專利名稱：包含(r)－比卡魯胺的藥物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種在固體分散體中包含pKa為3至6的腸聚合物和4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；?間-甲苯胺的藥物制劑，其中＞50％的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；?間-甲苯胺是以R-對(duì)映異構(gòu)體的形式被提供的。本發(fā)明還涉及由該類制劑所提供的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羥基-2-甲基丙?；?間-甲苯的每日藥物劑型。此外，本發(fā)明還涉及該類腸聚合物在具有4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基丙酰基-間-甲苯胺的固體分散體中用于增加4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；?間-甲苯胺的生物利用率；用于降低4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；?間-甲苯胺血漿濃度的患者間變異性；或用于治療和/或降低患者前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)的用途。
背景技術(shù)：
比卡魯胺——一種非甾體抗雄激素物質(zhì)，是4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基丙酰基-間-甲苯胺的外消旋體并且以AstraZeneca的商品名CASODEXTM是已知的。EP-100172公開了4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基丙酰基-間-甲苯胺(在EP-100172的名稱為4-氰基-3-三氟甲基-N-(3-p-氟苯基磺?；?2-羥基-2-甲基丙酰基)苯胺)，其是以在實(shí)施例6的表格中的第8個(gè)化合物的形式被公開的。相應(yīng)結(jié)構(gòu)如式I所示
可用比卡魯胺來對(duì)抗前列腺癌。BJA Furr等人，Urology.1996，47(增刊1A)，13-25，和GJC Kolvenbag等人，Urology，1996，47(增刊1A)，70-79對(duì)作為抗雄激素的比卡魯胺的性質(zhì)和用處進(jìn)行了綜述。4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羥基-2-甲基丙?；?間-甲苯胺可以以不同的R-和S-對(duì)映異構(gòu)形式存在。R-對(duì)映異構(gòu)體是(-)異構(gòu)體并且是體內(nèi)藥理學(xué)活性化合物。對(duì)于該對(duì)映異構(gòu)體另外的細(xì)節(jié)而言，參見Tucker and Chesterton，J.Med.Chem.31，第885-887頁(1988)。
在US 4636505中對(duì)外消旋4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；?間-甲苯胺的化學(xué)合成進(jìn)行了描述，該公開物在這里被引入作為參考。R-對(duì)映異構(gòu)體可以通過用分級(jí)結(jié)晶或手性酸的非對(duì)映酯的色譜分離進(jìn)行的該外消旋體的拆分或該對(duì)映異構(gòu)體的前體進(jìn)行拆分來獲得。但是，其它方法對(duì)于使用制備該對(duì)映異構(gòu)體的常規(guī)技術(shù)的本領(lǐng)域普通技術(shù)人員而言也是顯而易見的。例如，可以通過簡(jiǎn)單的結(jié)晶和色譜拆分(見，例如，Wilen and Lochmuller，“Tables of Resolving Agents”，J.Chromatography，113，283-302(1975)和EL Eliel，Stereochemistry of Carbon Compounds，McGraw Hill(1962))來制備R-對(duì)映異構(gòu)體。另一種方法涉及羧酸前體——3-(4-氟苯基)-2-羥基-2-甲基丙酸——的拆分，其是通過使用手性胺對(duì)非對(duì)映異構(gòu)鹽分級(jí)結(jié)晶來進(jìn)行的。上面所引用的Tucker和Chesterton的參考文獻(xiàn)公開了從外消旋的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；?間-甲苯胺中進(jìn)行R-和S-對(duì)映異構(gòu)體的色譜分離。該方法包括該外消旋體的R-莰烷醇基(camphanoyl)酯的色譜分離以及其水解和氧化成R-和S-對(duì)映異構(gòu)體。該公開物在這里被引入作為特定參考來說明獲得用于本發(fā)明的對(duì)映異構(gòu)體的方法。
比卡魯胺(4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基丙酰基-間-甲苯胺外消旋體)被用于常規(guī)口服片劑(例如，以150mg的每日單治療劑量來進(jìn)行給藥)來對(duì)抗男性前列腺癌。在一定程度上，藥物在GI道中的溶解速率和溶解度決定了患者對(duì)比卡魯胺的生物利用率，其溶解速率和溶解度影響了在GI道中的跨膜吸收?？梢酝ㄟ^測(cè)定血漿比卡魯胺濃度對(duì)時(shí)間所作的圖的曲線下面積(AUC)來對(duì)各種制劑的比卡魯胺相對(duì)生物利用率進(jìn)行評(píng)估。由于藥物溶解速率和溶解程度較差，所以觀察到以常規(guī)片劑形式給藥的比卡魯胺的生物利用率在患者間變異性程度高。這使得治療有效的患者比例較低。此外，在給藥后可獲得的最大全身接觸有限，使得常規(guī)片劑超過150mg，這顯著降低了比卡魯胺的生物利用率。在常規(guī)片劑劑量高于300mg時(shí)，并不能進(jìn)一步增加全身接觸量。
相對(duì)于常規(guī)比卡魯胺而言，希望通過增加藥物的生物利用率和/或通過降低患者間藥物吸收的變異性從而降低比卡魯胺血漿濃度的患者間變異性來擴(kuò)大4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；?間-甲苯胺的治療潛能。
增加的生物利用率在確保降低獲得與常規(guī)制劑所獲得的生物利用率水平相同的生物利用率所需的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羥基-2-甲基丙?；?間-甲苯胺的日劑量方面是有用的。
相對(duì)于常規(guī)比卡魯胺而言，獲得相對(duì)較高的生物利用率的可能益處還有可以將治療擴(kuò)大到比目前用常規(guī)制劑進(jìn)行的前列腺癌治療階段更深的階段。例如，這對(duì)于用例如4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羥基-2-甲基丙?；?間-甲苯胺作為單一治療劑(即，不與LHRH類似治療或手術(shù)閹割合用)治療患有轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者而言可能有用。
作為另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)，其還希望由于降低比卡魯胺吸收的患者間變異性來降低4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羥基-2-甲基丙?；?間-甲苯胺血漿濃度的患者間變異性。這可能會(huì)增加治療的可預(yù)測(cè)性并增加患者人群治療的均一性。
還希望提供具有良好的儲(chǔ)存穩(wěn)定性的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羥基-2-甲基丙?；?間-甲苯胺制劑。
EP-0988863涉及增加一般可溶性差的藥物的生物利用率的主題。4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羥基-2-甲基丙?；?間-甲苯胺并沒有被特別提及。用所公開的方案來提供一種包含藥物和水不溶性離子聚合物的水不溶性復(fù)合體的制劑。不需要特殊類型的聚合物，并且該聚合物可以是陽離子或陰離子聚合物，但是必須具有高于約80,000D的分子量和高于或等于約50℃的玻璃轉(zhuǎn)化溫度。
EP-1027886也涉及增加一般可溶性差的藥物的生物利用率的主題。4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基丙酰基-間-甲苯胺也沒有被特別提及。用所公開的解決方案來提供一種包含低溶解度藥物和聚合物的固體分散體制劑。只要其在50％的相對(duì)濕度下進(jìn)行測(cè)量時(shí)具有至少100℃的玻璃轉(zhuǎn)化溫度，則聚合物可以是許多可能聚合物中的一種。清楚地排除了一些腸聚合物(例如，HPMCP聚合物，包括的等級(jí)有HP-50TM、HP-55TM和HP-55STM)的應(yīng)用，這是因?yàn)槠浣忉屗羞@些聚合物在50％的相對(duì)濕度下平衡時(shí)都吸收足夠的水，其各自的玻璃轉(zhuǎn)化溫度都降低到低于100℃的溫度。當(dāng)單獨(dú)使用時(shí)還排除了另一種腸聚合物——醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)。
本發(fā)明的目的是通過如上所討論的那樣增加比卡魯胺(外消旋的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基丙酰基-間-甲苯胺)的治療潛能來改進(jìn)比卡魯胺的常規(guī)制劑。
本發(fā)明的目的是要提供一種具有增強(qiáng)的儲(chǔ)存穩(wěn)定性的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基丙酰基-間-甲苯胺制劑。
發(fā)明概述本發(fā)明通過提供一種給藥于患者的藥物制劑而實(shí)現(xiàn)了這種目的，該制劑在包含具有pKa為3至6的腸聚合物的固體分散體中包含4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；?間-甲苯胺，其中＞50％的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；?間-甲苯胺是以R-對(duì)映異構(gòu)體的形式被提供的?？紤]使用該類腸聚合物中的一種或混合物。
本發(fā)明還提供了可給藥于患者用來治療和/或預(yù)防患者的前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)的5至1000mg的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；?間-甲苯胺的每日藥物劑型，其中該劑型在具有pKa為3至6的腸聚合物的固體分散體中包含4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基丙酰基-間-甲苯胺，其中＞50％的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；?間-甲苯胺是以R-對(duì)映異構(gòu)體的形式存在的。在一個(gè)實(shí)施方案中，該劑型為25至600mg。
本發(fā)明的另一方面涉及在其中＞50％的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基丙酰基-間-甲苯胺是以R-對(duì)映異構(gòu)體的形式被提供的具有4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羥基-2-甲基丙?；?間-甲苯胺的固體分散體中的pKa為3至6的腸聚合物在制備可粘膜給藥于患者的藥物中的用途，其用于a)增加患者對(duì)4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基丙酰基-間-甲苯胺的生物利用率；或b)治療和/或降低患者的前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)。如下所述的那樣，降低前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)包括降低前列腺癌復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。
此外，本發(fā)明還涉及在其中＞50％的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基丙酰基-間-甲苯胺是以R-對(duì)映異構(gòu)體的形式被提供的具有4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；?間-甲苯胺的固體分散體中的pKa為3至6的腸聚合物在制備可粘膜給藥于患者的藥物中的用途，其用于降低4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；?間-甲苯胺血漿濃度的患者間變異性。
此外，本發(fā)明還涉及在其中＞50％的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；?間-甲苯胺是以R-對(duì)映異構(gòu)體的形式被提供的具有4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基丙酰基-間-甲苯胺的固體分散體中的pKa為3至6的腸聚合物在制備一種藥物制劑中的用途，其用于增強(qiáng)制劑中4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基丙酰基-間-甲苯胺的儲(chǔ)存穩(wěn)定性，其中所說的儲(chǔ)存穩(wěn)定性是相對(duì)于非固體分散體的比卡魯胺制劑而言的。
本發(fā)明另一方面涉及在其中＞50％的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；?間-甲苯胺是以R-對(duì)映異構(gòu)體的形式被提供的具有4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羥基-2-甲基丙?；?間-甲苯胺的固體分散體中的pKa為3至6的腸聚合物在制備可粘膜給藥于患者的藥物制劑中的用途，其除增加患者對(duì)4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羥基-2-甲基丙?；?間-甲苯胺的生物利用率和/或降低4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；?間-甲苯胺血漿濃度的患者間變異性外，還可用于增強(qiáng)制劑中4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；?間-甲苯胺的儲(chǔ)存穩(wěn)定性，其是相對(duì)于常規(guī)比卡魯胺制劑或非固體分散體的比卡魯胺制劑而言的。
附圖簡(jiǎn)述

圖1為比卡魯胺(即，外消旋的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基丙酰基-間-甲苯胺)從各種包含腸聚合物的固體分散體制劑中的溶出(50mg比卡魯胺在900ml介質(zhì)中)。
圖解-圓-常規(guī)比卡魯胺片劑制劑虛線-HPMCPHP-55S菱形-EUDRAGITTML100正方形-HPMCAS AQOATTMLG圖2為比卡魯胺從各種包含腸或非腸聚合物的固體分散體制劑中的溶出(50mg比卡魯胺在900ml介質(zhì)中)。
圖解-菱形-HPMC PHARMACOATTM606正方形-METOLOSETM60SH 50cp三角形-PEG4000十字形-PLA∶PEG[2kDa∶2kDa]虛線-HPMCP HP-55S圓-常規(guī)比卡魯胺片劑制劑圖3為比卡魯胺從包含各種重量比的比卡魯胺和HP-55S的固體分散體制劑中的溶出(50mg比卡魯胺在900ml介質(zhì)中)圖解-下面的比例涉及比卡魯胺和HP-55S的重量比菱形-1∶5正方形-1∶4三角形-1∶3十字形-1∶2圓-1∶1虛線-常規(guī)比卡魯胺片劑制劑。
圖4為在將比卡魯胺給藥于狗后(n＝6，450mg比卡魯胺劑量)比卡魯胺的血漿曲線。垂直的棒表示變異性。
圖解-實(shí)線-比卡魯胺∶HP-55S的重量比為1∶3的固體分散體虛線-常規(guī)比卡魯胺片劑制劑。
圖5為比卡魯胺(即，外消旋的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；?間-甲苯胺)和光學(xué)純R-4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羥基-2-甲基丙?；?間-甲苯胺)從固體分散體制劑中的溶出(50mg 4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；?間-甲苯胺在900ml介質(zhì)中，藥物∶聚合物比例為1∶3)圖解-三角形-常規(guī)比卡魯胺片劑制劑菱形-比卡魯胺固體分散體正方形-R-4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；?間-甲苯胺固體分散體圖6為比卡魯胺(即，外消旋的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；?間-甲苯胺)和光學(xué)純R-4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；?間-甲苯胺)從固體分散體制劑(50mg 4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；?間-甲苯胺在900ml介質(zhì)中，藥物∶聚合物比例為1∶1)。
圖解-三角形-常規(guī)比卡魯胺片劑制劑菱形-比卡魯胺固體分散體正方形-R-4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；?間-甲苯胺固體分散體本發(fā)明的詳細(xì)描述發(fā)明人選擇對(duì)作為可能是上述目標(biāo)中至少一個(gè)的解決手段的固體分散體制劑進(jìn)行研究。就增加4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基丙酰基-間-甲苯胺的治療潛能的目的而言，發(fā)明人尋求通過相對(duì)于常規(guī)比卡魯胺而言增加4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基丙酰基-間-甲苯胺的生物利用率或降低4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基丙酰基-間-甲苯胺血漿濃度的患者間變異性或既增加4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基丙酰基-間-甲苯胺的生物利用率又降低4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基丙酰基-間-甲苯胺血漿濃度的患者間變異性來增加治療潛能。
現(xiàn)有技術(shù)教導(dǎo)通常為了增加藥物的生物利用率，固體分散體可使用許多可能的聚合物。發(fā)明人現(xiàn)在令人吃驚地發(fā)現(xiàn)可以通過將在固體分散體中的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；?間-甲苯胺特定地與pKa為3至6的腸聚合物進(jìn)行配制來增加4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；?間-甲苯胺的治療潛能，其中＞50％的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羥基-2-甲基丙?；?間-甲苯胺是以R-對(duì)映異構(gòu)體的形式被提供的。正如下面非限制性實(shí)施例部分所證明的那樣，用其它聚合物不能獲得這種4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羥基-2-甲基丙?；?間-甲苯胺治療潛能的增加。
因此，本發(fā)明的一個(gè)方面提供了一種在包含pKa為3至6的腸聚合物的固體分散體中包含4′-氰基-a′，oc′，a′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基丙酰基-間-甲苯胺的藥物制劑，其中50％以上的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基丙酰基-間-甲苯胺是以R-對(duì)映異構(gòu)體的形式被提供的。
通常可以用各種材料來對(duì)藥片、膠囊和被壓成片劑或用來對(duì)膠囊進(jìn)行填充的顆粒進(jìn)行包衣。可參考Schroeter，LC，Coating ofTablets，Capsules and Pills，Remington′s PharmaceuticalSciences，第13版，1965，第604頁，其對(duì)多于60種的腸包衣材料進(jìn)行了綜述。這些材料包括依賴于腸道中的侵蝕的包衣材料(例如，巴西棕櫚蠟、硬脂酸和石蠟)、以及被設(shè)計(jì)成可抵抗胃液的破壞作用并且在腸道中分解的腸聚合物。因此，腸聚合物被定義為是pH-敏感的并且具有可電離的酸性基團(tuán)。該酸性基團(tuán)是非離子化的，從而在水中的溶解性差。因此，發(fā)生于腸道中的離子化增加了溶解度，所以使得該聚合物在胃液的低pH(pH1至3.5)環(huán)境中基本不溶，但是在腸道的pH下迅速溶解，所以，在該劑型被排空到十二指腸中時(shí)，pH發(fā)生了顯著改變，從而使得該酸性基團(tuán)離子化和溶解度增加。用于本發(fā)明的特定的腸聚合物是這些pKa為3至6的腸聚合物。在一個(gè)實(shí)例中，該范圍的低端值為3.5、4或4.5。在一個(gè)實(shí)例中，該范圍的高端值為5或5.5。
正如本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的那樣，可以用Henderson-Hasselbach方程來根據(jù)下面的方程測(cè)定pKa-pKa＝pH-log(未離子化聚合物的濃度÷離子化聚合物的濃度)在低于該pKa兩個(gè)單位的pH處，該酸性基團(tuán)僅有約1％將被離子化，所以該聚合物在胃液中的溶解性將很差。隨著pH的增加，該酸性基團(tuán)的離子化百分比也增加，當(dāng)pH高于pKa兩個(gè)單位時(shí)，離子化基團(tuán)的百分比約為100％，該聚合物將溶于腸中。
在一個(gè)實(shí)施方案中，該腸聚合物選自醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)、醋酸鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、醋酸羥丙基甲基纖維素、琥珀酸羥丙基甲基纖維素、甲基丙烯酸共聚物、聚鄰苯二甲酸醋酸乙烯酯(PVAP)、醋酸鄰苯二甲酸纖維素(CAP)、醋酸鄰苯二甲酸甲基纖維素、醋酸鄰苯二甲酸乙基纖維素、醋酸鄰苯二甲酸羥丙基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(HPMCP)、丙酸鄰苯二甲酸纖維素、丁酸鄰苯二甲酸羥丙基纖維素、醋酸鄰苯二甲酸琥珀酸羥丙基纖維素、偏苯三酸羥丙基甲基纖維素、醋酸偏苯三酸纖維素(CAT)、醋酸偏苯三酸甲基纖維素、醋酸偏苯三酸乙基纖維素、醋酸偏苯三酸羥丙基纖維素、醋酸偏苯三酸羥丙基甲基纖維素、醋酸偏苯三酸琥珀酸羥丙基纖維素、丙酸偏苯三酸纖維素、丁酸偏苯三酸纖維素、醋酸對(duì)苯二甲酸纖維素和醋酸間苯二甲酸纖維素。
所用的術(shù)語“鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素聚合物”或HPMCP對(duì)于本領(lǐng)域?qū)哂邢嗤窘Y(jié)構(gòu)特征的聚合物基團(tuán)進(jìn)行分類的技術(shù)人員而言是公知的，并且包括聚合物如鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素；鄰苯二甲酸甲基羥丙基纖維素；纖維素、氫1，2-苯二羧酸酯，2-羥丙基甲基；以及可通過商業(yè)途徑獲得的聚合物HP-55TM、HP-55STM和HP-50TM(可得自Shin-Etsu Chemical Industry Co.，Ltd.，日本或指定的經(jīng)銷商)，優(yōu)選地，該鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素聚合物具有20kDa至200kDa的分子量(Mw)，例如80kDa至130kDa。在一個(gè)實(shí)施方案中，該Mw小于150kDa，或小于100kDa。HP-50、HP-55和HP-55S是鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素聚合物的實(shí)例。HP-55具有84kDa的Mw。HP-55S具有132kDa的Mw。HP-50具有78kDa的Mw。HP-50在pH≥5下可溶解，而HP-55和HP-55S在pH≥5.5下可溶解。在一個(gè)實(shí)施方案中，比卡魯胺在具有至少一種選自HP-50、HP-55和HP-55S的聚合物的固體分散體中。因此，考慮可使用兩種或多種這些HPMCP聚合物的混合物。
HPMCAS(商標(biāo)AQOAT，得自Shin-Etsu Chemical IndustryCo.，Ltd.，日本或其指定的經(jīng)銷商)可以以下面的等級(jí)獲得AS-LF、AS-MF、AS-HF、AS-LG、AS-MG和AS-HG。AS-L級(jí)在pH≥5.5下可溶解，AS-M級(jí)在pH≥6.0下可溶解和AS-H級(jí)在pH≥6.5下可溶解。在一個(gè)實(shí)施方案中，比卡魯胺在具有至少一種選自HPMCASA的AS-L、AS-M、AS-H級(jí)的聚合物的固體分散體中。因此，考慮可使用兩種或多種這些HPMCAS的混合物。
甲基丙烯酸共聚物是完全聚合的甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物?？刹捎肁級(jí)(商標(biāo)EUDRAGITTML 100，得自Rohma Pharma或指定的經(jīng)銷商)和B級(jí)(商標(biāo)EUDRAGITTMS 100)。該等級(jí)在游離羧基與酯基比例方面不同，因此，其溶解度曲線不同。A型具有約1∶1的比例并且在≥6的pH下可溶解。B型具有約1∶2的比例并且在≥7的pH下可溶解。另一種等級(jí)(EUDRAGITTML 30D-55)在≥5.5的pH下可溶解。在一個(gè)實(shí)施方案中，比卡魯胺在具有至少一種甲基丙烯酸共聚物的固體分散體中。因此，考慮可使用兩種或多種這些聚合物(例如，A級(jí)和B級(jí))的混合物。
PVAP在≥5的pH下可溶解并且可得自Colorcon Inc或指定的經(jīng)銷商。
CAP(部分粉狀產(chǎn)物的形式，得自FMC Corporation，AQUATERICTM)，在≥6.5的pH下可溶。
CAT可得自Eastman Fine chemicals，Zurich，瑞士。
在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，提供了一種在具有HP-55S腸聚合物的固體分散體中包含4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；?間-甲苯胺的藥物制劑，其中50％以上的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；?間-甲苯胺是R-對(duì)映異構(gòu)體的形式。
術(shù)語“固體分散體”在現(xiàn)有技術(shù)中是眾所周知的，其涉及一種或多種活性成分在固態(tài)惰性載體或基質(zhì)中的分散體，其一般，但并不是排他性地是通過常規(guī)的熔化(熔融)、溶劑、或熔化-溶劑法來進(jìn)行制備的。用于描述這類方法的術(shù)語還有固體溶液、共蒸發(fā)和共沉淀(W.L.Chiou and S.Riegelman，“Applications of Solid DispersionSystems”，J.Pharm.Sci.601281-1302，1971)。在一個(gè)實(shí)施方案中，該分散體是通過熔體擠出進(jìn)行制造的。
優(yōu)選的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基丙酰基-間-甲苯胺∶腸聚合物的重量比為1∶0.25至1∶10。更優(yōu)選地，該范圍的下限為1∶0.5、1∶0.75或1∶1。優(yōu)選地，該范圍的上限為1∶＜3、1∶3或1∶5。該比例范圍的實(shí)例為1∶1至1∶3或1∶0.25至1∶＜3。
本發(fā)明一方面提供了一種4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基丙酰基-間-甲苯胺的藥物劑型，其在具有pKa為3至6的腸聚合物的固體分散體中包含25至600mg的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；?間-甲苯胺，其中50％以上的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；?間-甲苯胺是以R-對(duì)映異構(gòu)體的形式被提供的。另一方面提供了一種可給藥于患者用于治療和/或降低患者前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)的25至600mg的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羥基-2-甲基丙?；?間-甲苯胺的每日(一天一次)藥物劑型，其中該劑型在包含pKa為3至6的腸聚合物的固體分散體中包含4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羥基-2-甲基丙?；?間-甲苯胺，并且＞50％的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羥基-2-甲基丙?；?間-甲苯胺是以R-對(duì)映異構(gòu)體的形式被提供的。優(yōu)選地，該劑型具有1000、500、450、400、300、200、150、125、100、75或50mg的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；?間-甲苯胺上限。其它范圍的實(shí)例包括5至1000mg、25至600mg和25至450mg。在一個(gè)實(shí)例中，4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羥基-2-甲基丙?；?間-甲苯胺的劑量是450mg。
一天一次的日劑量?jī)?yōu)選地是以單個(gè)單位形式例如片劑或膠囊的形式被提供的。但是，也可以包含多劑量單位(即，1、2、3等等)。
在該制劑或劑型中可以包含另外的賦形劑。例如，該制劑或劑型可以包含一種或多種填充劑、粘合劑、崩解劑和/或潤(rùn)滑劑。
適宜的填充劑包括例如乳糖、糖、淀粉、改性淀粉、甘露醇、山梨醇、無機(jī)鹽、纖維素衍生物(例如微晶纖維素、纖維素)、硫酸鈣、木糖醇和乳糖醇。
適宜的粘合劑包括例如聚乙烯吡咯烷酮、乳糖、淀粉、改性淀粉、糖類、阿拉伯膠、黃著膠、瓜爾膠、果膠、蠟粘合劑、微晶纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、共聚維酮(copolyvidone)、明膠和藻酸鈉。
適宜的崩解劑包括例如交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、聚乙烯吡咯烷酮、羥乙酸淀粉鈉、玉米淀粉、微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素和羥丙基纖維素。
適宜的潤(rùn)滑劑包括例如硬脂酸鎂、硬脂酸、棕櫚酸、硬脂酸鈣、滑石粉、巴西棕櫚蠟、氫化植物油、礦物油、聚乙二醇和硬脂?；雍魉徕c。
可加入的另外的賦形劑包括防腐劑、穩(wěn)定劑、抗氧劑、硅石流動(dòng)調(diào)節(jié)劑、抗粘劑或助流劑。
在Handbook of Pharmaceutical Excipients，第3版；TheTheory and Practice of Industrial Pharmacy，第3版，1986；Pharmaceutical Dosage Forms 1998；Modern Pharmaceutics，第3版，1995；Remington′s Pharmaceutical Sciences第20版，2000中描述了可以使用的其它適宜的填充劑、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑和另外的賦形劑。
優(yōu)選地，4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；?間-甲苯胺的存在量為該固體分散體的1至80％重量，并且優(yōu)選地為1至50％(更優(yōu)選地為2至25％或2至15％)重量。
優(yōu)選地，一種或多種填充劑的存在量為該制劑或劑型的1至70％重量。
優(yōu)選地，一種或多種粘合劑的存在量為該制劑或劑型的2至40％重量。
優(yōu)選地，一種或多種崩解劑的存在量為該制劑或劑型的0.5％至25％，并且尤其是4至10％重量。
應(yīng)當(dāng)意識(shí)到的是特定的賦形劑可以既作為粘合劑又作為填充劑、或作為粘合劑、粘合劑和崩解劑。一般而言，填充劑、粘合劑和崩解劑的聯(lián)合數(shù)量占例如該制劑或劑型的1至90％重量。
優(yōu)選地，一種或多種潤(rùn)滑劑的存在量為該制劑或劑型的0.25至5％重量，并且尤其是1至2％重量。
優(yōu)選地，一種或多種潤(rùn)濕劑在該固體分散體中的存在量為該固體分散體的0.1至5％(更優(yōu)選地為1至2％)重量。存在的潤(rùn)濕劑進(jìn)一步增強(qiáng)了本發(fā)明所獲得的治療潛能的增加。適宜潤(rùn)濕劑的實(shí)例包括十二烷基硫酸鈉(月桂基硫酸鈉)；琥珀辛酯鈉；聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯，例如聚山梨醇酯20、40、60和80；聚氧乙烯蓖麻油衍生物，例如Cremophor RH40TM；和泊洛沙姆。
制備固體分散體的方法在現(xiàn)有技術(shù)中是公知的，一般包括將藥物和聚合物溶解于常用溶劑中和將溶劑蒸發(fā)的步驟。通?？梢愿鶕?jù)所用的聚合物和制備方法來對(duì)溶劑進(jìn)行選擇。溶劑的實(shí)例有丙酮、丙酮/二氯甲烷、甲醇/二氯甲烷、丙酮/水、丙酮/乙醇、二氯甲烷/乙醇或乙醇/水。例如，對(duì)于HP-50而言，可以使用最后四種溶劑。例如，對(duì)于HPMCAS而言，可以使用丙酮、甲醇、乙醇/水和二氯甲烷/乙醇。對(duì)于甲基丙烯酸共聚物而言，可以使用異丙醇。例如，對(duì)于聚鄰苯二甲酸醋酸乙烯酯而言，可以使用甲醇、乙醇、丙酮/甲醇、丙酮/乙醇和甲醇/二氯甲烷。例如，對(duì)于CAP而言，可以使用醚/醇類、酮類(例如，丙酮)、酯類和環(huán)狀醚類。用于蒸發(fā)溶劑的方法包括旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)、噴霧干燥、冷凍干燥和薄膜蒸發(fā)?？梢允褂闷渌夹g(shù)如控制溶劑的沉淀、控制pH的沉淀、噴霧冷凝和超臨界流體技術(shù)。
當(dāng)提及固體分散體時(shí)，我們并不排除一部分4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；?間-甲苯胺可溶解于所用聚合物中，如果有的話，其確切比例將取決于所選擇的特定腸聚合物(腸聚合物類物質(zhì))。
在該制劑或劑型的一個(gè)實(shí)施方案中，≥60％、≥70％、≥80％、≥85％、≥90％、≥95％、≥98％或≥99％的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；?間-甲苯胺是以R-對(duì)映異構(gòu)體的形式被提供的。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，100％或基本100％的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；?間-甲苯胺是以R-對(duì)映異構(gòu)體的形式被提供的?！盎?00％”指的是4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；?間-甲苯胺是以純R-對(duì)映異構(gòu)體的形式被提供的，或者存在痕量的(＜1％)的S-對(duì)映異構(gòu)體。正如下面實(shí)驗(yàn)部分所示的那樣，在本發(fā)明中占優(yōu)勢(shì)的R-對(duì)映異構(gòu)體提供了具有良好的儲(chǔ)存穩(wěn)定性和增強(qiáng)的治療潛能的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；?間-甲苯胺制劑。
在本發(fā)明的制劑中，至少一些4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基丙酰基-間-甲苯胺可以以無定形形式存在于該具有腸聚合物的固體分散體中。以無定形形式提供的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羥基-2-甲基丙?；?間-甲苯胺具有另外的優(yōu)點(diǎn)，這是因?yàn)槠溥M(jìn)一步增加了4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；?間-甲苯胺的溶解度和溶出速率，從而增強(qiáng)了本發(fā)明所獲得的治療潛能?？梢杂贸Ｒ?guī)的熱分析或X-射線衍射來測(cè)定藥物是否以無定形的形式存在。在一個(gè)實(shí)施方案中，在制劑中至少25％的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羥基-2-甲基丙?；?間-甲苯胺是以無定形的形式存在的。更優(yōu)選地，該量為至少30％、40％、50％、75％、90％、95％或99％。最優(yōu)選的實(shí)施方案是其中制劑中100％的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基丙酰基-間-甲苯胺以無定形形式存在。無定形形式適用于整個(gè)比卡魯胺藥物，因此，無定形藥物部分可以是S-對(duì)映異構(gòu)體或R-對(duì)映異構(gòu)體或S-對(duì)映異構(gòu)體和R-對(duì)映異構(gòu)體。
本發(fā)明另一方面提供了一種pKa為3至6的腸聚合物和4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；?間-甲苯胺的固體分散體，其中50％以上的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基丙酰基-間-甲苯胺是以R-對(duì)映異構(gòu)體的形式被提供的。
該制劑和劑型可粘膜給藥，即給藥于粘膜來透膜吸收。為此，適宜的給藥途徑包括通過吸入來進(jìn)行給藥以及口服、鼻內(nèi)和直腸給藥。特別優(yōu)選口服給藥。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以根據(jù)給藥途徑來選擇片劑或其它形式的制劑。
因?yàn)槠淇勺钄嗷颊叩男奂に鼗钚裕?′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；?間-甲苯胺可提供抗雄激素作用?？剐奂に刈饔每捎脕碇委煱┌Y，例如前列腺癌。特定的實(shí)例有晚期前列腺癌和早期前列腺癌。該抗雄激素作用可用于預(yù)防，以降低患者發(fā)生前列腺癌或前列腺癌復(fù)發(fā)(例如在為了治愈患者而進(jìn)行的前列腺切除術(shù)或放療后)的危險(xiǎn)。其尤其是可用于遺傳學(xué)上容易患前列腺癌的人?？梢愿鶕?jù)其患前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)用常規(guī)方法對(duì)患者進(jìn)行分類，例如可以通過對(duì)家族史進(jìn)行評(píng)估并一直測(cè)量特定的血液蛋白如前列腺特定特原(PSA)來進(jìn)行。該抗雄激素作用的其它用途有治療前列腺的非惡性疾病(例如，良性前列腺增生或肥大)、睪丸中毒癥(testotoxicosis)、多毛癥和痤瘡。這些情況和前列腺癌一起在這里將被稱為前列腺病癥。
患者可以是人類，例如成人，但是也可以用于其它哺乳動(dòng)物的治療。
因此，本發(fā)明另一方面提供了一種治療前列腺癌和/或降低患者前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)的方法，其包括給需要的患者使用一種在包含pKa為3至6的腸聚合物的固體分散體中包含4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；?間-甲苯胺的藥物制劑，其中50％以上的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；?間-甲苯胺是R-對(duì)映異構(gòu)體的形式。
本發(fā)明另一方面提供了一種治療前列腺癌和/或降低患者前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)的方法，其包括給需要的患者使用一種5至1000mg的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；?間-甲苯胺的藥物劑型，其中所說的劑型在包含pKa為3至6的腸聚合物的固體分散體中包含4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基丙酰基-間-甲苯胺，其中50％以上的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基丙酰基-間-甲苯胺是以R-對(duì)映異構(gòu)體的形式被提供的。
這些前列腺癌治療方法中的各種方法通常也可用于前列腺病癥。
本發(fā)明的另外一些方面包括一種增加患者4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；?間-甲苯胺生物利用率的方法，其包括給患者使用有效量的在包含pKa為3至6的腸聚合物的固體分散體中的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羥基-2-甲基丙?；?間-甲苯胺，其中50％以上的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；?間-甲苯胺是R-對(duì)映異構(gòu)體的形式。在本發(fā)明這一方面的一個(gè)實(shí)施方案中，至少50％的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羥基-2-甲基丙?；?間-甲苯胺是以無定形形式存在于該固體分散體中的。
-種增強(qiáng)在包含pKa為3至6的腸聚合物的固體分散體中的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；?間-甲苯胺的儲(chǔ)存穩(wěn)定性的方法，其中至少50％的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基丙酰基-間-甲苯胺是無定形形式，包括使用其中50％以上為R-對(duì)映異構(gòu)體形式的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羥基-2-甲基丙?；?間-甲苯胺。
一種制備包含4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；?間-甲苯胺的藥物制劑的方法，所述制劑降低4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羥基-2-甲基丙?；?間-甲苯胺血漿濃度的患者間變異性和/或增加患者的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羥基-2-甲基丙?；?間-甲苯胺生物利用率，其包括制備一種pKa為3至6的腸聚合物和4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；?間-甲苯胺的固體分散體，其中50％以上的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；?間-甲苯胺是以R-對(duì)映異構(gòu)體的形式被提供的。
這些增加生物利用率、增強(qiáng)儲(chǔ)存穩(wěn)定性和降低患者間變異性的方面中的各方面都相對(duì)于常規(guī)比卡魯胺的相同生物等價(jià)劑型。
在具有pKa為3至6的腸聚合物的固體分散體中的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；?間-甲苯胺在制備治療前列腺癌和/或降低患者前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)的藥物中的用途，其中50％以上的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基丙酰基-間-甲苯胺是以R-對(duì)映異構(gòu)體的形式被提供的。
在具有4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基丙酰基-間-甲苯胺的固體分散體中的pKa為3至6的腸聚合物在制備具有降低的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基丙酰基-間-甲苯胺血漿濃度患者間變異性的藥物中的用途，其中50％以上的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基丙酰基-間-甲苯胺是以R-對(duì)映異構(gòu)體的形式被提供的，其中所說的藥物用于需要用4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；?間-甲苯胺進(jìn)行治療的患者，其中所說的變異性降低是相對(duì)于常規(guī)比卡魯胺制劑而言的。
50％以上的R-對(duì)映異構(gòu)體形式的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羥基-2-甲基丙?；?間-甲苯胺在制備藥物制劑中的用途，所述藥物制劑在具有pKa為3至6的腸聚合物的固體分散體中包含4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基丙酰基-間-甲苯胺。
在具有4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羥基-2-甲基丙酰基-間-甲苯胺的固體分散體中的pKa為3至6的腸聚合物在制備可粘膜給藥于患者的藥物制劑中的用途，所述藥物制劑用于除增加患者對(duì)4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羥基-2-甲基丙?；?間-甲苯胺的生物利用率和/或降低4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基丙酰基-間-甲苯胺血漿濃度的患者間變異性外還用于增強(qiáng)4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羥基-2-甲基丙?；?間-甲苯胺的儲(chǔ)存穩(wěn)定性，其中50％以上的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羥基-2-甲基丙?；?間-甲苯胺是以R-對(duì)映異構(gòu)體的形式被提供的。
將參考下面非限制性的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的描述實(shí)驗(yàn)A比較實(shí)施例下面的實(shí)施例不是本發(fā)明的實(shí)施例，包括這些實(shí)施例是為了給對(duì)本發(fā)明的實(shí)施例(見B部分)進(jìn)行的解釋提供適宜的背景。
各種固體分散體制劑的體外評(píng)估發(fā)明人制備了一種比卡魯胺(外消旋的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；?間-甲苯胺)和pKa為3至6的范圍內(nèi)的代表性腸聚合物(在這種情況中為HPMCP HP-55S、EUDRAGIT L100和HPMCAS AQOAT LG)的固體分散制劑并將這些制劑與常規(guī)比卡魯胺片劑制劑進(jìn)行比較，并且還(用HPMCP HP-55S作為代表性腸聚合物)與用不同的非腸聚合物(聚乙二醇(PEG)4000，PLA∶PEG[2kDa∶2kDa](聚乙交酯∶甲氧聚乙二醇[2kDa∶2kDa])、羥丙基甲基纖維素(HPMC)PHARMACOATTM606和METOLOSE 60SH 50cp)和比卡魯胺制備的固體分散體進(jìn)行了比較。各制劑的比卡魯胺∶聚合物的重量比為1∶5。用體外溶出試驗(yàn)對(duì)這些制劑在治療潛能方面的改善進(jìn)行了評(píng)估。
還對(duì)具有各種比卡魯胺∶HP-55S重量比的固體分散體的性能進(jìn)行了評(píng)估。
固體分散體制劑的制備如下制備具有1∶5的比卡魯胺∶聚合物重量比的固體分散體制劑。
將0.5g比卡魯胺和2.5g聚合物直接稱重到一個(gè)250ml的圓底燒瓶中并將其溶解于80ml丙酮∶二氯甲烷(3∶1)中。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器或通過噴霧干燥除去溶劑。將該制劑放置在真空烘箱中并將其在40℃下在高真空干燥24小時(shí)。
將該制劑從燒瓶中取出來，用Fritsch磨干研磨。然后將該制劑在40℃下在高真空再干燥24小時(shí)。
為了制備具有除1∶5的比例之外的制劑，對(duì)該方法中的重量和容積進(jìn)行調(diào)整從而使其按上面所述的這些比例進(jìn)行分配。
體外溶出試驗(yàn)(a)具有腸聚合物的固體分散體與具有非腸聚合物的固體分散體將該制劑稱重到硬明膠膠囊中(相當(dāng)于50mg藥物)并將其在900ml介質(zhì)
中在37℃下溶解一小時(shí)(槳速75rpm)。然后在5、10、20、30、45和60分鐘時(shí)用塑料注射器取出5ml樣品。將各樣品在環(huán)境溫度下離心(14,000rpm)15分鐘，然后使用下面條件的HPLC對(duì)其進(jìn)行分析-洗脫劑58％ACN/42％水/0.2％甲酸柱 15cm Luna 5μm，3mm直徑柱(有預(yù)柱)檢測(cè)波長(zhǎng) 270nm流速 1ml/分鐘溫度 環(huán)境溫度注射液 10μl保留時(shí)間 約2分鐘圖1和2表示用各種固體分散體進(jìn)行的體外溶出試驗(yàn)的結(jié)果。如圖1所示，用HPMCP HP-55S、EUDRAGIT L100和HPMCAS AQOAT LG固體分散體可以在溶液中獲得100％的比卡魯胺并且在60分鐘的試驗(yàn)時(shí)間中保持過飽和(即，沒有觀察到藥物沉淀)，其顯著優(yōu)于常規(guī)片劑。將其與PLA∶PEG固體分散體的結(jié)果(圖2)進(jìn)行比較，其與常規(guī)片劑相比沒有表現(xiàn)出任何改善。PEG4000固體分散體也比使用腸聚合物的制劑更差(圖2)，前者在溶液中剛剛獲得40％以上的比卡魯胺。此外，參考圖2，表明具有METOLOSE 60SH 50cp和HPMC PHARMACOAT 606的固體分散體在溶液中僅獲得58％和70％的比卡魯胺。
(b)具有各種比卡魯胺∶HP-55S比例的固體分散體以1∶1、1∶2、1∶3、1∶4和1∶5的比卡魯胺∶HP-55S重量比制備固體分散體。進(jìn)行體外溶出試驗(yàn)，結(jié)果如圖3所示。包括用于進(jìn)行比較的常規(guī)比卡魯胺片劑制劑。
如圖3所示，對(duì)于包含HP-55S的所有制劑而言，在溶液中得到100％的比卡魯胺并且在60分鐘的試驗(yàn)時(shí)間內(nèi)保持過飽和。這些結(jié)果優(yōu)于用常規(guī)制劑獲得的結(jié)果。
體內(nèi)評(píng)估將比卡魯胺的口服劑量給藥于禁食的狗(相當(dāng)于450mg藥物)(n＝6)。給藥的制劑是常規(guī)CASODEXTM片劑和1∶3[比卡魯胺∶HP55S]的固體分散體。如前所述的那樣制備固體分散體，但是與旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)相反，用噴霧干燥來除去溶劑。在各口服劑量后給予20ml的水。在給藥前取血樣，并且在給藥后在第1、2、3、4、6、8、12、18、24、30、36、48、72、96、120、144、168小時(shí)取血樣。將這些樣品在3000rpm下離心15分鐘，將血漿取出放到干凈的管子中并將其在-20℃下儲(chǔ)存直至進(jìn)行分析。用適宜的提取方法然后用LC-MS對(duì)樣品進(jìn)行分析。
藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的概述

*AUC從0至144小時(shí)這些數(shù)據(jù)，以及圖4表明使用腸HP-55S聚合物的固體分散體的比卡魯胺生物利用率更高。實(shí)際上，AUC測(cè)量表明HP-55S固體分散體的數(shù)據(jù)幾乎是常規(guī)片劑制劑的3倍。此外，HP-55S固體分散體的Cmax是常規(guī)片劑制劑的大約3倍。而且HP-55S固體分散體制劑的比卡魯胺血漿水平的個(gè)體間變異性比常規(guī)片劑制劑低(對(duì)于變異性/總AUC而言，將HP-55S固體分散體309/1504μg/h/ml的數(shù)據(jù)與常規(guī)片劑制劑405/500μg/h/ml的數(shù)據(jù)進(jìn)行比較)。本發(fā)明的制劑同樣表現(xiàn)出相似的優(yōu)于常規(guī)片劑制劑的改善。
B本發(fā)明的實(shí)施例由R-對(duì)映異構(gòu)體提供的治療潛能的增強(qiáng)(i)1∶3的比例制備一種R-4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羥基-2-甲基丙?；?間-甲苯胺(100％的R-對(duì)映異構(gòu)體)∶HP55S腸聚合物的重量比為1∶3的固體分散體。通過噴霧干燥法來進(jìn)行制備。還通過噴霧干燥法來制備第二種固體分散體，但是這種固體分散體具有1∶3的比卡魯胺(即，外消旋的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羥基-2-甲基丙?；?間-甲苯胺)∶HP55S重量比。
體外溶出試驗(yàn)按照上述方案來進(jìn)行試驗(yàn)。圖5表示了隨著時(shí)間的進(jìn)行兩種制劑和常規(guī)的50mg比卡魯胺片劑的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羥基-2-甲基丙?；?間-甲苯胺累積釋放％的比較。如圖5所示，與常規(guī)制劑相比，具有100％R-對(duì)映異構(gòu)體的本發(fā)明固體分散體表現(xiàn)出增加的藥物釋放。該增強(qiáng)與用比卡魯胺固體分散體所獲的結(jié)果相似。
(ii)1∶1的比例按照部分(i)的方案來進(jìn)行，只是對(duì)于兩種制劑而言藥物∶HP55S的比例都變?yōu)?∶1。
體外溶出試驗(yàn)按照上面的方案來進(jìn)行試驗(yàn)。圖6表示兩種比例為1∶1的制劑隨著時(shí)間的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基丙酰基-間-甲苯胺累積釋放％的比較。與常規(guī)制劑相比，兩種固體分散體制劑又都表現(xiàn)出了增加的藥物釋放。實(shí)際上，本發(fā)明的制劑得到了溶液中100％的藥物并且在60分鐘時(shí)間內(nèi)保持過飽和(即，沒有觀察到藥物沉淀)。
由R-對(duì)映異構(gòu)體提供的儲(chǔ)存穩(wěn)定性的增強(qiáng)如上面部分B(i)那樣制備固體分散體制劑(即，具有1∶3的藥物∶HP55S比)。
如下所示的那樣用X-射線衍射(XRD)對(duì)制劑的儲(chǔ)存穩(wěn)定性進(jìn)行了評(píng)估。將制劑放置在密封的琥珀色玻璃小瓶中并將其在如下的條件4℃、25℃/60％RH，50℃和40℃/75％RH(RH，相對(duì)濕度)下儲(chǔ)存三個(gè)月。在三個(gè)月后將樣品取出并用XRD(X-射線衍射)對(duì)其進(jìn)行分析以測(cè)定存在或不存在結(jié)晶度。結(jié)果如下表所示。

X＝?jīng)]有結(jié)晶度√＝結(jié)晶度正如結(jié)果所示的那樣，當(dāng)本發(fā)明的制劑在任何條件下儲(chǔ)存3個(gè)月后都沒有檢測(cè)到結(jié)晶度，這表示了該制劑極佳的穩(wěn)定性。但是，對(duì)于比卡魯胺(R/S-)制劑而言，正如由所存在的結(jié)晶度所表明的那樣，該制劑較不穩(wěn)定。在40℃/75％RH的條件下儲(chǔ)存的R/S樣品中存在結(jié)晶度與在儲(chǔ)存3個(gè)月后該制劑的溶出性能降低相一致。
權(quán)利要求
1.一種藥物制劑，其在包含pKa為3至6的腸聚合物的固體分散體中包含4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基丙酰基-間-甲苯胺，其中50％以上的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基丙酰基-間-甲苯胺是R-對(duì)映異構(gòu)體的形式。
2.如權(quán)利要求1所述的制劑，其中所說的腸聚合物選自醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)、醋酸鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、醋酸羥丙基甲基纖維素、琥珀酸羥丙基甲基纖維素、甲基丙烯酸共聚物、聚鄰苯二甲酸醋酸乙烯酯(PYAP)、鄰苯二甲酸醋酸纖維素(CAP)、醋酸鄰苯二甲酸甲基纖維素、醋酸鄰苯二甲酸乙基纖維素、醋酸鄰苯二甲酸羥丙基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(HPMCP)、丙酸鄰苯二甲酸纖維素、丁酸鄰苯二甲酸羥丙基纖維素、醋酸鄰苯二甲酸琥珀酸羥丙基纖維素、偏苯三酸羥丙基甲基纖維素、醋酸偏苯三酸纖維素(CAT)、醋酸偏苯三酸甲基纖維素、醋酸偏苯三酸乙基纖維素、醋酸偏苯三酸羥丙基纖維素、醋酸偏苯三酸羥丙基甲基纖維素、醋酸偏苯三酸琥珀酸羥丙基纖維素、丙酸偏苯三酸纖維素、丁酸偏苯三酸纖維素、醋酸對(duì)苯二甲酸纖維素和醋酸間苯二甲酸纖維素、或其任何組合。
3.如權(quán)利要求1所述的制劑，其中所說的腸聚合物選自HP-50級(jí)HPMCP、HP-55級(jí)HPMCP、HP-55S級(jí)HPMCP、AS-LF級(jí)HPMCAS、AS-MF級(jí)HPMCAS、AS-HF級(jí)HPMCAS、AS-LG級(jí)HPMCAS、AS-MG級(jí)HPMCAS、AS-HG級(jí)HPMCAS、A級(jí)甲基丙烯酸共聚物和B級(jí)甲基丙烯酸共聚物、或其任何組合。
4.如權(quán)利要求1所述的制劑，其中所說的腸聚合物選自HP-55S級(jí)HPMCP、AS-LG級(jí)HPMCAS和A級(jí)甲基丙烯酸共聚物。
5.如權(quán)利要求1所述的制劑，其中所說的腸聚合物是HP-55S。
6.一種藥物制劑，其在具有HP-55S腸聚合物的固體分散體中包含4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羥基-2-甲基丙?；?間-甲苯胺，其中50％以上的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羥基-2-甲基丙?；?間-甲苯胺是R-對(duì)映異構(gòu)體的形式。
7.如前面權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的制劑，其中4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基丙酰基-間-甲苯胺∶腸聚合物的重量比為1∶0.25至1∶10。
8.如前面權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的制劑，其中所說的固體分散體包含潤(rùn)濕劑。
9.一種5至1000mg的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；?間-甲苯胺的藥物劑型，其在包含pKa為3至6的腸聚合物的固體分散體中包含4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羥基-2-甲基丙?；?間-甲苯胺，其中50％以上的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基丙酰基-間-甲苯胺是R-對(duì)映異構(gòu)體的形式。
10.如權(quán)利要求9所述的劑型，其中所說的腸聚合物與權(quán)利要求2至5中任意一項(xiàng)所定義的相同。
11.如權(quán)利要求9或10所述的劑型，其中4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；?間-甲苯胺∶腸聚合物的重量比為1∶0.25至1∶10。
12.如權(quán)利要求9至11中任意一項(xiàng)所述的劑型，其中所說的固體分散體包含潤(rùn)濕劑。
13.如前面權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的制劑或劑型，其中≥60％、≥70％、≥80％、≥85％、≥90％、≥95％、≥98％或≥99％的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基丙酰基-間-甲苯胺是以R-對(duì)映異構(gòu)體的形式被提供的。
14.如前面權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的制劑或劑型，其中至少30％、40％、50％、75％、90％、95％或99％的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；?間-甲苯胺是無定形形式。
15.一種pKa為3至6的腸聚合物和4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羥基-2-甲基丙?；?間-甲苯胺的固體分散體，其中50％以上的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；?間-甲苯胺是以R-對(duì)映異構(gòu)體的形式被提供的。
16.如權(quán)利要求15所述的固體分散體，其中所說的腸聚合物與權(quán)利要求2至5中任意一項(xiàng)所定義的相同。
17.如權(quán)利要求15或16所述的固體分散體，其中所說的固體分散體包含潤(rùn)濕劑。
18.如權(quán)利要求15至17中任意一項(xiàng)所述的固體分散體，其中≥60％、≥70％、≥80％、≥85％、≥90％、≥95％、≥98％或≥99％的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羥基-2-甲基丙?；?間-甲苯胺是以R-對(duì)映異構(gòu)體的形式被提供的。
19.如權(quán)利要求15至18中任意一項(xiàng)所述的固體分散體，其中至少30％、40％、50％、75％、90％、95％或99％的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基丙酰基-間-甲苯胺是無定形形式。
20.一種治療前列腺癌和/或降低患者前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)的方法，其包括給需要的患者使用一種在包含pKa為3至6的腸聚合物的固體分散體中包含4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基丙酰基-間-甲苯胺的藥物制劑，其中50％以上的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基丙酰基-間-甲苯胺是R-對(duì)映異構(gòu)體的形式。
21.一種治療前列腺癌和/或降低患者前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)的方法，其包括給需要的患者使用一種5至1000mg的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羥基-2-甲基丙?；?間-甲苯胺的藥物劑型，其中所說的劑型在包含pKa為3至6的腸聚合物的固體分散體中包含4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；?間-甲苯胺，其中50％以上的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；?間-甲苯胺是以R-對(duì)映異構(gòu)體的形式被提供的。
22.一種增加患者4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基丙酰基-間-甲苯胺生物利用率的方法，其包括給患者使用有效量的在包含pKa為3至6的腸聚合物的固體分散體中的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；?間-甲苯胺，其中50％以上的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羥基-2-甲基丙?；?間-甲苯胺是R-對(duì)映異構(gòu)體的形式。
23.-種增強(qiáng)在包含pKa為3至6的腸聚合物的固體分散體中的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基丙酰基-間-甲苯胺的儲(chǔ)存穩(wěn)定性的方法，其中至少50％的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羥基-2-甲基丙?；?間-甲苯胺是無定形形式，包括使用其中50％以上為R-對(duì)映異構(gòu)體形式的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；?間-甲苯胺。
24.一種制備包含4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；?間-甲苯胺的藥物制劑的方法，所述制劑降低4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基丙酰基-間-甲苯胺血漿濃度的患者間變異性和/或增加患者的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；?間-甲苯胺生物利用率，其包括制備一種pKa為3至6的腸聚合物和4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基丙酰基-間-甲苯胺的固體分散體，其中50％以上的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羥基-2-甲基丙?；?間-甲苯胺是以R-對(duì)映異構(gòu)體的形式被提供的。
25.如權(quán)利要求20或24所述的方法，其中所說的制劑是以每天5至1000mg 4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羥基-2-甲基丙酰基-間-甲苯胺劑量的形式被提供的。
26.如權(quán)利要求20至25中任意一項(xiàng)所述的方法，其中4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；?間-甲苯胺∶腸聚合物的重量比為1∶0.25至1∶10。
27.如權(quán)利要求20至26中任意一項(xiàng)所述的方法，其中所說的固體分散體包括潤(rùn)濕劑。
28.如權(quán)利要求20至27中任意一項(xiàng)所述的方法，其中≥60％、≥70％、≥80％、≥85％、≥90％、≥95％、≥98％或≥99％的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；?間-甲苯胺是以R-對(duì)映異構(gòu)體的形式被提供的。
29.如權(quán)利要求20、21和23至28中任意一項(xiàng)所述的方法，其中至少30％、40％、50％、75％、90％、95％或99％的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；?間-甲苯胺是無定形形式。
30.在具有pKa為3至6的腸聚合物的固體分散體中的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基丙酰基-間-甲苯胺在制備治療前列腺癌和/或降低患者前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)的藥物中的用途，其中50％以上的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；?間-甲苯胺是以R-對(duì)映異構(gòu)體的形式被提供的。
31.在具有4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；?間-甲苯胺的固體分散體中的pKa為3至6的腸聚合物在制備具有降低的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基丙酰基-間-甲苯胺血漿濃度患者間變異性的藥物中的用途，其中50％以上的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基丙酰基-間-甲苯胺是以R-對(duì)映異構(gòu)體的形式被提供的，其中所說的藥物用于需要用4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基丙酰基-間-甲苯胺進(jìn)行治療的患者。
32.50％以上的R-對(duì)映異構(gòu)體形式的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；?間-甲苯胺在制備藥物制劑中的用途，所述藥物制劑在具有pKa為3至6的腸聚合物的固體分散體中包含4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；?間-甲苯胺。
33.在具有4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；?間-甲苯胺的固體分散體中的pKa為3至6的腸聚合物在制備可給藥于患者的藥物制劑中的用途，所述藥物制劑用于除增加患者對(duì)4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；?間-甲苯胺的生物利用率和/或降低4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羥基-2-甲基丙?；?間-甲苯胺血漿濃度的患者間變異性外還用于增強(qiáng)4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羥基-2-甲基丙?；?間-甲苯胺的儲(chǔ)存穩(wěn)定性，其中50％以上的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羥基-2-甲基丙酰基-間-甲苯胺是以R-對(duì)映異構(gòu)體的形式被提供的。
34.如權(quán)利要求30至33中任意一項(xiàng)所述的用途，其中所說的藥物或藥物制劑是以每天5至1000mg 4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；?間-甲苯胺劑量的形式被提供的。
35.如權(quán)利要求30至34中任意一項(xiàng)所述的用途，其中4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羥基-2-甲基丙?；?間-甲苯胺∶腸聚合物的重量比為1∶0.25至1∶10。
36.如權(quán)利要求30至35中任意一項(xiàng)所述的用途，其中所說的固體分散體包括潤(rùn)濕劑。
37.如權(quán)利要求30至36中任意一項(xiàng)所述的用途，其中≥60％、≥70％、≥80％、≥85％、≥90％、≥95％、≥98％或≥99％的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；?間-甲苯胺是以R-對(duì)映異構(gòu)體的形式被提供的。
38.如權(quán)利要求30至37中任意一項(xiàng)所述的用途，其中至少30％、40％、50％、75％、90％、95％或99％的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；?間-甲苯胺是無定形形式。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種藥物制劑，其在具有pKa為3至6的腸聚合物的固體分散體中包含藥物－4′－氰基－α′，α′α－三氟－3－(4－氟苯基磺酰基)－2－羥基－2－甲基丙?；g－甲苯胺。本發(fā)明還涉及一種由該類制劑所提供的藥物的每日藥物劑型。此外，本發(fā)明還涉及pKa為3至6的腸聚合物在具有藥物的固體分散體中用于增加藥物的生物利用率；用于降低藥物血漿濃度的患者間變異性；用于增加藥物的儲(chǔ)存穩(wěn)定性；或用于治療和/或降低患者前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)的用途，其中＞50％的藥物是以R－對(duì)映異構(gòu)體的形式被提供的。
文檔編號(hào)A61K31/277GK1571658SQ02820374
公開日2005年1月26日 申請(qǐng)日期2002年10月11日 優(yōu)先權(quán)日2001年10月15日
發(fā)明者J·K·卡希爾, N·F·巴特曼 申請(qǐng)人:阿斯特拉曾尼卡英國(guó)有限公司