008—0.02(m,4H).ES-MS:w/z604(M++1,100%);IR(neat)cm-1:3004,1575,1505,1508,1426,1379,1279,1173,1134,1019,903,827,754,706,682.實施例41(3-U(3,5-雙-三氟甲基-芐基)-(2-曱基-2H-四唑-5-基)-氨基]-曱基卜喹啉_4-基)-雙-環(huán)丙基甲基-胺的合成步驟(i):2-苯基氨基亞甲基-丙二酸二乙酯的合成將苯胺(IO克，107毫摩爾)、2-乙氧基亞曱基-丙二酸二乙酯(27.8克，128毫摩爾)的混合物在110。C加熱2小時。減壓濃縮反應混合物，從反應中除去釋放出的乙醇。用殘余物(28.2克)進行下一個反應，不用任何純化。步驟(ii):4-氯-喹啉-3-羧酸乙酯的合成在0。C,用20分鐘將氧氯化磷(98.6毫升，1.06摩爾)慢慢地加入到2-苯基氨基亞曱基-丙二酸二乙酯(28克，106毫摩爾)中，而后在115°C加熱5小時。減壓蒸餾出過量P0Cl3，用飽和碳酸鈉中和殘余物，用乙酸乙酯(500毫升X3)提取，用水(500毫升)和氯化鈉(500毫升)洗滌。濃縮有機層，通過柱色譜純化，使用100-200目硅膠；用5%乙酸乙酯/石油醚洗脫，提供12.5克產物(產率50%)淺黃色固體。ES誦MS:m/z236(M++1，100%).步驟(iii):4-(雙-環(huán)丙基曱基-氨基)-喹啉-3-羧酸乙酯的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage123</formula>將4c-喹啉-3-羧酸乙酯(5克，20毫摩爾)和雙-環(huán)丙基曱基-胺(3.98克，30毫摩爾)的混合物加入到異丙醇(50毫升)中，并將反應混合物回流10小時。然后減壓除去異丙醇，用石油醚洗滌粗品，干燥，提供5.4克(產率79%)黃色膠狀物質。ES-MS:m/z325(M++l,100%).步驟(iv):[4-(雙-環(huán)丙基甲基-氨基)-喹啉-3-基]-曱醇的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage123</formula>在-78。C，在氮氣氛中，將4-(雙-環(huán)丙基甲基-氨基)-喹啉-3-羧酸乙酯(1克，3.0毫摩爾)加入到DCM中，并在相同溫度下、在20分鐘期間內加入DIBAL-H(8.76毫升(20。/。溶液，在甲苯中)，12毫摩爾)。將反應混合物在室溫下連續(xù)攪拌48小時。將它再次冷卻至-78。C，用20分鐘'隻慢地加入飽和酒石酸鉀鈉溶液(15亳升)，用乙酸乙酯(IOO毫升X3)提取，用水(IOO毫升)洗滌。用硫酸鈉干燥有機層，減壓濃縮，通過柱色譜純化，使用100-200目硅膠。用1%曱醇/二氯曱烷洗脫，提供0.450克黃色膠狀物質(產率45%)。HNMR(CDC13)5:8.89(s,1H),8,13國8.10(d,J=9.134,1H),8.07-8.04(d,,J=9.40，1H)7.67(dd,J=I.48，1.34Hz,1H),7.49(dd,J=1.6,1.4Hz,1H),5.00(s,2H),3.32隱3.31(d,J=6.99,4H),1.03誦0.96(m,2H),0.45-0.40(m,4H),0.06國0.02(m，4H);ES-MSm/二283(M++1,100%).步驟(v):4-(雙-環(huán)丙基甲基-氨基)-喹啉-3-甲醛的合成在室溫下，將[4-(雙-環(huán)丙基曱基-氨基)-喹啉-3-基]-曱醇(450毫克，1.5毫摩爾)和Mn02(1.3克，15毫摩爾)的混合物在二氯曱烷(15毫升)中攪拌30分鐘。將反應混合物用二氯甲烷通過硅藻土過濾。減壓濃縮濾液，提供400毫克(產率90%)黃色膠狀物質。(CI-MS):w/z:281(M++1,100%).步驟(vi):{3-[(3,5-雙-三氟曱基-芐基氨基)-甲基]-喹啉-4-基}-雙-環(huán)丙基曱基-胺的合成向4-(雙-環(huán)丙基甲基-氨基)-喹啉-3-甲醛(400毫克，1.4毫摩爾)，3,5-雙-三氟曱基-千胺(380毫克，1.5毫摩爾)在甲醇(20毫升)混合物中加入醋酸(2滴)。在室溫下攪拌內含物30分鐘，并在0'C、5分鐘期間內將氰基氫硼化鈉(176毫克，2.8毫摩爾)加入到其中。將燒瓶升溫至室溫，繼續(xù)攪拌l小時。真空除去甲醇，并將水(15毫升)力。入到殘余物中。用乙酸乙酯(IOO毫升X3)提取粗品；用水(IOO毫升X3)洗滌有機層，用硫酸鈉干燥。真空濃縮，提供0.468克(產率65%)黃色膠狀物質。工HNMR(CDC13)5:8,93(s,1H),8.11國8.06(m,2H),7.87-7.75(m,3H),7.63(t,J=4.2Hz,1H),7'48(t,J=4.2Hz),1H),4.09(s,2H),4.02(s,2H),3.26-3.24(m,4H)，0.95-0.86(m,2H),0.41畫0.34(m,4H),0.06國0.02(m,4H);ES-MS:w/z508(M++1,100%).步驟(vii):[4-(雙-環(huán)丙基曱基-氨基)-喹啉-3-基曱基]-(3,5-雙-三氟甲基-芐基)-氰酰胺的合成在0°C,將{3-[(3,5-雙-三氟甲基-節(jié)基氨基)-甲基]-喹啉-4-基}-雙-環(huán)丙基曱基-胺(460毫克，0.9毫摩爾)和碳酸氫鈉(151毫克，1.8毫摩爾)的混合物在甲醇(20毫升)中攪拌30分鐘，然后加入溴化氰(190毫克，1.8毫摩爾)，并將得到的反應混合物在室溫下攪拌1小時。真空除去甲醇，將水(50毫升)加入到反應混合物中；用乙酸乙酯(IOO毫升X3)提取粗品，然后用水(IOO毫升X3)洗滌，將合并的有機層用硫酸鈉干燥，濃縮，提供0.360克(產率7%)淺黃色固體。&NMR(CDC13)5:8.91(s,1H),8.13畫8.11(d,J=8.33,1H),8.05-8.03(d,1H,J=9.14),7'90(S51H),7.81(s,2H),7.70(t，1H)，7.52(t,12H)，4.62(s,2H)54.39(s，2H)，3.23畫3.21(d,J=6.71Hz,4H),0.88國0.81(m，2H),0.39-0.37(m,4H),0.08腸0.04(m，4H);ES-MS:m/z533(M++1，100%).步驟(viii):(3-([(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-曱基}_喹啉_4-基)-雙-環(huán)丙基曱基-胺的合成將[4-(雙-環(huán)丙基甲基-氨基)-喹啉-3-基甲基]-(3,5-雙-三氟曱基-芐基)-氰酰胺(350毫克，0.65毫摩爾)、疊氮化鈉(51毫克，0.78毫摩爾)和溴化鋅(175毫克，0.78毫摩爾)的混合物加入到水(15毫升)中，并回流1小時。加入5%鹽酸，用乙酸乙酯(IOO毫升X3)提取粗品，用水(75毫升)洗滌；用硫酸鈉干燥有機層，濃縮，提供0.300克(產率80%)黃色膠狀物質。其可以直接在下一個反應中使用。步驟(ix)..(3-{[(3,5-雙-三氟甲基-芐基)-(2-甲基-2^四唑-5-基)-氨基〗-曱基}-喹啉-4-基)-雙-環(huán)丙基曱基-胺的合成在0°C,將(3-([(3,5-雙-三氟甲基-芐基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-曱基卜喹啉_4-基)-雙-環(huán)丙基曱基-胺(300毫克，0.52毫摩爾)和氬化鈉(31毫克，0J8毫摩爾)的混合物加入到DMF(IO毫升)中，攪拌20分鐘，然在該溫度下后加入碘曱烷(0.067毫升，1.04毫摩爾)，攪拌1小時。將水(20毫升)加入到反應混合物中，用乙酸乙酯(IOO毫升X3)提取，用水(75毫升)洗滌有機層。用硫酸鈉干燥，真空濃縮，得到粗品，將其用柱色譜純化，使用230-400目硅膠，用5%乙酸乙酯/石油醚洗脫，提供0.107克(產率35%)黃色膠狀物質。純度94%;&NMR(CDC13):58.68(s,lH),8.09畫8.04(m，2H),7.75國7.47(m，5H)，5.09(s,2H)4.80(s,2H),4.18(s,3H),3.20國3.18(d,J=6.7Hz,4H),0.91畫0.76(m,2H),0.31國0.30(m,4H),國0.008畫-0.05(m,4H);ES國MS:m/z590(M++1,100%);IR(neat)cm":3385,2926,1567,1500,1380,1279，1174:1134,1020,903,843,766,706,682.實施例42(6-{[(3,5-雙-三氟甲基-芐基)陽(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-曱基〉-2,3-二曱基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-雙-環(huán)丙基曱基-胺的合成步驟(i):N-(2,3-二曱基-3H-咪唑-4-基)-乙酰胺的合成將5%鈀/碳(7.5克)加入到500毫升圓底燒瓶中，并向其中加入1,4-二噹烷(450毫升)。將1,2-二甲基-5-硝基-111-咪唑(15.0克，106.2毫摩爾)加入到其中，并在室溫下、在氬氣氛圍下平緩地攪拌12小時。非常慢地加入乙酸酐(30.1毫升，318.6毫摩爾)，并在室溫下繼續(xù)攪拌5小時；然后將反應混合物通過硅藻土，用二氯甲烷(500毫升)洗滌，真空濃縮濾液，得到15.0克(產率92%)暗黃色油狀液體。NMR(CDC13):58.57(bs,1H),6.65(s,lH),3.39-3.34(s,3H)，2.37-2.31(s,3H),2.28陽2.24(s,3H);(CI-MS):m/z153(M+100%)，110.步驟(ii):5-氯-23-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-曱醛的合成在0。C，將N-(2,3-二甲基-3H-咪唑-4-基)-乙酰胺(15.0克，988.0毫摩爾)加入到POCl3(54.8毫升，588毫摩爾)中，在90。C攪拌3小時，然后在相同溫度下、在30分鐘期間內將DMF(22.72毫升，294毫摩爾)慢慢地加入到其中。將反應在相同溫度下繼續(xù)攪拌1.5小時。減壓蒸餾出過量P0Cl3,然后用碳酸鈉飽和溶液中和殘余物，用乙酸乙酯(600毫升X3)提取，用水(300毫升)洗滌，用硫酸鈉干燥有機層，真空濃縮。通過柱色譜純化粗品化合物，使用100-200目硅膠。用1%曱醇/二氯曱烷洗脫，得到5.25克(產率:25.6。/。)無色固體？HNMR(CDCl3):510.5(s,1H),8.46(s,lH),3.83(s,3H),2.67(s，3H);(CI掘)m/z210(M+1+,100%),步驟(iii):5-氯-2,3-二曱基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲醛肟的合成在(TC，向5-氯-2，3-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲醛(4.2克，20毫摩爾)和鹽酸羥胺(2.8克，40毫摩爾)的甲醇混合物中加入三乙胺(5.415毫升，40毫摩爾)，然后在室溫下攪拌反應混合物12小時。減壓蒸餾出甲醇，而后將殘余物加入到水冷水(500毫升)中，攪拌15分鐘。濾出得到的固體，用水(500毫升)洗滌，而后真空干燥，得到3.0克(產率66.9%)無色固體。(CI畫MS):m々225(M+l+,100%),207,178,129.步驟(iv):5-氯-2,3-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-腈的合成127將5-氯-2,3-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲醛肟(2.2克，9.8毫摩爾)加入到乙酸肝(40毫升，過量)中，并在氮氣氛中回流14小時。然后將反應混合物接納在水(250毫升)中，用乙酸乙酯(IOO毫升X3)提取，用飽和碳酸氫鈉溶液(IOO毫升)洗滌，隨后用水(250毫升)洗滌，真空濃縮。用柱色譜純化，使用230-400目硅膠，使用2%丙酮/二氯曱烷，得到1.1克(產率54.4%)純的無色固體。&NMR(CDC13，200MHz):58.67(s,1H),3.75(s，3H),2.66(s,3H);(CI-MS):m/z207(M+1,100%).步驟(v):5-(雙-環(huán)丙基曱基-氨基)-2,3-二曱基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-腈的合成在80毫升微波管中，將5-氯-2,3-二曱基畫3H畫咪唑并[4,5國b]吡啶-6誦腈(1.0克，4毫摩爾)、雙-環(huán)丙基甲基-胺(1.213克，9毫摩爾)和碳酸鉀(1.339克，9毫摩爾)的混合物加入到DMF(20毫升)中，并在250W、120。C用微波照射60分鐘。然后將反應混合物加入到乙酸乙酯(250毫升)中，用水(250毫升X3)洗滌，用無水硫酸鈉干燥有機層，真空濃縮。用柱色譜使用純化粗品化合物，使用230-400目硅膠。用1%異丙醇/二氯甲烷洗脫，得到0,350克(產率24.4%)無色固體。^NMR(CDCl3,200MHz):57.97國7.96(s,1H),3.68國3.67(s,1H),3.62-3.61(d，J=6.7Hz4H)2.56畫2.54(s,3H),0.87國0.81(m,2H)0.57國0.47(m,4H),0.29國0.22(m,4H);(CI國MS):m/z295(M+1,100%).步驟(vi):5-(雙-環(huán)丙基曱基-氨基)-2,3-二曱基-3H-咪唑并[4,5-b]吡。定-6-曱醛的合成在-75。C，將5-(雙-環(huán)丙基甲基-氨基)-2,3-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-腈(0.220克，0.7毫摩爾)加入到二氯甲烷中，并在20分鐘期間內逐滴加入DIBAL-H(20。/。溶液，在曱苯中)(0.630毫升，0.8毫摩爾)，而后在室溫下攪拌12小時。在0。C，用酒石酸鉀鈉的飽和溶液淬滅反應混合物，用乙酸乙酯(250毫升X3)提取粗品，用水(250毫升X3)洗滌，用硫酸鈉干燥合并的有機層，真空濃縮，得到0.220克黃色油狀液體。(CI-MS)m/z:299(M+1,100%).步驟(vii):(6-[(3,5-雙-三氟甲基-芐基氨基)-甲基]-2,3-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基卜雙-環(huán)丙基曱基-胺的合成在0。C,向5-(雙-環(huán)丙基甲基-氨基)-2,3-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b〗吡啶-6-甲醛(0.220克，0.73亳摩爾)和3,5-雙-三氟甲基-芐胺(215毫克，0.87毫摩爾)的甲醇(8毫升)混合物中加入醋酸(0.042毫升，0.073摩爾)，并將得到的反應混合物在相同溫度下攪拌15分鐘。加入NaCNBH3(0.069克，0.011毫摩爾)，并在室溫下攪拌混合物45分鐘。減壓除去甲醇，用乙酸乙酯(250毫升)提取粗品，用水(250毫升X2)洗滌。用無水硫酸鈉干燥有機層，減壓濃縮，得到0.220克無色膠狀化合物。步驟(viii):[5-(雙-環(huán)丙基甲基-氨基)-2,3-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基甲基]-(3,5-雙-三氟甲基-芐基)-氰酰胺的合成在0°C,將(6-[(3,5-雙-三氟曱基-節(jié)基氨基)-曱基]-2，3-二曱基-3H國咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基卜雙-環(huán)丙基甲基-胺(0.220克，0.41摩爾)和碳酸氫鈉(0.071毫克，0.83摩爾)的混合物在曱醇(8毫升)中攪拌15分鐘。加入溴化氰(0.053克，0.05摩爾)，并在室溫下繼續(xù)攪拌1.5小時。減壓除去曱醇，用乙酸乙酯(250毫升)提取，用水(250毫升X2)洗滌，用無水硫酸鈉干燥有機層。減壓濃縮，提供0.220克無色膠狀的化合物。步驟(ix):(6-([(3,5-雙-三氟曱基-節(jié)基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基卜2,3-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-雙-環(huán)丙基甲基-胺的合成將[5-(雙-環(huán)丙基甲基-氨基)-2,3-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基曱基]-(3,5-雙-三氟曱基-芐基)-氰酰胺(0.220克，0.04毫摩爾)、疊氮化鈉(0.130克，2毫摩爾)和氯化銨(0.106克，2毫摩爾)的混合物加入到DMF(15毫升)中，并在90。C加熱2小時。將反應混合物加入到乙酸乙酯(250毫升)中，用水(250毫升X4)洗滌，用無水石危酸鈉干燥有機層，減壓濃縮，得到0.220克無色膠狀液體。步驟(x):(6-([(3,5-雙-三氟甲基-芐基H2-曱基-2H-四唑-5-基)-氨基]-曱基)-2,3-二曱基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-雙-環(huán)丙基甲基-胺的合成130在0°C,向(6-([(3,5-雙-三氟曱基-節(jié)基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-曱基}-2,3-二曱基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-雙-環(huán)丙基曱基-胺(0.220克，3.7毫摩爾)的DMF(8毫升)溶液中加入60%氬化鈉(0.017克，0.741毫摩爾)，并將得到的反應混合物在相同溫度下攪拌15分鐘。而后加入碘曱烷(0.046毫升，0.0741毫摩爾)，并繼續(xù)攪拌30分鐘。用乙酸乙酯(250毫升)提取粗品，用水(250毫升X2)洗滌，用無水硫酸鈉干燥有機層，減壓濃縮。用柱色譜純化，使用230-400目硅膠，用1:1己烷乙酸乙酯洗脫，得到0.010克(產率4.4%)純的無色膠狀化合物。純度90.28%;力NMR(CDC13):57.76國7.65(m,4H),4.94(s,2H),4.64(s,2H),4.8(s,3H),3.73(s,3H),3.01(d,J=6Hz,4H),2.57(s,3H),0.92國0.81(m,2H),0.33畫0.29(m,4H),0.00—0.09(m,4H);ES國MSm/z:608(M+l+,100%);IR(neat)cm":3358,2925,1688,1578,1484,1382,1279,1174,1135,1049，902，752，706，682.實施例433-{[(3,5-雙-三氟甲基-千基)-(2-曱基-211-四唑-5-基)-氨基]-曱基}-111-吲哚-2-羧酸乙酯的合成步驟(i):1H-吲哚-2-羧酸乙酯的合成將1H-吲咮-2-羧酸(1克，6.2毫摩爾)溶于20亳升乙醇中。在0。C，伴隨著攪拌，向其中滴加入亞硫酰氯(5.86克，49.68毫摩爾)，并在室溫下繼續(xù)攪拌30小時。蒸發(fā)過量的S0Cl2,將水加入到殘余物中，過濾懸浮液，提供標題化合物(1.0克，產率85.5%)。131AHNMR(CDC13)D8.85(brs,1H)，7.71畫7.67(m,1H),7.44國7.28(m,2H)7.23-7.12(m,2H),4.41(q，J=12Hz,2H),1.42(t,J=7.0Hz,3H);m/z(CI國MS):1卯(M十+1，100%).步驟(ii):3-甲酰基-lH-吲味-2-羧酸乙酯的合成將N-甲基甲酰苯胺(1.18克，8.73毫摩爾)和POCl3(1.26克，8.2毫摩爾)的溶液在室溫下、在氮氣氛中攪拌0.5小時。加入干燥l,2-二氯乙烷(IO毫升)和1H-吲哚-2-羧酸乙酯(1克，5.29毫摩爾)，并在80。C攪拌懸浮液6小時。將反應混合物倒入50%NaOAc的水溶液(50毫升)中，過濾懸浮液，提供標題化合物(0.890克，產率77.4%)。^NMR(CDCl3)□10.76(s,1H),9.31(brs,1H),8.50-8.47(m，1H),7.45畫7.32(m,3H),4.53(qJ=7.2Hz，2H)，1.48(t,J=7.0Hz,3H);(CI-MS):m/z218(M++1，100%).步驟(iii):3-[(3,5-雙-三氟甲基-芐基氨基)-甲基]-lH-吲哚-2-羧酸乙酯的合成將步驟(ii)中獲得的3-曱酰基-lH-吲哚-2-羧酸乙酯(2克，9.21毫摩爾)、3，5-雙-三氟甲基節(jié)胺(2.23克，9.21毫摩爾)和醋酸(1.66克，I&43毫摩爾)加入到50毫升RB燒瓶中。向其中加入10毫升甲醇，在室溫攪拌15分鐘。分批地加入氰基硼氫化鈉(2.61克，27.64毫摩爾)，在室溫另外連續(xù)攪拌l小時。在真空下，從反應混合物中除去甲醇，將水加入到該粗品中，用乙酸乙酯(3x50毫升)提取。用飽和NaHC03溶液、鹽水洗滌有機層，用硫酸鈉干燥，而后蒸發(fā)溶劑，得到所需要的化合物(3.8克，產率93%)。(CI-MS):w/z445(M++l,90%).132步驟(iv):3-{[(3,5-雙-三氟甲基-爺基)-氰基-氨基]-甲基}-111-吲哚-2-羧酸乙酯的合成在N2氛圍中，向步驟(iii)中獲得的3-[(3，5-雙-三氟曱基-節(jié)基氨基)-甲基]-lH-P引咪-2-羧酸乙酯(0,1克，0.22毫摩爾)的MeOH(lO毫升)溶液中加入碳酸氫鈉(0.38克，0.45毫摩爾)，隨后加入溴化氰(0.028克，0.26毫摩爾)。在室溫下攪拌反應混合物4小時。真空除去溶劑，得到粗品。將殘余物溶于水中，用乙酸乙酯提取，用碌u酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑，真空濃縮，將其用100-200目硅膠柱色譜純化，使用20%乙酸乙酯和石油醚，提供3-([(3,5-雙-三氟甲基-爺基)-氰基-氨基]-甲基卜lH-吲哚-2-羧酸乙酯(0.08克，產率80%)。&NMR(CDC13，400MHz):58.89(brs，1H),7.76國7.73(m,2H),7.60(s,2H)57.39畫7.37(m,2H)，7.25畫7.22(m,1H),4.88(s,2H),4.43-4.37(m,2H),4.30(s,2H),1.43畫1.39(m,3H);m/z(CI-MS)202M+國268,90%),269(M+-202,40%),469(M+,10%).步驟(v"3-([(3,5-雙-三氟甲基-芐基)-(lH-四唑-5-基)-氨基]-曱基〉-lH-吲哚-2-羧酸乙酯的合成將步驟(iv)中獲得的3-{[(3,5-雙-三氟甲基-芐基)-氰基-氨基]-曱基)-lH-吲味-2-羧酸乙酯(0.5克，1.06毫摩爾)、疊氮化鈉(0.381克，5.33毫摩爾)和氯化銨(0.316克，5J3毫摩爾)加入到裝有干燥DMF(5毫升)的25毫升RB燒瓶中。在氮氣氛中，將反應回流l小時。將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(3x10毫升)提取水溶液，用鹽水洗滌合并的有機層。用硫酸鈉干燥溶劑，真空濃縮，提供標題化合物(0.3克，產率56%)。力NMR(CDC13,400MHz):58,89(brs,1H)，7.70(s,1H),7.61(s,2H),7.51國7.49(m,1H),7.42誦7.35(m,2H),7.17畫7.13(m,1H),5.08(s,2H),5.05(s,2H),4.32(q,J=7.2Hz,2H),4.23(s,3H)，1.29(t,J=7.0Hz,3H);(CI-MS):m/z526(M+,100%).步驟(vi):3-{[(3,5-雙-三氟曱基-芐基)-(2-甲基-冚-四唑-5-基)-氨基]-曱基)-lH-吲咮-2-羧酸乙酯的合成向3-([(3,5-雙-三氟甲基-芐基)-(lH-四唑-5-基)-氨基]-甲基)-lH-吲哚-2-羧酸乙基(0.19克，0.37毫摩爾)的水懸浮液(4毫升)中加入氬氧化鈉(0.03克，0.742毫摩爾)，并在室溫攪拌15分鐘，隨后加入二氯曱烷(4毫升)。向反應混合物中加入硫酸二曱酯(0.051克，0.241毫摩爾)和四丁基溴化銨(0.006克，0.018毫摩爾)。攪拌反應15分鐘。從水層中分離有機層，用二氯曱烷(3x10毫升)提取水層。用鹽水洗滌合并的有機層，用硫酸鈉干燥，而后真空濃縮，提供粗品殘余物，將其用100-200目硅膠柱色譜純化，使用15%乙酸乙酯和石油醚，提供3-{[(3，5-雙-三氟曱基-芐基)-(2-曱基-211-四唑-5-基)-氨基]-曱基}-111-吲哚-2-羧酸乙酯(0.18克，94%)。Mp:130°C;純度97.37%(SymmetryshieldRP8，210nm,Rt=5.81);&NMR(CDC13，400MHz):58.69(brs,1H),7.70國7.68(d,J=7.8Hz,1H),7.54(s,1H),7.39(s,2H),7.32腸7.20(m,2H),7.11國7.09(m,1H)55.35(s,2H)54.67(s,2H)，4.31(q，J=7.2Hz,2H),1.46(t,J=7,0Hz,3H);(CI畫MS):202(M+-311,100%),512(M+,50%);IR(neatcm-1):1708,1583,1278.實施例443陽([(3，5-雙-三氟曱基-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-曱基卜l國甲基-1H,引咮-2-羧酸乙酯的合成在0。C,向NaH(0.003克，0.114毫摩爾)的DMF(2毫升)懸浮液中加入實施例43的步驟(vi)中獲得的3-{[(3，5-雙-三氟曱基-芐基)-(2-曱基—1H-四唑-5-基)-氨基]-甲基〉-lH-吲哚-2-羧酸乙酯(0.03克，0.05毫摩爾)，并攪拌15分鐘。在相同溫度下，將碘曱烷(0.016克，0.114毫摩爾)加入到其中，并攪拌反應l小時。用乙酸乙酯(3x10毫升)提取水層。用鹽水洗滌合并的有機層，用硫酸鈉干燥，而后真空濃縮，提供粗品殘余物，將其用100-200目硅膠柱色譜純化，使用15%乙酸乙酯和石油醚，提供3國([(3，5-雙-三氟甲基-節(jié)基)-(2-曱基-2H-四唑-5-基)-氨基]-曱基)-lH-吲哚-2-羧酸乙酯(0.35克，70%)。Mp:83°C;純度94,57%(InertsilODS5210.nm,Rt=8.06).丄HNMR(CDC13,400MHz):57.65(m,1H),7.53國7.52(m:1H),7.33-7,26(m,4H),7.1l畫7.07(m，1H),5.29(s,2H),4.64(s,2H),4.78(q,J=7.2Hz,2H),4.23(s,3H),1.27畫1.23(m,3H);(CI-MS):m/z541(M++1,100%);IR(neat,cm-1):1708,1583,1278.實施例453國([(3,5-雙-三氟曱基-節(jié)基)-(2-曱基-2H-四唑-5-基)-氨基]-曱基)-l畫丙基-lH-吲哚-2-羧酸乙酯的合成fF3LICF3,0在0。C，向NaH(0.23克，1.9毫摩爾)的DMF(5毫升)懸浮液中加入實施例43的步驟(vi)中獲得的3-{[(3,5-雙-三氟甲基-芐基)-(2-甲基-211-四唑-5-基)-氨基]-甲基卜lH-吲哚-2-羧酸乙酯(0.03克，0.05毫摩爾)，并攪拌15分鐘。在相同溫度下，將溴丙烷(0.23克，1.9毫摩爾)加入到其中，并攪拌反應l小時。用乙酸乙酯(3x20毫升)提取水層。用鹽水洗滌合并的有機層，用硫酸鈉干燥，而后真空濃縮，提供粗品殘余物，將其用100-200目硅膠柱色譜純化，使用10%乙酸乙酯和石油醚，提供3-([(3,5-雙-三氟甲基-芐基)-(2-曱基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基卜l-丙基-111-吲哚-2-羧酸乙酯(0.2克，產率38%)。純度98.49%(SymmetryshieldRP8,227.nm,Rt=8.96);&NMR(CDC13,400畫z):57,67-7.65(m,1H),7.53畫7.52(m,1H),7.34-7.30(m,4H.7,ll-7.08(m,1H),5.29(s,2H)，4.64(s,2H),4.37-4.30(m,2H),4.28-4.24(m,2H),4.22(s，2H)，1.72-1.64(m,2H),1.28誦1.23(m,3H),0.87畫0.83(m,3H);(CI國MS):m/z541(M++1,100%);IR(neat，cm"):1708,1583，1278.實施例463國([(3,5-雙-三氟甲基-芐基H2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-曱基)-l-環(huán)戊烷羰基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯的合成136在0。C,向NaH(0.01克，045毫摩爾)的DMF(5毫升)懸浮液中加入實施例43的步驟(vi)中獲得的3-{[(3,5-雙-三氟曱基-節(jié)基)-(2-甲基-211-四唑-5-基)-氨基]-曱基卜lH-P引咮-2-羧酸乙酯(0.2克，0.38毫摩爾)，并攪拌15分鐘。在相同溫度加入到，將環(huán)丙烷羰基氯(0.05克，0.38毫摩爾)加入到其中。攪拌反應l小時。用乙酸乙酯(3x20毫升)提取水層。用鹽水洗滌合并的有機層，用硫酸鈉干燥，而后真空濃縮，提供粗品殘余物，將其用100-200目硅膠柱色譜純化，使用12%乙酸乙酯和石油醚，提供3畫([(3,5-雙-三氟甲基-節(jié)基)-(2-曱基-2H-四唑-5-基)-氨基]-曱基卜l-環(huán)戊烷羰基-lH-吲哚-2-羧酸乙酯(0.1克，產率42.3%)。純度93.78%(SymmetryshieldRP8,280nm,R產7.77).&NMR(CDC13,400MHz):57.73畫7.71(m,1H),7.67國7.65(m,1H),7.55(s,1H),7.48(s,2H),7唇7.36(m,1H),7.21-7.17(m,1H),5.14(s,2H),4.73(s,2H),4.30(q，J=7.2Hz,2H),4.22(s,3H),3.30-3.26(m,1H),1.91國1.77(m,6H),1.64-1.62(m,2H),1,28(m,3H);IR(neat,cm-1):1713,1578,1279.實施例473畫([(3,5-雙-三氟曱基-千基)-(2-曱基-2H-四唑-5-基)-氨基]-曱基)畫l畫乙基-lH-吲哚-2-羧酸乙酯的合成在0。C,向NaH(0.01克，0.38毫摩爾)的DMF(5毫升)懸浮液中加入實施例43的步驟(vi)中獲得的3-{[(3,5-雙-三氟曱基-節(jié)基)-(2-甲基-211-四唑-5-基)-氨基]-甲基)-lH-吲咮-2-羧酸乙酯(0.1克，0.19毫摩爾)，并攪拌15分鐘。在相同溫度下，將碘曱烷(0.09克，1.08毫摩爾)加入到其中，并攪拌反應l小時。用乙酸乙酯(3x20毫升)提取水層。用鹽水洗滌合并的有機層，用硫酸鈉干燥，而后真空濃縮，提供粗品殘余物，將其用100-200目硅膠柱色譜純化，使用15%乙酸乙酯和石油醚，提供3-([(3,5-雙-三氟曱基-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-曱基卜l-乙基-111-。引哚-2-羧酸乙酯(0.08克，80%)。純度98.49%(InertsilODS3V,210nm,Rt=8.44);力NMR(CDC13,400MHz):57,68國7.65(m,1H),7.52(m,1H),7.33-7.30(m,4H),7.11-7.07(m,1H),5.29(s,2H),4.65(s,2H),4.43(q,J=6.9Hz,2H),4.31畫4.25(m,2H),4.22(s,3H)，1.30-1.22(m,6H);(CI-MS):附/z554(M+-2,10%);IR(neat,cm-1):1708,1583,1278.實施例483-([(3,5-雙-三氟甲基-節(jié)基H2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-曱基p引味-l,2-羧酸乙酯的合成138在0。C，向NaH(0.01克，0.38毫摩爾)的DMF(5毫升)懸浮液中加入實施例43的步驟(vi)中獲得的3-{[(3,5-雙-三氟甲基-節(jié)基:>-(2-甲基-211-四唑-5-基)-氨基]-曱基卜lH-吲咮-2-羧酸乙酯(0,1克，0.19毫摩爾)，并攪拌15分鐘。在相同溫度加入到，將氯甲酸乙酯(0.02克，0.22亳摩爾)加入到其中。攪拌反應4小時。用乙酸乙酯(3x20毫升)提取水層。用鹽水洗滌合并的有機層，用硫酸鈉干燥，而后真空濃縮，提供粗品殘余物，將其用100-200目硅膠柱色譜純化，使用20%乙酸乙酯和石油醚，提供3-([(3,5-雙-三氟曱基-爺基H2-曱基-2H-四唑-5-基)-氨基]-曱基)-吲哚-1,2畫羧酸乙酯(0.05克，45%)。純度90.58%(InertsilODS,210nm,Rt=13.19);iHNMR(CDCl3,400固z):57.96國7.94(m，1H):7.52-7.50(m,4H),7.36畫7.26(m,1H),7.17隱7.13(m，1H),4.99(s,2H),4.72(s,2H),4.46(q,J=7.2Hz,2H),4.33(q,J=7,2Hz,2H),4.23(s，3H),1.31-1.29(m,3H);,CI-MS)598(M++1,100%).實施例493國([(3,5-雙-三氟甲基-千基)-(2-曱基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基H腸環(huán)丙烷羰基-1H-p引哚-2-羧酸乙酯的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage139</formula>]在0。C,向NaH(0.0(M克，0.18毫摩爾)的DMF(5毫升)懸浮液中加入實施例43的步驟(vi)中獲得的3-{[(3,5-雙-三氟甲基-芐基)-(2-曱基-211-四唑-5-基)-氨基]-曱基卜lH-吲哚-2-羧酸乙酯(0.05克，0.095毫摩爾)，并攪拌15分鐘。在相同溫度下，將環(huán)丙烷羰基氯(0.012克，0.11毫摩爾)加入到其中，并攪拌反應6小時。用乙酸乙酯(3x20毫升)提取水層。用鹽水洗滌合并的有機層，用硫酸鈉干燥，而后真空濃縮，提供粗品殘余物，將其用100-200目硅膠柱色譜純化，使用15%乙酸乙酯和石油醚，提供3-{[(3,5-雙-三氟甲基-芐基)-(2-甲基-211-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1-環(huán)戊烷羰基-lH-吲咮-2-羧酸乙酯(0.04克，產率71%)。純度98.45%(InertsilODS,210nm,Rt=9.448.85);&NMR(CDC13,400MHz):57.89(m,1H),7.67(m,1H),7.53(s,2H),7.38-7.3l(m,2H),7.2(m,1H),5.35(s,2H),4,75(s,2H),4.32誦4.27(m,2H),4.20(s,3H),2.04畫1.96(m,1H),1.29誦1.24(m,4H),1.14國1.12(m,3H);附/z(CI-MS)595(M十+l，100%);IR(neat,cm-1):1711,1581,1279.實施例503國([(3,5-雙-三氟甲基-千基)-(2-曱基-2H-四唑-5-基)-氨基]-曱基)-3H國吲哚-2-羧酸二乙基酰胺的合成步驟(i):3-{[(3,5-雙-三氟曱基-千基)-(2-甲基-211-四唑-5-基)-氨基]-曱基)-lH-。引咮-2-羧酸的合成向3-([(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-(2-曱基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基〉-lH-吲哚-2-羧酸乙酯(0.2克，0.38毫摩爾)的5毫升乙醇溶液中加入NaOH(0.076克，1.9毫摩爾)。在氮氣氛中，將反應回流1小時。將反應混合物酸化，過濾懸浮液，提供標題化合物(O.l克，53%)。力NMR(CDC13,400顧z):511.33(brs,1H),7.73(s,1H),7.59-7.57(m,3H),7.35-7,33(m,1H),7.17畫7.13(m，1H),6.97國6.93(m,1H)，5.30(s,2H),4.71(s,2H),4.19(s,3H);w/z(CI-MS)499(M++l,100%);IR(neat,cm-1):1578,1278,1133步驟(ii):3-{[(3,5-雙-三氟曱基-芐基)-(2-曱基-211-四唑-5-基)-氨基]國曱基)-lH-卩引咮-2-羧酸二乙基酰胺的合成在N2氛圍中，在0。C,向步驟(i)中獲得的3-{[(3,5-雙-三氟甲基-千基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基卜lH-吲哚-2-羧酸(0.05克，0.10毫摩爾)的DCM(5毫升)溶液中加入EDC(0.36克，0.12毫摩爾)，隨后加入TBTU(0.035克，0.12毫摩爾)。攪拌反應混合物10分鐘，加入DIPEA(0.04克，0.3毫摩爾)，隨后加入二乙胺(0.008克，0.10毫摩爾)，并在室溫下繼續(xù)攪拌4小時。將水加入到反應混合物中，用DCM(3xl0毫升)提取。用鹽水洗滌合并的有機層，用硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑，真空濃縮，將其用100-200目硅膠柱色譜純化，使用15%乙酸乙酯和石油醚，提供3-{[(3,5-雙-三氟甲基-芐基)-(2-甲基-211-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-111-口引咮-2-羧酸二乙基酰胺(0.035克，產率64%)。Mp98°C;純度97.76%(hiertsilODS3V,215nm,Rt=7,81).}HNMR(CDC13,400MHz):58.14(bs,1H),7.52(s,2H),7.45畫7,43(m:2H),7.23-7.17(m,1H),7.15-6.98(m,1H),4.66(s,2H),4.22(s,2H)，3.46-3.41(m,4H),1.12(t,J=7.1Hz,6H);w/z(CI-MS)553(M+,100%).實施例513誦{[(3,5-雙-三氟甲基-芐基)-(2-曱基-211-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1-曱基-lH-吲哚-2-羧酸二乙基酰胺的合成141在0。C，向NaH(0.01克，0.36毫摩爾)的DMF(5毫升)懸浮液中加入實施例50中獲得的3-{[(3,5-雙-三氟甲基-千基)-(2-曱基-211-四唑-5-基)-氨基]-曱基卜lH-吲哚-2-羧酸二乙基酰胺(0.1克，0.18毫摩爾)，并攪拌15分鐘。在相同溫度加入到，將碘甲烷(0.031克，0.216毫摩爾)加入到其中。攪拌反應6小時，用乙酸乙酯(3x20毫升)提取水層。用鹽水洗滌合并的有機層，用硫酸鈉干燥，而后真空濃縮，提供粗品殘余物，將其用100-200目硅膠柱色譜純化，使用15%乙酸乙酯和石油醚，提供3-([(3,5-雙-三氟曱基-千基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基卜l-甲基-11^引咮-2-羧酸二乙基酰胺(0.07克，60%)。純度99.1l%(SymmetryshieldRP8,220nm,Rt=6,71);力NMR(CDC13,400MHz):57.56(s,2H),7.44畫7.39(m，2H),7.20畫7.18(m,2H),7.00-6.97(m，1H),5.38腸5.34(m,1H),4.74畫4.70(m，1H),4.56畫4.52(m,1H),4.36-4.32(m,1H),4.22(s,2H),3.65(s,3H),3.62-3.56(m，2H),3.34國3.29(m,1H),3.15國3.09(m,1H),1.21畫1.17(m,3H)，1.03(t,J=7.0Hz，3H);mlz(CI-MS)567(M+,20%);IR(neat,cm-1):2933,1278,1132.實施例523畫([(3,5-雙-三氟甲基-節(jié)基)-(2-曱基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基卜l國甲基-1H-吲哚-2-羧酸雙-環(huán)丙基甲基-酰胺的合成在實施例50的步驟(ii)中，使用3-{[(3，5-雙-三氟曱基-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-曱基)-l-甲基-lH-吲哚-2-羧酸(0.08克，0,156毫摩爾)和雙環(huán)丙基甲胺(0.02克，0.156毫摩爾)來代替使用3-{[(3,5-雙-三氟曱基-芐基)-(2-曱基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基)-lH-吲哚-2-羧酸和二乙胺，合成標題化合物(0.05克，產率62%)。純度98.43%(SymmetryshieldRP8,220nm,Rt=7.315);^NMR(CDCl3,400MHz):57.53國7.51(m,1H),7.42-7.40(m,2H),7.19隱7.17(m,2H),7.00-6,96(m,IH)，5.39-5.36(m,1H)，4.73國4.69(m,1H)54.54曙4.50(m,1H),4.38-4.34(m,1H),4.22(s,3H),3.67(s,3H),3.65國3.55(m,1H),3.54國3.52(m,1H),3.17誦3.15(m,2H),0.88-0.83(m，2H),0.49國0.30(m,2H)50.53國0.50(m,4H);(CI國MS):m/z620(M++1,90%),實施例533國U(3,5-雙-三氟曱基-芐基)-(2-曱基-2H-四唑-5-基)-氨基]-曱基)誦l國丙基-lH-吲咮-2-羧酸雙-環(huán)丙基甲基-酰胺的合成在實施例50的步驟(ii)中，使用3-{[(3,5-雙-三氟曱基-芐基)-(2-曱基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基)-l-丙基-m-吲哚-2-羧酸(0.16克，0.29毫摩爾)和雙環(huán)丙基曱胺(0.37克，0.29毫摩爾)來代替使用3-{[(3,5-雙-三氟曱基-千基)-(2-曱基-2H-四唑-5-基)-氨基]-曱基卜lH-吲哚-2-羧酸和二乙胺，合成標題化合物(0.08克，42%)。純度98.49%(SymmetryshieldRP18,220nmRt=8.85).&NMR(CDC13,400MHz):57.51-7.48(m，3H),7.24-7.21(m，2H),7.19-7.17(m,1H)，7.04國7.00(m,1H),4.69-4.58(q,J=16.1Hz,2H),4.20(s,3H),4.15國4.08(m,1H),3.92醫(yī)3.85(m,1H)，3.70國3.64(m,1H),3.55誦3.45(m,1H),3.13隱3.12(m,4H),1.82-1.660.88國0.83(m,2H)，1.29國1.22(m,2H),0.86(t,J=7.3Hz，3H),0.51國0.47(m,4H),O.Ol(m,4H);(CI畫MS)m/z:648(M++1,60%).143實施例54(3,5-雙-三氟曱基-節(jié)基)-(8-甲基-2-丙硫基(propylsulfanyl)-喹啉-3-基曱基)-氨基甲酸乙酯的合成步驟(i):8-甲基-2-丙硫基(propylsulfanyl)-喹啉-3-曱醛的合成o向2-氯-8-甲基喹啉-3-曱醛(2.055克，10毫摩爾)的乙醇(25亳升)溶液中加入無水碳酸鉀(2.76克，20亳摩爾)，隨后加入正丙硫醇(1.12毫升，13毫摩爾)。在氮氣氛圍下，將反應混合物回流加熱1.75小時，同時攪拌。然后加入水(30毫升)，并在室溫下攪拌混合物大約15小時。用乙醚提取混合物3次，并將合并的醚相順序地用10%氫氧化鈉和鹽水洗滌一次。用碳酸鉀干燥有機相，過濾，旋轉蒸發(fā)濃縮。通過色譜(BiotageHorizonHPFC色譜系統(tǒng)，Si02，80:20己烷乙酸乙酯)純化物質，得到黃色固體(1.979克，80%)。該物質不用進一步純化就可以用于下一步。HPLC:InertsilODS國3VC18,30:70[KH2PO4(0,01M,pH3.2):CH3CN],264nm,Rt27min,77.5%純度；&NMR(300MHz,CDC13,TMS):□10.33(s,1H),8,42(s,1H),7.62-7.10(m,2H),7.38(t,J=7.5Hz,1H),3.37(t,J=7.2Hz,2H),2.75(s,3H),1.87(六重峰，J=7,2Hz,2H),l.ll(t,J=7.5Hz,3H).步驟(ii):(3,5-雙-三氟曱基-千基)-(8-甲基-2-丙硫基(propylsulfanyl)-喹啉-3-基曱基)-胺的合成將3,5-雙-(三氟曱基)爺胺(1.014克，4.2mmol)和8-甲基-2-丙硫基(propylsulfanyl)-喹啉-3-甲醛(1.006克，4.0毫摩爾)溶于無水甲醇(12毫升)中。然后加入醋酸(0.5毫升，8.8毫摩爾)，并在室溫下、在氮氣氛圍下攪拌混合物大約1小時。加入氰基硼氫化鈉(0.800克，12.6毫摩爾)，并在室溫下攪拌混合物24小時。用飽和石灰酸氬鈉淬滅反應，而后在室溫下攪拌15-20分鐘。用乙醚提取混合物3次。用鹽水洗滌合并的醚層2次，然后用無水碳酸鉀干燥，過濾，真空濃縮。通過色譜(BiotageHorizonHPFC色譜系統(tǒng)，Si02，90:10己烷乙酸乙酯)純化物質，得到油(1.13克，58.6%)。HPLC:InertsilODS-3VC18,30:70[KH2PO4(0.01M,pH3.2):CH3CN],264nm,Rt50.7min,99.5%純度；&NMR(300MHz,CDC13，TMS):□7.69畫7.88(m,4H),7.48國7.57(m,2H),7.29國7.34(m,1H),3.97(s,2H),3'96(s，2H),3.37(t,J=7.2H,2H),2.75(s,3H),1.85(六重峰,J=7.5Hz:3H;D20交換，NH的重疊)，1.09(t,J=7.5Hz,3H);質譜LC-MSD(ES+):w/"73(M+H,100).步驟(iii):(3,5-雙-三氟甲基-千基)-(8-曱基-2-丙硫基(propylsulfanyl)-喹啉-3-基甲基)-氨基甲酸乙酯的合成將氯曱酸乙酯(0.4毫升，4.2毫摩爾)和碳酸鉀(0.875克，6.3毫摩爾)加入到溶于無水THF(10毫升)的(3>雙-三氟甲基-芐基)-(8-甲基-2-丙硫基(pr叩ylsulfanyl)-喹啉-3-基曱基)-胺(1.058克,2.1毫摩爾)中。在室溫下攪拌得到的混合物過夜。用二氯甲烷稀釋混合物，用水洗滌一次。用碳酸鉀干燥有機相，并旋轉蒸發(fā)濃縮。將得到的樣品真空干燥，得到淺黃色固體(1.18克，97%)。M.P.:42°C;HPLC:InertsilODS-3VCl8,30:70[KH2PO4(0.01M,pH3.2):CH3CN],264nm,Rt61.9min,99.6%純度；^NMR(300MHzCDC13,TMS):□7.65畫7.32(brm,3H),7.51(t,J=7.2Hz,2H),7.32(t,J=7.5Hz,1H),4.67國4.58(m,4H),4.3(q,J=7.2Hz,2H),3.34(t,J=7.5Hz，2H)52.74(s,3H),1.87-1.79(m,2H),1.30(t,J=7.2Hz,3H),1.07(t,J=7.5145Hz,3H);質譜LC-MSD(ES+):m/z545(M+H,100).實施例55(3,5-雙-三氟甲基-節(jié)基)-[8-甲基-2-(丙烷-1-磺酰基)-喹啉-3-基甲基]-氨基曱酸乙酯的合成將(3,5-雙-三氟甲基-節(jié)基)-(8-甲基-2-丙硫基(propylsulfanyl)-喹啉-3-基曱基)-氨基甲酸乙酉旨(實施例54)(504毫克，0.9毫摩爾)溶于甲醇(15毫升)和水(IO毫升)中，然后加入OXONE(5.54克，9毫摩爾)。將得到的混合物在室溫下攪拌過夜。用二氯曱烷稀釋混合物，用水洗滌一次，用鹽水洗滌一次。用硫酸鈉干燥有機相，并旋轉蒸發(fā)濃縮。將得到的樣品真空干燥，(BiotageHorizonHPFC色譜系統(tǒng)，Si02,80:20己烷乙酸乙酯)得到白色固體(274毫克，51%)。M.P.:98°C;HPLC:InertsilODS畫3VC18,30:70[KH2PO4(0.01M,pH3.2):CH3CN],264nm，Rt40.9min,95.3%純度；^NMR(300固z，CDC13,TMS):□8.2-8.0(brm,1H)，7.73-7.54(m,6H),5.20-5.24(m,2H，旋轉異構體)，4.68(s,2H),4.31(brs,2H),3.81-3.76(m,2H),2.74(s,3H),2.11國1.99(m,2H)，1.306-1.23(m,3H)，1.20(t,J=7.5Hz,3H);質譜LC-MSD(ES+):ot/z599(M+Na,100).實施例56(3，5-雙-三氟曱基-爺基)-[8-曱基-2-(丙烷-1-亞硫?；?-喹啉-3-基甲基]-氨基曱酸乙酯的合成將(3，5-雙-三氟甲基-節(jié)基)-(8-甲基-2-丙硫基(propylsulfanyl)-喹啉-3-基曱基)-氨基曱酸乙酉旨(實施例54)(116毫克，0.18毫摩爾)溶于甲醇(2毫升)和水(2毫升)中，隨后加入雙(單過氧鄰苯二甲酸鹽六水合物)鎂(MMPP)(267.1毫克，0.54毫摩爾)。將得到的混合物在室溫下攪拌過夜。用二氯曱烷稀釋樣品，用水洗滌一次，用鹽水洗滌一次。干燥有機相，過濾，旋轉蒸發(fā)濃縮。將得到的樣品真空干燥過夜，(BiotageHorizonHPFC色"i普系統(tǒng)，Si02,70:80己烷乙酸乙酉旨)得到白色固體(80毫克，72%)。MP,:86°C;HPLC:InertsilODS國3VC18,20:80[KH2PO4(0.01M，pH3.2):CH3CN],264nm，Rt20.7min,99.8%純度；^NMR(300畫z,CDC13,TMS):□8.18國7.99(m,1H)，7.7(brs,3H),7.65國7.60(m,2H),7.54國7.49(m,1H),5.24-5.10(brm,2H,旋轉異構體)，4.72(s,2H),4.28(q,J=6.9Hz,2H),3.30(t,J=7.2Hz,2H),2.77(s,3H),1.95誦1.72(m,2H),1.27(t,J國6.6Hz,3H),l.ll(t,J=7.5Hz,3H);質譜LC畫MSD(ES+):w/z561(M+H,100).實施例57(3畫([(3,5-雙-三氟曱基-千基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基)畫6國氟-吡啶-2-基)-雙-環(huán)丙基甲基-胺的合成步驟(i):2-(雙-環(huán)丙基曱基-氨基)-6-氟-他咬-3-曱醛的合成將二異丙胺(1.4毫升，9.6mrnol)在醚(10毫升)中攪拌。用干水和丙酮將溶液冷卻至-78。C。加入正丁基鋰(4毫升，9.6毫摩爾)，并將得到的溶液在-78。C攪拌大約15分鐘。加入2，6-二氟吡啶(0.8毫升，8.7毫摩爾)，并在-78。C攪拌溶液大約2小時。加入N,N-二-環(huán)丙基曱基曱酰胺(1.71克，10.9毫摩爾)，并在-78。C攪拌溶液大約1小時。將溶液用10%磷酸鉀淬滅。用醚(2x20毫升)提取溶液。用水和鹽水洗滌合并的有機層，用硫酸鈉干燥，過濾，而后真空濃縮，得到橙色油性產物。通過硅膠色鐠純化，用20%乙酸乙酯/己烷洗脫，提供標題化合物橙色油(224毫克，產率:10.3%)。工HNMR(CDCl3,300固z):□9.96(s,1H),8.08(t,J=8.4Hz,1H),6.34(dd,J=5.1,3.3Hz,1H),3'48(d，J=6,6Hz，4H)51.16國1.07(m,2H),0.574陽0.513(m,4H),0.245畫0.193(m,4H);質譜LC-MSD(ES+):w/z248(M+1,100%).步驟(ii):{3-[(3,5-雙-三氟曱基-節(jié)基氨基)-曱基]-6-氟-吡啶-2-基}-雙-環(huán)丙基曱基-胺的合成向在THF(IO毫升)中攪拌的2-(雙-環(huán)丙基甲基-氨基)-6-氟-吡啶-3畫曱醛(200毫克，0.8毫摩爾)中加入3,5-雙-(三氟甲基)芐胺(198.1毫克，0.8毫摩爾)和醋酸(0.05毫升，0.8毫摩爾)。在室溫下攪拌大約1小時之后，加入三乙酰氧基硼氬化鈉(237.5毫克，1.12毫摩爾)，并在室溫下攪拌溶液過夜。用醚(2xl0毫升)提取溶液。用水和鹽水洗滌合并的有機層，用碳酸鉀干燥，過濾，而后真空濃縮，得到標題化合物橙色油性產物(361毫克，產率95%)。其不用純化就可使用。力NMR(CDCl3,300MHz):□7.82-7.74(m,3H),7.67(t,J=8.4Hz,1H),6.52(dd,J=4,5,3.3Hz,1H)54.90(s,1H),3.85(d,J=13.5Hz54H),3.10(d,J=6.9Hz,3H),0.948-0.851(m:2H),0.419-0,358(m,4H)50.069-0.01l(m,4H);質譜LC-MSD(ES+):m/z476(M+1,99.7%).步驟(iii):[2-(雙-環(huán)丙基曱基-氨基)-6-氟-p比啶-3-基甲基]-(3,5-雙-三氟甲基-千基)-氰酰胺的合成148向在曱醇(IO毫升)中攪拌的{3-[(3,5-雙-三氟曱基-芐基氨基)-甲基]-6-氟-敗啶-2-基}-雙-環(huán)丙基曱基-胺(302毫克，0.64毫摩爾)中加入碳酸氫鈉(139.6毫克，1.24毫摩爾)。在室溫下攪拌大約15分鐘之后，加入溴化氰(237.5毫克，1.12毫摩爾)，并在室溫下攪拌溶液大約4小時。用乙酸乙酯(2x15毫升)提取溶液。用水和鹽水洗滌合并的有機層，用硫酸鈉干燥，過濾，而后真空濃縮，得到標題化合物橙色油性產物(284毫克，產率87°/。)，其不用純化就可使用。^NMR(CDCl3,300MHz):口7.89(s,1H),7.81國7.73(m,3H),6.61(dd,J=4.5,3.6Hz，1H),4.27(broadd,J=23.4Hz,4H),3.28(d,J=6.9Hz,1H),3.04(d,J=6.6Hz,2H);質譜LC畫MSD(ES+):附/z501(M+1,81%).步驟(iv):(3-([(3,5-雙-三氟甲基-芐基)-(lH-四唑-5-基)-氨基]-曱基}-6-氟-吡啶-2-基)-雙-環(huán)丙基曱基-胺的合成向在異丙醇(5毫升)和水(IO毫升)中攪拌的[2-(雙-環(huán)丙基曱基-氨基)-6-氟-吡啶-3-基曱基]-(3,5-雙-三氟曱基-千基)-氰酰胺(244毫克，0.5毫摩爾)中加入疊氮化鈉(38.4毫克，0."毫摩爾)和溴化鋅(115.6毫克，0.5毫摩爾)?；亓鲾嚢柽^夜之后，用乙酸乙酯(2x15毫升)提取溶液。用水和鹽水洗滌合并的有機層，用硫酸鈉干燥，過濾，而后真空濃縮，得到標題化合物橙色油性產物(248毫克，產率91%),其不用純化就可使用。質譜LC誦MSD(ES+):m/z544(M+1,82%).步驟(v》(3-{[(3,5-雙-三氟曱基-芐基)-(2-曱基-211-四唑-5-基)-氨基]-曱基}-6-氟-p比啶-2-基)-雙-環(huán)丙基曱基-胺的合成向在水中(2亳升)攪拌的氫氧化鈉(33.6毫克，0.8毫摩爾)中加入(3畫{[(3,5-雙-三氟曱基-千基)-(111-四唑-5-基)-氨基]-曱基}-6-氟-吡啶-2-基)-雙-環(huán)丙基曱基-胺(222毫克，0.4亳摩爾)(在二氯甲烷(5毫升)中)。攪拌15分鐘之后，加入硫酸二甲酯(0.05毫升，0.44毫摩爾)和四丁基溴化銨(7.5毫克，0.0176毫摩爾)，并在室溫下攪拌溶液1小時。用二氯曱烷(2xl5毫升)提取溶液。用水和鹽水洗滌合并的有機層，用硫酸鈉干燥，過濾，而后真空濃縮，得到橙色油性產物。通過硅膠色譜純化，用30%乙酸乙酯/己烷洗脫，提供標題化合物橙色油(124.6毫克，產率56%)。&NMR(CDC13,300MHz):口7.75國7.67(m,3H),7.56(t,J=8.1Hz，3H),6.45(dd,J=4.5,3.6Hz,1H)，4.67(寬峰d,J=39.9Hz,4H),4.20(s，3H),3.03(d,J=6.6Hz,4H),0.900畫0.809(m,2H),0.399-0,338(m,4H),0.063-0.025(m,4H);質譜LC國MSD(ES+):m/558(M+1,90%).實施例582-[4-(3-{[(3,5-雙-三氟甲基-芐基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-氨基]-曱基}-8-曱基-喹啉-2-基)-哌嗪-1-基]-1-吡咯烷-1-基-乙酮的合成步驟(i):8-曱基-2-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-l-基-乙基)-哌嗪-l-基]-喹啉-3-甲醛的合成向溶于N,N-二曱基甲酰胺(7毫升)中的2-氯-8-曱喹啉-3-甲醛(0.2034克，1毫摩爾)中加入1-[2-(哌嗪-1-基)乙?；鵠吡咯烷(0.2271克，1.15毫摩爾)，隨后加入碳酸鉀(0.1395克，1亳摩爾)。在氮氣氛圍中回流攪拌過夜之后，用二氯甲烷提取溶液。用水和鹽水洗滌合并的有機層，用碳酸鉀干燥，過濾，而后真空濃縮。通過硅膠色譜純化，用90:9:l(二氯甲烷甲醇NH40H)洗脫，提供標題化合物黃色膠狀的液體(166毫克，產率46%)。HPLC:YMCProC畫S,40:30:30[KH2PO4(0.01M,pH3.2):CH3CN:甲醇],264nm,Rt2,5min,97.6%純度.！HNMR(300MHz,CDC13,TMS):□10.15(s,1H),8.50(s,1H),7.68誦7.58(m,2H),7.34-7.29(m,1H),3.97-3.46(brm,14H),2.06-1,97(m,2H),1.94誦1.85(m,2H).質譜LC國MSD(ES+):w/z367(M+1,100).步驟(ii):2-(4-{3-[(3,5-雙-三氟曱基-節(jié)基氨基)-曱基]-8-甲基-喹啉-2-基}-哌溱-1-基)-1-吡咯烷-1-基-乙酮的合成向在THF(7毫升)中攪拌的8-曱基畫2畫[4-(2咖氧代-2畫p比咯烷-l-基腸乙基)_哌溱_1_基]_喹啉_3-曱醛(152毫克，0.4毫摩爾)中加入3,5-雙-(三氟甲基)千胺(0.0995亳克，0.4毫摩爾)和醋酸(0.02毫升，0.4毫摩爾)。在室溫下攪拌大約l小時之后，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.1201毫克，0.56毫摩爾)，并在室溫下、在氮氣氛圍中攪拌溶液過夜。用醚(2xl0毫升)提取溶液。用水和鹽水洗滌合并的有機層，用碳酸鉀干燥，過濾，而后真空濃縮。通過硅膠色譜純化，用90:9:l(二氯甲烷曱醇NH4OH)洗脫，提供標題化合物褐色液體(144毫克，產率60%)，其不用進一步純化就可以4吏用。HPLC:YMCProC國8,40:30:30[KH2PO4(0.01M,pH3.2):CH3CN:曱醇],254nm,Rt5.0min,89.8%純度；質譜LC國MSD(ES+):m/z594(M+1,100).步驟(iii):2-[4-(3-{[(3,5-雙-三氟甲基-芐基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-氨基〗-甲基}-8-曱基-喹啉-2-基)-哌嗪-1-基]-1-吡咯烷-1-基-乙酮的合成向在N,N-二曱基甲酰胺(5毫升)中攪拌的8-曱基-2-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌。秦-1-基]-喹啉-3-甲醛(121毫克，0.2毫摩爾)中加入5誦溴-2-氯嘧啶(0.0587毫克，0.3毫摩爾)和二異丙基乙胺(0.03毫升，0.2毫摩爾)。在氮氣氛圍中回流攪拌過夜之后，用二氯曱烷提取溶液。用水洗滌合并的有機層兩次，用鹽水洗滌一次，用碳酸鉀干燥，過濾，而后真空濃縮。通過硅膠色譜純化，用95:5(二氯曱烷曱醇)洗脫，提供標題化合物褐色半固體(140毫克，產率92%)。HPLC:YMCProC國8，30:70[KH2PO4(0.01M,pH3.2):CH3CN],254nm,Rt4.1min,95.3%純度；&NMR(300MHz,CDC13,TMS):58.41(s2H),7.70-7.69(brm,2H),7.62(s,2H),7.42(t,J=8.4Hz,2H),7.26-7.20(m,1H),5.00(s,2H),4.78(s,2H),3.50(q,J丄=9.3Hz,4H),3.33(brt,J=4.5Hz,4H),3.20(s,2H),2.73(brs,4H),2.69(s,3H),2.01畫1.92(m,2H),1.90畫l,81(m,2H);質譜LC畫MSD(ES+):m/z752(M+1,100).實施例59-甲基)-8-曱基_*啉_2-基]-雙-環(huán)丙基甲基-胺的合成按類似于實施例25所描述的方式，獲得97.0Q/。純度(HPLC:YMCProC8，20:80[KH2PO4(0.01M,pH3.2):CH3CN],流速l,2mL/min,152Rt23.5min)的標題化合物淺黃色粘稠液體(O.ll克，36%)?！紿NMR(CDC13,300MHz):57.88(s,1H),7.77-7.72(m,3H),7.46-7.39(m,2H),7.24-7.19(m,1H),6.82-6.77(m,2H),6.69畫6.63(m,2H),4.72國4.69(m,4H),3.85國3.80(m,4H),3.21(d,J=6.6Hz,4H),3.08畫2.98(m,4H),2.72(s，3H),1.09畫1.0(m,2H),0.43畫0.35(m,4H),0.13國0.06(m,4H);MS(ESI)m/z683(M+1)+實施例604-([[2-(雙-環(huán)丙基甲基-氨基)8-甲基-喹啉-3-基甲基]-(2-曱基-2H-四唑_5-基)-氨基]-甲基}-2,6-二-叔丁基-酚的合成步驟(i):[2-(雙-環(huán)丙基甲基-氨基)-8-甲基-喹啉-3-基]-曱醇的合成向實施例57的步驟(ii)中獲得的2-(雙-環(huán)丙基甲基-氨基)-8-曱基-喹啉-3-甲醛(0.276克，0.938毫摩爾)的5毫升THF溶液中加入硼氬化鈉(0.042克，1.12毫摩爾)。將反應混合物在室溫攪拌5分鐘，然后將水加入到反應混合物中，用乙酸乙酯(3x10毫升)提取。用水和鹽水分別洗滌合并的有機層，用硫酸鈉干燥溶液。真空除去揮發(fā)物，得到純化合物(0.25克，產率93%)。力NMR(CDC13,400MHz):57.88(s,1H),7.58(m,1H),7.56(m,1H),7.48-7.46(m,1H)，5.18(brs,1H),4.89(s,2H),3.22國3.20(m,4H)，2.73(s,3H)1.08畫1.01(m,2H)50.14國0.10(m,4H)50.14-0,ll(m,4H);m/z(ES國MS):297(M++1,100%);IR(neat,cm-1):3382,1618,1050.步驟(ii):(3-疊氮基曱基-8-甲基-喹啉-2-基-雙-環(huán)丙基曱基-胺的合成將三乙胺(1.75毫升，12.62毫摩爾)加入到步驟(0中獲得的[2-(雙-環(huán)丙基甲基-氨基)-8-甲基-喹啉-3-基]-甲醇(1.2克，4.05毫摩爾)的15毫升DCM溶液中。將此溶液是冷卻至0。C，在15分鐘期間內加入甲磺酰氯(0.47毫升，12.62毫摩爾)。在室溫攪拌反應混合物過夜，蒸發(fā)溶劑，得到所需要的甲磺酸2-(雙-環(huán)丙基曱基-氨基)-8-曱基-喹啉-3-基曱基酯(1.5克,產率90%)。在25毫升RB燒瓶中，將甲磺酸酯(1.5克，4.03毫摩爾)溶于4毫升DMF中。向此溶液中加入疊氮化鈉(0.786克，12.09毫摩爾)，并在40。C繼續(xù)攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫，而后將水加入到其中，用乙酸乙酯(3x10毫升)提取。用水和鹽水洗滌合并的有機層，真空除去揮發(fā)物，得到粗品，將其用硅膠(100-200目)柱色譜純化，使用2%乙酸乙酯和石油醚，得到(3-疊氮基曱基-8-曱基-喹啉-2-基-雙-環(huán)丙基甲基-胺(0.4克，產率30°/。)。&NMR(CDC13,400MHz):58.0(s,1H),7.60畫7.56(m,1H),7唇7.45(m，1H),7.28-7.24(m，1H),4.61(s，2H)，3.27國3.25(m,4H)，2.71(s，3H),1.12-1.04(m,2H),0.45醫(yī)0.40(m，4H),0.14-0.1l(tn，4H);附/z(ES國MS):322(M++1，10%),225(M+-42,100%)步驟(iii):(3-氨曱基-8-曱基-喹啉-2-基-雙-環(huán)丙基甲基-胺的合成在25毫升RB中，將(3-疊氮基甲基-8-曱基-喹啉-2-基-雙-環(huán)丙基甲基-胺(0.35克，1.09毫摩爾)溶于3毫升THF中。加入三苯基膦，隨后加入一滴水，而后在40。C繼續(xù)攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫，而后傾倒在1NHC1(10毫升)溶液中，將其用乙酸乙酯稀釋，用碳酸鉀堿154化，其中將pH值調節(jié)至9。用乙酸乙酯(3x10毫升)提取。用水和鹽水洗滌合并的有機層，真空除去揮發(fā)物，得到所需要的胺(0.4克，產率60%)。力NMR(CDC13,400MHz):57.95(s,1H),7.56畫7.54(m,1H),7.45國7.44(m,1H),7.29-7.26(m,1H),4.15國4.11(m,2H)53.24-3.17(m,2H),2.72(s,3H),1.07國1.03(m,2H),0.46國0.41(m，4H),0.14國0.10(m,4H);附/z(ES畫MS):296(M++1,800/0).步驟(iv》4-({[2-(雙-環(huán)丙基甲基-氨基)-8-甲基-喹啉-3-基曱基]-氨基}-甲基)-2,6-二-叔丁基-酚的合成將步驟(iii)中獲得的(3-氨曱基-8-曱基-喹啉-2-基-雙-環(huán)丙基曱基-胺(0.05克，0.17毫摩爾)、3,5-二-叔丁基-4-羥基-苯曱醛(0.096克，0.041毫摩爾)和醋酸(0.02克，0.338毫摩爾)加入到25毫升RB燒瓶中。向其中加入2毫升曱醇，在室溫攪拌15分鐘。分批地加入氰基硼氫化鈉(0.021克，0.39毫摩爾)，在室溫另外連續(xù)攪拌1小時。在真空下，從反應混合物中除去曱醇，將水加入到該粗品中，用乙酸乙酯(3x50毫升)提取。用飽和NaHC03溶液、鹽水洗滌有機層，用硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑，用硅膠(100-200目)柱色譜純化粗品殘余物，用4%乙酸乙酯/石油醚洗脫，得到標題胺(0.05克，產率69%)。&NMR(CDC13,400MHz):58.09(s,1H),7.72(m，2H),7,68國7.66(m,1H),7.58國7.57(m,1H),7.45畫7.43(m,1H),4.35(s,2H),4.03(s,2H),3.08-3.06(m,4H),2.73(s,3H)51.44(s,18H),0.75(m,2H),0.39-0.35(m，4H)0.07-0.00(m,4H);附/z(ES畫MS):514(M++1,100%).步驟(v):[2-(雙-環(huán)丙基甲基-氨基)-8-曱基-喹啉-3-基甲基]-(3,5-二-叔丁基-4-羥基-節(jié)基)-氰酰胺的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage156</formula>在N2氛圍中，向步驟(iv)中獲得的4-({[2-(雙-環(huán)丙基甲基-氨基)-8-曱基-喹啉-3-基曱基]-氨基}-曱基)-2,6-二-叔丁基-酚(0.05克，0.097毫摩爾)的MeOH(4毫升)溶液中加入碳酸氬鈉(0.016克，0.195毫摩爾)，隨后加入溴化氰(0.018克，0.175毫摩爾)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。真空除去溶劑，得到粗品殘余物，將其溶于水，用乙酸乙酯提取，用硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑，真空濃縮，提供[2-(雙-環(huán)丙基曱基-氨基)-8-曱基-喹啉-3-基甲基]-(3,5-二-叔丁基-4-羥基-節(jié)基)-氰酰胺(0.035克，產率:66.7%)。!HNMR(CDC13,400MHz):58.05(s,1H)，7.57(m,1H),7.48(m,1H)，7'30(s，1H)，7.03(s,2H),4,40(s,2H),4.06(s,2H)，3.18(m，4H)，2.71(s,3H),1.44(s,3H),L02(m,2H)，0.40(m,4H)，0.09(m,4H);w/z(ES-MS):539(M++1,100%);IR(KBr,cm—1):3377,2211和1434.步驟(vi):4-([[2-(雙-環(huán)丙基曱基-氨基)-8-曱基-喹啉-3-基曱基]-(2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-2,6-二-叔丁基-酚的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage156</formula>在N2氛圍中，將步驟(v)中獲得的[2-(雙-環(huán)丙基甲基-氨基)-8-曱基-喹啉_3-基甲基]-(3,5-二-叔丁基-4-羥基-千基)-氰酰胺(0.035克，0.065毫摩爾)、疊氮化鈉(O.OM克，0.325毫摩爾)和氯化銨(0.n5克，0.325毫摩爾)加入到RB燒瓶中。向該反應混合物中加入DMF(2毫升)，并在100。C加熱l小時。將反應混合物冷卻至室溫，將水加入到其中，用乙酸乙酯(3xlO毫升)提取。用鹽水洗滌合并的有機層，用硫酸鈉干燥，而后真空濃縮，提供4-{[[2-(雙-環(huán)丙基甲基-氨基)-8-曱基-喹啉-3-基曱基]-(211-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-2,6-二-叔丁基-酚(0.02克，產率52.9%)。&NMR(CDC13,400畫z):57.48畫7.46(s，1H),7.35-7.27(m,3H),7.20(s,2H),4.83(s,2H),4.55(s,2H),3.30-3.29(m,4H),2.69(s,3H)1.4(s,18H),1.21曙1.10(m,2H),0,54-0.49(m，4H),0,19-0.15(m,4H);m/z(ES-MS):582(M++1,100%);IR(KBr,cm-1)3637,2923,1434.步驟(vii):4-{[[2-(雙-環(huán)丙基曱基-氨基)-8-曱基-喹啉-3-基甲基]-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-曱基)-2,6-二-叔丁基-酚的合成向4-{[[2-(雙-環(huán)丙基曱基-氨基)-8-甲基-喹啉-3-基曱基]-(211-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-2，6-二-叔丁基-酚(0.3克，0.51毫摩爾)的水(5毫升)懸浮液中加入氬氧化鈉(0.041克，1.032毫摩爾)，在室溫攪拌15分鐘，隨后加入二氯甲烷(5亳升)。向該反應混合物中加入硫酸二曱酯(0.12克，1.032毫摩爾)，而后加入四丁基溴化銨(0.008克，0.02毫摩爾)。攪拌反應1小時。從水層中分離有機層，用DCM(3x20毫升)提取水層。用鹽水洗滌合并的有機層，用硫酸鈉干燥，而后真空濃縮，提供粗品殘余物，將其用100-200目硅膠柱色譜純化，使用8%乙酸乙酯和石油醚，提供4-([[2-(雙-環(huán)丙基甲基-氨基)-8-曱基-喹啉-3-基甲基]-(2-曱基-2H-四唑-5-基)-氨基]-曱基}-2,6-二-叔丁基-酚(0.03克，產率13%)。純度94.36%(HPLC:SymmetryShieldRP8(150x4.6),218nM，Rt12.55min);&NMR(CDC13,400MHz):57.74(s,IH),7.42國7.39(m,2H),7.20-7.17(m,IH),7.03(s,2H),5.17(s,IH):4.82(s,2H),4.53(s,2H),4.17(s,3H),3.21-3.19(m,4H),2.70(s,3H),1.33(s,18H),1.08畫1.00(m,2H),0.38國0.34(m,4H),0.10國0.06(m,4H);m/z(ES國MS):596(M++1,100%);IR(neat,cm-1)3628,3383,1210.實施例61體外活性的測定鑒定CETP抑制劑的體外基于熒光試驗，是由列在下列中的方案的改進方案發(fā)展而來的Bisgaier等人，JLipidRes.,34(9):1625-34(1993)，和Epps等人，ChemPhysLipids"77(1):51-63(1995)。按照Bisgaier等人1993來制備受體和供體脂質微乳狀液，只不過用0.67微克/毫升人類HDL(Calbiochem)來制備緩沖液。供體微乳狀液含有類擬BODIPY-CE(分子採:針)的熒光膽固醇酯，以分別在503nm和518nm處具有激發(fā)和輻射最大值為特征。CETP介導的熒光膽固醇酯轉運至受體顆粒，是用2小時的時間周期檢測的，使用FAM過濾裝置(激發(fā)492nm,輻射516nm),在MX3000P熒光板讀數(shù)器(Stratagene)中。以0.14ng/ju1的最后濃度使用重組體CETP酶(心血管靶標)，從而達到脂質轉運?；衔锂a生的CETP抑制與DMSO對照物進行相比，并且用2小時時間內的控制CETP活性的百分數(shù)來制圖。由活性圖產生CETP抑制的IC5o曲線。如上所述，活性化合物對于CETP的抑制也進行了試驗，但是在3%人血清白蛋白片斷V(Calbiochem)的存在下。使用該方案，表明在實施例2、3、43、44、45和49中給藥的化合物顯示出CETP活性，具有小于或等于5jiM的IC5。值；在實施例1、4、5、6、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、36、37、42和46中得到的化合物顯示了CETP活性，具有小于或等于1juM的IC50值。158權利要求1.式(I)的化合物或其鹽，其前體藥物，其非對映體混合物，其對映體，其互變異構體，其外消旋混合物或其任何組合，其中A選自其中Ri在每次出現(xiàn)時獨立地選自氫，鹵素，烷基，鹵代烷基，烷氧基；Rii在每次出現(xiàn)時獨立地選自氫或烷基；Riii在每次出現(xiàn)時獨立地表示鹵素，烷基，鹵代烷基或烷氧基；Riv在每次出現(xiàn)時獨立地選自氫，烷基或-COR4或CO2R5；Rv在每次出現(xiàn)時獨立地選自烷基，芳基或-(CH2)m環(huán)烷基；Rvi在每次出現(xiàn)時獨立地選自鹵素、烷基或芳基；R4表示環(huán)烷基；R5表示烷基；m表示0-2，包括端值；p是0至3的整數(shù)，包括端值；Rr和Rs獨立地表示-C(CH3)3或-CF3；Rt表示氫或羥基；R3在每次出現(xiàn)時獨立地選自(i)選自下列的環(huán)狀基團或或(ii)-CO2Et，當ZR1部分表示S、SO或SO2時；Rb在每次出現(xiàn)時獨立地選自(i)甲基、異丙基、-(CH2)2OH、-(CH2)2OCH3、-(CH2)2NHCO2CH(CH3)3、-(CH2)2NH2、-CH2CH(CH3)OH、-CH2CO2Et；(ii)或Rc和Rf在每次出現(xiàn)時獨立地選自(i)氫、鹵素、烷基、包含至少一個雜原子的雜環(huán)基，雜原子獨立地選自>O、>N、或>S，其任一項具有至多6個碳原子；或(ii)NRyRz，其中Ry和Rz獨立地表示氫或烷基；Rd在每次出現(xiàn)時獨立地選自氫，鹵素，(C1-C3)烷基，-N(CH3)2，或Re獨立地表示鹵素；Z表示N；或ZR1部分表示S、SO或SO2；或ZR1R2部分獨立地表示(i)-C(O)Z1Rg，其中Rg是氫、環(huán)烷基、芳基或(環(huán)烷基)烷基，Z1表示O或NRh，其中Rh是氫、烷基、環(huán)烷基或(環(huán)烷基)烷基；或(ii)R5表示包含至少一個雜原子的雜環(huán)基，雜原子獨立地選自>O、>N、或>S；R1和R2在每次出現(xiàn)時獨立地選自乙基、或2.權利要求1所要求的化合物，具有下式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>或其鹽、其前體藥物、其非對映體混合物、其對映體、其互變異構體、其外消旋混合物或其任何組合。3.權利要求2所要求的化合物，其中A選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>或其鹽、其前體藥物、其非對映體混合物、其對映體、其互變異構體.其外消旋混合物或其任何組合。4.權利要求2所要求的化合物，具有下式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>或其鹽、其前體藥物、其非對映體混合物、其對映體、其互變異構體、其外消旋混合物或其任何組合，其中R/是C1、-OCH3、-CH3、-(^1(0:113)2或-€3;Rb表示a)曱基、異丙基、-CH2-CH2-OH、-CH2-CH2-OCH3、-CH2-CH2-NH-C02CH(CH3)3、-CH2-CH2-NH2、-CH2-CH(CH3)-OH、或-CH2-C02Et;b)''孰。5.權利要求4所要求的化合物，其中Ri和Rb獨立地表示-CH3。6.權利要求5所要求的化合物，是(SH+)-(3-U(3,5-雙-三氟甲基-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]曱基卜8-曱基-喹啉-2-基)-乙基-(四氫-呋喃-2-基曱基)-胺；或其鹽、其前體藥物、其非對映體混合物、其對映體、其互變異構體、其外消旋混合物或其任何組合。7.權利要求5所要求的化合物，是(RH-K3-{[(3,5-雙-三氟甲基-芐基)-(2-曱基-2H-四唑-5-基)-氨基]曱基}_8_甲基_喹啉_2_基)_乙基_(四氫_呋喃_2_基甲基)_胺；或其鹽、其前體藥物、其非對映體混合物、其對映體、其互變異構體、其外消旋混合物或其任何組合。8.權利要求2所要求的化合物，具有下式或其鹽、其前體藥物、其非對映體混合物、其對映體、其互變異構體、其外消旋混合物或其任何組合，其中<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>Riii是畫CH3、CF3、Cl、國OCH3或-CH(CH3)2;R"是H或畫CH3;Rb在每次出現(xiàn)時獨立地選自(i)甲基、異丙基、-(CH2)2OH、-(CH2)2OCH3、_(CH2)2NHC02CH(CH3)3、-(CH2)2NH2、-CH2CH(CH3)OH、-CH2C02Et;(ii)9.權利要求8所要求的化合物，其中Rii是氫。10.權利要求8所要求的化合物，其是(3-([3,5-雙三氟曱基-芐基)-(2-環(huán)丙基甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}_8_甲基-喹啉-2-基)-雙-環(huán)丙基曱基-胺；或其鹽、其前體藥物、其非對映體混合物、其對映體、其互變異構體或其外消旋混合物。11.權利要求8所要求的化合物，其是(3-([3,5-雙-三氟甲基-千基)-(2-環(huán)戊基-2H-四唑-5-基)-氨基]甲基+8_甲基_喹啉_2-基)-雙-環(huán)丙基甲基-胺；或其鹽、其前體藥物、其非對映體混合物、其對映體、其互變異構體或其外消旋混合物。12.權利要求8所要求的化合物，其是(3國([3，5-雙-三氟甲基-節(jié)基)-(2-環(huán)己基-2H-四唑-5-基)-氨基]-曱基}_8-曱基-喹啉-2-基)-雙-環(huán)丙基曱基-胺；或其鹽、其前體藥物、其非對映體混合物、其對映體、其互變異構體或其外消旋混合物。13.權利要求8所要求的化合物，其是(3-([3,5-雙-三氟甲基-芐基)-(2-異丙基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基_}_8-曱基-喹啉-2-基)-雙-環(huán)丙基曱基-胺；或其鹽、其前體藥物、其非對映體混合物、其對映體、其互變異構體或其外消旋混合物。14.權利要求8所要求的化合物，其是(2-{5-[[2_(雙-環(huán)丙基曱基-氨基)-8-甲基-喹啉-3-基曱基]-(3,5-雙-三氟甲基-芐基)-氨基]-四唑-2-基}-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯；或其鹽、其前體藥物、其非對映體混合物、其對映體、其互變異構體或其外消旋混合物。15.權利要求8所要求的化合物，其是(3-{[[2-氨基-乙基)-2H-四唑-5-基]-(3,5-雙三氟甲基-芐基)-氨基]-曱基}_8-甲基-喹啉-2-基)-雙-環(huán)丙基甲基-胺；或其鹽、其前體藥物、其非對映體混合物、其對映體、其互變異構體或其外消旋混合物。16.權利要求8所要求的化合物，其是1-{5-[[2-(雙-環(huán)丙基甲基-氨基)8-甲基-喹啉-3-基甲基]-(3,5-雙三氟曱基-芐基)-氨基]-四唑-2-基}-丙烷-2-醇；或其鹽、其前體藥物、其非對映體混合物、其對映體、其互變異構體或其外消旋混合物。17.權利要求8所要求的化合物，其是(3國([(3,5-雙-三氟曱基-千基H2-曱基-2H-四唑-5-基)-氨基]-曱基〉-8畫三氟甲基-喹啉-2-基)-雙-環(huán)丙基甲基-胺；或其鹽、其前體藥物、其非對映體混合物、其對映體、其互變異構體或其外消旋混合物。18.權利要求8所要求的化合物，其是(3-{[3,5-雙三氟甲基-千基)-(2-曱基-2&四唑-5-基)-氨基]-甲基-}-8-氯_喹啉_2-基)-雙-環(huán)丙基甲基-胺；或其鹽、其前體藥物、其非對映體混合物、其對映體、其互變異構體或其外消旋混合物。19.權利要求8所要求的化合物，其是3國([3,5-雙-三氟曱基-芐基H2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-曱基+8-曱氧基-喹啉-2-基)-雙-環(huán)丙基甲基-胺；或其鹽、其前體藥物、其非對映體混合物、其對映體、其互變異構體或其外消旋混合物。20.權利要求8所要求的化合物，其是3-([3,5-雙三氟甲基-芐基)-(2-曱基-2H-四唑-5-基)-氨基]-曱基+8-異丙基-喹啉-2-基)-雙-環(huán)丙基曱基-胺；或其鹽、其前體藥物、其非對映體混合物、其對映體、其互變異構體或其外消旋混合物。21.權利要求8所要求的化合物，其是2-{5-[[2-(雙-環(huán)丙基曱基-氨基)-8-曱基-喹啉-3-基甲基]-(3,5-雙三氟曱基-芐基)-氨基]-四唑-2-基}-乙醇；或其鹽、其前體藥物、其非對映體混合物、其對映體、其互變異構體或其外消旋混合物。22.權利要求8所要求的化合物，其是[3國({(3,5-雙-三氟甲基-芐基)-[2-(2-甲氧基-乙基)-2H-四唑-5-基]-氨基}-甲基)-8-曱基-喹啉-2-基]-雙-環(huán)丙基甲基-胺；或其鹽、其前體藥物、其非對映體混合物、其對映體、其互變異構體或其外消旋混合物。23.權利要求8所要求的化合物，其是3-([3,5-雙-三氟甲基-千基H2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-曱基+7,8畫二甲基-喹啉-2-基)-雙-環(huán)丙基甲基-胺；或其鹽、其前體藥物、其非對映體混合物、其對映體、其互變異構體或其外消旋混合物。24.權利要求8所要求的化合物，其是{5-[[2-(雙-環(huán)丙基甲基-氨基)-8-甲基-喹啉-3-基甲基]-(3,5-雙-三氟甲基-芐基)-氨基]-四唑-2-基}-醋酸乙酯；或其鹽、其前體藥物、其非對映體混合物、其對映體、其互變異構體或其外消旋混合物。25.權利要求2所要求的化合物，具有下式或其鹽、其前體藥物、其非對映體混合物、其對映體、其互變異構體、其外消旋混合物或其任何組合，其中Ri是Cl、-OCH3、-CH3、-01(013)2或國。？3;Rc表示鹵素、-N(CH3)2或^。26.權利要求25所要求的化合物，其中Ri是-CH3。27.權利要求25所要求的化合物，是(3-{[(3,5-雙-三氟曱基-芐基)-(4-氯-[1,3,5]三嗪-2-基)-氨基]-甲基}-8-曱基-喹啉-2-基)-雙-環(huán)丙基甲基-胺；或其鹽、其前體藥物、其非對映體混合物、其對映體、其互變異構體或其外消旋混合物。28.權利要求25所要求的化合物，是N-[2-(雙-環(huán)丙基曱基-氨基)-8-甲基-喹啉-3-基曱基]-N-(3,5-雙-三氟曱基-芐基)-N',N'-二甲基-[l,3,5]三嗪-2,4-二胺；或其鹽、其前體藥物、其非對映體混合物、其對映體、其互變異構體或其外消旋混合物。29.權利要求25所要求的化合物，是(3-{[(3,5-雙-三氟曱基-芐基)-(4-嗎啉-4-基-[1,3,5]三嗪-2-基)-氨基]-甲基}-8-曱基-喹啉-2-基)-雙-環(huán)丙基甲基-胺；或其鹽、其前體藥物、其非對映體混合物、其對映體、其互變異構體或其外消旋混合物。30.權利要求2所要求的化合物，具有下式或其鹽、其前體藥物、其非對映體混合物、其對映體、其互變異構體、其外消旋混合物或其任何組合，其中Ri是Cl、-OCH3、-CH3、-CH(CH3)2、-CF3;Rd表示氬、-Br、-CH2CH3、-N(CH3)2、31.權利要求30所要求的化合物，其中Ri表示-CH3。32.權利要求30所要求的化合物，是(3畫{[(3,5-雙-三氟甲基-芐基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-8-甲基國喹啉-2-基)-雙-環(huán)丙基曱基-胺；或其鹽、其前體藥物、其非對映體混合物、其對映體、其互變異構體或其外消旋混合物。33.權利要求30所要求的化合物，是(3-{[(3，5-雙-三氟曱基-芐基)-(5-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基)-氨基]-曱基}_8-曱基-喹啉-2-基)-雙-環(huán)丙基甲基-胺；或其鹽、其前體藥物、其非對映體混合物、其對映體、其互變異構體或其外消旋混合物。34.權利要求30所要求的化合物，是(3-{[(3,5-雙-三氟甲基-芐基)-(5-乙基-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-8-甲基-喹啉-2-基)-雙-環(huán)丙基甲基-胺；或其鹽、其前體藥物、其非對映體混合物、其對映體、其互變異構體或其外消旋混合物。35.權利要求30所要求的化合物，是N-[2-(雙-環(huán)丙基甲基-氨基)-8-甲基-喹啉-3-基曱基]-N-(3，5-雙-三氟甲基-千基)-N',N'-二甲基-嘧啶-2,5-二胺；或其鹽、其前體藥物、其非對映體混合物、其對映體、其互變異構體或其外消旋混合物。36.權利要求30所要求的化合物，是[3畫({((3，5-雙-三氟曱基-芐基)-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基]-氨基}-曱基)-8-甲基-喹啉-2-基]-雙-環(huán)丙基甲基-胺；或其鹽、其前體藥物、其非對映體混合物、其對映體、其互變異構體或其外消旋混合物。37.權利要求30所要求的化合物，是(3-{[(3,5-雙-三氟曱基-節(jié)基)-嘧啶-2-基-氨基]-曱基}-8-曱基-喹啉國2國基)-雙-環(huán)丙基甲基-胺；或其鹽、其前體藥物、其非對映體混合物、其對映體、其互變異構體或其外消旋混合物。38.權利要求2所要求的化合物，具有下式或其鹽、其前體藥物、其非對映體混合物、其對映體、其互變異構體、其外消旋混合物或其任何組合，其中Ri^_Cl、-OCH3、-CH3、-CH(GH3)2、-GF3;39.權利要求38所要求的化合物，其中Ri是-OCH3，Rd是-Br。40.權利要求38所要求的化合物，是(3國{[(3,5-雙-三氟曱基-芐基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-8-曱基國*啉-2-基)-環(huán)丁基曱基-乙基-胺；或其鹽、其前體藥物、其非對映體混合物、其對映體、其互變異構體或其外消旋混合物。41.權利要求2所要求的化合物，具有下式或其鹽、其前體藥物、其非對映體混合物、其對映體、其互變異構體、其外消旋混合物或其任何組合，其中Ri是Cl、-OCH3、-CH3、陽CH(CH3)2或畫CF3;Re表示-Br。42.權利要求41所要求的化合物，其中Ri是-CH3，Re是-Br。43.權利要求41所要求的化合物，是(3-{[(3,5-雙-三氟甲基-芐基)-(5-渙-吡啶-2-基)-氨基]-甲基}-8-曱基-Rd表示氫、-Br、-N(CH3)2、-養(yǎng)-NO!-NN-CH會啉-2-基)-雙-環(huán)丙基曱基-胺；或其鹽、其前體藥物、其非對映體混合物、其對映體、其互變異構體或其外消旋混合物。44.權利要求2所要求的化合物，具有下式或其鹽、其前體藥物、其非對映體混合物、其對映體、其互變異構體、其外消旋混合物或其任何組合，其中R"是F、Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2或苯基；Rii是H或-CH3;Rb是-CH3。45.權利要求44所要求的化合物，其中R"是F、-CH2CH3、-CH(CH3)2或苯基；Rii是H或-CH3;Rb是-CHg。46.權利要求44所要求的化合物，是(3-{[(3,5-雙-三氟曱基-芐基)-(2-曱基-211-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-6-異丙基_5-曱基-吡啶-2-基)-雙-環(huán)丙基曱基-胺；或其鹽、其前體藥物、其非對映體混合物、其對映體、其互變異構體或其外消旋混合物。47.權利要求44所要求的化合物，是(3-([(3，5-雙-三氟曱基-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基卜6曙異丙基-吡啶-2-基)-雙-環(huán)丙基甲基-胺；或其鹽、其前體藥物、其非對映體混合物、其對映體、其互變異構體或其外消旋混合物。48.權利要求44所要求的化合物，是(3-{[(3,5-雙-三氟甲基-千基;)-(2-曱基-211-四唑-5-基)-氨基]-曱基}-6-乙基-5-曱基-吡啶-2-基)-雙-環(huán)丙基甲基-胺；或其鹽、其前體藥物、其非對映體混合物、其對映體、其互變異構體或其外消旋混合物。49.權利要求44所要求的化合物，是(3-{[3,5-雙-三氟甲基-千基)-(211-四唑-5-基)-氨基]-曱基}-5-曱基畫6-苯基-吡啶-2-基)-雙-環(huán)丙基甲基-胺；或其鹽、其前體藥物、其非對映體混合物、其對映體、其互變異構體或其外消旋混合物。50.權利要求44所要求的化合物，是(3畫U(3,5-雙-三氟曱基-千基)-(2-曱基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基卜6國氟-吡啶-2-基)-雙-環(huán)丙基甲基-胺；或其鹽、其前體藥物、其非對映體混合物、其對映體、其互變異構體或其外消旋混合物。51.權利要求2所要求的化合物，具有下式或其鹽、其前體藥物、其非對映體混合物、其對映體、其互變異構體、其外消旋混合物或其任何組合，其中RV是-CHs、-CH2CH3、-CH(CH3)2、苯基、或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>;RH是-H或-CH3;Rb在每次出現(xiàn)時獨立地選自(i)甲基、異丙基、-(CH2)2OH、-(CH2)2OCH3、-(CH2)2NHC02CH(CH3)3、-(CH2)2NH2、-CH2CH(CH3)OH、-CH2C02Et;(ii)52.權利要求51所要求的化合物，其中RV是-CH3或苯基；Rii是-H或-CH3;Rb是曱基。53.權利要求51所要求的化合物，其中(5誦{[(3,5-雙-三氟曱基-芐基)-(2-曱基-211-四唑-5-基)-氨基]-曱基}-1-苯基-lH-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)-雙-環(huán)丙基甲基-胺；或其鹽、其前體藥物、其非對映體混合物、其對映體、其互變異構體或其外消旋混合物。54.權利要求2所要求的化合物，具有下式或其鹽、其前體藥物、其非對映體混合物、其對映體、其互變異構體、其外消旋混合物或其任何組合，其中RV是-CH3,-CH2CH3，-CH(CH3)2,苯基，或V;R"是-H或-CH3;Rb在每次出現(xiàn)時獨立地選自(i)曱基、異丙基、-(CH2)2OH、-(CH2)2OCH3、-(CH2)2NHC02CH(CH3)3、-(CH2)2NH2、-CH2CH(CH3)OH、-CH2C02Et;(ii)55.權利要求54所要求的化合物，其中『是R"是-H或畫CH3;Rb是甲基。56.權利要求54所要求的化合物，是5-{[(3,5-雙-三氟甲基-千基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]曱基卜l-環(huán)丙基曱基-lH-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)-環(huán)丁基曱基-乙基-胺；或其鹽、其前體藥物、其非對映體混合物、其對映體、其互變異構體或其外消旋混合物。57.權利要求2所要求的化合物，具有下式或其鹽、其前體藥物、其非對映體混合物、其對映體、其互變異構體、其外消旋混合物或其任何組合，其中RV是-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、苯基、或R"是國H或國CH3;'卜n^^-!-n^^^n-ch3Rd表示氬、-Br、-N(CH3)2、或58.權利要求57所要求的化合物，其中RV是-CH3或-CH2CH3;R"是-H或-CH3;，-!-npRd是-Br或\~」。59.權利要求57所要求的化合物，是(5畫{[(3,5-雙-三氟甲基-芐基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-1,3-二曱基-lH-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)-雙-環(huán)丙基曱基-胺；或其鹽、其前體藥物、其非對映體混合物、其對映體、其互變異構體或其外消旋混合物。60.權利要求57所要求的化合物，是(5-{[(3,5-雙-三氟甲基-芐基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-1-乙基—1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)-雙-環(huán)丙基曱基-胺；或其鹽、其前體藥物、其非對映體混合物、其對映體、其互變異構體或其外消旋混合物。61.權利要求57所要求的化合物，是(5-{[(3,5-雙-三氟甲基-千基)-(5-(4-嗎啉-4-基-苯基)-嘧啶-2-基]腸氨基卜曱基)-l-乙基-lH-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)-雙-環(huán)丙基甲基-胺；或其鹽、其前體藥物、其非對映體混合物、其對映體、其互變異構體或其外消旋混合物。62.權利要求2所要求的化合物，具有下式或其鹽、其前體藥物、其非對映體混合物、其對映體、其互變異構體、其外消旋混合物或其任何組合，其中RV是-CHs、-CH2CH3、RH是-H或-CH3;Rc表示鹵素、-N(CH3>63.權利要求62所要求的化合物，其中RV是-CH3;R"是-CH3;m-N(CH3)2。64.權利要求62所要求的化合物，是(5-{[(3,5-雙-三氟曱基-芐基H4-N,N-二甲基氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-氨基]-甲基)-l,3-二曱基-lH-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)-雙-環(huán)丙基甲基-胺；或其鹽、其前體藥物、其非對映體混合物、其對映體、其互變異構體或其外消旋混合物。65.權利要求2所要求的化合物，具有下式或其鹽、其前體藥物、其非對映體混合物、其對映體、其互變異構體、其外消旋混合物或其任何組合，其中R'v是H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CQ2CH2CH3、Rb是-CH3;Rg是-CH2CH3。66.權利要求65所要求的化合物，是3國{[(3,5-雙-三氟曱基-芐基)-(2-曱基-211-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-111-口引咮-2-羧酸乙酯；或其鹽、其前體藥物、其非對映體混合物、其對映體、其互變異構體或其外消旋混合物。67.權利要求65所要求的化合物，是3-([(3,5-雙-三氟甲基-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基卜1-曱基-lH-吲哚-2-羧酸乙酯；(xiii);或其鹽、其前體藥物、其非對映體混合物、其對映體、其互變異構體或其外消旋混合物。68.權利要求65所要求的化合物，是3國([(3,5-雙-三氟曱基-芐基)-(2-曱基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基)畫l畫丙基-lH-吲咮-2-羧酸乙酯；或其鹽、其前體藥物、其非對映體混合物、其對映體、其互變異構體或其外消旋混合物。69.權利要求65所要求的化合物，是3國{[(3,5-雙-三氟甲基-芐基)-(2-甲基-211-四唑-5-基)-氨基]-曱基}-1-環(huán)戊烷羰基-lH-吲哚-2-羧酸乙酯；或其鹽、其前體藥物、其非對映體混合物、其對映體、其互變異構體或其外消旋混合物。70.權利要求65所要求的化合物，是3誦([(3,5-雙-三氟曱基-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-曱基H畫乙基-1H-p引咮-2-羧酸乙酯；或其鹽、其前體藥物、其非對映體混合物、其對映體、其互變異構體或其外消旋混合物。71.權利要求65所要求的化合物，是3-([(3,5-雙-三氟甲基-千基H2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-曱基)-吲咮-l,2-羧酸乙酯；或其鹽、其前體藥物、其非對映體混合物、其對映體、其互變異構體或其外消旋混合物。72.權利要求65所要求的化合物，是3國{[(3，5-雙-三氟曱基-芐基)-(2-曱基-211-四唑-5-基)-氨基]-曱基}隱1-環(huán)丙烷羰基-1H-卩引哚-2-羧酸乙酯；或其鹽、其前體藥物、其非對映體混合物、其對映體、其互變異構體或其外消旋混合物。73.權利要求2所要求的化合物，具有下式RlvRg(XIV);或其鹽、其前體藥物、其非對映體混合物、其對映體、其互變異構體、其外消旋混合物或其任何組合，其中RW是H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、C02CH2CH<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>，或、Rb是-CH3;Rg是-CH2CH3或Rh是-CH2CH3或^74.權利要求73所要求的化合物，其中R^是H、-CH3或-CH2CH2CH3。75.權利要求73所要求的化合物，是3畫{[(3,5-雙-三氟曱基-芐基)-(2-曱基-211-四唑-5-基)-氨基]-曱基}-311-吲咮-2-羧酸二乙基酰胺；或其鹽、其前體藥物、其非對映體混合物、其對映體、其互變異構體或其外消旋混合物。76.權利要求73所要求的化合物，是3-([(3,5-雙-三氟曱基-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基卜l國甲基-lH-吲哚-2-羧酸二乙基酰胺；或其鹽、其前體藥物、其非對映體混合物、其對映體、其互變異構體或其外消旋混合物。77.權利要求73所要求的化合物，是3-([(3,5-雙-三氟曱基-芐基)-(2-曱基-2H-四唑-5-基)-氨基]-曱基W國甲基-lH-吲哚-2-羧酸雙-環(huán)丙基甲基-酰胺；或其鹽、其前體藥物、其非對映體混合物、其對映體、其互變異構體或其外消旋混合物。78.權利要求73所要求的化合物，是3誦([(3,5-雙-三氟曱基-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-曱基H國丙基-lH-吲咮-2-羧酸雙-環(huán)丙基曱基-酰胺；或其鹽、其前體藥物、其非對映體混合物、其對映體、其互變異構體或其外消旋混合物。79.權利要求2所要求的化合物，具有下式或其鹽、其前體藥物、其非對映體混合物、其對映體、其互變異構體、其外消旋混合物或其任何組合，其中Ri是氫或-CH3;ZW部分表示S、SO或S02;R2是-CH3、-CH2CH3或-CH2CH2CH3。80.權利要求79所要求的化合物，其中Ri是-CH3;R2是-CH2CH3。81.權利要求79所要求的化合物，是(3,5-雙-三氟曱基-爺基)-(8-曱基-2-丙硫基-喹啉-3-基曱基)-氨基甲酸乙酯；或其鹽、其前體藥物、其非對映體混合物、其對映體、其互變異構體或其外消旋混合物。82.權利要求79所要求的化合物，是(3,5-雙-三氟甲基-千基)-[8-甲基-2-(丙烷-1-磺酰基)-喹啉-3-基曱基]-氨基曱酸乙酯；或其鹽、其前體藥物、其非對映體混合物、其對映體、其互變異構體或其外消旋混合物。83.權利要求79所要求的化合物，是(3,5-雙-三氟曱基-節(jié)基)-[8-曱基-2-(丙烷-1-亞硫?；?-喹啉-3-基曱基]-氨基曱酸乙酯；或其鹽、其前體藥物、其非對映體混合物、其對映體、其互變異構體或其外消旋混合物。84.權利要求2所要求的化合物，具有下式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>(XVI)或其鹽、其前體藥物、其非對映體混合物、其對映體、其互變異構體-其外消旋混合物或其任何組合，其中R11在每次出現(xiàn)時獨立地表示氫、-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2;Rb在每次出現(xiàn)時獨立地選自(i)曱基、異丙基、-(CH2)2OH、-(CH2)2OCH3-(CH2)2NHC02CH(CH3)3-(CH2)2NH2-CH2CH(CH3)OH、-CH2C02Et;(ii)、或、85.權利要求84所要求的化合物，其中RH是-CH3，Rb是曱基。86.權利要求84所要求的化合物，是(6-{[(3,5-雙-三氟曱基-芐基)-(2-曱基-2H-四唑-5-基)-氨基]-曱基卜2,3-二曱基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-雙-環(huán)丙基曱基-胺；或其鹽、其前體藥物、其非對映體混合物、其對映體、其互變異構體或其外消旋混合物。87.權利要求2所要求的化合物，具有下式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>(XVII)或其鹽、其前體藥物、其非對映體混合物、其對映體、其互變異構體、其外消旋混合物或其任何組合，其中Rb在每次出現(xiàn)時獨立地選自(i)曱基、異丙基、-(CH2)2OH、-(CH2)2OCH3、-(CH2)2NHC02CH(CH3)3、-(CH2)2NH2、-CH2CH(CH3)OH、-CH2C02Et;(ii)v，孰。88.權利要求87所要求的化合物，是3-([3,5-雙三氟甲基-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-曱基+苯并[h]喹啉-2-基)-雙-環(huán)丙基甲基-胺；或其鹽、其前體藥物、其非對映體混合物、其對映體、其互變異構體或其外消旋混合物。89.權利要求2所要求的化合物，具有下式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>(XVIII)或其鹽、其前體藥物、其非對映體混合物、其對映體、其互變異構體、其外消旋混合物或其任何組合，其中R"是H,-CH3或-CH(CH3)2;Rb在每次出現(xiàn)時獨立地選自(i)甲基、異丙基、-(CH2)2OH、-(CH2)2OCH3、-(CH2)2NHC02CH(CH3)3■(CH2)2NH2、乂-CH2CH(CH3)OH、-CH2C02Et;(ii)90.權利要求89所要求的化合物，其中R"是H或-CH3;Rb是甲基。91.權利要求89所要求的化合物，是3誦([(3,5-雙-三氟甲基-千基)-(2-曱基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基〉畫6畫曱基-喹啉-4-基)-雙-環(huán)丙基甲基-胺；或其鹽、其前體藥物、其非對映體混合物、其對映體、其互變異構體或其外消旋混合物。92.權利要求89所要求的化合物，是(3-([(3,5-雙-三氟曱基-節(jié)基)-(2-曱基-2H-四唑-5-基)-氨基]-曱基卜喹啉_4-基)-雙-環(huán)丙基曱基-胺；或其鹽、其前體藥物、其非對映體混合物、其對映體、其互變異構體或其外消旋混合物。93.權利要求1所要求的化合物，是2-[4-(3-{[(3,5-雙-三氟甲基-芐基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-氨基]-曱基}-8-甲基_喹啉_2-基)-哌溱-1-基]-1-吡咯烷-1-基-乙酮；或其鹽、其前體藥物、其非對映體混合物、其對映體、其互變異構體或其外消旋混合物。94.權利要求1所要求的化合物，是[3國({((3,5-雙-三氟甲基-芐基)-[(4-嗎啉-4-基-苯基)-氨基]-曱基)-8-曱基_喹啉_2-基]-雙-環(huán)丙基甲基-胺；或其鹽、其前體藥物、其非對映體混合物、其對映體、其互變異構體或其外消旋混合物。95.權利要求1所要求的化合物，是4-([[2-(雙-環(huán)丙基甲基-氨基)8-甲基-喹啉-3-基甲基]-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-曱基}-2,6-二-叔丁基-酚；或其鹽、其前體藥物、其非對映體混合物、其對映體、其互變異構體或其外消旋混合物。96.權利要求1所要求的化合物，選自(3-([3,5-雙三氟甲基-節(jié)基)-(2-環(huán)丙基曱基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基_}_8-甲基-喹啉-2-基)-雙-環(huán)丙基曱基-胺；(3-([3,5-雙三氟曱基-節(jié)基)-(2-環(huán)戊基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基_}_8-曱基-*啉-2-基)-雙-環(huán)丙基甲基-胺；(3-{[3,5-雙三氟甲基-千基)-(2-環(huán)己基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基一}_8-甲基-喹啉-2-基)-雙-環(huán)丙基曱基-胺；(3-{[3,5-雙三氟甲基-節(jié)基)-(2-異丙基-2H-四唑-5-基)-氨基]-曱基_}_8-甲基-會啉-2-基)-雙-環(huán)丙基曱基-胺；(2-{5-[[2-(雙-環(huán)丙基曱基-氨基)-8-甲基-喹啉-3-基甲基]-(3,5-雙-三氟曱基-千基)-氨基]-四唑-2-基}-乙基)-氨基曱酸叔丁基酯；(3-U[2-氨基-乙基)-2H-四唑-5-基]-(3,5-雙三氟曱基-芐基)-氨基]-曱基}_8-甲基-喹啉-2-基)-雙-環(huán)丙基曱基-胺；1-{5-[[2-(雙-環(huán)丙基曱基-氨基)8-曱基-喹啉-3-基曱基]-(3，5-雙三氟甲基-芐基)-氨基]-四唑-2-基}-丙烷-2-醇；(3國{[(3,5-雙-三氟曱基-千基)-(2-曱基-211-四唑-5-基)-氨基]-曱基}國8-三氟甲基-喹啉-2-基)-雙-環(huán)丙基曱基-胺；(3畫([3,5-雙-三氟曱基-爺基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基+8國氯_喹啉_2-基)-雙-環(huán)丙基曱基-胺；3國([3,5-雙-三氟曱基-千基H2-曱基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基+8畫曱氧基-喹啉-2-基)-雙-環(huán)丙基甲基-胺；3-([3,5-雙三氟曱基-芐基)-(2-曱基-2H-四唑-5-基)-氨基]-曱基+8-異丙基-喹啉-2-基)-雙-環(huán)丙基曱基-胺；2-{5-[[2-(雙-環(huán)丙基曱基-氨基)-8-曱基-喹啉-3-基曱基]-(3,5-雙三氟甲基-千基)-氨基]-四唑-2-基}-乙醇；[3-({(3,5-雙-三氟甲基-芐基)-[2-(2-曱氧基-乙基)-2H-四唑-5-基]-氨基}-甲基)-8-曱基-喹啉-2-基]-雙-環(huán)丙基甲基-胺；3-{[3,5-雙-三氟甲基-節(jié)基)-(2-曱基-211-四唑-5-基)-氨基]-甲基-}-7,8-二曱基-喹啉-2-基)-雙-環(huán)丙基甲基-胺；3-([3,5-雙-三氟甲基-芐基)-(2-曱基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基+苯并[h]喹啉-2-基)-雙-環(huán)丙基曱基-胺；(S)-(+)-(3-([(3,5-雙-三氟曱基-芐基)-(2-曱基-2H-四唑-5-基)-氨基]甲基}_8-曱基-喹啉-2-基)-乙基-(四氬-呋喃-2-基曱基)-胺；(RH-H3-([(3,5-雙-三氟曱基-芐基)-(2-曱基-2H-四唑-5-基)-氨基]曱基}_8_甲基_喹啉_2_基)_乙基-(四氫-呋喃-2-基甲基)-胺；(5-{[(3,5-雙-三氟曱基-千基)-(2-甲基-211-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1-苯基-lH-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)-雙-環(huán)丙基甲基-胺；(5畫{[(3,5-雙-三氟甲基-芐基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-氨基]-曱基}-1,3-二甲基_1H-吡唑并[3，4-b]吡咬-6-基)-雙-環(huán)丙基曱基-胺；(5-{[(3,5-雙-三氟曱基-節(jié)基)-(2-曱基-211-四唑-5-基)-氨基]曱基}畫1-環(huán)丙基甲基-lH-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)-環(huán)丁基曱基-乙基-胺；(5-{[(3，5-雙-三氟曱基-芐基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-氨基]-曱基}-1-乙基-lH-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)-雙-環(huán)丙基曱基-胺；(5國{[(3,5-雙-三氟曱基-千基)-(5-(4-嗎啉-4-基-苯基)-嘧啶-2-基]-氨基}-曱基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-雙-環(huán)丙基曱基-胺；(3誦{[(3,5-雙-三氟甲基-芐基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-8-曱基-喹啉_2_基)_環(huán)丁基甲基_乙基_胺；(3隱{[(3,5-雙-三氟曱基-芐基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-8-甲基-喹啉-2-基)-雙-環(huán)丙基曱基-胺；(3-{[(3,5-雙-三氟曱基-芐基)-(5-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基)-氨基]-曱基}_8-曱基-喹啉-2-基)-雙-環(huán)丙基曱基-胺；(3-{[(3,5-雙-三氟甲基-芐基)-(5-乙基-嘧啶-2-基)-氨基]-曱基}-8-曱基-喹啉-2-基)-雙-環(huán)丙基曱基-胺；N-[2-(雙-環(huán)丙基曱基-氨基)-8-曱基-喹啉-3-基曱基]-N-(3,5-雙-三氟曱基-千基)-N',N'-二甲基-嘧啶-2,5-二胺；[3-({((3,5-雙-三氟甲基-芐基)-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基]-氨基}-曱基)-8-曱基-喹啉-2-基]-雙-環(huán)丙基曱基-胺；(3畫{[(3,5-雙-三氟曱基-芐基)-嘧啶-2-基-氨基]-曱基}-8-曱基-喹啉國2國基)-雙-環(huán)丙基甲基-胺；(3-{[(3,5-雙-三氟曱基-芐基)-(5-溴-吡啶-2-基)-氨基]-甲基}-8-甲基-喹啉_2-基)-雙-環(huán)丙基甲基-胺；(3誦{[(3,5-雙-三氟曱基-卡基)-(2-曱基-211-四唑-5-基)-氨基]-曱基}-6-異丙基_5-甲基-吡啶-2-基)-雙-環(huán)丙基曱基-胺；(3畫([(3,5-雙-三氟曱基-芐基)-(2-曱基-2H-四唑-5-基)-氨基]-曱基卜6國異丙基-吡啶-2-基)-雙-環(huán)丙基甲基-胺；(3國([(3,5-雙-三氟甲基-芐基)-(2-曱基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基)畫6誦乙基-5-曱基-吡啶-2-基)-雙-環(huán)丙基曱基-胺；(3-{[3,5-雙-三氟曱基-芐基)-(211-四唑-5-基)-氨基]-曱基}-5-甲基-6-苯基-吡啶-2-基)-雙-環(huán)丙基甲基-胺；{5-[[2-(雙-環(huán)丙基甲基-氨基)-8-甲基-喹啉-3-基曱基]-(3,5-雙-三氟甲基-芐基)-氨基]-四唑-2-基}-醋酸乙酯；(3-{[(3,5-雙-三氟甲基-芐基)-(4-氯-[1,3,5]三嗪-2-基)-氨基]-曱基}-8-曱基-喹啉-2-基)-雙-環(huán)丙基曱基-胺；N-[2-(雙-環(huán)丙基曱基-氨基)-8-曱基-喹啉-3-基曱基]-N-(3,5-雙-三氟曱基-芐基)-N',N'-二甲基-[1,3,5]三嗪-2,4-二胺；(3-{[(3，5-雙-三氟曱基-芐基)-(4-嗎啉-4-基-[1,3,5]三嗪-2-基)-氨基]-甲基}-8-曱基-喹啉-2-基)-雙-環(huán)丙基甲基-胺；(5-U(3，5-雙-三氟曱基-芐基H4-N,N-二甲基氨基-[l,3,5]三嗪-2-基)國氨基]-曱基卜l，3-二曱基-lH-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)-雙-環(huán)丙基甲基-胺；3畫{[(3,5-雙-三氟曱基-芐基)-(2-曱基-2H-四唑-5-基)-氨基]-曱基}誦6-曱基-喹啉-4-基)-雙-環(huán)丙基甲基-胺；(3-([(3,5-雙-三氟曱基-芐基)-(2-曱基-2H-四唑-5-基)-氨基]-曱基)-喹啉_4-基)-雙-環(huán)丙基甲基-胺；(6國([(3,5國雙-三氟甲基-爺基)-(2-曱基-2H-四唑國5國基)-氨基]-甲基〉-2,3-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-雙-環(huán)丙基甲基-胺；3-([(3,5-雙-三氟曱基-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-曱基)-lH畫巧|咮-2-羧酸乙酯；3-{[(3,5-雙-三氟甲基-千基)-(2-甲基-211-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1-曱基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯；3-{[(3,5-雙-三氟甲基-芐基)-(2-曱基-211-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1-丙基-lH-吲咮-2-羧酸乙酯；3國([(3,5-雙-三氟曱基-芐基)-(2-曱基-2H-四唑-5-基)-氨基]-曱基)畫l畫環(huán)戊烷羰基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯；3畫([(3,5-雙-三氟曱基-芐基)-(2-曱基-2H-四唑-5-基)-氨基]-曱基H國乙基-lH-吲咮-2-羧酸乙酯；3-{[(3,5-雙-三氟甲基-芐基)-(2-曱基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基卜吲咮-l,2-羧酸乙酯；3-([(3,5-雙-三氟曱基-千基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基H-環(huán)丙烷羰基-lH-吲哚-2-羧酸乙酯；3-U(3,5-雙-三氟甲基-千基)-(2-曱基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基卜3H國吲咮-2-羧酸二乙基酰胺；3-([(3,5-雙-三氟甲基-芐基)-(2-曱基-2H-四唑-5-基)-氨基]-曱基H-甲基-lH-吲味-2-羧酸二乙基酰胺；3-([(3,5-雙-三氟甲基-節(jié)基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-曱基)-l畫甲基-lH-吲哚-2-羧酸雙-環(huán)丙基曱基-酰胺；3國([(3，5-雙-三氟甲基-節(jié)基)-(2-曱基-2H-四唑-5-基)-氨基]-曱基卜l畫丙基-lH-吲哚-2-羧酸雙-環(huán)丙基曱基-酰胺；(3,5-雙-三氟甲基-節(jié)基)-(8-曱基-2-丙硫基-喹啉-3-基甲基)-氨基曱酸乙酯；(3,5-雙-三氟甲基-節(jié)基)-[8-曱基-2-(丙烷-1-磺酰基)-喹啉-3-基甲基]-氨基曱酸乙酯；(3,5-雙-三氟曱基-節(jié)基)-[8-曱基-2-(丙烷-1-亞硫酰基)-喹啉-3-基曱基]-氨基曱酸乙酯；(3國([(3,5-雙-三氟曱基-芐基)-(2-曱基-2H-四唑-5-基)-氨基]-曱基)-6國氟-吡咬-2-基)-雙-環(huán)丙基甲基-胺；2-[4-(3-{[(3,5-雙-三氟甲基-芐基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-8-曱基_喹啉_2-基)-哌嗪-1-基]-1-吡咯烷-1-基-乙酮；[3-({((3,5-雙-三氟曱基-芐基)-[(4-嗎啉-4-基-苯基)-氨基]-曱基)-8國甲基_會啉_2-基]-雙-環(huán)丙基甲基-胺；4-{[[2-(雙-環(huán)丙基甲基-氨基)-8-甲基-喹啉-3-基甲基]-(2-甲基-2H-四唑_5-基)-氨基]-甲基}-2,6-二-叔丁基-酚；或其鹽、其前體藥物、其非對映體混合物、其對映體、其互變異構體或其外消旋混合物。97.藥物組合物，其包含藥學可接受的載體和至少一種權利要求1所要求的式(I)的化合物。98.按照權利要求97的藥物組合物，進一步包含下列中的至少一種藥學可接受的助劑；藥學可接受的防腐劑；藥學可接受的賦形劑；藥學可接受的稀釋劑；藥學可接受的溶劑化物；或其任何組合。.按照權利要求97的藥物組合物，其中組合物是下列形式片劑，膠嚢，扁嚢劑，粉末，顆粒，溶液，懸浮液，乳劑，大丸劑，糖錠劑，栓劑，陰道環(huán)，塞狀物，霜劑，凝膠，糊劑，泡沫，噴霧劑，氣溶膠，微膠嚢，脂質體，透皮貼片，錠劑，糊劑或漱口水。99.藥物組合物，其包含藥學可接受的載體和至少一種權利要求96所要求的式(I)的化合物。100.按照權利要求99的藥物組合物，進一步包含下列中的至少一種藥學可接受的助劑；藥學可接受的防腐劑；藥學可接受的賦形劑；藥學可接受的稀釋劑；藥學可接受的溶劑化物；或其任何組合。101.按照權利要求99的藥物組合物，其中組合物是下列形式片劑，膠嚢，扁嚢劑，粉末，顆粒，溶液，懸浮液，乳劑，大丸劑，糖錠劑，栓劑，陰道環(huán)，塞狀物，霜劑，凝膠，糊劑，泡沫，噴霧劑，氣溶膠，微膠嚢，脂質體，透皮貼片，錠劑，糊劑或漱口水。全文摘要本發(fā)明提供了新的芐胺化合物、包含芐胺化合物的組合物、制備芐胺化合物的方法和使用芐胺化合物來治療或預防與脂蛋白代謝有關的各種病癥或疾病的方法。文檔編號A01N43/66GK101448397SQ200680053528公開日2009年6月3日申請日期2006年6月29日優(yōu)先權日2005年12月28日發(fā)明者S·梅特拉,克里斯多佛·W·亞歷山大,安尼馬·巴魯阿,艾斯·庫馬爾·卡納,西瓦拉姆·皮拉里瑟蒂,詹尼帕爾·斯里努,迪比恩度·德申請人:雷迪治療公司