本發(fā)明涉及化學(xué)物質(zhì)制備
技術(shù)領(lǐng)域：
，尤其涉及一種美羅培南側(cè)鏈中間體硫醇內(nèi)酯的制備方法。
背景技術(shù)：
：美羅培南是由dainipponsumitomopharma研發(fā)，于1995年首次在意大利上市，它是第一個能單獨(dú)用藥的碳青霉烯類抗生素，同時也是首個1β-甲基碳青霉烯類抗生素。該類抗生素對β-內(nèi)酰胺酶和腎脫氫肽-i酶(dhp-i)穩(wěn)定，無需與脫氫肽酶抑制劑聯(lián)用，是目前治療重癥及多重耐藥菌感染的重要藥物之一，在臨床上得到了越來越廣泛的運(yùn)用。因此對該類化合物進(jìn)行合成研究具有重要意義，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：目前該類抗生素主要是通過化學(xué)全合成來制備，主要工藝過程包括關(guān)鍵側(cè)鏈合成和骨架母核的合成。目前文獻(xiàn)報道的美羅培南關(guān)鍵側(cè)鏈的合成均以反式-4-羥基脯氨酸為起始原料，并對其氨基位進(jìn)行保護(hù)(保護(hù)劑包括對氯甲酸對硝基芐酯、烯丙氧羰酰氯和boc酸酐等)，經(jīng)多步反應(yīng)得到4位構(gòu)型翻轉(zhuǎn)的中間體或硫醇內(nèi)酯，再經(jīng)適當(dāng)反應(yīng)即得目標(biāo)側(cè)鏈。美羅培南關(guān)鍵側(cè)鏈的合成路線有：1、經(jīng)過多步保護(hù)并通過mitsunobu反應(yīng)得到構(gòu)型翻轉(zhuǎn)中間體，然后活化羥基進(jìn)行親核取代最終水解得到美羅培南關(guān)鍵側(cè)鏈，合成路線如下：上述合成路線是最早的一條路線，總收率能達(dá)到71％，然而操作條件比較苛刻，需要用到昂貴試劑，導(dǎo)致成本很高。后來經(jīng)過改進(jìn)，對氯甲酸對硝基芐酯pnz-cl保護(hù)后，氯加酸異丙酯保護(hù)羧基后酰胺化，再使用甲磺酰氯活化羥基，最后與硫代乙酸鉀取代反應(yīng)，最后水解得到目標(biāo)產(chǎn)物，總收率60％，操作簡便，但是成本依然較高。2、合成硫醇內(nèi)酯經(jīng)二甲胺氨解得到美羅培南關(guān)鍵側(cè)鏈，合成路線如下：通過改進(jìn)路線得到上述合成路線，進(jìn)一步簡化了操作過程，所用原料皆便宜易得，但該路線的關(guān)環(huán)前體(ⅰ)合成比較困難。專利us5322952報道，采用硫化氫/三乙胺置換酸酐，但是實(shí)際操作中幾乎得不到硫代羧酸；專利cn105541864a公開了一種美羅培南側(cè)鏈中間體(硫醇內(nèi)酯)的新制備方法，采用了硫化鈉來代替硫化氫，試驗(yàn)證明效果極差，收率僅有20％。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：基于
背景技術(shù)：
存在的技術(shù)問題，本發(fā)明提出了一種美羅培南側(cè)鏈中間體硫醇內(nèi)酯的制備方法，本發(fā)明操作簡便，原料廉價，生產(chǎn)能耗較低，制備周期短，成本較低，適合工業(yè)化生產(chǎn)，收率高，制備得到的美羅培南側(cè)鏈中間體硫醇內(nèi)酯的純度高。本發(fā)明提出的一種美羅培南側(cè)鏈中間體硫醇內(nèi)酯的制備方法，包括如下步驟：取硫化鈉水溶液，在第一有機(jī)溶劑中，與物質(zhì)a回流得到美羅培南側(cè)鏈中間體硫醇內(nèi)酯；其中，物質(zhì)a和美羅培南側(cè)鏈中間體硫醇內(nèi)酯的化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：上述物質(zhì)a的制備方法已經(jīng)趨于完善，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)自己掌握的專業(yè)知識進(jìn)行選擇，且專利cn105541864a中也已經(jīng)公開了物質(zhì)a的制備方法。優(yōu)選地，硫化鈉水溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10-15wt％。優(yōu)選地，硫化鈉水溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)可以為10.1、10.2、10.3、10.4、10.5、10.6、10.7、10.8、10.9、11、11.1、11.2、11.3、11.4、11.5、11.6、11.7、11.8、11.9、12、12.1、12.2、12.3、12.4、12.5、12.6、12.7、12.8、12.9、13、13.1、13.2、13.3、13.4、13.5、13.6、13.7、13.8、13.9、14、14.1、14.2、14.3、14.4、14.5、14.6、14.7、14.8或14.9wt％優(yōu)選地，硫化鈉水溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為12-15wt％。優(yōu)選地，第一有機(jī)溶劑為四氫呋喃。優(yōu)選地，回流4-6h。優(yōu)選地，回流時間可以為4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8或5.9h。優(yōu)選地，回流后，還包括純化步驟。優(yōu)選地，純化的具體操作為：脫除第一有機(jī)溶劑，調(diào)節(jié)ph＝1.5-2.5，加第二有機(jī)溶劑萃取3-4次，取有機(jī)相，洗滌，干燥，脫除第二有機(jī)溶劑得到美羅培南側(cè)鏈中間體硫醇內(nèi)酯。優(yōu)選地，在純化過程中，用無機(jī)酸水溶液調(diào)節(jié)ph＝1.5-2.5。優(yōu)選地，在純化過程中，無機(jī)酸水溶液的濃度為1-2mol/l。優(yōu)選地，在純化過程中，無機(jī)酸為鹽酸或硫酸。優(yōu)選地，在純化過程中，第二有機(jī)溶劑為三氯甲烷、二氯乙烷、甲叔醚中的至少一種。優(yōu)選地，在純化過程中，用飽和氯化鈉水溶液洗滌3-4次。優(yōu)選地，在純化過程中，用無水硫酸鈉干燥。優(yōu)選地，硫化鈉與物質(zhì)a的重量比為1.1-2：1。優(yōu)選地，硫化鈉與物質(zhì)a的重量比可以為1.2：1、1.3：1、1.4：1、1.5：1、1.6：1、1.7：1、1.8：1或1.9：1。優(yōu)選地，硫化鈉與物質(zhì)a的重量比為1.2-1.5：1。上述回流過程中，不規(guī)定回流溫度，保持回流狀態(tài)即可。上述第一有機(jī)溶劑、第二有機(jī)溶劑、飽和氯化鈉水溶液、無水硫酸鈉，不規(guī)定它們的用量，根據(jù)具體操作確定其用量。上述第一有機(jī)溶劑、第二有機(jī)溶劑、無水硫酸鈉均可回收再利用。發(fā)明人根據(jù)專利us5322952的報道，采用硫化氫/三乙胺置換酸酐，但是實(shí)際操作中幾乎得不到硫代羧酸；根據(jù)專利cn105541864a的報道，采用硫化鈉制備硫醇內(nèi)酯，雖然其純度較好，但是其收率太低，僅有20％。發(fā)明人選用硫化鈉水溶液來制備硫醇內(nèi)酯，發(fā)現(xiàn)選用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10-15wt％硫化鈉水溶液制備硫醇內(nèi)酯，其收率可以達(dá)到80.2-95.1％；選用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為15wt％硫化鈉水溶液，其收率可以達(dá)到95.1％，所得硫醇內(nèi)酯的純度較高，且可以定量反應(yīng)；且本發(fā)明操作簡便，原料廉價，生產(chǎn)能耗較低，制備周期短，成本較低，適合工業(yè)化生產(chǎn)。附圖說明圖1為本發(fā)明提出的一種美羅培南側(cè)鏈中間體硫醇內(nèi)酯的制備方法的合成路線圖。具體實(shí)施方式如圖1所示，圖1為本發(fā)明提出的一種美羅培南側(cè)鏈中間體硫醇內(nèi)酯的制備方法的合成路線圖。參照圖1，本發(fā)明提出的一種美羅培南側(cè)鏈中間體硫醇內(nèi)酯的制備方法，包括如下步驟：取硫化鈉水溶液，在第一有機(jī)溶劑中，與物質(zhì)a回流得到美羅培南側(cè)鏈中間體硫醇內(nèi)酯。下面，通過具體實(shí)施例對本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行詳細(xì)說明。實(shí)施例1一種美羅培南側(cè)鏈中間體硫醇內(nèi)酯的制備方法，包括如下步驟：取硫化鈉水溶液，在第一有機(jī)溶劑中，與物質(zhì)a回流得到美羅培南側(cè)鏈中間體硫醇內(nèi)酯。實(shí)施例2一種美羅培南側(cè)鏈中間體硫醇內(nèi)酯的制備方法，包括如下步驟：取質(zhì)量分?jǐn)?shù)為12wt％硫化鈉水溶液與四氫呋喃混勻，加入物質(zhì)a回流6h，脫除第一有機(jī)溶劑，用濃度為1.2mol/l的硫酸水溶液調(diào)節(jié)ph＝2.5，加二氯乙烷萃取3次，取有機(jī)相，用飽和氯化鈉水溶液洗滌4次，用無水硫酸鈉干燥，脫除二氯乙烷、得到美羅培南側(cè)鏈中間體硫醇內(nèi)酯，其中，硫化鈉與物質(zhì)a的重量比為1.5：1。實(shí)施例3一種美羅培南側(cè)鏈中間體硫醇內(nèi)酯的制備方法，包括如下步驟：取質(zhì)量分?jǐn)?shù)為14wt％硫化鈉水溶液與四氫呋喃混勻，加入物質(zhì)a回流4.5h，脫除第一有機(jī)溶劑，用濃度為2mol/l的鹽酸水溶液調(diào)節(jié)ph＝1.5，加甲叔醚萃取4次，取有機(jī)相，用飽和氯化鈉水溶液洗滌3次，用無水硫酸鈉干燥，脫除甲叔醚得到美羅培南側(cè)鏈中間體硫醇內(nèi)酯，其中，硫化鈉與物質(zhì)a的重量比為2：1。實(shí)施例4一種美羅培南側(cè)鏈中間體硫醇內(nèi)酯的制備方法，包括如下步驟：取質(zhì)量分?jǐn)?shù)為11wt％硫化鈉水溶液與四氫呋喃混勻，加入物質(zhì)a回流5.5h，脫除第一有機(jī)溶劑，用濃度為1.8mol/l的硫酸水溶液調(diào)節(jié)ph＝2.3，加三氯甲烷萃取4次，取有機(jī)相，用飽和氯化鈉水溶液洗滌3次，用無水硫酸鈉干燥，脫除三氯甲烷得到美羅培南側(cè)鏈中間體硫醇內(nèi)酯，其中，硫化鈉與物質(zhì)a的重量比為1.2：1。實(shí)施例5一種美羅培南側(cè)鏈中間體硫醇內(nèi)酯的制備方法，包括如下步驟：取質(zhì)量分?jǐn)?shù)為13wt％硫化鈉水溶液與四氫呋喃混勻，加入物質(zhì)a回流5h，脫除第一有機(jī)溶劑，用濃度為1.5mol/l的鹽酸水溶液調(diào)節(jié)ph＝1.7，加三氯甲烷和二氯乙烷萃取3次，取有機(jī)相，用飽和氯化鈉水溶液洗滌4次，用無水硫酸鈉干燥，脫除三氯甲烷和二氯乙烷得到美羅培南側(cè)鏈中間體硫醇內(nèi)酯，其中，硫化鈉與物質(zhì)a的重量比為1.1：1。實(shí)施例6一種美羅培南側(cè)鏈中間體硫醇內(nèi)酯的制備方法，包括如下步驟：取質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10wt％硫化鈉水溶液與四氫呋喃混勻，加入物質(zhì)a回流4h，脫除第一有機(jī)溶劑，用濃度為1mol/l的鹽酸水溶液調(diào)節(jié)ph＝2，加三氯甲烷萃取3次，取有機(jī)相，用飽和氯化鈉水溶液洗滌3次，用無水硫酸鈉干燥，脫除三氯甲烷得到美羅培南側(cè)鏈中間體硫醇內(nèi)酯，其中，硫化鈉與物質(zhì)a的重量比為1.2：1。實(shí)施例7一種美羅培南側(cè)鏈中間體硫醇內(nèi)酯的制備方法，包括如下步驟：取質(zhì)量分?jǐn)?shù)為15wt％硫化鈉水溶液與四氫呋喃混勻，加入物質(zhì)a回流4h，脫除第一有機(jī)溶劑，用濃度為1mol/l的鹽酸水溶液調(diào)節(jié)ph＝2，加三氯甲烷萃取3次，取有機(jī)相，用飽和氯化鈉水溶液洗滌3次，用無水硫酸鈉干燥，脫除三氯甲烷得到美羅培南側(cè)鏈中間體硫醇內(nèi)酯，其中，硫化鈉與物質(zhì)a的重量比為1.2：1。試驗(yàn)例1統(tǒng)計實(shí)施例2-7的收率和美羅培南側(cè)鏈中間體硫醇內(nèi)酯的純度，并按照專利cn105541864a公開的方法制備美羅培南側(cè)鏈中間體硫醇內(nèi)酯，統(tǒng)計其收率和純度作為對照組，結(jié)果如下：項(xiàng)目硫醇內(nèi)酯的純度(％)收率(％)實(shí)施例298.395.2實(shí)施例397.694.6實(shí)施例497.190.2實(shí)施例597.593.5實(shí)施例698.180.2實(shí)施例797.295.1對照組99.120.4由上表可以看出本發(fā)明的收率高，制備得到的美羅培南側(cè)鏈中間體硫醇內(nèi)酯純度好。以上所述，僅為本發(fā)明較佳的具體實(shí)施方式，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不局限于此，任何熟悉本
技術(shù)領(lǐng)域：
的技術(shù)人員在本發(fā)明揭露的技術(shù)范圍內(nèi)，根據(jù)本發(fā)明的技術(shù)方案及其發(fā)明構(gòu)思加以等同替換或改變，都應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。當(dāng)前第1頁12