專利名稱：殺菌的羧酰胺的制作方法
本案為分案申請，其母案為申請日為1998年1月27日、申請?zhí)枮?8802296.6、發(fā)明名稱為“殺菌的羧酰胺”的申請。
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及特定的N-(芳丙基)、N-(芳氧乙基)和N-(芳烯丙基)-羧酰胺，它們用于農(nóng)業(yè)的合適鹽和組合物，以及它們用作殺菌劑的方法。
對于由真菌植物病原體引起的植物病害的控制在獲得高收成方面是極其重要的。損害觀賞植物、蔬菜、田地、谷類和果類作物的植物病害能夠引起產(chǎn)率顯著的降低，因此導(dǎo)致消費者的費用增加?？梢再徺I到這些用途的許多產(chǎn)品，但是人們一直期望具有較高活性、較低成本、較小毒性、對環(huán)境無害或具有不同作用方式的新化合物。
美國專利4710518公開了用作殺菌劑的通式i化合物及其組合物 其中X是鹵素；n是1或2；R1是氫、鹵素或低級烷基；R2是低級烷基、鹵代低級烷基或氫；以及R3是氫或低級烷基。
美國專利4946867公開了通式ii化合物和組合物及其作為殺菌劑的使用方法
其中R是C2-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基或C3-C6環(huán)烷基；以及X是Cl、Br、CF3或低級氟代烷氧基。
發(fā)明概述本發(fā)明直接涉及通式I化合物(包括所有幾何和立體異構(gòu)體)，含有它們的農(nóng)用組合物及其作物殺菌劑的用途 其中Q是 或 Z是 或 X是-O-、-CH(R11)-或＝C(R11)-；R1是H或C1-C2烷基；R2是H；C1-C6烷基；C3-C6環(huán)烷基；或被鹵素、氰基、C1-C2烷基或C1-C2烷氧基任意取代的苯基；R3是H、被鹵素或CN任意取代的C1-C3烷基；R4是H或C1-C2烷基；或
R3和R4一起形成-CH2CH2CH2-或-CH2CH2CH2CH2-；R5是H、被鹵素或CN任意取代的C1-C2烷基；R6是C2-C8烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8炔基、C2-C8炔烯基或C3-C8環(huán)烷基。每個基團(tuán)均可被鹵素任意取代；R7是H、CN、鹵素、C1-C2鹵代烷氧基或C1-C2鹵代烷硫基；或C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基或C2-C4炔基，每個基團(tuán)可被鹵素或CN任意取代；R8、R9和R10各自單獨是H、鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基或Si(CH3)3；以及R11是H、C1-C5烷基、C2-C5鏈烯基或C2-C5炔基。
發(fā)明詳述在上面的敘述中，用于復(fù)合詞如“鹵代烷基”中的術(shù)語“烷基”包括直鏈或支鏈的烷基，例如甲基、乙基、正丙基或異丙基。單獨使用的術(shù)語“烷基”包括直鏈或支鏈的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基，或不同的丁基、戊基、己基、庚基或辛基異構(gòu)體?！版溝┗卑ㄖ辨溁蛑ф湹南N如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基和不同的丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基和辛烯基異構(gòu)體?！版溝┗币舶ǘ嘞N如1，2-丙二烯基和2，4-己二烯基。“炔基”包括直鏈或支鏈的炔烴如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基和不同的丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基和辛炔基異構(gòu)體?！叭不币舶ㄓ啥鄠€叁鍵組成的組分如2，5-己二炔基?！碍h(huán)烷基”包括，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。“炔基鏈烯基”為一復(fù)合詞，包括在直鏈或支鏈烯烴上取代的直鏈或支鏈炔烴?！叭不溝┗钡睦影℉2C＝CHC(CH3)(C≡CH)和HC≡CCH＝C(CH3)2。
在上面的敘述中，用于復(fù)合詞如“鹵代烷氧基”或“鹵代烷硫基”中的術(shù)語“烷氧基”包括甲基和乙基?！胞u代烷氧基”的例子包括CF3CH2O、CF3O、CHF2CF2O、HF2CO和CCl3CCl2O。“鹵代烷硫基”的例子包括CF3S、HF2CS、CCl3S、CHF2CF2S和CF3CH2S。
單獨使用、當(dāng)基團(tuán)為“被鹵素任意取代”或在復(fù)合詞如“鹵代烷基”、“鹵代烷氧基”或“鹵代烷硫基”中使用的術(shù)語“鹵素”包括氟、氯、溴或碘。此外，當(dāng)用于復(fù)合詞如“鹵代烷基”中或當(dāng)基團(tuán)為“被鹵素任意取代”時，所述的烷基或基團(tuán)可以被相同或不同的鹵素原子部分或全部取代?！胞u代烷基”的例子包括F3C、ClCH2、CF3CH2和CF3CCl2。“被鹵素任意取代”的烷基的例子包括CH(F)＝CHC(CH3)(CH2F)和CH2＝CHC(CH3)(CH2F)。
取代基中的碳原子總數(shù)表示為前綴“Ci-Cj”，其中i和j為1-6。例如，C1-C3烷基是指甲基-丙基。當(dāng)基團(tuán)含有可以是氫的取代基時，例如R1或R3，那么，當(dāng)該取代基被看作是氫時，可以理解它等同于所述的未取代基團(tuán)。
本發(fā)明中的化合物可以一種或多種立體異構(gòu)體形式存在。多種立體異構(gòu)體包括對映體、非對映異構(gòu)體、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體。本領(lǐng)域技術(shù)人員將領(lǐng)會到，當(dāng)一種立體異構(gòu)體相對其它立體異構(gòu)體富集或當(dāng)從其它異構(gòu)體中分離出時，該立體異構(gòu)體具有更大活性和/或顯示出有益效果。此外，熟練技術(shù)人員知道如何分離、富集和/或選擇性地制備所述立體異構(gòu)體。相應(yīng)地，本發(fā)明包括選自通式I的化合物。本發(fā)明的化合物可以立體異構(gòu)體的混合物、單個立體異構(gòu)體或旋光形式存在。
值得注意的一類化合物，其中R7不是氫，特別是當(dāng)Z是Z-1時。還有值得注意的一類化合物，其中R7是氫和R8不是氫以及當(dāng)Z是與同R7取代的碳原子相鄰的碳原子連接的Z-1時。另外值得注意的一類化合物，其中與R1連接的碳原子具有(R)構(gòu)型。
還有值得注意的一類化合物，其中R1是H或CH3；R2是H或CH3；R6是C2-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基或C3-C6環(huán)烷基，每個基團(tuán)均可被鹵素任意取代；以及R7是H、CN、鹵素、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基或C2-C4炔基，每個基團(tuán)均可被鹵素或CN任意取代。
本發(fā)明的化合物包括通式Ia、Ib和Ic的化合物。
由于較好活性和/或易于合成而優(yōu)選的化合物是
優(yōu)選1.上面通式I的化合物及其農(nóng)用合適鹽，其中Q是Q-1；R1是CH3；R2是H；R3是CH2CH3；以及R4是CH3。
優(yōu)選2.優(yōu)選1的化合物，其中Z是Z-1或Z-4；R7是H、鹵素、CN、C1-C4烷基或C2-C4鏈烯基；當(dāng)Z是Z-1時，R8是H或F并且在相對于X的對位；以及當(dāng)Z是Z-1時，R9在相對于R7的對位。
優(yōu)選3.優(yōu)選1的化合物，其中Z是Z-2或Z-3；以及R7是H、鹵素、CN、C1-C3烷基或C2-C4鏈烯基。
優(yōu)選4.上面通式I的化合物及其農(nóng)用合適鹽，其中Q是Q-2；R1是CH3；R2是H或被鹵素、氰基、C1-C2烷基或C1-C2烷氧基任意取代的苯基；以及R6是均可被鹵素任意取代的C2-C6烷基或C2-C6鏈烯基。
優(yōu)選5.優(yōu)選4的化合物，其中Z是Z-1或Z-4；R7是H、鹵素、C1-C3烷基、C2-C4鏈烯基或C2-C4炔基；當(dāng)Z是Z-1時，R8是H或F并且在相對于X的對位；以及當(dāng)Z是Z-1時，R9在相對于R7的對位。
優(yōu)選6.優(yōu)選4的化合物，其中Z是Z-2或Z-3；以及R7是H、鹵素、C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基或或C2-C4炔基。
本發(fā)明還涉及殺菌組合物，其包括有效殺菌量的本發(fā)明的化合物和至少一種表面活性劑、固體稀釋劑或液體稀釋劑。本發(fā)明優(yōu)選的組合物是那些含有上述優(yōu)選化合物的組合物。
本發(fā)明還涉及一種控制由真菌植物病原體引起的植物病害的方法，其中包括將有效殺菌量的本發(fā)明化合物(如這里描述的組合物)施用到植物及其局部，或施用到植物的種子或幼苗中。優(yōu)選的施用方法是包括上述優(yōu)選化合物的那些方法。
合成詳述通式I化合物可以通過反應(yīng)路線I中描述的下面一種或多種方法及其變化方法制備。下面通式I-XXXIII化合物中Q、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、X和Z的定義如發(fā)明概述中所定義的那樣。
反應(yīng)路線1 當(dāng)A為OH時，在惰性溶劑中在脫水試劑如N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)或羰基二咪唑(CDI)存在下，將通式II胺與通式III羧酸進(jìn)行縮合。該方法可以在較寬范圍的溫度下和各種溶劑中進(jìn)行。一般來講，在20℃-反應(yīng)混合物的沸點，優(yōu)選約100℃下進(jìn)行縮合0.1-72h。合適溶劑的例子包括二氯甲烷、甲苯、二乙醚、四氫呋喃、丙酮和乙腈。
當(dāng)A是氯時，在惰性溶劑中在酸性接受體如三乙胺存在下，將通式II胺與通式III酰氯進(jìn)行縮合。合適的反應(yīng)溫度、時間、溶劑和壓力于當(dāng)A是OH時縮合所描述的相同。
通式II胺是已知的或可以通過不同方法制備。通式II胺可以由氨基甲酸酯IV來制備，其中R12通常為叔丁基或芐基，或者由V來制備，其中Y通常為苯基(形成苯鄰二甲酰亞胺環(huán))或二-叔丁氧基羰基(形成二-叔丁氧基羰基保護(hù)基團(tuán))?？梢酝ㄟ^文獻(xiàn)中列出的方法除去IV和V中氨基甲酸酯和苯鄰二甲酰亞胺保護(hù)基團(tuán)形成II，這些文獻(xiàn)例如引用Greene，T.W.有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)；John Wiley&Sons，New York，NY，(1991)，第7章。
反應(yīng)路線2 通式IVa和Va化合物(其中X是雙鍵連接的碳原子)是通式IV和V化合物的子集，可以通過使用通式VII的芳族溴化物或碘化物(對于Z是苯基或噻吩的情況)和1-10mole％合適Pd(II)催化劑分別處理通式VIa和VIb保護(hù)的胺來制備。合適的催化劑包括與過量2-4倍的膦配體如三苯基膦配合的PdCl2和Pd(OAc)2。在0℃-100℃下與1-3摩爾當(dāng)量堿如K2CO3或三乙胺進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)混合物中時常使用10-50mole％銨相轉(zhuǎn)移催化劑。常用的溶劑包括乙腈和二甲基甲酰胺。
反應(yīng)路線3 通式VI化合物是通過文獻(xiàn)中列出的方法由相應(yīng)的未保護(hù)的胺制備而成，這些文獻(xiàn)例如引用Greene，T.W.有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)；JohnWiley&Sons，New York，NY，(1991)，第7章。此外還可以通過在堿存在下用通式IXa或IXb的氨基甲酸酯或二亞酰胺取代通式VIII化合物中的離去基團(tuán)LG，其中堿是例如醇鹽如叔丁醇鉀，氫化物鹽如氫化鈉，或胺堿如二異丙基乙胺。通常的離去基團(tuán)LG包括氯化物、溴化物、碘化物、(甲磺?；?氧或[(4-甲基苯基)磺?；鵠氧。
反應(yīng)路線4 通式VII、VIII和IX化合物可以購買或通過文獻(xiàn)中列出的方法合成。
通式IVa化合物(對于Z是苯基或噻吩的情況)也可以通過在通式XXXVI的芳香醛和酮存在下用膦如三苯基膦處理，從通式XXXV的化合物來制備。反應(yīng)是在醚性溶劑如甘醇二甲醚或四氫呋喃、烴類溶劑如甲苯或質(zhì)子溶劑如異丙醇或乙醇中以及在20℃-150℃的溫度范圍下進(jìn)行。通式XXXV和XXXVI可以購買到或通過文獻(xiàn)中列出的方法很容易合成。
反應(yīng)路線5
通式IVb和Vb化合物是通式IV和V化合物(其中X是單鍵連接的碳原子)的子集，可以通過使用合適的過渡金屬催化劑如鈀、鉑或銠分別氫化通式IVa和Va化合物來制備。通常是將催化劑沉積在惰性載體如碳、氧化鋁或碳酸鈣上。加氫反應(yīng)是在質(zhì)子溶劑如乙醇或非質(zhì)子溶劑如四氫呋喃或乙酸乙酯中進(jìn)行。要求1-10torr的氫氣壓力。加氫反應(yīng)在25℃下進(jìn)行，但也可以在至多100℃的溫度下進(jìn)行。
反應(yīng)路線6 另外，通式IIb的化合物(其中Z是苯基或噻吩以及X是單鍵連接的碳原子)可以在1-10當(dāng)量氫化物還原劑如鈉或四丁基氰硼氫化物或三乙酸基硼氫化鈉存在下，通過與過量的鹵化銨或乙酸銨進(jìn)行還原性胺化作用從通式X化合物來制備。反應(yīng)可以在質(zhì)子溶劑如甲醇或非質(zhì)子傳遞溶劑如四氫呋喃或二氯甲烷中進(jìn)行。通常分批加入酸性催化劑如HCl或?qū)妆交撬崾沟帽３謕H為3-5(通過pH計或顯色指示劑如溴甲酚綠或甲基橙測定)。還原性胺化作用的溫度范圍通常為-5℃～60℃。
反應(yīng)路線7
通式X化合物可以在用于化合物IVa和Va轉(zhuǎn)化至化合物IVb和Vb所述的條件下通過加氫反應(yīng)從通式XI化合物(其中Z是苯基或噻吩)來制備。通式XI化合物可以通過通式XII化合物(其中Z是苯基或噻吩)與合適的三苯基膦內(nèi)翁鹽或合適的磷酸鹽陰離子進(jìn)行烯化反應(yīng)來制備。烯化反應(yīng)通常在醚性溶劑如四氫呋喃或二甲氧基乙烷或極性非質(zhì)子傳遞溶劑如二甲亞砜或二甲基甲酰胺中以及在0-100℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。內(nèi)翁鹽和磷酸鹽陰離子分別用醇化物或氫化物堿和通過文獻(xiàn)中列出的其他方法(參見March J.高等有機(jī)化學(xué)；John Wiley&SonsNewYork，(1992)；第4版，956-963頁)產(chǎn)生。
反應(yīng)路線8 通式IVb或Vb化合物(其中Z是吡咯基)可以通過在酸性接受體存在下取代通式XIIIa或XIIIb化合物的離去基團(tuán)LG來制備，其中酸性接受體可以是叔胺如三乙胺，醇鹽如叔丁醇鉀或碳酸鹽如碳酸鉀。離去基團(tuán)LG如通式VIII化合物中描述的那樣。取代反應(yīng)通常在極性非質(zhì)子傳遞溶劑如二甲基甲酰胺或二甲亞砜、醚性溶劑如四氫呋喃或二惡烷或質(zhì)子溶劑如甲醇中進(jìn)行。反應(yīng)溫度可以是20℃-150℃。
反應(yīng)路線9 通式XIII化合物可以通過標(biāo)準(zhǔn)方法從通式XIVa或XIVb化合物來制備，其中標(biāo)準(zhǔn)方法用于將醇轉(zhuǎn)化為鹵化物(March J.高等有機(jī)化學(xué)；John Wiley&SonsNew York，(1992)；第4版，431-433頁)和用于將醇轉(zhuǎn)化為磺酸鹽(March J.高等有機(jī)化學(xué)；John Wiley&SonsNew York，(1992)；第4版，498-499頁)。化合物XIV可以通過文獻(xiàn)中列出的方法依次從氨基醇來制備，這些文獻(xiàn)例如引用Greene，T.W.有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)；John Wiley&Sons，New York，NY，(1991)，第7章。
反應(yīng)路線10 通式IVc和Vc化合物是通式IV化合物(其中X是O)的子集，可以在用于XIII轉(zhuǎn)化為IVb和Vb所述的條件下通過用通式XVI化合物取代離去基團(tuán)LG，分別從通式XVa和XVb化合物來制備。離去基團(tuán)LG如通式VIII化合物中描述的那樣。通式XVa和XVb化合物可以按照用于通式XIII化合物中描述的那樣從相應(yīng)的醇XVIIa和XVIIb來制備。IVc和Vc可以在1-2當(dāng)量的三苯基膦和1-2當(dāng)量的二乙基偶氮二羧酸酯存在下，分別直接從XVIIa和XVIIb制備。反應(yīng)通常在惰性溶劑如二氯甲烷或四氫呋喃中以及在0℃-100℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。通式XVI化合物通常可以購買到或通過文獻(xiàn)中列出的方法制備。作為當(dāng)Z為吡咯基時文獻(xiàn)方法的綜述，參見Achesson，R.M.高等雜環(huán)化學(xué)(1990)，51，115-119。按照通式XIV化合物的制備中所述的那樣從相應(yīng)的氨基醇來制備通式XVII化合物。
反應(yīng)路線11 此外，通式IVc化合物(其中Z是苯基或噻吩)可以通過將化合物XVIIa與堿和通式XVIII活性芳基氟反應(yīng)來制備。合適的堿包括氫化物鹽如氫化鈉，胺鹽如二異丙基胺鋰和醇化物鹽如叔丁醇鉀。反應(yīng)溶劑可以包括醚性溶劑如四氫呋喃或極性非質(zhì)子傳遞溶劑如二甲基甲酰胺。反應(yīng)溫度可以是-20℃～150℃。對于XVIII中R7、R8、R9或R10當(dāng)中至少一個是吸電子基團(tuán)如CN或鹵素的情況下，反應(yīng)將很容易。
反應(yīng)路線12 通式IIIa化合物是通式III化合物的子集(其中A是OH)，可以通過用于酯水解的標(biāo)準(zhǔn)方法(參見Greene，T.W.有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)；John Wiley&Sons，New York，NY，(1991)，227-260頁)，從相應(yīng)的通式XIX酯(其中R13是C1-C5烷基或任意取代的芐基)來制備。
反應(yīng)路線13 通式XIXa化合物是通式XIX化合物的子集，可以通過用過量的二氯卡賓處理通式XX化合物來制備。二氯卡賓可以在氯仿溶劑中生成，并與含有5-20當(dāng)量氫氧化鈉或氫氧化鉀的兩相混合物中的XX反應(yīng)，其中通過1-20mole％四烷基銨鹵化物或冠醚相轉(zhuǎn)移催化劑來促進(jìn)反應(yīng)。反應(yīng)在0℃-60℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。XX至XIXa的轉(zhuǎn)化也可以通過在醚性溶劑如二甘醇二甲醚或二惡烷或芳香烴類溶劑如苯或甲苯或者在簡潔的條件下，用1-5當(dāng)量的三氯乙酸的堿金屬鹽處理而完成。反應(yīng)溫度可以是60℃-150℃。加入1-20mole％相轉(zhuǎn)移催化劑如18-冠-6或氯化四丁基銨，可以促進(jìn)反應(yīng)。此外，XX至XIX的轉(zhuǎn)化也可以通過在1-5當(dāng)量甲醇鈉或乙醇鈉的存在下，用1-5當(dāng)量的三氯乙酸甲酯或乙酯處理而完成。合適的溶劑包括烴如戊烷或環(huán)己烷，醚如四氫呋喃或二甲氧基乙烷或芳香烴如苯或甲苯。反應(yīng)溫度可以是-20℃～120℃。
反應(yīng)路線14 通過通式XXI和XXII化合物的縮合制備通式XX化合物。該縮合條件在MarchJ.高等有機(jī)化學(xué)；John Wiley&SonsNew York，(1992)；第4版，944-945頁的參考文獻(xiàn)中有描述。
反應(yīng)路線15 此外，通式IIIb化合物，即通式IIIa化合物的子集也可以按照文獻(xiàn)中列出的許多用于醇氧化為酸的方法(參見Larock，R.C.Comprehensive Organic Transformations；VCH PublishersNew york，(1989)，834-837頁)，通過氧化通式XXIII化合物來制備。按照XX轉(zhuǎn)化為XIXa中描述的條件通過通式XXIV化合物的反應(yīng)可以生成二氯環(huán)丙烷XXIII。
反應(yīng)路線16 XXIV至XXIII的轉(zhuǎn)化有時通過使用化學(xué)保護(hù)基團(tuán)可以更有效地傳遞。因此XXIV醇可以轉(zhuǎn)化為醚XXV，其中PG可以是烷基、芐基或甲硅烷基保護(hù)基團(tuán)。隨后按照XIX轉(zhuǎn)化為IIIa中描述的條件經(jīng)過環(huán)丙化至XXVI，然后除去保護(hù)基團(tuán)完成轉(zhuǎn)化至XXIII。合適的休護(hù)基團(tuán)及其生成和除去的條件在Greene，T.W.有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)；JohnWiley&Sons，New York，NY，(1991)，10-86頁中描述。
反應(yīng)路線17 通式XXIV化合物可以按照下面方法從通式XXVII化合物來制備，即通過加入2-5當(dāng)量格氏試劑XXVIII并通過滴加過量的質(zhì)子溶劑如任意含有溶解的質(zhì)子給體如氯化銨或氯化氫的水、甲醇或乙酸或者通式XXIX的試劑(其中LG為通式VIII化合物所描述的離去基團(tuán))驟冷。反應(yīng)是在醚性溶劑如二乙醚或四氫呋喃中以及0℃-60℃的溫度范圍下進(jìn)行，其中驟冷是在-20℃～30℃的溫度范圍下進(jìn)行。
反應(yīng)路線18 此外，通式XXIV化合物可以按照下面方法從通式XXX化合物來制備，即在1-10％過渡金屬催化劑如((C6H5)3P)2NiCl2或((C6H5)3P)4Pd存在下通過用2-5當(dāng)量格氏試劑或通式XXXI(M是鹵化鎂或鹵化鋅)的鋅有機(jī)金屬試劑處理。反應(yīng)通常在醚性溶劑如乙醚或四氫呋喃或極性非質(zhì)子傳遞溶劑如二甲基甲酰胺中以及在-20℃-60℃的溫度范圍下進(jìn)行。
反應(yīng)路線19 通式XXX化合物可以按照所描述的通式XXIV化合物的制備方法來制備，其中不同的是在選擇的反應(yīng)溶劑中通過滴加過量的I2或Br2來驟冷反應(yīng)混合物。
反應(yīng)路線20 通式XIXb化合物，作為通式XIX化合物的子集。在文獻(xiàn)中是已知的(參見例如，Alexander，E.R.；McCollum，J.D.和Pour，D.E.有機(jī)化學(xué)(1950)，72，4791-4972；Stevens，R.V.；Christenson，C.G.；Edmonson，W.L.；Kaplan，M.；Reid，E.B.；Wentlant，M.P.美國化學(xué)會志(1971)，93，6624-6637；和作者不詳，USA Res.Discl.(1985)，55，249)，可以通過在通式XXXIII化合物中加入1-2當(dāng)量通式XXXII(其中R16是被CN任意取代的C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基或C2-C4炔基)的烷基鎂、銅、鋅或鋰試劑。XXXIII中的R14和R15分別為H、C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基或C3-C6環(huán)烷基，其中每個基團(tuán)可被鹵素任意取代。反應(yīng)通常在醚性溶劑如二乙醚或四氫呋喃中以及在-20℃～60℃的溫度范圍下進(jìn)行。為了促進(jìn)反應(yīng)，可以選擇地加入Cu(I)催化劑(1-10mole％)如銅(I)鹵化物。此外，在IVa和Va轉(zhuǎn)化為IVb和Vb中所描述的條件下可以將XXXIII加氫生成XIXb。通式XXXIII化合物在文獻(xiàn)中是已知的，并可通過氰基乙酸酯與醛或酮進(jìn)行諾文葛耳反應(yīng)來制備(參見Jones，G.有機(jī)反應(yīng)John Wiley&SonsNew York，(1967)；第15卷，238-244頁)。
反應(yīng)路線21 可以從通式XXXIV化合物來制備通式IIIc化合物，該化合物為通式IIIa化合物的子集，其中Q是Q-2；R14和R15如前面所描述；以及R17、R18、R19單獨為鹵素、C1-C2烷基、C2鏈烯基、C2炔基，其中每個基團(tuán)可被鹵素任意取代。通式XXXIV化合物重排為通式IIIc化合物可以通過文獻(xiàn)中列出的步驟進(jìn)行(參見March J.高等有機(jī)化學(xué)；JohnWiley&SonsNew York，(1992)；第4版，1136-1141頁)。通常在惰性溶劑如四氫呋喃或甲苯中以及在78℃-150℃的溫度范圍內(nèi)用1當(dāng)量氨基化鋰或氨基化鉀或醇化物堿如二異丙胺鋰或叔丁醇鉀處理XXXXIV。此外，中間體甲硅烷基乙烯酮縮二乙醇可包含在轉(zhuǎn)化過程中，即通過在1-10當(dāng)量六甲基二硅氮烷存在下在溶劑如六甲基二硅氮烷中或在惰性溶劑如苯或甲苯中加熱XXXIV至回流的轉(zhuǎn)化過程中。甲硅烷基乙烯酮縮二乙醇引起的重排產(chǎn)物是甲硅烷酯，通過酸或堿水解可轉(zhuǎn)化為酸。
反應(yīng)路線22
通式XXXIV化合物可以按照酯化反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)條件從通式XXXV化合物來制備(參見March J.高等有機(jī)化學(xué)；John Wiley&SonsNewYork，(1992)；第4版，392-401頁)。通式XXXV化合物通?？梢再徺I到或很容易通過文獻(xiàn)中列出的方法合成出。
反應(yīng)路線23 可以意識到的是，上述用于制備通式I化合物的一些試劑和反應(yīng)條件可能不適合中間體中含有的特定官能團(tuán)。這些情況下，在合成中結(jié)合保護(hù)/脫保護(hù)步驟或官能團(tuán)的相互轉(zhuǎn)換將有助于獲得目標(biāo)產(chǎn)物。對于化學(xué)合成中的技術(shù)人員來說，保護(hù)基團(tuán)的使用和選擇將是顯而易見的(參見，例如Greene，T.W.；Wuts，P.G.M..有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)，第二版.；WileyNew York，1991)。本領(lǐng)域技術(shù)人員將意識到，在一些情況下，在加入任意單個反應(yīng)路線中描述的特定試劑后，有必要進(jìn)行未詳細(xì)描述的另外合成步驟來完成通式I化合物的合成。本領(lǐng)域技術(shù)人員還將意識到，有必要進(jìn)行上述反應(yīng)路線中描述的步驟的結(jié)合，其順序不同于制備通式I化合物所隱含的特定次序。
本領(lǐng)域技術(shù)人員還將意識到，這里描述的通式I化合物和中間體可以經(jīng)過多種親電、親核、自由基、有機(jī)金屬、氧化和還原反應(yīng)來添加取代基或修飾已有的取代基。
無需進(jìn)一步的創(chuàng)造性勞動，可以相信的是，使用前面描述的本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠最大限度地利用本發(fā)明。因此，下面的實施例可理解為僅用于說明，而不是以任何方式限制公開。百分?jǐn)?shù)是指重量，除非對于色譜溶劑混合物或另有說明。除非另有說明，用于色譜溶劑混合物的份數(shù)和百分?jǐn)?shù)均指體積。1HNMR譜是用來自四甲基硅烷低磁場ppm來表示；s＝單峰，d＝雙峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，dd＝兩個雙峰，dt＝兩個三重峰，br s＝寬單峰。
實施例1步驟A(順)-2-乙基-2-丁烯-1-醇的制備將800mL3.0M溴化乙基鎂的乙醚溶液滴加到冷卻至0℃含有40ml(690mmol)炔丙醇和13.1g(69mmol)碘化亞銅的1L乙醚溶液中。將混合物加熱至室溫并攪拌3天。冷卻至0℃后，分批加入295g碘。用濃鹽酸酸化混合物并分成為乙醚層和水層。分離出乙醚層并用飽和的NaHSO3水溶液、水和鹽水洗滌。干燥(MgSO4)并通過在5torr下蒸餾除去溶劑得到油狀物。沸程為74-81℃的餾分為產(chǎn)物(反)-2-(碘代亞甲基)-1-丁醇，49g。將該餾分連同7.8g(12mmol)氯化二-三苯基膦鎳(II)一起溶于500mL乙醚中并冷卻至0℃。逐滴加入231mL3.0M溴化甲基鎂的乙醚溶液。將混合物加熱至室溫并攪拌過夜。首先用1NHCl驟冷，然后使用濃鹽酸并分成為乙醚層和水層。分離出乙醚層并用水、飽和NaHSO3水溶液、水和鹽水洗滌。干燥(MgSO4)并通過在0.5torr下蒸餾除去溶劑得到油狀物。沸程為83-96℃的餾分為產(chǎn)物(順)-2-乙基-2-丁烯-1-醇，9.6g。
步驟B(順)-2，2-二氯-1-乙基-3-甲基環(huán)丙烷羧酸的制備將含有9.6g(96mmol)(順)-2-乙基-2-丁烯-1-醇和0.44g氯化芐基三乙基銨的200mL氯仿溶液冷卻至0℃，并逐滴加入95.5mL 50％氫氧化鈉溶液。攪拌2小時后，用水稀釋混合物并用乙醚萃取3次。干燥(MgSO4)乙醚并汽提得到19.4g油狀物，該油狀物無需純化即可進(jìn)一步使用。16.7g(91.7mmol)油溶液溶于100mL丙酮中并冷卻至0℃。逐滴加入含有18.3g(183mmol)CrO3的125mL 25％的H2SO4溶液。攪拌5分鐘后，逐滴加入飽和NaHSO3水溶液。用乙醚萃取該混合物。用水洗滌乙醚并用1N氫氧化鈉洗滌3次。將該堿性萃取液酸化并用乙醚萃取3次。干燥(MgSO4)乙醚并汽提得到9.32g產(chǎn)物(順)-2，2-二氯-1-乙基-3-甲基環(huán)丙烷羧酸，該油狀物緩慢固化，熔點為68-70℃，1HNMR(CDCl3)δ1.0(t，3H)，1.25(d，3H)，1.25(m，1H)，2.25(m，1H)，2.35(q，1H)。
步驟C(順)-2，2-二氯-1-乙基-3-甲基-N-(3-苯丙基)環(huán)丙烷羧酰胺的制備將含有2.06g(10.5mmol)(順)-2，2-二氯-1-乙基-3-甲基1-環(huán)丙烷羧酸的10mL亞硫酰氯溶液加熱回流30分鐘。真空除去溶劑。將殘余物溶于18mL二氯甲烷中。將部分該溶液(5mL，2.55mmol)加到含有0.4mL(2.8mmol)3-苯基-1-丙胺和0.33mL(3.05mmol)三乙胺的25mL二氯甲烷溶液中。室溫下攪拌過夜后，用乙酸乙酯稀釋混合物并用水和鹽水洗滌。干燥(MgSO4)并除去溶劑得到油狀物，將該油狀物加到硅膠柱中進(jìn)行柱層析(2∶1己烷/乙醚)得到260mg標(biāo)題化合物，熔點為66-70℃，1H NMR(CDCl3)1.05(t，3H)，1.3(d，3H)，1.5(m，1H)，1.8-2.0(m，4H)，2.65(t，2H)，3.3-3.5(m，2H)，5.6(br s，1H)，7.2-7.4(m，5H)。
實施例2步驟A(反)-2-乙基-2-丁烯-1-醇的制備將1070mL(2.15mol)2.0M氯化乙基鎂的乙醚溶液，在0℃及氬氣氣氛下滴加到含有50ml(720mmol)2-丁炔-1-醇和14.9g(78mmol)碘化亞銅的1L 4∶1乙醚/四氫呋喃溶液中。將溶液加熱回流6天。加入65mL 25％(重量)氯化乙基鎂的四氫呋喃溶液。再連續(xù)加熱回流1天。反應(yīng)通過滴加飽和NH4Cl水溶液進(jìn)行驟冷，并且混合物分成為水層和乙醚層。分離出乙醚層并用水洗滌。干燥(MgSO4)并除去溶劑得到53.5g(反)-2-乙基-2-丁烯-1-醇流性油。
步驟B(反)-2，2-二氯-1-乙基-3-甲基環(huán)丙烷甲醇的制備將咪唑(13.6g，200mmol)滴加到含有8.0g(80mmol)(反)-2-乙基-2-丁烯-1-醇和14.5g(96mmol)氯化叔丁基二甲基甲硅烷的20mLDMF溶液中，混合物在室溫下攪拌過夜。將溶液倒入水中并用乙酸乙酯萃取。用水和鹽水洗滌乙酸乙酯4次。干燥(MgSO4)并除去溶劑得到17g(反)-(1，1-二甲基乙基)[(2-乙基-2-丁烯基)氧]二甲基甲硅烷流性油。將含有10g(46.6mmol)油和0.21g氯化芐基三乙銨的100mLCHCl3溶液冷卻至-5℃。逐滴加入45mL(85mmol)50％氫氧化鈉溶液，將該混合物加熱至室溫并攪拌3小時。用二氯甲烷稀釋混合物并用水、1NHCl和鹽水洗滌3次。干燥(MgSO4)并除去溶劑得到14g(反)-[(2，2-二氯-1-乙基-3-甲基環(huán)丙基)甲氧基](1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷粘性油。將該油溶解在200mL含乙醇的1％HCl中并加熱回流2.5小時。除去溶劑，用二氯甲烷稀釋殘余物并用水和鹽水洗滌。干燥(MgSO4)并除去溶劑得到8.95g(反)-2，2-二氯-1-乙基-3-甲基環(huán)丙烷甲醇。
步驟C(反)-2，2-二氯-1-乙基-3-甲基環(huán)丙烷羧酸的制備將高碘酸鈉(21g，98mmol)分批加到含有8.91g(4.92mmol)(反)-2，2-二氯-1-乙基-3-甲基環(huán)丙烷甲醇和0.22g(1mmol)RuCl3·H2O的100mL 1∶1乙腈/四氯化碳和70mL水的溶液中。攪拌3小時后，用二氯甲烷稀釋混合物并用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并汽提。將殘余物溶于乙醚中并用1N氫氧化鈉和水洗滌2次。酸化混合的水層并用乙醚萃取2次。用水洗滌乙醚并干燥(MgSO4)。除去溶劑得到6.1g(反)-2，2-二氯-1-乙基-3-甲基環(huán)丙烷羧酸，該油狀物緩慢固化，熔點為61-63℃。
步驟D(R)-2-[1-甲基-2-[(甲磺酰基)氧]乙基]-1 H-異吲哚-1，3(2H)-二酮的制備將甲磺酰氯(9.4ml，68mmol)加到含有12.6g(61.5mmol)(R)-2-(2-羥基-1-甲基乙基)-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(Becker，Y.有機(jī)化學(xué)會志(1980)，45(11)，2145-2151頁)和5.23mL(67.6mmol)甲磺酰氯的溶液中，混合物在室溫下攪拌過夜。除去溶劑，將殘余物溶解在乙酸乙酯中，并用水和鹽水洗滌。干燥(MgSO4)并除去溶劑得到17g褐色油狀物，該油狀物緩慢固化。從正丁基氯中重結(jié)晶得到白色固體(R)-2-[1-甲基-2-[(甲磺酰基)氧]乙基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮，熔點為75-77℃。
步驟E5-氯-6-甲基-2-吡啶胺1-氧化物鹽酸鹽的制備向含有110g(666mmol)5-氯-6-甲基-吡啶胺(Kress，T.J.；Moore，L.L.；Costantinio，S.M.有機(jī)化學(xué)會志(1976)41(1)，93-96頁)的1L二氯甲烷的溶液中加入164g(666mmol)間氯過苯甲酸?；旌衔镌谑覝叵聰嚢柽^夜，并再加入20g間氯過苯甲酸?；旌衔飻嚢?小時并加入50mL飽和NaHSO3水溶液。除去溶劑并將殘余物溶解在1L 1NHCl中。過濾掉不溶的固體，并用3N HCl洗滌。從含水的濾液中除去溶劑得到固體，再從乙醇中重結(jié)晶獲得白色固體56.9g 5-氯-6-甲基-2-吡啶胺1-氧化物鹽酸鹽，熔點＞250℃。
步驟F4-氯-1-羥基-5-甲基-1H-吡咯-2-腈的制備將含有55.9g(287mmol)5-氯-6-甲基-2-吡啶胺1-氧化物鹽酸鹽的1L 10％HCl溶液冷卻至0℃。逐滴加入25.5g(365mmol)亞硝酸鈉水溶液。攪拌15分鐘后，逐滴加入23.7g(365mmol)疊氮化鈉水溶液?；旌衔镌谑覝叵聰嚢柽^夜，然后用二氯甲烷萃取3次。干燥(MgSO4)并除去溶劑得到35g橙色固體，將該固體溶解在氟仿中并加熱回流4天。除去溶劑得到固體，將該固體通過硅膠色譜柱(CH2Cl2，然后乙醚)進(jìn)行純化分離出2種組分4.8g較高Rf物質(zhì)，被鑒定為4-氯-5-甲基-1H-吡咯-2-腈，1H NMR(CDCl3)δ2.3(s，3H)，6.7(s，1H)，8.9(brs，1H)和17.8g 4-氯-1-羥基-5-甲基-1H-吡咯-2-腈，熔點為91-101℃，1HNMR(CDCl3)δ2.25(s，3H)，6.5(s，1H)。
步驟G(R)-4-氯-1-[2-(1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)丙氧基]-5-甲基-1H-吡咯-2-腈的制備將含有3.0g(10.6mmol)(R)-2-[1-甲基-2-[(甲磺?；?氧]乙基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮、2.0g(12.7mmol)N-氯-1-羥基-5-甲基-1H-吡咯-2-腈和1.76g(12.7mmol)K2CO3的60mL乙腈溶液加熱回流過夜。除去溶劑，將殘余物溶解在乙酸乙酯中，并用水和鹽水洗滌。干燥(MgSO4)并除去溶劑得到油狀物，將該油狀物通過硅膠色譜柱(己烷中含35％乙醚)得到2.55g白色固體(R)-4-氯-1-[2-(1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)丙氧基]-5-甲基-1H-吡咯-2-腈，1HNMR(CDCl3)δ1.55(d，3H)，2.15(s，3H)，4.45(m，1H)，4.8(m，2H)，6.5(s，1H)，7.75(m，2H)，7.85(m，2H)。
步驟H(R)-1-(2-氨基丙氧基)-4-氯-5-甲基-1-1H-吡咯-2-腈的制備將含有0.6g(1.75mmol)(R)-4-氯-1-[2-(1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)丙氧基]-5-甲基-1H-吡咯-2-腈和0.42mL(8.7mmol)肼的溶液加熱回流50分鐘，再冷卻到室溫。過濾掉沉淀出的固體并用乙醚淋洗。除去濾液中的溶劑并將殘余物溶解在乙醚中。過濾不溶固體并用乙醚淋洗。汽提濾液獲得0.43g油狀物(R)-1-(2-氨基丙氧)-4-氯-5-甲基-1-1H-吡咯-2-腈。
步驟I[1R-[1α(R*)，3α]]-2，2-二氯-N-[2-[(3-氯-5-氰基-2-甲基-1H-吡咯-1-基)氧]-1-甲基乙基]-1-乙基-3-甲基環(huán)丙烷羧酰胺與[1S-[1α(S*)，3β]]-2，2-二氯-N-[2-[(3-氯-5-氰基-2-甲基-1H-吡咯-1-基)氧]-1-甲基乙基]-1-乙基-3-甲基環(huán)丙烷羧酰胺1∶1混合物的制備在一分離燒瓶中，將含有0.34g(1.75mmol)(反)-2，2-二氯-1-乙基-3-甲基環(huán)丙烷羧酸的15mL亞硫酰氯溶液加熱回流30分鐘。汽提出亞硫酰氯并在真空中干燥殘余物。將殘余物溶解在20mL二氟甲烷中，并滴加含有0.43g(R)-1-(2-氨基丙氧)-4-氯-5-甲基-1-1H-吡咯-2-腈和0.25mL(1.8mmol)三乙胺的溶液。混合物在室溫下攪拌過夜。汽提去溶劑，將殘余物溶解在乙酸乙酯中，并用水和鹽水洗滌。干燥(MgSO4)并除去溶劑得到油狀物，將該油狀物通過硅膠色譜柱(己烷中含40％乙醚)得到1∶1非對映異構(gòu)體混合物的油狀標(biāo)題化合物，1HNMR(CDCl3)δ1.0(m，3H)，1.2(d，3H)，1.4(2d，3H，1∶1ratio)，1.5-1.65(m，1H)，2.0-2.2(m，1H)，2.2(s，3H)，2.2-2.3(m，1H)，4.2-4.4(m，2H)，4.4-4.6(m，1H)，6.05和6.15(2d，1H，1∶1ratio)，6.55(2s，1H，1∶1ratio).
實施例3步驟A1，1-二甲基乙基[2-(2-氰基-4-氟苯氧基)-1-甲基乙基]碳酸酯的制備用己烷淋洗氫化鈉(1.26g 60％分散于油中，31.5mmol)3次并在5℃下懸浮于30mL DMF中。加入4.5mL(49.6mmol)2，5-二氟苯甲腈，接著分批加入5.0g(28.6mmol)(2-羥基-1-甲基乙基)-氨基甲酸-1，1-二甲基乙基酯。在用飽和NH4Cl水溶液驟冷之前，將該混合物在室溫下攪拌過夜。在分成為乙醚層和水層之后，分離出乙醚層并用水和鹽水洗滌2次。干燥(MgSO4)并除去溶劑得到固體，將該固體用己烷研碎得到6.3g白色固體1，1-二甲基乙基[2-(2-氰基-4-氟苯氧基)-1-甲基乙基]氨基甲酸酯，熔點為77-78℃。
步驟B2-(2-氨基丙氧基)-5-氟苯甲腈的制備將含有1.0mL三氟乙酸和1.2g(4.08mmol)1，1-二甲基乙基[2-(2-氰基-4-氟苯氧基)-1-甲基乙基]氨基甲酸酯的10mL二氯甲烷溶液在室溫下攪拌3天。除去溶劑并將殘余物溶解在Na2CO3水溶液和乙酸乙酯中。分離出有機(jī)層并用水和鹽水洗滌。干燥(MgSO4)并除去溶劑得到650mg2-(2-氨基丙氧基)-5-氟苯甲腈油狀物。
步驟C(反)-2，2-二氯-N-[2-(2-氰基-4-氟苯氧基-1-甲基乙基]-1-乙基-3-甲基環(huán)丙烷羧酰胺的制備在一分離燒瓶中，將含有750mg(3.8mmol)(反)-2，2-二氯-1-乙基-3-甲基環(huán)丙烷羧酸的20mL亞硫酰氯溶液加熱回流30分鐘。汽提出亞硫酰氯并在真空中干燥殘余物。將殘余物溶解在20mL二氯甲烷中，并滴加含有0.67g(3.45mmol)2-(2-氨基丙氧基)-5-氟苯甲腈和0.55mL(3.95mmol)三乙胺的溶液?；旌衔镌谑覝叵聰嚢柽^夜。汽提去溶劑，將殘余物溶解在乙酸乙酯中，并用水和鹽水洗滌。干燥(MgSO4)并除去溶劑得到油狀物，將該油狀物通過硅膠色譜柱(己烷中含50％乙醚)得到1∶1非對映異構(gòu)體混合物的標(biāo)題化合物，熔點為119-123℃。
1HNMR(CDCl3)δ0.9和0.95(2t，3H，1∶1ratio)，1.2(d，3H)，1.45(m，3H)，1.5-1.6(m，1H)，2.0-2.1(m，1H)，2.2(m，1H)，4.0-4.2(m，2H)，4.45(m，1H)，6.95(m，1H)，7.3(m，2H).
實施例4步驟A2-[1-甲基-2-[(甲磺酰基)氧]丙基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮的制備將甲磺酰氯(9.7mL，56mmol)加到含有10.5g(48mmol)2-(2-羥基-1-甲基丙基)-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(JP 01242569 A2)和8.1mL(58mmol)三乙胺的溶液中，并將該混合物在室溫下攪拌過夜。該混合物用乙醚稀釋并用水和鹽水洗滌。干燥(MgSO4)并除去溶劑得到油狀物，該油狀物緩慢固化。用己烷搗碎得到11.8g白色固體2-[1-甲基-2-[(甲磺?；?氧]丙基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮，熔點為67-73℃。
步驟B4-氯-1-[3-(1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)丁基]-5-甲基-1H-吡咯-2-腈的制備將含有4.23g(14.2mmol)2-[1-甲基-2-[(甲磺?；?氧]丙基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮、2.05g(14.2mmol)4-氯-5-甲基-1H-吡咯-2-腈和2.35g(14.2mmol)K2CO3的60mL乙腈溶液在60℃下加熱過夜。將該混合物用乙醚稀釋并用水洗滌4次。干燥(MgSO4)并除去溶劑得到油狀物，將該油狀物通過硅膠色譜柱(己烷中含15％乙酸乙酯)得到3.2g固體4-氯-1-[3-(1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)丁基]-5-甲基-1H-吡咯-2-腈，1NMR(CDCl3)δ1.5(d，3H)，2.2(s，3H，和m，1H)，2.7(m，1H)，3.9(m，1H)，4.05(m，1H)，4.4(m，1H)，6.6(s，1H)，7.85(m，2H)，7.9(m，2H)。
步驟C1-(3-氨基丁基)-4-氯-5-甲基-1-1H-吡咯-2-腈的制備將含有3.2g(9.4mmol)4-氯-1-[3-(1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)丁基]-5-甲基-1 H-吡咯-2-腈和4.8mL(94mmol)肼的乙醇溶液加熱回流60分鐘，再冷卻到室溫。過濾掉沉淀出的固體并用乙酸乙酯淋洗，濃縮濾液獲得1-(3-氨基丁基)-4-氯-5-甲基-1-1H-吡咯-2-腈油狀物。
步驟D2-氰基-3，4，4-三甲基戊酸的制備將含有10g(50mmol)2-氰基-3，4，4-戊酸乙酯(Clarke，N.C.；Runciman，P.J.I.；Utley，J.H.P.；Landquist，J.K.化學(xué)會志，Perkin Trans.2(1987)(4)，435-439頁)和2.93g(52mmol)氫氧化鉀的50mL乙醇溶液加熱回流3小時并在室溫下攪拌過夜。該混合物用水稀釋并用乙醚萃取兩次。將水層用濃HCl酸化并用乙醚萃取兩次，接著用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮獲得9.6g 2-氰基-3，4，4-三甲基戊酸非對映體混合物，熔點為68-78℃。
步驟EN-[3-(3-氯-5-氰基-2-甲基-1H-吡咯-1-基)-1-甲基丙基]-2-氰基-3，4，4-三甲基戊酰胺的制備將含有0.54g(3.5mmol)2-氰基-3，4，4-三甲基戊酸的15mL亞硫酰氯溶液加熱回流30分鐘。汽提去亞硫酰氯并將殘余物在真空下干燥。然后將殘余物溶解在20mL二氯甲烷中并逐滴加入含有0.66g(3.13mmol)1-(3-氨基丁基)-4-氯-5-甲基-1H-吡咯-2-腈和0.59mL(4.2mmol)三乙胺的溶液。混合物在室溫下攪拌過夜。汽提去溶劑，將殘余物溶解在乙酸乙酯中，并用水和鹽水洗滌。干燥(MgSO4)并除去溶劑得到油狀物，將該油狀物通過硅膠色譜柱(己烷中含40％乙醚)得到為非對映異構(gòu)體混合物的標(biāo)題化合物，熔點為111-118℃。1HNMR(CDCl3)δ1.0(m，3H)，1.2-1.3(2m，6H)，1.4(d，1H)，1.6(m，2H)，1.9(m，2H)，2.2(m，3H)，4.1(2m，2H)，5.7(m，1H)，6.65(2s，1H)。
實施例5步驟A雙(1，1-二甲基乙基)-1-丙烯基亞氨基二碳酸酯的制備將含有購買到的二叔丁基亞氨基二羧酸酯(25.0g，0.115mol)的100mL四氫呋喃溶液加到己烷淋洗的氫化鈉(5.0g 60％油狀懸浮液，0.125mol)中并在20℃下攪拌3小時。逐滴加入含有烯丙基溴(12.0mL，0.139mol)的30mL四氫呋喃溶液并將該混合物攪拌20小時。反應(yīng)通過滴加10mL水來驟冷，蒸發(fā)至糊狀，用200mL水處理并用乙酸乙酯萃取兩次。合并有機(jī)層，用氯化銨飽和溶液洗滌然后濃縮得到油狀物。將該油狀物通過快速硅膠色譜柱進(jìn)行純化，其中使用5％乙酸乙酯/己烷溶液作為洗脫劑，得到26.0g(88％)雙(1，1-二甲基乙基)-1-丙烯基亞氨基二碳酸酯無色晶體熔點為44-46℃；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.50(s，18H)，4.18(m，2H)，5.14(m，2H)，6.85(m，1H)。
步驟B雙(1，1-二甲基乙基)-2-丙烯基-3-(2-氟苯基)亞氨基二羧酸酯的制備將含有雙(1，1-二甲基乙基)-1-丙烯基亞氨基二碳酸酯(7.00g，27mmol)和鄰氟碘代苯(8.10g，36.5mmol)的溶液用三苯基膦40mL(2.2g，8.4mmol)、氯化四丁基銨(5.30g，18.3mmol)、碳酸鉀(12.4g，89.7mmol)和乙酸鈀(0.640g，2.85mmol)處理。反應(yīng)混合物在65℃加熱4小時，然后再用乙酸鈀(0.320g，1.43mmol)處理。反應(yīng)混合物在65℃下再攪拌20小時。蒸發(fā)去溶劑，將殘余物通過快速色譜柱進(jìn)行純化，其中使用5％乙酸乙酯/己烷溶液作為洗脫劑，得到4.0g(42％)雙(1，1-二甲基乙基)-2-丙烯基-3-(2-氟苯基)亞氨基二羧酸酯，為淺黃色油狀物1HNMR(CDCl3)δ1.52(s，18H)，4.36(d，2H)，6.30(dt，1H)，6.70(d，1H)，7.10(m，2H)，7.20(m，1H)，7.40(t，1H)。
步驟C(反)-3-(2-氟苯基)-2-丙烯-1-胺鹽酸鹽的制備將含有雙(1，1-二甲基乙基)-2-丙烯基-3-(2-氟苯基)亞氨基二羧酸酯(4.0g，11mmol)的30mL二氟甲烷和15mL三氟乙酸溶液在20℃下攪拌18小時。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯吸收殘余物并用1N氫氧化鈉溶液洗滌兩次。蒸發(fā)有機(jī)層得到粗胺。用氯化氫(1N于二乙醚中)沉淀出游離胺，并通過玻璃漏斗進(jìn)行過濾得到2.42g(91％)(反)-3-(2-氟苯基)-2-丙烯-1-胺鹽酸鹽，為白色粉末熔點為205-208℃；1HNMR(Me2SO-d6)δ3.66(d，2H)，6.40(dt，1H)，6.81(d，1H)，7.24(m，2H)，7.40(m，1H)，7.60(m，1H)，8.20(brs，3H)。
步驟D(反)-2，2-二氯-1-乙基-N-[3-(2-氟苯基)-2-丙烯基]-3-甲基環(huán)丙烷羧酰胺的制備將含有(反)-2，2-二氯-1-乙基-3-甲基環(huán)丙烷羧酸(見上文)(5.1g，25.9mmol)和40mL甲苯的溶液用亞硫酰氯(5.0mL，69mmol)處理并在65℃下加熱3小時。蒸發(fā)去溶劑，將殘余物用5％甲苯/己烷稀釋并用活性炭處理。過濾懸浮液并將濾液在真空下濃縮得到5.05g(91％)(反)-2，2-二氯-1-乙基-3-甲基環(huán)丙烷碳酰氯澄清油。將含有?；?0.33g，1.53mmol)的10mL二氟甲烷溶液滴加到含有(反)-3-(2-氟苯基)-2-丙烯-1-胺鹽酸鹽(0.40g，2.1mmol)、三乙胺(1.0mL，7.2mmol)的30mL二氯甲烷溶液中。攪拌反應(yīng)混合物2小時然后在真空下濃縮。將殘余物通過快速色譜柱進(jìn)行純化，其中使用10％乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑，得到0.480g(95％)白色固體的標(biāo)題化合物熔點為103-105℃，1H NMR(CDCl3)δ1.01(t，3H)，1.25(m，3H)，1.60(m，1H)，2.00(m，1H)，2.22(m，1H)，4.11(m，2H)，5.90(brs，1H)，6.30(dt，1H)，6.75(d，1H)，7.07(m，2H)，7.20(m，1H)，7.40(t，1H).
實施例6步驟A2-[2-(2-乙基苯氧基)-1-甲基乙基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮的制備將含有5.0g(24.4mmol)2-(2-羥基-1-甲基乙基)-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(Y.Becker，A.Eisenstadt，J.K.Stille，有機(jī)化學(xué)會志，1980，45，2145)和三苯基膦(7.00g，27.0mmol)的40mL無水四氫呋喃溶液在20℃下攪拌1小時。向該溶液中加入2-乙基苯酚(3.90g，32.0mmol)和偶氮二羧酸二乙酯(5.0mL，32.0mmol)，將該溶液再攪拌40小時。在真空下濃縮反應(yīng)混合物，將殘余物在乙酸乙酯中稀釋并用水和鹽水洗滌。在真空下濃縮有機(jī)層，將粗產(chǎn)物通過快速硅膠色譜柱進(jìn)行純化，其中使用5％乙酸乙酯/己烷溶液作為洗脫劑，得到3.0g(40％)2-[2-(2-乙基苯氧基)-1-甲基乙基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮無色油狀物1HNMR(CDCl3)δ0.96(t，3H)，1.60(d，3H)，2.40(m，2H)，4.18(dd，1H)，4.48(t，1H)，4.84(m，1H)，6.80(m，1H)，6.90(m，1H)，7.10(m，2H)，7.70(m，2H)，7.84(m，2H).
步驟B1-(2-乙基苯氧基)丙胺鹽酸鹽的制備將2-[2-(2-乙基苯氧基)-1-甲基乙基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(3.0g，9.7mmol)溶解在300mL無水乙醇中，并在回流下用無水肼(3.0mL，96mmol)處理2小時。冷卻反應(yīng)混合物并通過多孔玻璃漏斗進(jìn)行過濾，然后濃縮濾液。將殘余物在乙酸乙酯中稀釋并通過多孔玻璃漏斗過濾混合物。將有機(jī)層用1N鹽酸溶液萃取2次。水層用1N氫氧化鈉溶液處理(直至溶液的pH＝8-10)，然后用乙酸乙酯萃取。在真空下濃縮最后有機(jī)層得到1-甲基-2-(2-氟苯氧基)乙胺油狀物。用1N氯化氫(1N于二乙醚中)沉淀出游離的胺，并通過多孔玻璃漏斗過濾得到1.30g(62％)1-(2-乙基苯氧基)丙胺鹽酸鹽白色粉末熔點為131-133℃；1HNMR(Me2SO-d6)δ1.18(t，3H)，1.40(d，3H)，2.75(m，1H)，3.62(m，1H)，4.10(m，2H)，6.95(m，2H)，7.20(m，2H)，8.25(brs，3H)。
步驟C2-氰基-N-[2-(2-乙基苯氧基)-1-甲基乙基]-3，3-二甲基丁酰胺的制備將含有2-氰基-3，3-二甲基丁酰氯(E.Schaumann，H.Mrotzek；有機(jī)化學(xué)會志，1979，35，1965)(0.364g，2.28mmol)的10mL二氯甲烷溶液滴加到含有1-(2-乙基苯氧基)丙胺鹽酸鹽(0.56g，2.6mmol)、三乙胺(1.0mL，7.2mmol)的30mL二氯甲烷溶液中。反應(yīng)混合物攪拌2小時，然后在真空下濃縮。將殘余物通過快速色譜柱進(jìn)行純化，其中使用20％乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑，得到0.290g(42％)白色固體的標(biāo)題化合物熔點為94-97℃，1HNMR(CDCl3)δ1.20(m，12H)，1.40(m，3H)，2.65(q，2H)，3.16(dd，1H)，3.98(m，1H)，4.05(m，1H)，4.40(m，1H)，6.00(d，1H)，6.25(dd，1H)，6.95(t，1H)，7.18(t，2H).
實施例7步驟A2-氟-3-甲基-2-丁烯基氰基乙酸酯的制備將含有氰基乙酸(2.25g，26.4mmol)的30mL無水CH2Cl2溶液在冰水中冷卻，然后加入2.3mL(26.4mmol)草酰氯和3滴DMF。將混合物加熱至室溫并攪拌過夜，然后滴加到含有2.5g(24mmol)2-氟-4-甲基-2-丁烯-1-醇(Cane，D.E.；Yang，G.；Xue，Q.；Shin，J.H.生物化學(xué)(1995)，3418，2471-9)和3.7mL(26.4 mmol)三乙胺的冰冷卻的溶液中。室溫下攪拌3小時后，除去溶劑，殘余物分布在水層和乙醚層之間。分離出乙醚層并用鹽水洗滌。合并的有機(jī)洗液用乙醚萃取，再用鹽水洗滌。干燥(MgSO4)合并的乙醚萃取液，并除去溶劑得到3.5g油狀的步驟A的標(biāo)題化合物，1HNMR(CDCl3)δ1.7(m，6H)，3.5(s，2H)，4.85(d，J＝22Hz，2H)。
步驟B2-氰基-4-氯-3，3-二甲基-4-戊烯酸的制備將含有實施例7步驟A中產(chǎn)物(3.5g，20.5mmol)的25mL六甲基二硅氮烷溶液加熱回流2小時。除去溶劑并將殘余物溶解在50mL 1NHCl中。將混合物加熱回流20分鐘。冷卻后，混合物用乙醚萃取，用鹽水洗滌并干燥(MgSO4)。除去溶劑得到3.2g油狀的步驟B的標(biāo)題化合物，1H NMR(CDCl3)δ1.4(s，3H)，1.45(s，3H)，3.8(s，1H)，4.55(dd，J＝50，4Hz，1H)，4.75(d d，J＝25，1Hz，1H)，6.5(brs，1H)。
步驟C(R)-2-[2-(2，5-二氟苯氧基)-1-甲基乙基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮的制備將含有15.8g(77mmol)(R)-2-(2-羥基-1-甲基乙基)-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮、24.2g(92mmol)三苯基膦和10.0g(77mmol)2，5-二氟苯酚的溶液攪拌并滴加18.2mL(116mmol)偶氮二羧酸二乙酯。在室溫下攪拌過夜后，除去溶劑并將殘余物溶解在乙酸乙酯中。乙酸乙酯用水和鹽水洗滌。干燥(MgSO4)并除去溶劑得到油狀物，將該油狀物通過硅膠色譜柱得到15.6g油狀的步驟C的標(biāo)題化合物，1HNMR(CDCl3)δ1.55(d，3H)，4.25(m，1H)，4.8(m，1H)，6.55(m，1H)，6.65(m，1H)，6.9(m，1H)，7.7(m，2H)，7.85(m，2H)。
步驟D1-(2，5-二氟苯氧基)丙胺鹽酸鹽的制備將含有15.6g(44.2mmol)(R)-2-[2-(2，5-二氟苯氧基)-1-甲基乙基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮和7.7mL無水肼的400mL乙醇溶液加熱回流2小時。過濾去固體并用乙酸乙酯淋洗。除去溶劑，殘余物分布在乙醚和1N HCl(水溶液)之間。分離出含水層，用50％氫氧化鈉堿化并用乙醚萃取。乙醚層用鹽水洗滌并干燥(MgSO4)。除去溶劑后，將殘余物再溶解在乙醚中，并加入45mL 1NHCl的乙醚形成鹽酸鹽沉淀。過濾沉淀物并用乙醚淋洗，得到8.5g步驟D的標(biāo)題化合物，為白色固體，熔點為127-129℃。
步驟E[R-(R*，R*)]-2-氰基-N-[2-(2，5-二氟苯氧基)-1-甲基乙基]-4-氟-3，3-二甲基-4-戊烯酰胺與[R-(R*，S*)]-2-氰基-N-[2-(2，5-二氟苯氧基)-1-甲基乙基]-4-氟-3，3-二甲基-4-戊烯酰胺1∶1混合物的制備將含有370mg(2.16mmol)步驟A的酸、0.19mL(2.15mmol)草酰氯和2滴DMF的10mL CH2Cl2溶液在室溫下攪拌過夜。將該混合物加入含有400mg(1.8mmol)步驟D的胺鹽和0.52mL(3.7mmol)三乙胺的10mL CH2Cl2溶液中。攪拌過夜后，加入0.3g Amberlite IRA-78樹脂，將混合物通過硅膠過濾并用乙酸乙酯淋洗。濃縮濾液得到570mg步驟E的標(biāo)題固體化合物，熔點為106-110℃。
實施例8步驟A[R-(E)]-苯基甲基[3-(2，5-二氟苯基)-1-甲基-2-丙烯基]氨基甲酸酯的制備將含有4.0g(21mmol)(R)-苯基甲基2-甲基-1-環(huán)乙亞胺羧酸酯(Dellaria，J.F.Jr.；Sallin，K.J.四面體通訊(1990)，31，2661)、5.0g(35mmol)2，5-二氟苯甲醛(Aldrich)和6.5g(26mmol)三苯基膦(Aldrich)的100mL異丙醇溶液加熱回流4小時。將混合物冷卻至22℃并攪拌20小時。濃縮反應(yīng)混合物至油狀物，然后通過快速硅膠色譜柱進(jìn)行純化(5％乙酸乙酯/己烷)，得到4.0g步驟A的白色固體標(biāo)題化合物，該化合物為順和反式異構(gòu)體(4∶5)的混合物，熔點為82-84℃，1HNMR(CDCl3)反式異構(gòu)體δ7.35(m，5H)，7.10(m，1H)，6.95(m，2H)，6.60(d，1H)，6.25(dd，1H)，5.12(s，2H)，4.80(m，1H)，4.60(m，1H)，1.36(d，3H)；順式異構(gòu)體δ7.35(m，5H)，7.10(m，1H)，6.95(m，2H)，6.40(d，1H)，5.65(dd，1H)，5.07(s，2H)，4.80(m，1H)，4.60(m，1H)，1.27(d，3H)。
步驟B[R-(E)]-4-(2，5-二氟苯基)-3-丁烯-2-胺鹽酸鹽的制備在一小燒瓶中，用8mL 30％溴化氫的乙酸處理3.1g(9.8mmol)實施例8步驟A中的產(chǎn)物。反應(yīng)混合物在22℃下攪拌8小時。用200mL乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，然后用100mL 1N氫氧化鈉洗滌2次，然后用50mL鹽水洗滌1次。用100mL 1N HCl萃取乙酸乙酯層2次。酸性水層用250mL 1N氫氧化鈉處理。然后用乙酸乙酯萃取該溶液。濃縮最后的有機(jī)層得到游離胺油狀物。將游離的胺在100mL干燥的乙醚中稀釋，然后用20mL 1N HCl的乙醚處理。過濾去白色沉淀并干燥得到1.0g步驟B的標(biāo)題化合物，該化合物為順和反式異構(gòu)體(3∶7)的混合物。胺鹽為白色固體，熔點為133-136℃，1H NMR((CH3)2SO-d6)反式異構(gòu)體δ8.30(brs，3H)，7.50(m，1H)，7.30(m，2H)，6.80(d，1H)，6.50(dd，1H)，4.00(m，1H)，1.39(d，3H)；順式異構(gòu)體δ8.30(brs，3H)，7.50(m，1H)，7.30(m，2H)，6.62(d，1H)，5.90(t，1H)，4.00(m，1H)，1.31(d，3H)。
步驟C[1[R-(E)]-反]-2，2-二氯-N-[3-(2，5-二氟苯基)-1-甲基-2-丙烯基]-1-乙基-3-甲基環(huán)丙烷羧酰胺的制備在一單獨燒瓶中，將含有0.50g(2.5mmol)(反)-2，2-二氯-1-乙基-3-甲基環(huán)丙烷羧酸的20mL亞硫酰氟溶液加熱回流30分鐘。濃縮反應(yīng)混合物并在真空中干燥殘余物。將粗?；热芙庠?0mL二氯甲烷中，并滴加到含有0.42g(1.9mmol)[R-(E)]-4-(2，5-二氟苯基)-3-丁烯-2-胺鹽酸鹽和1.0mL(7.1mmol)三乙胺的20mL二氯甲烷溶液中。反應(yīng)混合物在22℃下攪拌2小時，然后用100mL二氯甲烷稀釋并用100mLHCl洗滌。濃縮有機(jī)層至油狀物。將粗酰胺通過快速硅膠色譜柱，使用20％乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫劑得到130mg較低極性油狀反式異構(gòu)體，1HNMR(CDCl3)δ7.10(m，1H)，6.95(m，2H)，6.65(d，1H)，6.30(dd，1H)，5.80(brs，1H)，4.05(m，1H)，2.20(q，1H)，2.00(m，1H)，1.60(m，1H)，1.40(d，3H)，1.20(d，3H)，1.00(t，3H)和140mg較高極性反式異構(gòu)體的白色固體，熔點為102-105℃，1H NMR(CDCl3)δ7.10(m，1H)，6.95(m，2H)，6.70(d，1H)，6.28(dd，1H)，5.80(brs，1H)，4.85(m，1H)，2.23(q，1H)，2.00(m，1H)，1.60(m，1H)，1.40(d，3H)，1.20(d，3H)，1.00(t，3H)。
通過這里描述的步驟并結(jié)合現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法，可以制備下面表1-9的混合物。表中使用的縮寫如下t＝叔，n＝正，i＝異，c＝環(huán)，F(xiàn)＝氟，Br＝溴，Cl＝氯，I＝碘，Me＝甲基，Et＝乙基，Pr＝丙基，i-Pr＝異丙基，Bu＝丁基，Ph＝苯基，CF3＝三氟甲基，SCF3＝三氟甲硫基，CN＝氰基和SiMe3＝三甲基甲硅烷基。
表1
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表2
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表3
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表4
表5
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表6
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表7
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表8
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表9
制劑/用途本發(fā)明的化合物通常作為制劑或組合物與農(nóng)用合適的載體一起使用，其中載體包括至少一種液體稀釋劑、固體稀釋劑或表面活性劑。制劑或組合物成份的選擇應(yīng)當(dāng)與活性成份的物理特性、施用方式和環(huán)境因素如土壤類型、濕度和溫度相一致。有用的制劑包括液體如溶液(包括乳油)、懸浮液、乳狀液(包括微乳液和/或超乳液)等，這些均可任意被增稠為凝膠。有用的制劑還包括固體如粉劑、粉末、顆粒、藥丸、片劑、薄膜等，這些均可被水分散(“可濕潤”)或水溶?；钚猿煞菘梢员话?微)膠囊和進(jìn)一步制成懸浮液或固體制劑；整個活性成份的制劑也可以被包膠囊(或“涂層”)。包膠囊可以控制或延遲活性成份的釋放。可噴射的制劑可以在合適的介質(zhì)中擴(kuò)散，使用的噴射體積為每公頃約一-幾百升。高強(qiáng)度的組合物主要用作中間體用于進(jìn)一步配制。
制劑中通常含有下面近似范圍內(nèi)有效量的活性成份、稀釋劑和表面活性劑，其含量加起來為100％(重量)。
重量百分?jǐn)?shù)活性成份稀釋劑表面活性劑可被水分散或水溶的顆 5-90 0-94 1-15粒、片劑和粉末懸浮液、乳狀液、溶液(包 5-50 40-950-15括乳油)粉劑 1-25 70-990-5顆粒和藥丸 0.01-995-99.99 0-15高強(qiáng)度組合物 90-99 0-10 0-2典型的固體稀釋劑在Watkins，等人，殺蟲劑粉劑的稀釋劑和載體手冊，第2版，Dorland Books，Caldwell，New jersey中描述。典型的液體稀釋劑在Marsden，溶劑指南，第2版，Interscierce，New York，1950中描述。McCutcheon′s Detergents and Emulsifiers Annual，AlluredPubl.Corp.，Ridge wood，New Jersey，以及Sisely and Wood，表面活性劑百科全書，ChemiCal Publ.Co.，Inc.，New York，1964中列出了表面活性劑和推薦用途。所有的制劑中可以含有微量的添加劑以降低泡沫、結(jié)塊、腐蝕、微生物生長等，或含有增稠劑以增加粘度。
表面活性劑包括，例如，聚乙氧基化醇、聚乙氧基化烷基酚、聚乙氧基化脫水山梨醇脂肪酸酯、二烷基磺基琥珀酸酯、烷基硫酸脂、烷基苯磺酸酯、有機(jī)硅氧烷、N，N-二烷基?；撬狨?、木素磺酸酯、萘磺酸酯甲醛縮合物、聚羧酸酯和聚氧化乙烯/聚氧化丙烯嵌段共聚物。固體稀釋劑包括，例如，粘土如膨潤土、蒙脫石、硅鎂土和高齡土、淀粉、糖、二氧化硅、滑石、硅藻土、尿素、碳酸鈣、碳酸鈉和碳酸氫鈉以及硫酸鈉。液體稀釋劑包括，例如，水、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、N-烷基吡咯烷酮、乙二醇、聚丙二醇、石蠟、烷基苯、烷基萘、橄欖油、蓖麻、亞麻子、油桐、芝麻、玉米、花生、棉籽、大豆、菜子和椰子油，脂肪酸酯，酮類如環(huán)己酮、2-庚酮、異佛爾酮和4-羥基-4-甲基-2-戊酮，和醇類如甲醇、環(huán)己醇、癸醇和四氫糠醇。
溶液包括乳油可以通過將成份簡單地混合來制備。粉劑和粉末可以通過摻合，通常在錘磨機(jī)或流動能量磨中研磨來制備。懸浮液通常通過濕磨法來制備；參見，例如U.S.3060084。顆粒和藥丸可以通過在預(yù)備的顆粒載體上通過噴涂活性物質(zhì)或通過附聚技術(shù)來制備。參見Browning，“附聚”，化學(xué)工程，December 4，1967，147-48頁，Perry′s化學(xué)工程手冊，第4版，McGraw-Hill，New York，1963，8-57頁以及WO91/13546。藥丸可以按照U.S.4172714中所描述的方法進(jìn)行制備。可被水分散和水溶的顆?？梢园凑誙.S.4144050，U.S.3920442和DE3246493中所描述的方法進(jìn)行制備。片劑可以按照U.S.5180587，U.S.5232701和U.S.5208030這所描述的方法進(jìn)行制備。薄膜可以按照GB2095558和U.S.3299566所描述方法進(jìn)行制備。
有關(guān)制劑領(lǐng)域的詳細(xì)信息，參見U.S.3235361第6欄第16行-第7欄第19行和實施例10-41；U.S.3309192第5欄第43行-第7欄第62行和實施例8、12、15、39、41、52、53、58、132、138-140、162-164、166、167和169-182；U.S.2891855第3欄第66行-第5欄第17行和實施例1-4；Klingman，Weed Control as a Science，JohnWiley and Sons，Inc.，New York，1961，81-96頁；和Hance等人，WeedControl handbook，第8版，Blackwell Scientific Publications，Oxford，1989。
在下面的實施例中，所有百分?jǐn)?shù)均為重量百分?jǐn)?shù)以及所有制劑均按傳統(tǒng)方法制備?；衔镄蛱柺侵杆饕鞟-D中的化合物。
實施例A可濕潤的粉末化合物265.0％十二烷基酚聚乙二醇醚 2.0％木素磺酸鈉 4.0％硅鋁酸鈉 6.0％蒙脫石(煅燒) 23.0％實施例B顆粒化合物13 10.0％硅鎂土(低揮發(fā)物質(zhì)，0.7190.0％/0.30mm；U.S.No.25-50篩)
實施例C擠壓成的藥丸化合物80 25.0％無水硫酸鈉 10.0％粗木素磺酸鈣 5.0％烷基萘磺酸鈉 1.0％鈣/鎂膨潤土59.0％實施例D乳油化合物2 20.0％油溶磺酸酯和聚氧乙烯醚的混合物10.0％異佛爾酮 70.0％本發(fā)明的化合物可用作植物病害的控制劑。因此本發(fā)明還包括一種控制由真菌植物病原體引起的植物病害的方法，該方法包括將有效量的本發(fā)明化合物或含有所述化合物的殺菌組合物施用到植物或其受保護(hù)的部分中，或者施用到植物種子或受保護(hù)的幼苗中。本發(fā)明的化合物和組合物提供了控制由擔(dān)子菌、子囊菌、Oomycete和半知菌類中廣譜真菌植物病原體引起的病害。它們在控制廣譜植物病害方面是有效的，特別是裝飾植物、蔬菜、田地、谷類和水果作物中的葉病原體。這些病原體包括葡萄生單軸霉、蔓延疫霉、煙草霜霉、古巴假霜霉、反果腐霉、甘藍(lán)黑斑病鏈格孢、穎枯殼針孢、小麥殼針孢、球座尾孢、花生尾孢、Pseudocer cospo rellaherpotrichoides、甜菜尾孢、灰色葡萄孢、Monilinia fructicola、Pyricularia oryzae、蘋果白粉病柄球菌、蘋果黑星菌、禾白粉菌、葡萄白粉病鉤絲殼霉、隱匿柄銹菌、禾柄銹菌、咖啡駝孢銹、條形柄銹菌、落花生柄銹菌、茄屬絲核菌、蒼耳單絲殼菌、尖孢鐮孢、大麗花輪枝孢、瓜果腐霉、大雄疫霉、油菜核盤菌、整齊小核菌、蓼白粉菌、圓核腔菌、禾頂囊殼、Rynchosporium secalis、玫瑰色鐮孢、萵苣盤梗霉和其他與這些病原體緊密相關(guān)的屬和種。
本發(fā)明的化合物也可以與一種或多種其他殺蟲劑、殺菌劑、殺線蟲劑、殺菌劑、殺螨劑、生長調(diào)節(jié)劑、化學(xué)消毒劑、化學(xué)傳訊物質(zhì)、驅(qū)避劑、誘引劑、信息激素、進(jìn)料刺激劑或其他生物活性化合物混合形成多組分殺蟲劑，提供更廣范圍的農(nóng)業(yè)保護(hù)?？梢杂帽景l(fā)明化合物配制的這種農(nóng)業(yè)保護(hù)劑的例子是殺蟲劑如阿巴美丁、高滅磷、谷硫磷、聯(lián)苯菊酯、噻嗪酮、呋喃丹、蟲螨腈、毒死蜱、甲基毒死蜱、氟氯氰菊酯、β-氟氯氰菊酯、格林奈、λ-格林奈、溴氰菊酯、丁醚脲、二嗪磷、二氟脲、樂果、S-氰戊菊酯、苯氧威、分樸葡酯、殺滅菊酯、氟蟲腈、氟氰戊菊酯、τ-氯氟胺氰戊菊酯、地蟲硫磷、吡蟲啉、異丙胺磷、馬拉硫磷、多聚乙醛、甲胺磷、殺撲磷、滅多蟲、甲氧普林、甲氧氯、7-氯-2，5-二氫-2-[[N-(甲氧羰基)-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基]羰基]茚并[1，2-e][1，3，4]惡二嗪-4a(3H)-羧酸甲酯(DPX-JW062)、久效磷、草氨酰、對硫磷、甲基對硫磷、芐氯菊酯、甲拌磷、伏殺磷、亞胺硫磷、磷胺、抗蚜威、丙溴磷、魚藤酮、硫滅克磷、蟲酰肼、七氟菊酯、特丁磷、殺蟲畏、硫雙卡、四溴菊酯、敵百蟲和殺鈴脲；殺菌劑如嘧菌酯、苯菌靈、減瘟素、波爾多液(三鹼基硫酸銅)、糠菌唑、敵菌丹、克菌丹、多菌靈、地茂散、四氯二氰苯、王銅、銅鹽、霜脲氰、環(huán)丙唑醇、嘧菌環(huán)胺(CGA219417)、噠菌酮、2，6-二氯-4-硝基苯胺、苯醚甲環(huán)唑、烯酰嗎啉、烯唑醇、烯唑醇-M、多果定、稻瘟光、氟環(huán)唑(BAS 480F)、惡唑菌酮、氟苯嘧啶醇、腈苯唑、拌種咯、苯銹啶、fenpropimorph、氟啶胺、氟喹唑、氟硅唑、氟酰胺、粉唑醇、滅菌丹、三乙膦酸鋁、呋霜靈、己唑醇、種菌唑、異稻瘟凈、異丙二酮、稻瘟靈、春日霉素、醚菌酯-methyl、代森錳鋅、代森錳、滅銹胺、甲霜靈、葉菌唑、7-苯并噻唑硫代羧酸S-甲酯(CGA245704)、腈菌唑、新戊基-asozin(甲胂酸鐵)、惡霜靈、戊菌唑、戊菌隆、烯丙基噻唑、咪鮮胺、丙環(huán)唑、噻斑肟、咯喹酮、苯氟喹啉、螺環(huán)菌胺(KWG4168)、硫、戊唑醇、四氟咪唑、噻苯達(dá)唑、托布津、福美雙、三唑酮、唑菌醇、三環(huán)唑、滅菌唑、井岡霉素和烯菌酮；殺線蟲劑如涕滅砜威和苯線磷；殺菌劑如鏈霉素；殺螨劑如蟲螨脒、滅螨猛、乙酯殺螨醇、三環(huán)錫、三氯殺螨醇、遍地克、乙螨唑、喹螨醚、殺螨錫、分樸葡酯、唑螨酯、噻螨酮、克螨特、噠螨靈和吡螨胺；以及生物試劑如蘇云金芽孢桿菌、蘇云金芽孢桿菌δ-內(nèi)毒素、baulovirus和昆蟲病原菌、病毒和真菌。
在特定的情況下，與其他具有類似控制范圍但不同作用方式的殺菌劑的結(jié)合對于抗藥性處理尤其有利。
植物病害的控制通常通過如下方法來完成，即在傳染前期或傳染后期將有效量的本發(fā)明化合物施用到植物中受保護(hù)的部分如根、莖、樹葉、果實、種子、塊莖或，或球莖中，或施用到受保護(hù)植物生長的介質(zhì)(土壤或砂子)中?；衔镆部墒┯玫椒N子中以保護(hù)種子和秧苗。
這些化合物的施用比率會受到許多環(huán)境因素的影響，應(yīng)當(dāng)在實際使用條件下進(jìn)行測定。當(dāng)以小于1g/ha-5000g/ha活性成份的比率處理時，樹葉通常會受到保護(hù)。當(dāng)以0.1-10g/公斤種子的比率處理種子時，種子和秧苗通常會受到保護(hù)。
下面的試驗證明了本發(fā)明的化合物在特定的病原體上的有效控制。然而，通過化合物獲得的病原體的控制保護(hù)不局限于這些菌種。參見索引表A-E關(guān)于化合物的描述。下列縮寫用于索引表中t＝叔，n＝正，i＝異，F(xiàn)＝氟，Br＝溴，Cl＝氯，I＝碘，Me＝甲基，Et＝乙基，Pr＝丙基，Bu＝丁基，CF3＝三氟甲基和CN＝氰基?？s寫“Ex.”代表“實施例”，且后面含有表明制備化合物的實施例序號?？s寫“Config.”代表“構(gòu)型”。
索引表A
下列化合物均為非對映異構(gòu)體的混合物，除非另有說明。
·參見索引表E中的’H NMR數(shù)據(jù)#單個非對映異構(gòu)體A##單個非對映異構(gòu)體B索引表
下列化合物均為非對映異構(gòu)體的混合物，除非另有說明
·參見索引表E中的’HNMR數(shù)據(jù)#單個非對映異構(gòu)體A##單個非對映異構(gòu)體B索引表
下列化合物均為非對映異構(gòu)體的混合物，除非另有說明
·參見索引表E中的’HNMR數(shù)據(jù)#單個非對映異構(gòu)體索引表
下列化合物均為非對映異構(gòu)體的混合物，除非另有說明
·參見索引表E中的’HNMR數(shù)據(jù)#單個非對映異構(gòu)體A##單個非對映異構(gòu)體B
索引表
a1HNMR數(shù)據(jù)為四甲基硅烷的低磁場ppm。偶合表示為(s)-單重峰，(d)-雙重峰，(t)-三重峰，(q)-四重峰，(m)-多重峰，(dd)-雙雙重峰，(dt)-雙三重峰，(br s)-寬單重峰。偶合前面的數(shù)字表示具有該偶合的一組以上的峰。例如，“2d，3H”表示兩個雙重峰，每個含有三個質(zhì)子。
本發(fā)明的生物實施例首先將試驗化合物溶解于丙酮中，其用量等于最后體積的3％，然后以200ppm的濃度懸浮在含有250ppm表面活性劑TremR014(多元醇酯)的凈化水中。然后將制得的試驗懸浮液用于下面試驗。在試驗植物的溢出點處噴射200ppm的該試驗懸浮液，這相當(dāng)于500g/ha的比例。
試驗A將試驗懸浮液噴射到小麥幼苗的溢出點中。接下的日子用禾白粉菌f.sp.tritici(小麥白粉病的病原菌)的孢子粉劑給幼苗接種，并在20℃下在生長箱中培養(yǎng)7天，然后制成疾病等級。
試驗B將試驗懸浮液噴射到小麥幼苗的溢出點中。接下的日子用隱匿柄銹菌(小麥葉銹病的病原菌)的孢子懸浮液給幼苗接種，并在20℃的飽和氣氛中培養(yǎng)24小時，然后轉(zhuǎn)移到生長箱中，在20℃下培養(yǎng)6天，然后制成疾病等級。
試驗C將試驗懸浮液噴射到水稻幼苗的溢出點中。接下的日子用Pyricularia oryzae(稻瘟病的病原菌)的孢子懸浮液給幼苗接種，并在27℃的飽和氣氛中培養(yǎng)24小時，然后轉(zhuǎn)移到生長箱中，在30℃下培養(yǎng)5天，然后制成疾病等級。
試驗D將試驗懸浮液噴射到西紅柿幼苗的溢出點中。接下的日子用蔓延疫霉(土豆和西紅柿晚疫病的病原菌)的孢子懸浮液給幼苗接種，并在20℃的飽和氣氛中培養(yǎng)24小時，然后轉(zhuǎn)移到生長箱中，在20℃下培養(yǎng)5天，然后制成疾病等級。
試驗E將試驗懸浮液噴射到黃瓜幼苗的溢出點中。接下的日子用灰色葡萄孢(許多農(nóng)作物灰霉病的病原菌)的孢子懸浮液給幼苗接種，并在20℃的飽和氣氛中培養(yǎng)48小時，然后轉(zhuǎn)移到生長箱中，在20℃下培養(yǎng)5天，然后制成疾病等級。
表A中列出了試驗A-E的結(jié)果。在表中，比率100表示100％的疾病控制以及比率0表示無疾病控制(相對于對照組)。破折號(-)表示無試驗結(jié)果。ND表示由于植物毒素未測定到疾病控制。
表A
*在40ppm下試驗**在100ppm下試驗
權(quán)利要求
1.一種選自通式I的化合物， 其中Q是 或 Z是 或 X是-O-，-CH(R11)-或＝C(R11)-；R1是H或CH3；R2是H；CH3任選；R3是H，被鹵素或CN任選取代的C1-C3烷基；R4是H或C1-C2烷基；或R3和R4一起形成-CH2CH2CH2-或-CH2CH2CH2CH2-；R5是H，被鹵素或CN任選取代的C1-C2烷基；R6是C2-C8烷基，C2-C8鏈烯基，C2-C8炔基，C2-C8炔烯基或C3-C8環(huán)烷基，每個基團(tuán)均可被鹵素任選取代；R7是H，CN，鹵素，C1-C2鹵代烷氧基或C1-C2鹵代烷硫基；或C1-C4烷基，C2-C4鏈烯基或C2-C4炔基，每個基團(tuán)均可被鹵素或CN任選取代；R8，R9和R10分別是H，鹵素，C1-C3烷基，C1-C3鹵代烷基或Si(CH3)3；以及R11是H，C1-C5烷基，C2-C5鏈烯基或C2-C5炔基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Q是Q-2；R1是CH3；R2是H；以及R6是均可被鹵素任選取代的C2-C6烷基或C2-C6鏈烯基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中Z是Z-1或Z-4；R7是H，鹵素，CN，C1-C3烷基，C2-C4鏈烯基或C2-C4炔基；當(dāng)Z是Z-1時，R8是H或F并且在相對于X的對位；以及當(dāng)Z是Z-1時，R9在相對于R7的對位。
4.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中Z是Z-2或Z-3；以及R7是H，鹵素，CN，C1-C4烷基，C2-C4鏈烯基或C2-C4炔基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Q是Q-1；R1是CH3；R2是H；R3是CH2CH3；以及R4是CH3。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中Z是Z-1或Z-4；R7是H，鹵素，CN，C1-C4烷基或C2-C4鏈烯基；當(dāng)Z是Z-1時，R8是H或F并且在相對于X的對位；以及當(dāng)Z是Z-1時，R9在相對于R7的對位。
7.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中Z是Z-2或Z-3；以及R7是H，鹵素，CN，C1-C3烷基或C2-C4鏈烯基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Q是Q-1或Q-2；R7不是H；以及Z是Z-1。
9.一種殺菌組合物，其中包括有效殺菌量的權(quán)利要求1的化合物和至少一種表面活性劑，固體稀釋劑或液體稀釋劑。
10.一種防治由真菌植物病原體引起的植物病害的方法，其中包括將有效殺菌量的權(quán)利要求1的化合物施用到植物及其局部，或施用到植物的種子或幼苗中。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種用作殺菌劑的通式(I)化合物，其中Q是(Q－1)或(Q－2)，Z是(Z－1)；(Z－2)；(Z－3)或(Z－4)；X是－O－，－CH(R
文檔編號A01P3/00GK1982290SQ20061011116
公開日2007年6月20日 申請日期1998年1月27日 優(yōu)先權(quán)日1997年2月4日
發(fā)明者G·S·巴薩拉布, S·L·漢森, D·B·喬丹, T·A·勒森 申請人:阿肯色大學(xué)評議會