專利名稱：Aurora激酶的氮雜吲哚抑制劑的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及氮雜吲哚化合物、其組合物和藥物，以及使用它們的治療方法。這些氮雜吲哚抑制Aurora激酶。
蛋白激酶通過轉(zhuǎn)移ATP-Mg2+的γ-磷酸來催化蛋白中的羥基氨基酸側(cè)鏈的磷酸化，形成絲氨酸、蘇氨酸或酪氨酸的單-磷酸酯。研究表明，蛋白激酶是許多細(xì)胞功能的關(guān)鍵調(diào)節(jié)者，所述的細(xì)胞功能包括信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)性和細(xì)胞分裂。也已指出若干致癌基因編碼蛋白激酶，表明激酶在腫瘤生成中可能起一定的作用。
基于它們磷酸化的氨基酸殘基，酶的蛋白激酶家族通常分為兩種主要的亞家族蛋白酪氨酸激酶和蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶。在大量病狀如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、感染性休克、骨丟失、許多癌癥以及其它增殖性疾病中，已經(jīng)涉及到或懷疑與異常的蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶活性有關(guān)。酪氨酸激酶在細(xì)胞調(diào)節(jié)中同樣起著非常重要的作用。這些激酶包括若干分子如生長因子和激素的受體，包括表皮生長因子受體、胰島素受體、血小板衍生的生長因子受體。研究表明，許多酪氨酸激酶是跨膜蛋白，它們的受體區(qū)域位于細(xì)胞外并且它們的激酶區(qū)域在細(xì)胞內(nèi)。因此，兩種激酶亞家族及其它們的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑是藥物設(shè)計(jì)的重要靶標(biāo)。
自從1997年發(fā)現(xiàn)了絲氨酸/蘇氨酸激酶的哺乳動(dòng)物Aurora家族，絲氨酸/蘇氨酸激酶的哺乳動(dòng)物Aurora家族與腫瘤發(fā)生密切相關(guān)。已知的三個(gè)哺乳動(dòng)物家族成員Aurora-A(“2”)、B(“1”)和C(“3”)是高度同源的蛋白，其是造成染色體分離、有絲分裂紡錘體功能和胞質(zhì)分裂的原因。Aurora表達(dá)在靜止細(xì)胞中是低的或檢測不到，在周期細(xì)胞的G2期和有絲分裂期表達(dá)和活性達(dá)到峰值。在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，Aurora A和B激酶的推薦底物包括組蛋白H3、CENP-A、肌球蛋白II調(diào)節(jié)輕鏈、蛋白質(zhì)磷酸酶1、TPX2、INCENP、p53和存活素，它們中許多是細(xì)胞分裂所需。
已報(bào)道了Aurora激酶在大量人腫瘤中過表達(dá)。已檢測出在結(jié)腸直腸癌、卵巢癌和胰腺癌和在浸潤性導(dǎo)管乳腺癌中Aurora-A表達(dá)提高。也已報(bào)道在腎腫瘤、子宮頸腫瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、黑素瘤、淋巴瘤、胰腺腫瘤和前列腺腫瘤細(xì)胞系中有高水平的Aurora-A。在人膀胱癌中觀察到Aurora-A的擴(kuò)增/過表達(dá)，并且Aurora-A的擴(kuò)增與非整倍性和攻擊性臨床行為有關(guān)。而且，Aurora-A基因座(locus)(20q13)的擴(kuò)增與患有淋巴節(jié)陰性(node-negative)乳腺癌的患者的較差的預(yù)后有關(guān)。此外，報(bào)道了等位基因變體(在氨基酸位置31為異亮氨酸)為低滲透率腫瘤-敏感性基因，并顯示出比苯丙氨酸-31變體更高的轉(zhuǎn)化能力，并且其與重病和(腫瘤)轉(zhuǎn)移性疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。類似于Aurora A，Aurora-B也高度表達(dá)于多種人腫瘤細(xì)胞系包括白血病細(xì)胞中。Aurora-B的水平作為在原發(fā)性結(jié)腸直腸癌中的Duke’s階段的函數(shù)增加。Aurora-C(其通常僅在生殖細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn))也在大部分的原發(fā)性結(jié)腸直腸癌和各種腫瘤細(xì)胞系包括宮頸腺癌和乳腺癌細(xì)胞中過表達(dá)。
已表明Aurora激酶活性的抑制劑在體外阻斷有絲分裂，引起細(xì)胞周期缺陷和最終的細(xì)胞死亡。因此，在體內(nèi)，Aurora激酶抑制劑應(yīng)當(dāng)可減緩腫瘤生長，并引起退化。例如，Hauf等人描述了一種Aurora B抑制劑(Hesperadin)，該抑制劑會(huì)產(chǎn)生染色體分離的缺陷和胞質(zhì)分裂的阻斷，因此導(dǎo)致多倍性[Hauf，S等人，JCB　161(2)，281-294(2003)]。Ditchfield等人已描述一種等效的Aurora A和B的抑制劑(ZM447439)，其可引起染色體排列、染色體分離和胞質(zhì)分裂的缺陷[Ditchfield，C.等人，JCB 161(2)，267-280(2003)]。而且，該作者表明增殖細(xì)胞(但不是細(xì)胞周期阻滯細(xì)胞)對抑制劑敏感。最近報(bào)道了有效的Aurora A和B抑制劑在小鼠和大鼠異種移植物模型中的效果[Harrington，E.A.等人，Nature Medicine 10(3)，262-267，(2004)]。這些結(jié)果證實(shí)了抑制Aurora激酶可提供治療增殖性疾病如癌癥的治療窗(參見Nature，Cancer Reviews，Vol.4，p927-936，Dec.2004，由N.Keen和S Taylor所寫的綜述)。
考慮到現(xiàn)有技術(shù)的教導(dǎo)，需要發(fā)現(xiàn)激酶活性的抑制劑，特別是抑制Aurora激酶活性的化合物。
發(fā)明概述 第一方面，本發(fā)明為式(I)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中
代表5-元雜芳環(huán)部分； A為>C＝Y(jié)或>S(O)x，其中Y為O、S或N-R1；其中x為1或2； R1獨(dú)立地為H、C1-C3-烷基或環(huán)丙基； R2為H、C1-C6烷基、鹵素-C1-C6-烷基、C3-C6-環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、羥基-C1-C6-烷基、氨基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基甲基、羥基、-(CH2)y-Ar-(R7)z或NR8R9，條件是當(dāng)A為S(O)x時(shí)，R2不為H；其中y為0、1或2；和z為不大于在Ar上可取代的位置的數(shù)目的非負(fù)整數(shù)； Ar為苯基或雜芳基； R3獨(dú)立地為H、C1-C6-烷基、C2-C6-鏈烯基、鹵素-C1-C6-烷基、羥基-C1-C6-烷基、氨基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷基、二-C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷基、-(CH2)w-R10；其中w為1或2； R4獨(dú)立地為C1-C6-烷基、鹵素、鹵素-C1-C6-烷基或Ar-(R7)z； R5獨(dú)立地為C1-C6-烷基、鹵素、鹵素-C1-C6-烷基、Ar-(R7)z、-(CH2)aNR13R14、-Ar-(CH2)aNR13R14、-A′-NR1-(CH2)b-A″、-CH2CH2C(O)-A″′或-Ar′-(C(O)(CH2)aNR13R14)c； 其中A′為C(O)或CH2；A″為H、NR13R14、C1-C6-烷硫基(thioalkyl)、C1-C6-烷氧基、-SO2CH3或-OH；A″′為-OH、C1-C6-烷氧基或-NR13R14；以及Ar′為5-或6-元雜環(huán)烷基環(huán)； 其中a獨(dú)立地為0、1或2；b為1、2或3，條件是當(dāng)b為1時(shí)，A″為H；和c為0或1； R6和每個(gè)R7每個(gè)獨(dú)立地為鹵素、氰基、硝基、C1-C6-烷基、COOH、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷基-羰基-C1-C6-烷基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、氨基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷基、二-C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷基、OH、鹵素-C1-C6-烷基、羥基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、雜芳基或苯基； R8為H或C1-C6-烷基； R9為H、C1-C6-烷基、鹵素-C1-C6-烷基、C3-C6-環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、-(CH2)y-Ar-(R7)z；或R8和R9與和它們相連的氮原子一起形成任選被下列基團(tuán)所取代的5-或6-元雜環(huán)烷基環(huán)C1-C6-烷基、鹵素、氨基、氰基、C1-C6-烷氧基或OH； R10為雜環(huán)烷基、Ar-(R7)z、COOH或C(O)-NR11R12； R11為H或C1-C3-烷基； R12為H、C1-C6-烷基、鹵素-C1-C3-烷基或羥基-C1-C3-烷基；或R11和R12與和它們相連的氮原子一起形成任選被下列基團(tuán)所取代的5-或6-元雜環(huán)烷基環(huán)C1-C6-烷基、鹵素、氨基、氰基、C1-C6-烷氧基或羥基； R13為H、C1-C6-烷基或羥基-C1-C6-烷基； R14為H、C1-C6-烷基、鹵素-C1-C6-烷基、羥基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氨基或SO2CH3；或R13和R14與和它們相連的氮原子一起形成任選被下列基團(tuán)所取代的5-或6-元雜環(huán)烷基環(huán)C1-C6-烷基、鹵素、氨基、氰基、C1-C6-烷氧基、羥基-C1-C6-烷基或OH；和 R15和R16每個(gè)獨(dú)立地為H、C1-C6-烷基或鹵素，或R15和R16與和它們相連的碳原子一起形成環(huán)丙基、C＝O、C＝S或C＝NR1； m為0或1； n、o和q每個(gè)獨(dú)立地為0、1或2；和 p為0、1、2、3或4。
在另一方面，本發(fā)明為組合物，其包括式(I)所代表的化合物，或其鹽與一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑的混合物。
在另一方面，本發(fā)明為治療細(xì)胞增殖疾病的方法，所述方法包括給藥于需要該治療的患者式I所代表的化合物或其鹽。
在另一方面，本發(fā)明為一種方法，所述方法包括給藥于需要該治療的患者有效量的包括(a)式(I)所代表的化合物，或其鹽，以及(b)至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑的組合物的步驟。
在另一方面，本發(fā)明涉及化合物N′-{4-[4-(2-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]苯基}-N，N-二甲基脲或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在另一方面，本發(fā)明涉及組合物，其包括N′-{4-[4-(2-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]苯基}-N，N-二甲基脲或其藥學(xué)上可接受的鹽；和(b)至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
在另一方面，本發(fā)明涉及治療癌癥的方法，所述方法包括給藥于需要該治療的患者N′-{4-[4-(2-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]苯基}-N，N-二甲基脲或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在另一方面，本發(fā)明涉及治療癌癥的方法，所述方法包括給藥于需要該治療的患者有效量的包括N′-{4-[4-(2-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]苯基}-N，N-二甲基脲或其藥學(xué)上可接受的鹽；和(b)至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑的組合物的步驟。
在另一方面，m為0。
在另一方面，n為0；p為0、1或2，并且每個(gè)R6獨(dú)立地為鹵素、氰基、硝基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷基羰基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、氨基-C1-C6-烷基、OH、鹵素-C1-C6-烷基或C1-C6-烷氧基。
在另一方面，p為0和
為
或
在另一方面，q為0或1，和R3為C1-C6-烷基、C2-C6-鏈烯基、鹵素-C1-C6-烷基、羥基-C1-C6-烷基、氨基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷基、二-C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷基、-(CH2)w-R10，其中w為1或2，R10為雜環(huán)烷基、Ar-(R7)z、COOH或C(O)-NR11R12，其中R11為H或C1-C3-烷基；R12為H、C1-C6-烷基、鹵素-C1-C3-烷基或羥基-C1-C3-烷基；或R11和R12與和它們相連的氮原子一起形成任選被下列基團(tuán)所取代的5-或6-元雜環(huán)烷基環(huán)C1-C6-烷基、鹵素、氨基、氰基、C1-C6-烷氧基或羥基；和
為

或
在另一方面，
為
在另一方面，R1為H，R2為C1-C6-烷基、氟代-C1-C6-烷基、苯基、噻吩基甲基、C3-C6-環(huán)烷基、鹵代苯基、氰基苯基、三氟甲基苯基、芐基、甲氧基、乙氧基、甲氧基甲基、N-甲基吡咯基或NR8R9，其中R8為H或C1-C6烷基和R9為C1-C6烷基、C3-C6-環(huán)烷基、苯基、鹵代苯基、氰基苯基、甲苯基、甲氧基苯基、三氟甲基苯基、聯(lián)苯基、芐基、吡咯基、吡啶基、噻唑基或噻吩基，或R8和R9與和它們相連的氮原子一起形成嗎啉代、硫嗎啉代、硫嗎啉基-1，1-二氧化物、吡咯烷基、羥基吡咯烷基或哌啶基； R3為C1-C6烷基、C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、1，1，1，3，3，3-六氟異丙基、甲氧基芐基、羥乙基、羥基丙基、乙酸、乙酰胺、嗎啉基氧代乙基(morpholinyloxoethyl)、甲氧基苯乙酰胺、羥乙基乙酰胺或二羥基丙基； R4為C1-C6-烷基、鹵素或二甲基氨基甲基苯基；n為0或1；和 R5為乙酰苯胺基(acetanilido)、二甲基氨基甲基苯基、甲基氨基甲基苯基、嗎啉代甲基苯基、吡咯烷基甲基苯基、乙基(2-羥乙基)氨基甲基苯基、2-羥乙基-1-哌嗪基甲基苯基、羥基甲基苯基、4-甲基-1-哌嗪基嘧啶基、嗎啉代乙基氨基甲基、羥乙基氨基甲基、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基氨基甲基、二甲基氨基甲基羰基四氫吡啶基、四氫吡啶基、嗎啉代吡啶基、嗎啉代羰基四氫吡啶基、甲基磺?；一被谆?、4-甲基哌嗪基丙基氨基甲基、-CH2CH2C(O)-A″′，其中A″′為C1-C2-烷氧基、OH或4-甲基哌嗪基；或R5為-C(O)NH(CH2)rNR13R14，其中R13和R14與和它們相連的氮原子一起形成N-嗎啉代、N-硫嗎啉代、哌嗪基、4-甲基哌嗪基或-SCH3；其中r為2或3。
在另一方面，本發(fā)明為選自下列的化合物 N′-{4-[4-(2-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]苯基}-N，N-二甲基脲； N-{4-[4-(2-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]苯基}-N′-苯基脲； N-{4-[4-(2-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]苯基}-N′-乙基脲； N′-[4-(1-乙基-4-{2-[3-(4-嗎啉基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯基]-N，N-二甲基脲； N′-{4-[4-(2-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]苯基}-N，N-二甲基脲； N-{4-[4-(2-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]苯基}-N′-乙基脲； N′-[4-(1-乙基-4-{2-[4-(1-吡咯烷基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯基]-N，N-二甲基脲； N′-(4-{1-乙基-4-[2-(1，2，3，6-四氫-4-吡啶基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1H-吡唑-3-基}苯基)-N，N-二甲基脲； N′-[4-(4-{2-[3-(二甲基氨基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1-乙基-1H-吡唑-3-基)苯基]-N，N-二甲基脲； N′-{4-[4-(2-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]苯基}-N，N-二甲基脲； N′-{4-[4-(2-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N，N-二甲基脲； N，N-二甲基-N′-[4-(1-甲基-4-{2-[4-(1-吡咯烷基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯基]脲； N′-(4-{4-[2-(4-{[乙基(2-羥乙基)氨基]甲基}苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-基}苯基)-N，N-二甲基脲； N′-{4-[4-(2-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]苯基}-N，N-二乙基脲； N，N-二乙基-N′-[4-(1-乙基-4-{2-[4-(1-吡咯烷基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯基]脲； N′-(4-{1-乙基-4-[2-(4-{[乙基(2-羥乙基)氨基]甲基}苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1H-吡唑-3-基}苯基)-N，N-二甲基脲； N′-{4-[4-[2-(4-{[乙基(2-羥乙基)氨基]甲基}苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N，N-二甲基脲； N，N-二乙基-N′-(4-{4-[2-(4-{[4-(2-羥乙基)-1-哌嗪基]甲基}苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-基}苯基)脲； N′-{4-[1-乙基-4-(2-{3-[(甲基氨基)甲基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N，N-二甲基脲； N′-{4-[4-(2-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N，N-二乙基脲； N′-{4-[4-(2-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]苯基}-N，N-二乙基脲； N′-(4-{4-(2-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1-[2-(甲基氨基)乙基]-1H-吡唑-3-基}苯基)-N，N-二甲基脲； N′-(4-{4-{2-[3-(羥基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1-[2-(甲基氨基)乙基]-1H-吡唑-3-基}苯基)-N，N-二甲基脲； N′-{4-[1-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-(2-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N，N-二甲基脲；和 N，N-二甲基-N′-[4-(1-甲基-4-{2-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-5-嘧啶基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯基]脲； 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明提供了一類抑制Aurora激酶活性的氮雜吲哚類化合物。這些化合物用于治療與不合適的Aurora激酶家族活性相關(guān)的疾病，例如實(shí)體瘤腫瘤(solid tumor cancer)包括肺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、卵巢癌、黑素瘤和胰腺癌，以及血液癌癥(hematological cancer)包括白血病和B-細(xì)胞淋巴瘤、急性骨髓性白血病(AML)和慢性髓性白血病(CML)。因此，在另一方面，本發(fā)明涉及治療癌癥的方法，所述癌癥包括任意或所有上述癌癥，所述方法包括給藥于需要該治療的患者式I化合物，包括文中特別列舉的那些化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽。
發(fā)明詳述 第一方面，本發(fā)明為式(I)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中
代表5-元雜芳環(huán)部分； A為>C＝Y(jié)或>S(O)x，其中Y為O、S或N-R1；其中x為1或2； R1獨(dú)立地為H、C1-C3-烷基或環(huán)丙基； R2為H、C1-C6烷基、鹵素-C1-C6-烷基、C3-C6-環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、羥基-C1-C6-烷基、氨基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基甲基、羥基、-(CH2)y-Ar-(R7)z或NR8R9，條件是當(dāng)A為S(O)x時(shí)，R2不為H；其中y為0、1或2；和z為不大于在Ar上可取代的位置的數(shù)目的非負(fù)整數(shù)； Ar為苯基或雜芳基； R3獨(dú)立地為H、C1-C6-烷基、C2-C6-鏈烯基、鹵素-C1-C6-烷基、羥基-C1-C6-烷基、氨基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷基、二-C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷基、-(CH2)w-R10；其中w為1或2； R4獨(dú)立地為C1-C6-烷基、鹵素、鹵素-C1-C6-烷基或Ar-(R7)z； R5獨(dú)立地為C1-C6-烷基、鹵素、鹵素-C1-C6-烷基、Ar-(R7)z、-(CH2)aNR13R14、-Ar-(CH2)aNR13R14、-A′-NR1-(CH2)b-A″、-CH2CH2C(O)-A″′或-Ar′-(C(O)(CH2)aNR13R14)c； 其中A′為C(O)或CH2；A″為H、NR13R14、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氧基、-SO2CH3或-OH；A″′為-OH、C1-C6-烷氧基或-NR13R14和Ar′為5-或6-元雜環(huán)烷基環(huán)； 其中a獨(dú)立地為0、1或2；b為1、2或3，條件是當(dāng)b為1時(shí)，A″為H；和c為0或1； R6和每個(gè)R7每個(gè)獨(dú)立地為鹵素、氰基、硝基、C1-C6-烷基、COOH、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷基-羰基-C1-C6-烷基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、氨基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷基、二-C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷基、OH、鹵素-C1-C6-烷基、羥基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、雜芳基、或苯基； R8為H或C1-C6-烷基； R9為H、C1-C6-烷基、鹵素-C1-C6-烷基、C3-C6-環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、-(CH2)y-Ar-(R7)z；或R8和R9與和它們相連的氮原子一起形成任選被下列基團(tuán)所取代的5-或6-元雜環(huán)烷基環(huán)C1-C6-烷基、鹵素、氨基、氰基、C1-C6-烷氧基或OH； R10為雜環(huán)烷基、Ar-(R7)z、COOH或C(O)-NR11R12； R11為H或C1-C3-烷基； R12為H、C1-C6-烷基、鹵素-C1-C3-烷基或羥基-C1-C3-烷基；或R11和R12與和它們相連的氮原子一起形成任選被下列基團(tuán)所取代的5-或6-元雜環(huán)烷基環(huán)C1-C6-烷基、鹵素、氨基、氰基、C1-C6-烷氧基或羥基； R13為H、C1-C6-烷基或羥基-C1-C6-烷基； R14為H、C1-C6-烷基、鹵素-C1-C6-烷基、羥基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氨基或SO2CH3；或R13和R14與和它們相連的氮原子一起形成任選被下列基團(tuán)所取代的5-或6-元雜環(huán)烷基環(huán)C1-C6-烷基、鹵素、氨基、氰基、C1-C6-烷氧基、羥基-C1-C6-烷基或OH；和 R15和R16每個(gè)獨(dú)立地為H、C1-C6-烷基或鹵素，或R15和R16與和它們相連的碳原子一起形成環(huán)丙基、C＝O、C＝S或C＝NR1； m為0或1； n、o和q每個(gè)獨(dú)立地為0、1或2；和 p為0、1、2、3或4。
定義 如文中所用的5-元雜芳環(huán)部分指的是包括至少一個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5-元雜芳環(huán)。5-元雜芳環(huán)部分的實(shí)例包括下列


和
Ar可為苯基或雜芳基。術(shù)語“雜芳基”是指含有至少一個(gè)選自N、O和S的雜原子的芳香基團(tuán)。合適的雜芳基的實(shí)例包括吡啶基、氧化吡啶基(oxidopyridinyl)、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、四唑基、嘧啶基和苯并噻二唑基。Ar基團(tuán)可被多達(dá)可取代的位置的數(shù)目的取代基所取代。例如，如果Ar為苯基，可能存在多達(dá)5個(gè)取代基(z＝0-5)；如果Ar為噻吩基或呋喃基，可能存在多達(dá)3個(gè)取代基(z＝0-3)；和如果Ar為噁唑基或噻唑基，可能存在多達(dá)2個(gè)取代基(z＝0-2)。
“C1-C6-烷基”是指含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的單價(jià)基團(tuán)，包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、和正己基及其異構(gòu)體。
“C1-C6-鏈烯基”是指含有2-6個(gè)碳原子和一個(gè)不飽和度的直鏈或支鏈的單價(jià)基團(tuán)。實(shí)例包括乙烯基和烯丙基。
合適的C1-C6-烷基羰基的實(shí)例包括CH3C(O)-(乙酰基)和CH3CH2C(O)-(乙基羰基)；C1-C6-烷基-羰基-C1-C6-烷基的實(shí)例包括CH3C(O)CH2-、CH3CH2C(O)CH2-和CH3CH2C(O)CH2CH2-；C1-C6-烷基氨基的實(shí)例包括CH3NH-(甲基氨基)和CH3CH2NH-(乙基氨基)；二-C1-C6-烷基氨基的實(shí)例包括二甲基氨基、二乙基氨基和甲基乙基氨基；氨基-C1-C6-烷基的實(shí)例包括-CH2NH2(氨基甲基)和-CH2CH2NH2(氨基乙基)；C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷基的實(shí)例包括甲基氨基甲基(CH3NHCH2-)、乙基氨基甲基(CH3CH2NHCH2-)和乙基氨基乙基(CH3CH2NHCH2CH2-)；二-C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷基的實(shí)例包括二甲基氨基甲基((CH3)2NCH2-)和二甲基氨基乙基((CH3)2NCH2CH2-)。
代表性的鹵素基團(tuán)包括氟、氯和溴基團(tuán)。鹵代-C1-C6-烷基(包括鹵代-C1-C3-烷基)的實(shí)例包括三氟甲基、2，2，2-三氟乙基和1，1，1，3，3，3-六氟異丙基；C1-C6-烷氧基的實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基和叔丁氧基；C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基的實(shí)例包括甲氧基甲基(即CH3OCH2-)和甲氧基乙基(即CH3OCH2CH2-)。
術(shù)語“雜環(huán)烷基”是指含有至少一個(gè)選自N、O和S的雜原子的非芳香的5-或6-元環(huán)。實(shí)例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、嗎啉代、硫嗎啉代(thiomorpholino)、四氫呋喃基、1，3-二氧雜戊環(huán)-2-基、四氫吡啶基和四氫吡喃基?；鶊F(tuán)R8和R9(以及基團(tuán)R11和R12以及R13和R14)可與它們相連的氮原子一起形成5-或6-元雜環(huán)烷基環(huán)，包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、嗎啉代、硫嗎啉基-1，1-二氧化物和硫嗎啉代。
如文中所用的藥學(xué)上可接受的是指那些化合物、物質(zhì)、組合物和劑型，其在健康醫(yī)學(xué)判斷的范圍內(nèi)，適合與人體和動(dòng)物體組織接觸使用，而沒有過度的毒性、刺激性或其它問題或并發(fā)癥，具有相稱的合理受益/風(fēng)險(xiǎn)比。本領(lǐng)域的一般技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解可以制備式(I)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。這些藥學(xué)上可接受的鹽可以在化合物的最后分離和提純期間在原位(in situ)制備，或通過使提純后的以其游離酸或游離堿形式存在的化合物單獨(dú)地與合適的堿或酸分別反應(yīng)進(jìn)行制備。
在某些實(shí)施方案中，式(I)化合物可以含有酸性官能團(tuán)，并因此可通過用合適的堿處理來形成藥學(xué)上可接受的堿加成鹽。這種堿的實(shí)例包括a)鈉、鉀、鋰、鈣、鎂、鋁和鋅的氫氧化物、碳酸鹽和碳酸氫鹽；和b)伯、仲和叔胺包括脂肪族胺、芳香族胺、脂肪族二胺和羥基烷基胺如甲胺、乙胺、2-羥基乙胺、二乙胺、三乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺和環(huán)己胺。
在某些實(shí)施方案中，式(I)化合物可以含有堿性官能團(tuán)，并因此可通過用合適的酸處理來形成藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。合適的酸包括藥學(xué)上可接受的無機(jī)酸類和藥學(xué)上可接受的有機(jī)酸類。代表性的藥學(xué)上可接受的酸包括鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磺酸、磷酸、乙酸、羥基乙酸、苯乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、馬來酸、丙烯酸、富馬酸、蘋果酸、丙二酸、酒石酸、檸檬酸、水楊酸、苯甲酸、鞣酸、甲酸、硬脂酸、乳酸、抗壞血酸、對甲苯磺酸、油酸和月桂酸。
在此所使用的術(shù)語＂式(I)化合物＂是指根據(jù)式(I)的一個(gè)或多個(gè)化合物。式(I)化合物可以以固體或液體的形式存在。在固態(tài)中，式(I)化合物可以以晶體或非晶體的形式存在，或以它們的混合物的形式存在。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員將會(huì)理解，對于以晶體形式存在的本發(fā)明的化合物，可以形成藥學(xué)上可接受的溶劑合物，其中在結(jié)晶期間溶劑分子混入到晶格中。溶劑合物可以包括非水溶劑例如但不限于乙醇、異丙醇、DMSO、乙酸、乙醇胺和乙酸乙酯，或者它們可以包括水，其作為混入到晶格中的溶劑。其中水是混入到晶格中的溶劑的溶劑合物被典型地稱為＂水合物＂。水合物包括化學(xué)計(jì)量的水合物以及含有可變量水的組合物。本發(fā)明包括所有這些溶劑合物。
方案 本發(fā)明的化合物可以通過多種方法制備，這些方法中的一些圖解在下面方案(1-11)中。本領(lǐng)域一般技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解可改變下面方案中的個(gè)別步驟以得到各個(gè)式(1)化合物。本領(lǐng)域一般技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解制備式(1)化合物所需步驟的具體順序取決于所要合成的具體化合物、起始化合物、取代部分的相對不穩(wěn)定性以及反應(yīng)的可行性。
氮雜吲哚基雜芳基可通過proto(未取代的雜芳基化合物)、雜芳基配偶體(partner)的鹵化物或雜芳基配偶體的硼酸/雜芳基配偶體的酯與合適官能化的7-氮雜吲哚的各種碳-碳或碳-雜原子交叉偶聯(lián)反應(yīng)來制備。這種中間體的實(shí)例如4-溴-7-氮雜吲哚，其制備描述在文獻(xiàn)(WO200382289，WO03/000690A1)中。正如文獻(xiàn)中所述，此溴代氮雜吲哚可通過與合適的硼酸或硼酸酯(如RB(OR`)2，其中R為被取代的雜芳基和R`為H或C1-C6-烷基)的鈀催化的Suzuki交叉偶聯(lián)反應(yīng)經(jīng)4-溴-2-碘-7-氮雜吲哚(2；WO03/000690A1)進(jìn)一步官能化(方案1)。用于溴代氮雜吲哚或氮雜吲哚硼酸的官能化的雜芳基偶聯(lián)配偶體的實(shí)例包括呋喃、噁唑、噻唑、吡咯、吡唑、噻吩、苯基和咪唑的鹵化物、硼酸或硼酸酯。
方案1中的溴代氮雜吲哚如化合物2和它的前體可通過Suzuki交叉偶聯(lián)反應(yīng)與合適的芳基鹵化物、芳基硼酸或芳基硼酸酯，使用例如鈀(O)催化劑(典型地為四(三苯基膦)合鈀(O))在含有堿(例如，碳酸鉀水溶液)的合適的溶劑(例如，1，4-二噁烷)中，在高溫(例如～100℃)下進(jìn)行偶合。該反應(yīng)也可使用氮雜吲哚基硼酸和芳基鹵化物來完成。許多芳基鹵化物和芳基硼酸/硼酸酯可市售獲得。一些其它的芳基鹵化物和芳基硼酸/硼酸酯記載在文獻(xiàn)中，或本領(lǐng)域一般技術(shù)人員可使用常規(guī)的合成方法或文獻(xiàn)步驟進(jìn)行制備。
在下面的方案中，R基團(tuán)都如上所定義。
方案1
試劑和條件a)Pd(PPh3)4，DMF，NaHCO3(水溶液)，100℃；b)i)NIS，ii)RB(OR`)2，Pd(PPh3)4，NaHCO3，DMF，100℃ c)i)mCPBA，EtOAc；ii)(MeSO2)2O，Me4NI，DME，DMF；d)i)Pd(PPh3)4，NaHCO3或K2CO3，DMF，100℃ ii)6N NaOH(水溶液)，MeOH，70℃；e)Pd(dppf)Cl2，聯(lián)硼酸二頻哪醇酯(bis(pinacolato)diboron)，KOAc，二噁烷，90℃ 如式(1)所代表的氮雜吲哚基吡唑可由例如吡唑溴化物(10)或吡唑硼酸酯(13)制備。如方案2中所示，取代的苯乙酮可通過用二甲基甲酰胺的二烷基縮醛處理來轉(zhuǎn)化為式7的化合物，隨后與肼在乙醇水溶液中反應(yīng)以制備吡唑8。使用N-溴琥珀酰亞胺的溴化反應(yīng)可得到化合物(9)，其可與烷基化試劑如R3X(其中X為離去基團(tuán)，舉例說明但不限于鹵素、三氟甲磺酸基、甲苯磺酸基或甲磺酸基)反應(yīng)，得到式10或11的烷基化的吡唑。此反應(yīng)可在堿如叔丁醇鉀、碳酸鉀或氫化鈉存在下，在合適的溶劑如四氫呋喃或二甲基甲酰胺存在下，在惰性氣氛下進(jìn)行。
取決于烷基化試劑的性質(zhì)和反應(yīng)條件，式10化合物可以純的區(qū)域異構(gòu)體(regioisomer)或兩種可能的區(qū)域異構(gòu)體的混合物的形式分離出來(其中R3基團(tuán)在吡唑環(huán)的任一個(gè)N原子上)。若獲得了區(qū)域異構(gòu)體的混合物(10和11)，這些異構(gòu)體可在此階段或在合成方案中的任何隨后的階段通過物理方法(如結(jié)晶或色譜法)分離。各個(gè)吡唑(10和11)可i)與氮雜吲哚硼酸反應(yīng)形成四環(huán)如15，其可根據(jù)方案3中所示的步驟轉(zhuǎn)化為式(1)化合物，或ii)在堿(如醋酸鉀)存在下，在二噁烷中，在高溫(典型地為～90℃)下，與鈀(O)催化劑(如雙(二苯基膦基)二茂鐵合鈀(II)，進(jìn)行硼烷基化反應(yīng)形成硼酸酯如13。然后式13的化合物可與溴代氮雜吲哚如6進(jìn)行Suzuki偶聯(lián)形成式15的四環(huán)，其可根據(jù)方案3轉(zhuǎn)化為式(1)化合物。
方案2
試劑和條件a)DMF，80℃；b)肼，EtOH，70℃；c)NBS，DMF，室溫；d)R3X，NaH，DMF，室溫；e)KOAc，PdCl2(PPh3)2，1，4-二噁烷，100℃；f)Pd(PPh3)4，2M K2CO31，4-二噁烷(11)，100℃。
或者，區(qū)域異構(gòu)體10可通過將官能化的苯乙酮用肼R3NHNH2(其可市售購得或可使用本領(lǐng)域常規(guī)的方法進(jìn)行合成)處理生成式12的腙來選擇性的制備。然后可使該腙(12)與二甲基甲酰胺的二烷基縮醛反應(yīng)以生成式10化合物，其中R3與吡唑環(huán)的β-N原子相連(方案2)。
如方案3中所示，可將4-硝基苯基衍生物如15根據(jù)它們特定的化學(xué)性質(zhì)還原為苯胺如16。其可包括但不限于15的還原(例如，在鹽酸水溶液中通過元素錫，或在溶劑如甲醇中在氫氣氣氛下通過鈀/碳來進(jìn)行還原)。取決于親電試劑R1X和AX(其中X為離去基團(tuán)，例如但不限于鹵素、三氟甲磺酸基(trifluoromethanesulfonate)、甲磺酸基(mesylate)、甲苯磺酸基(tosylate))的性質(zhì)，可將生成的苯胺16進(jìn)一步官能化以得到式1化合物。
該生成的式1化合物可包括如苯胺類、酰胺類、脲類、胍類、砜類、磺酰胺類(sulfonamides)、硫酰胺類(sulfamides)和氨基甲酸酯類。酰胺的形成可通過將式16或17化合物用?；噭┨幚韥硗瓿?，所述?；噭┌Ｂ?、酸酐和用偶聯(lián)劑如HBTU活化的羧酸。脲形成可如通過下列方法完成i)在惰性溶劑中，用異氰酸酯處理式16或17化合物，或ii)在惰性溶劑中，用光氣或等價(jià)物處理式16或17化合物，隨后用感興趣的胺培養(yǎng)，或iii)在惰性溶劑中，將感興趣的胺用光氣或等價(jià)物處理，隨后用式16或17化合物培養(yǎng)。
方案3
其中A選自H，C(S)R2，C(O)R2，C(N)R2，C(O)OR2，S(O)R2，S(O)2R2 其中X為離去基團(tuán)，例如鹵素、三氟甲磺酸基、甲磺酸基、甲苯磺酸基 試劑和條件a)Zn，AcOH，室溫；b)R1X，Et3N，THF，室溫；c)AX，Et3N，THF，室溫。
如方案4中所示，式1的可變的5-取代的氮雜吲哚可由4-氯-1-[三(1-甲基乙基)甲硅烷基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(18)(按照Tetrahedron Lett.2004，45，2317-2319中所述的制備)在惰性溶劑如四氫呋喃中，通過選擇烷基化試劑R4來制備。用例如碘甲烷捕獲18的鄰位-陰離子來生成式19化合物，其中18的鄰位-陰離子是通過在-78℃用仲丁基鋰的四氫呋喃溶液處理生成的。式21化合物可同樣地按照文獻(xiàn)(Tetrahedron Lett.2004，45，2317-2319)中所述的進(jìn)行制備。由氯到碘的鹵素交換(例如由19到20或由21到22)可例如通過在含有碘源(如碘化鈉)的惰性溶劑(如乙腈)中，將氯代-氮雜吲哚(如19或22)和乙酰氯加熱來完成。20和22與硼酸烷基酯如13的Suzuki偶聯(lián)可通過使用方案2中所述的條件來完成，得到式23的化合物。這種四環(huán)(23)可通過使用方案3中所述的步驟轉(zhuǎn)化為式(1)化合物。
方案4
試劑和條件a)仲-BuLi，THF，-78℃，然后MeI；b)NaI，AcCl，MeCN，微波(μwave)，150℃，15min；c)Pd(PPh3)4，NaHCO3水溶液，DMF，100℃. 或者，如方案5中所示可使用更高度官能化的偶聯(lián)配偶體，在更靠后的階段形成氮雜吲哚基吡唑。如下方案5中所示任選取代的氮雜吲哚基吡唑可通過首先將R1和A部分安置在合適的雜芳基上來進(jìn)行制備。式10化合物可如方案3中所示在多種條件下由硝基苯基衍生物還原為苯胺。取決于所要得到的R1，可將生成的苯胺在安置A部分(例如，?；?、磺?；?、氨磺?；?、氨基甲酰基或胍)之前，使用烷基化試劑如碘甲烷進(jìn)行烷基化(或不進(jìn)行烷基化)，得到中間體如24。使用R3X使24進(jìn)行烷基化，并在堿(如碳酸鉀水溶液)和合適的溶劑(如1，4-二噁烷或N，N-二甲基甲酰胺)存在下，在高溫(典型地為100℃)下，使用鈀催化劑(典型地為四(三苯基膦)合鈀(O))，使生成的化合物25與官能化的氮雜吲哚硼酸如14進(jìn)行Suzuki交叉偶聯(lián)反應(yīng)，得到式1化合物。
方案5
試劑和條件a)i.Sn，6N HCl，EtOH，70℃；ii.R1X，吡啶，室溫；iii AX，CH2Cl2，吡啶；b)KOtBu，DMF，R3X，0℃-室溫；c)Pd(PPh3)4，飽和的NaHCO3水溶液，DMF，100℃.d)6N NaOH(水溶液)，MeOH，70℃。
如方案6中所示的異構(gòu)體氮雜吲哚基噻吩可由市售可得的二鹵代噻吩26a和26b制備得到。氮雜吲哚硼酸酯14與式26a化合物的更活化的碳-鹵素鍵在高度稀釋下進(jìn)行選擇性的Suzuki偶聯(lián)，得到中間體27，其可進(jìn)一步與保護(hù)的4-氨基苯基硼酸偶聯(lián)，得到28，可將其脫保護(hù)以形成苯胺29。該脫保護(hù)反應(yīng)可在酸性條件下，例如與三氟乙酸或鹽酸水溶液加熱，在溶劑如二噁烷中完成。若需要，該苯胺29可使用烷基化試劑R1X(如碘甲烷)進(jìn)行烷基化，隨后用AX(其中X代表離去基團(tuán)如鹵素、三氟甲磺酸基、甲磺酸基或甲苯磺酸基)處理，得到式1化合物。
噻吩基核的異構(gòu)體可通過以任一順序的二鹵代芳基26a或26b和氮雜吲哚硼酸酯(14)以及和苯基硼酸酯(N-Boc-4-氨基苯基硼酸)之間進(jìn)行的兩個(gè)連續(xù)的Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)來很容易地獲得。
本領(lǐng)域一般技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解此方法可擴(kuò)展至由31a和31b生成的氮雜吲哚基呋喃以及由32a或32b生成的氮雜吲哚基吡咯(其可通過在惰性溶劑如DMF中，依次用氫化鈉處理，隨后用R3X處理來烷基化)。必需的芳基化合物都可市售獲得或可使用文獻(xiàn)中的方法制備(方案6)。
方案6
試劑和條件a)Pd(PPh3)4，2M K2CO3，1，4-二噁烷，90℃；b)N-Boc-4-氨基苯基硼酸硼酸，Pd(PPh3)4，Ba(OH)2，1，4-二噁烷，DME，H2O，80℃；c)i.4M HCl，二噁烷，ii.NaHCO3，CH2Cl2，室溫；d)i.R1X，TEA，THF；ii.AX，其中X為離去基團(tuán)如鹵素。
氮雜吲哚基噻唑和氮雜吲哚基噁唑可分別使用硫代乙酰胺(33，其中X＝S)或乙酰胺(33，其中X＝O)類似地制備。如方案7中所示，使用硫代乙酰胺或乙酰胺的乙醇溶液分別處理α-溴酮34，在一種情況下得到噻唑35(其中X＝S)，或在另一種情況下得到噁唑35(其中X＝O)。該噻唑或噁唑可使用溴在合適的溶劑如氯仿中進(jìn)行溴化。該溴化的雜環(huán)36可與氮雜吲哚基硼酸酯如14進(jìn)行Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)。使用與方案3中所述的中間體15類似的化學(xué)方法，可將此加成物轉(zhuǎn)化為式1化合物的噻唑和噁唑類似物。本領(lǐng)域一般技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解取決于R3以及起始物α-溴酮34的選擇，可很容易地獲得所述的噻唑和噁唑的異構(gòu)體。
方案7
試劑和條件a)EtOH；b)Br2，CH2Cl2；c)Pd(PPh3)4，2M K2CO3(水溶液)，1，4-二噁烷，100℃；d)Zn，AcOH，EtOH，70℃；e)R1X，TEA，THF；f)AX，TEA，THF；g)MeOH，NaOH，70℃. 這些類似物的中心苯基部分可按照方案8中所述的進(jìn)行同系化(homologated)。此方法可用于制備其中m＝1的式1化合物。使用類似于方案2中所述的化學(xué)方法，并由官能化的4-乙酰基芐腈開始，將式44化合物例如使用鹽酸水溶液在高溫下進(jìn)行腈水解作用，可得到式(1)所代表的酰胺，使用本領(lǐng)域已知的常規(guī)的化學(xué)方法，可進(jìn)一步將該部分修飾為硫代酰胺(使用文獻(xiàn)中已知的Burgess試劑處理)和芐胺(使用氫化鋁鋰還原)。類似地，還原化合物44的腈可得到式1所代表的任選取代的胺以及羥基胺。
方案8
試劑和條件a)DMF，80℃；b)肼，EtOH，70℃；c)NBS，DMF，室溫；d)NaH，R3X，DMF，室溫；e)Pd(PPh3)4，NaHCO3(水溶液)，DMF，100℃；f)腈水解作用(HCl，H2O)或腈還原作用(PtO2.H2O，EtOH，H2)，隨后若需要，R1X，Et3N，THF和/或AX，Et3N，THF 在一種情形下，其中式(1)化合物的芳基核為咪唑，方案9概述了市售可得的咪唑通過硝化作用(Heterocycles，1988，27，371-376)轉(zhuǎn)化為45，隨后在高溫(典型地為150℃)下，在式6化合物上進(jìn)行堿介導(dǎo)的置換反應(yīng)(使用例如碳酸銫)，得到文獻(xiàn)(Chem，Comm.2004 7，778-779)中所述的四環(huán)46。此中間體可通過方案2和3中所述的方法轉(zhuǎn)化為式1化合物。
方案9
試劑和條件a)HNO3，H2SO4；b)Cs2CO3，DMSO，150℃；c)Zn，HOAc，EtOH，室溫；d)6N NaOH，MeOH；e)R1X，TEA，THF；f)AX，TEA，THF 描述在方案10中的另外的氮雜吲哚基咪唑異構(gòu)體可根據(jù)下面的順序進(jìn)行制備二羰基化合物48可如文獻(xiàn)(J.Med.Chem.2005，48(7)2509-2517)中所述由4-硝基-苯甲醛和4-甲?；?7-氮雜吲哚(US2005154014)的反應(yīng)制備得到；由化合物48向咪唑基四環(huán)49的轉(zhuǎn)化可通過將二羰基用醛如R3CHO，在酸催化劑(優(yōu)選為三氟乙酸銨)存在下處理來完成；使用烷基化試劑(R3X)將生成的咪唑49烷基化，得到區(qū)域異構(gòu)體的混合物，其可通過物理方法或結(jié)晶技術(shù)分離。該中間體可使用方案3和4中所述的方法轉(zhuǎn)化為式1化合物。
方案10
試劑和條件a)i)NaCN，H2O/EtOH；ii)HNO3，H2O；b)CF3COONH4；c)NaH，R3X，DMF；d)Zn，AcOH，EtOH；e)6N NaOH(aq)，MeOH，70℃；f)R1X，Et3N，THF；g)AX，Et3N，THF 根據(jù)文獻(xiàn)中所述的方法，另外的吡唑異構(gòu)體的制備示例于方案11中。如文獻(xiàn)(J.Het.Chem.1996，331(6)，1707-1710)中所述，使用二甲基甲酰胺的二烷基縮醛或等價(jià)的化學(xué)個(gè)體處理官能化的酮，形成式51的化合物。在乙醇中，在高溫(優(yōu)選為～70℃)下，使用市售可得的取代的肼處理51，得到取代的吡唑52(J.Het.Chem.1982，19(6)，1355-1361)。按照文獻(xiàn)(Acta ChemicaScandanavia 1992，46(10)，972-980和J.Org.Chem.2001，66(25)8654-8656)中所述的方法，氧化為N-氧化物53，隨后溴化為54，并經(jīng)鈀金屬在氫氣氣氛下將硝基部分和N-氧化物還原以得到苯胺55。按照方案5中的化學(xué)方法，可將示例于方案11中的苯胺轉(zhuǎn)化為式1化合物。
方案11
試劑和條件a)DMF，80℃；b)EtOH，70℃；c)間-CPBA，CH2Cl2；d)Br2，K2CO3，CHCl3；e)Pd(OH)2/C，MeOH，H2；f)R1X，TEA，THF；g)AX，TEA，THF；h)Pd(dppf)Cl2，2M K2CO3，二噁烷，100℃；i)6N NaOH，MeOH，70℃ 使用方法 本發(fā)明化合物可用于治療細(xì)胞增殖性疾病、自身免疫性疾病或炎性疾病?？赏ㄟ^本發(fā)明化合物治療的疾病狀態(tài)包括但不限于癌癥、自身免疫性疾病、真菌性疾病、關(guān)節(jié)炎、移植物排斥、炎性腸病、醫(yī)療過程后所引起的增殖，所述醫(yī)療過程包括但不限于外科和血管成形術(shù)。應(yīng)當(dāng)理解在一些情況下細(xì)胞可能并不處于增殖過度或增殖低下的狀態(tài)(異常狀態(tài))，但仍需要治療。因此，在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明包括應(yīng)用于感染有或即將感染有這些疾病或狀態(tài)的細(xì)胞或個(gè)體。
增殖性疾病/癌癥 本發(fā)明化合物抑制Aurora激酶。本發(fā)明利用了如下的發(fā)現(xiàn)Aurora激酶在完成有絲分裂所必需的多個(gè)必要功能中起作用，并且Aurora的激酶活性的抑制常常導(dǎo)致細(xì)胞周期停止和/或異常的細(xì)胞分裂，兩者都可引發(fā)細(xì)胞死亡。因此，通過抑制Aurora激酶可阻斷細(xì)胞增殖。
發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物可在多種應(yīng)用中使用。正如本領(lǐng)域一般技術(shù)人員所理解的多種途徑可改變有絲分裂；也就是說，可通過增加或降低組分在有絲分裂途徑中的活性來影響有絲分裂。與之不同的說法，有絲分裂可通過打亂平衡來中斷，或者通過抑制或激活某些組分來中斷。類似的途徑可用于改變減數(shù)分裂。
特別地，文中所提供的本發(fā)明化合物可用于治療癌癥，所述癌癥包括實(shí)體瘤，如皮膚癌、乳腺癌、腦癌、頸癌、睪丸癌以及其它癌癥。更具體地，可使用本發(fā)明化合物治療的癌癥包括但不限于心臟肉瘤(血管肉瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂肪肉瘤)，粘液瘤、橫紋肌瘤、纖維瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；肺支氣管癌(扁平細(xì)胞、未分化小細(xì)胞、未分化大細(xì)胞、腺癌)，肺泡細(xì)胞(細(xì)支氣管肺泡)癌、支氣管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、軟骨錯(cuò)構(gòu)瘤、間皮瘤；腸胃食道(鱗狀細(xì)胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)，胃(癌癥、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)，胰腺(管腺癌、胰島瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、類癌瘤、舒血管腸肽瘤)，小腸(腺癌、淋巴瘤、類癌瘤、卡波濟(jì)氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神經(jīng)纖維瘤、纖維瘤)，大腸(腺癌、管狀腺瘤(tubularadenoma)、絨毛狀腺瘤、錯(cuò)構(gòu)瘤、平滑肌瘤)；泌尿生殖道腎(腺癌、維姆氏瘤(腎母細(xì)胞瘤)、淋巴瘤、白血病)，膀胱和尿道(鱗狀細(xì)胞癌、移行細(xì)胞癌、腺癌)，前列腺(腺癌、肉瘤)，睪丸(精原細(xì)胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎癌、絨膜癌、肉瘤、間質(zhì)細(xì)胞癌、纖維瘤、纖維腺瘤、腺瘤樣瘤、脂肪瘤)；肝臟肝臟腫瘤(肝細(xì)胞癌)、膽管癌、肝毒細(xì)胞瘤、血管肉瘤、肝細(xì)胞腺瘤、血管瘤；骨成骨肉瘤(骨肉瘤)、纖維肉瘤、惡性纖維組織細(xì)胞瘤、軟骨肉瘤、尤因氏肉瘤(Ewing′s sarcoma)、惡性淋巴瘤(網(wǎng)狀細(xì)胞肉瘤)、多發(fā)性骨髓瘤、惡性巨細(xì)胞瘤、脊索瘤、骨軟骨瘤(骨軟骨外生骨疣)(osteochronfroma(osteocartilaginous exostoses))、良性軟骨瘤、成軟骨細(xì)胞瘤、軟骨粘液樣纖維瘤(chondromyxofibroma)、骨樣骨瘤和巨細(xì)胞瘤；神經(jīng)系統(tǒng)頭顱(骨瘤、血管瘤、肉芽腫、黃瘤、畸形性骨炎)，腦脊膜(腦(脊)膜瘤、腦膜肉瘤(meningiosarcoma)、神經(jīng)膠質(zhì)瘤病)，腦(星形細(xì)胞瘤、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、室管膜瘤、生殖細(xì)胞瘤(松果體瘤)、惡性膠質(zhì)瘤、間膠質(zhì)瘤、神經(jīng)鞘瘤、視網(wǎng)膜成神經(jīng)細(xì)胞瘤、先天性腫瘤)，脊髓(神經(jīng)纖維瘤、腦膜瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、肉瘤)；婦科子宮(子宮內(nèi)膜癌)、宮頸(宮頸癌、腫瘤前宮頸發(fā)育異常(pre-tumor cervical dsplasia))、卵巢(卵巢癌、漿液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未分類的癌癥)，粒狀-泡膜細(xì)胞腫瘤(granulose-thecal celltumors)，塞-萊二氏細(xì)胞腫瘤(Sertoli-Leydig cell tumors)、無性細(xì)胞瘤、惡性畸胎瘤、外陰(鱗狀細(xì)胞癌、上皮內(nèi)癌、腺癌、纖維肉瘤(firosarcoma)、黑素瘤)、陰道(透明細(xì)胞癌(clear cell carcinoma)、鱗狀細(xì)胞癌、葡萄狀肉瘤(胚胎橫紋肌肉瘤))，輸卵管(癌)；血液學(xué)血液(髓細(xì)胞性白血病(myeloidleukemia)(急性和慢性)、急性淋巴母細(xì)胞性白血病、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、骨髓增生性疾病、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征)、何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤(惡性淋巴瘤)；皮膚惡性黑素瘤、基底細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌、卡波濟(jì)氏肉瘤、胎記發(fā)育異常性痣(moles dysplastic nevi)、脂肪瘤、血管瘤、皮膚纖維肉瘤、瘢痕瘤、牛皮癬；和腎上腺神經(jīng)母細(xì)胞瘤。因此，文中所提供的術(shù)語“癌細(xì)胞＂包括受上述確定的病癥之一折磨的細(xì)胞。
因此，將本發(fā)明化合物給予細(xì)胞。文中的術(shù)語＂給藥＂是指將治療有效劑量的本發(fā)明化合物給予細(xì)胞培養(yǎng)或患者中的細(xì)胞。文中的術(shù)語＂治療有效劑量＂是指對給藥的對象可產(chǎn)生效果的劑量。確切的劑量將取決于治療的目的，并可由本領(lǐng)域一般技術(shù)人員使用已知的技術(shù)來確定。正如本領(lǐng)域已知的，全身性給藥與局部給藥的調(diào)節(jié)、年齡、體重、一般健康情況、性別、飲食、給藥次數(shù)、藥物相互作用和病癥的嚴(yán)重程度可能是必需的，并且可由本領(lǐng)域一般技術(shù)人員通過常規(guī)的試驗(yàn)來確定。文中的術(shù)語＂細(xì)胞＂是指其中有絲分裂或減數(shù)分裂可被改變的任何細(xì)胞。本發(fā)明中所指的＂患者＂既包括人也包括其他動(dòng)物，特別是哺乳動(dòng)物以及其他生物體。因此，該方法適于人的治療和獸醫(yī)應(yīng)用。在某些實(shí)施方案中，患者為哺乳動(dòng)物，特別是人。
如文中所述，本發(fā)明化合物可以生理學(xué)上可接受的載體給藥于患者。取決于給藥方式，可以各種方式配制該化合物。
當(dāng)用于治療增殖性疾病時(shí)，可將本發(fā)明化合物單獨(dú)給藥或與其他治療即放射治療或其他治療劑組合，所述其他治療劑如似乎作用于微管形成的紫杉烷類藥物，或者喜樹堿類的拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑。當(dāng)這樣使用時(shí)，可在給藥本發(fā)明化合物之前、同時(shí)(以分離的劑型或混合劑型(combined dosage)形式)或之后給藥其它治療劑。
組合物 在給藥于患者之前，可將本發(fā)明的化合物配制成藥物組合物。因此，在另一方面，本發(fā)明涉及包含本發(fā)明化合物及一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物。
本發(fā)明的藥物組合物可以以成批形式制備和包裝，其中可以提取安全和有效量的本發(fā)明化合物，然后例如以粉劑或糖漿的形式給予患者?；蛘?，本發(fā)明的藥物組合物可以以單位劑型的形式制備和包裝，其中每個(gè)物理上分開的單元含有安全和有效量的本發(fā)明化合物。
在此所使用的＂藥學(xué)上可接受的賦形劑＂是指藥學(xué)上可接受的物質(zhì)、組合物或賦形劑，它們用于產(chǎn)生藥物組合物的形狀或一致性。當(dāng)混入時(shí)，每種賦形劑必須與藥物組合物中的其它組分相容，這樣當(dāng)給予患者時(shí)將避免顯著降低本發(fā)明化合物的效力以及避免導(dǎo)致藥物組合物不是藥學(xué)上可接受的。此外，每種賦形劑必須具有足夠高的純度，以使得它是藥學(xué)上可接受的。
典型地，將本發(fā)明化合物和藥學(xué)上可接受的一種或多種賦形劑配制成一種劑型，該劑型適合通過所需的給藥途徑給藥于所述的患者。例如，劑型包括適合于(1)口服給藥例如片劑、膠囊、小膠囊、丸劑、錠劑、粉劑、糖漿、酏劑、懸浮液、溶液、乳劑、囊劑和扁囊劑；(2)腸胃外給藥例如無菌溶液、懸浮液和重構(gòu)(reconstitution)的粉劑；(3)經(jīng)皮給藥例如經(jīng)皮貼片；(4)直腸給藥例如栓劑；(5)吸入給藥例如氣霧劑和溶液；以及(6)局部給藥例如乳劑、膏劑、洗液、溶液、糊劑、噴霧劑、泡沫和凝膠劑的那些劑型。
合適的藥學(xué)上可接受的賦形劑將隨所選擇的具體劑型而改變。此外，可以選擇合適的藥學(xué)上可接受的賦形劑，以便它們在組合物中可起特定的作用。例如，可以選擇某些藥學(xué)上可接受的賦形劑，這些賦型劑能夠促進(jìn)生成均勻的劑型?？梢赃x擇某些藥學(xué)上可接受的賦形劑，這些賦型劑能夠促進(jìn)生成穩(wěn)定的劑型?？梢赃x擇某些藥學(xué)上可接受的賦形劑，一旦給予患者，它們能夠促進(jìn)本發(fā)明的一個(gè)或多個(gè)化合物從一種器官或身體的一部分?jǐn)y帶或輸送到另一器官或身體的另一部分。可以選擇某些藥學(xué)上可接受的賦形劑，它們能夠增強(qiáng)患者的順應(yīng)性。
合適的藥學(xué)上可接受的賦形劑包括下列類型的賦形劑稀釋劑、填料、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、成粒劑、包衣劑、潤濕劑、溶劑、共溶劑、助懸劑、乳化劑、甜味劑、調(diào)味劑、味道掩蔽劑、著色劑、抗結(jié)塊劑、hemectants(一種保濕油)、螯合劑、增塑劑、增粘劑、抗氧化劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、表面活性劑和緩沖劑。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員將會(huì)理解，某些藥學(xué)上可接受的賦形劑可以起不止一種作用，并且根據(jù)制劑中賦形劑量的多少以及制劑中存在的其它組分，可以起可供選擇的作用。
本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員能夠選擇合適的藥學(xué)上可接受的賦形劑以合適的量用于本發(fā)明中。此外，本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員可以從許多描述藥學(xué)上可接受的賦形劑的地方獲得資源并可用于選擇合適的藥學(xué)上可接受的賦形劑。實(shí)例包括Remington′s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing ComDany)，RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy，(Lippincott Williams &Wilkins)，The Handbook of Pharmaceutical Additives(Gower Publishing Limited)和The Handbook of Pharmaceutical Excipients(the American PharmaceuticalAssociation and the Pharmaceutical Press)。
本發(fā)明的藥物組合物使用本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的工藝和方法進(jìn)行制備。在本領(lǐng)域中使用的一些通用方法描述在Remington′s PharmaceuticalSciences(Mack Publishing Company)中。
口服固體劑型如片劑典型地包括一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑，其可例如有助于提供良好的加工處理和擠壓特性，或者可提供另外的對于片劑來說所希望的物理特性。這種藥學(xué)上可接受的賦形劑可選自稀釋劑、粘合劑、助流劑、潤滑劑、崩解劑、著色劑、芳香劑、甜味劑、聚合物、蠟或其他溶解度調(diào)節(jié)劑。
腸胃外給藥的劑型通常包括液體，特別是靜脈內(nèi)液體，即簡單化合物如糖、氨基酸或電解質(zhì)的無菌溶液，其可通過循環(huán)系統(tǒng)容易地被運(yùn)送并被吸收。典型地，這種液體使用注射用水USP制備。通常靜脈內(nèi)(IV)使用的液體公開在Remington，The Science and Practice of Pharmacy[如前所提供的全文引用]中，并且包括 ·醇，例如5％乙醇(例如在葡萄糖和水(＂D/W＂)中，或在D/W的生理鹽水溶液(＂NSS＂)中，包括在5％葡萄糖和水(＂D5/W＂)中，或在D5/W的NSS中)； ·合成氨基酸如美樂欣(Aminosyn)，氨基酸溶液(FreAmine)，Travasol，例如分別為3.5或7；8.5；3.5、5.5或8.5％； ·氯化銨，例如2.14％； ·右旋糖酐40，在NSS中，例如10％，或者在D5/W中，例如10％； ·右旋糖酐70，在NSS中，例如6％，或者在D5/W中，例如6％； ·葡萄糖(葡萄糖，D5/W)，例如2.5-50％； ·葡萄糖和氯化鈉，例如5-20％葡萄糖和0.22-0.9％NaCl； ·乳酸林格(氏)液(Hartmann′s)，例如NaCl 0.6％，KCl 0.03％，CaCl20.02％； ·乳酸鹽，0.3％； ·甘露醇，例如5％，其任選與葡萄糖混合，例如10％或者NaCl，例如15或20％； ·多電解質(zhì)溶液，其含有電解質(zhì)、葡萄糖、果糖、轉(zhuǎn)化糖Ringer′s的多種的組合，例如NaCl 0.86％，KCl 0.03％，CaCl2 0.033％； ·碳酸氫鈉，例如5％； ·氯化鈉，例如0.45，0.9，3或5％； ·乳酸鈉，例如1/6M；和 ·無菌注射用水 這種IV液體的pH可改變，并如本領(lǐng)域已知的通常為3.5至8。
應(yīng)當(dāng)理解當(dāng)將本發(fā)明的化合物與通常通過吸入、靜脈內(nèi)、口服或鼻內(nèi)途徑給藥的其他治療劑組合給藥時(shí)，該生成的藥物組合物可通過相同的途徑給藥。
可將本發(fā)明化合物方便地以例如0.001-500mg/kg體重的量給藥。當(dāng)然精確的劑量將取決于患者的年齡和病癥，以及所選的特定的給藥途徑。
按照下列試驗(yàn)測試本發(fā)明化合物的體外活性。
Aurora A激酶活性試驗(yàn) 在底物磷酸化試驗(yàn)中，測試本發(fā)明化合物對Aurora A蛋白激酶的抑制活性。該試驗(yàn)檢測小分子有機(jī)化合物抑制肽底物的絲氨酸磷酸化的能力，并在LEADseeker(Amersham Bioscience，Piscataway，NJ)閃爍親近測定法(SPA)形式中進(jìn)行。
該底物磷酸化試驗(yàn)使用表達(dá)于桿狀病毒/Sf9體系中的重組體人全長Aurora A激酶。N-末端的His-Thr-親和標(biāo)記物與Aurora A的氨基酸2至403的氨基末端融合。在表達(dá)的最后4小時(shí)期間，加入5nM岡田酸(通過試驗(yàn)確定提高了Aurora A的酶活性)。通過金屬-螯合親和色譜法將該酶純化為大約70％純度。
該方法測量分離的(isolated)酶將γ-磷酸(phosphate)從ATP催化轉(zhuǎn)移至生物素化的合成肽(Biotin-氨基己基-RARRRLSFFFFAKKK-酰胺)的絲氨酸殘基上的能力。底物磷酸化通過下列方法檢測試驗(yàn)在384-孔低體積的白色聚苯乙烯板(Greiner Bio-One，Longwood，F(xiàn)L)中進(jìn)行。將1nM Aurora A酶加入到含有0.1μl測試化合物的100％DMSO溶液的孔中，并孵育30分鐘，隨后加入反應(yīng)混合物，得到10μl的最終試驗(yàn)體積，其中含有6mM氯化鎂，1.5μM ATP，1μM肽底物，40nM結(jié)合有蛋白TPX2肽(1-43)的微管，0.03μCi[γ-P33]ATP/孔，5mM DTT，25mM KCl，0.15mg/ml BSA和0.01％吐溫-20的50mMHEPES溶液，pH7.2。將該反應(yīng)在室溫下進(jìn)行120分鐘，并通過加入10μl的LEADseeker SPA珠(bead)溶液來終止，所述LEADseeker SPA珠溶液中含有PBS(不含Mg2+和Ca2+的Dulbecco磷酸鹽緩沖鹽水)，50mM EDTA，0.03mg的鏈霉抗生物素蛋白偶聯(lián)的聚苯乙烯成像珠(imaging beads)(AmershamBioscience)。密封該板，并將珠培養(yǎng)過夜。將該板在Viewlux(Wallac，Turku，F(xiàn)inland)板讀數(shù)器中讀數(shù)。
對于劑量響應(yīng)曲線，將數(shù)據(jù)歸一化并使用式100*(1-(U-C2)/(C1-C2))表達(dá)為％抑制，其中U為未知的值，C1為高信號(hào)(0％抑制)的平均值，和C2為低信號(hào)(100％抑制)對照孔的平均值。使用下列公式進(jìn)行曲線擬合y＝A+((B-A)/(1+(10^x/10^C)^D))，其中A為最小響應(yīng)，B為最大響應(yīng)，C為log10(XC50)，并且D為斜率。每個(gè)化合物的結(jié)果以pIC50值記錄(-上述公式中的C)。
Aurora B激酶活性試驗(yàn) 在底物磷酸化試驗(yàn)中，測試本發(fā)明化合物對Aurora B蛋白激酶的抑制活性。該試驗(yàn)檢測小分子有機(jī)化合物抑制肽底物的絲氨酸磷酸化的能力，并在LEADseeker(Amersham Bioscience，Piscataway，NJ)閃爍親近測定法(SPA)形式中進(jìn)行。
該底物磷酸化試驗(yàn)使用表達(dá)于桿狀病毒/Sf9體系中的重組體人全長Aurora B激酶。表達(dá)后，培養(yǎng)物使用50nM岡田酸孵育1小時(shí)，隨后純化。N-末端的His-親和標(biāo)記物與Aurora B的氨基酸1至344的氨基末端融合。在30℃下將5μM Aurora B在50mM Tris-HCl pH 7.5，0.1mM EGTA，0.1％2-巰基乙醇，0.1mM釩酸鈉，10mM乙酸鎂，含有0.1mg/ml GST-INCENP[826-919]的0.1mM ATP中活化30分鐘?；罨螅缓髮⒚竿肝龅?dialysed)酶存儲(chǔ)緩沖液中，并在-70℃下保存。
該方法測量分離的(isolated)酶將γ-磷酸(phosphate)從ATP催化轉(zhuǎn)移至生物素化的合成肽(Biotin-氨基己基-RARRRLSFFFFAKKK-酰胺)的絲氨酸殘基上的能力。底物磷酸化通過下列方法檢測試驗(yàn)在384-孔低體積的白色聚苯乙烯板(Greiner Bio-One，Longwood，F(xiàn)L)中進(jìn)行。將5nM Aurora B酶加入到含有0.1μl測試化合物的100％ DMSO溶液的孔中，并孵育30分鐘，隨后加入反應(yīng)混合物，得到10μl的最終試驗(yàn)體積，其中含有6mM氯化鎂，3mM氯化錳，1.25μM ATP，1.25μM肽底物，0.025μCi[γ-P33]ATP/孔，5mM DTT，0.15mg/ml BSA，0.01％吐溫-20的50mM HEPES溶液，pH7.5和0.1μl的測試化合物的100％DMSO溶液。將該反應(yīng)在室溫下進(jìn)行120分鐘，并通過加入10μl的LEADseeker SPA珠(bead)溶液來終止，所述LEADseeker SPA珠溶液中含有PBS(不含Mg2+和Ca2+的Dulbecco磷酸鹽緩沖鹽水)，50mMEDTA，0.03mg的鏈霉抗生物素蛋白偶聯(lián)的聚苯乙烯成像珠(imagingbeads)(Amersham Bioscience)。密封該板，并將珠培養(yǎng)過夜。將該板在Viewlux(Wallac，Turku，F(xiàn)inland)板讀數(shù)器中讀數(shù)。
對于劑量響應(yīng)曲線，將數(shù)據(jù)歸一化并使用式100*(1-(U-C2)/(C1-C2))表達(dá)為％抑制，其中U為未知的值，C1為高信號(hào)(0％抑制)的平均值，和C2為低信號(hào)(100％抑制)對照孔的平均值。使用下列公式進(jìn)行曲線擬合y＝A+((B-A)/(1+(10^x/10^C)^D))，其中A為最小響應(yīng)，B為最大響應(yīng)，C為log10(XC50)，并且D為斜率。每個(gè)化合物的結(jié)果以pIC50值記錄(-上述公式中的C)。
細(xì)胞增殖試驗(yàn) 使用細(xì)胞增殖試驗(yàn)研究化合物抑制人腫瘤或正常細(xì)胞增殖的能力。簡要的說，將細(xì)胞以確保每種細(xì)胞種類在整個(gè)試驗(yàn)過程中能對數(shù)增長的合適的密度接種到96孔板中，并貼壁過夜。將化合物以大約10mM溶于100％DMSO中，并在100％DMSO中制備兩倍連續(xù)稀釋液，跨度20個(gè)濃度點(diǎn)。將化合物稀釋500-倍到細(xì)胞培養(yǎng)基中，并在細(xì)胞上培養(yǎng)三至六天。按照廠商的說明，使用Promega′s CellTiter-Glo試劑確定細(xì)胞成活力。相對于單獨(dú)使用DMSO處理的細(xì)胞計(jì)算生長增殖百分率，并通過四參數(shù)擬合模型，使用Xlfit(IDBS，Inc.)來確定IC50值。
通常的純化和分析方法 制備性HPLC在YMC ODS-A C18(75 x 30mm，5μm)上，使用含有0.1％三氟乙酸的水溶液(溶劑A)和乙腈(溶劑B)，或者在YMC ODS-A C18(250 x30mm，15μm)上，使用水(溶劑A)和乙腈(溶劑B)，或者在XBridge Prep C18(19 x 150mm，5μm)上，使用含有0.1％氫氧化銨的水溶液(溶劑A)和乙腈(溶劑B)進(jìn)行。檢測214或254nm。通過Gilson反相HPLC純化的實(shí)施例化合物或中間體是這些柱的用途。
LC-MS分析是在Perkin Elmer Sciex 100常壓電離(APCI)質(zhì)譜上進(jìn)行的。LC-MS中的保留時(shí)間稱為tR(時(shí)間以分鐘記錄)。
使用Bruker DPX400MHz譜儀參照四甲基硅烷記錄1H NMR譜?；瘜W(xué)位移以百萬分之一(ppm，δ單位)表示。偶合常數(shù)是以赫茲(Hz)為單位。分裂模式描述了表觀的多重性，并以如下表示s(單峰)、d(雙峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)、br(寬峰)。
AnalogixTM色譜是指使用由Analogix Corporation(IntelliFlash 280)銷售的儀器和預(yù)先填充有PuriSil的PuriFlash(RS或SF)柱進(jìn)行純化。由Merck獲得涂覆有硅膠60F254的TLC(薄層色譜法)板。
實(shí)施例 下面的實(shí)施例只是用于解釋說明的目的，并不用于限制本發(fā)明的范圍。如文中所用的符號(hào)以及這些方法、圖解和實(shí)施例中所用的常規(guī)都是與同期的科學(xué)文獻(xiàn)例如the Journal of the American Chemical Society或the Journal ofBiological Chemistry中所用的相一致。所有的溫度以℃表示。所有的化合物使用MDL ISISTM/Draw 2.5 SP 1命名方案命名。除非另外指出，所有的起始物可由商業(yè)的供應(yīng)廠商獲得并不需進(jìn)一步純化即可使用。特別地，下面的縮寫可用于實(shí)施例和說明書全文中 g(克)；mg(毫克)； L(升)；mL(毫升)； μL(微升)； psi(磅/平方英寸)； M((體積)摩爾)；mM((體積)毫摩爾)； Hz(赫茲)； MHz(兆赫)； mmol(毫摩爾)； mol(摩爾)； min(分鐘)；h(小時(shí))； mp(熔點(diǎn))； TLC(薄層色譜法)； HPLC(高壓液相色譜法)； atm(大氣壓)； tR(保留時(shí)間)； RP(反相)； MeOH(甲醇)； i-PrOH(異丙醇)； TEA(三乙胺)； TFA(三氟乙酸)； THF(四氫呋喃)；DMSO(二甲亞砜)； AcOEt(EtOAc)(乙酸乙酯)； DCM(CH2Cl2)(二氯甲烷)； DMF(N，N-二甲基甲酰胺)； CH3CN(乙腈) HOAc(乙酸)； mCPBA(間-氯過苯甲酸)； BOC(叔丁氧基羰基)；Ac(乙?；?； DMAP(4-二甲基氨基吡啶)； ICl(一氯化碘) ATP(三磷酸腺苷)； BSA(牛血清白蛋白) HBTU(O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽)； HEPES(4-(2-羥乙基)-1-哌嗪乙磺酸)； DMF-DMA(N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛)。
通過上述試驗(yàn)測定下列化合物對Aurora A或Aurora B或兩者都具有小于10μM的IC50。下表說明了在試驗(yàn)部分中出現(xiàn)的每個(gè)化合物的結(jié)構(gòu)和名稱。



















實(shí)施例1 N-{4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N′-苯基脲的制備 將4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯胺(2.2mmol)的吡啶(4mL)溶液用異氰酸苯基酯(2.4mmol)處理，并在室溫下攪拌1h。將反應(yīng)混合物真空濃縮，并將殘余物通過快速色譜法(80-100％乙酸乙酯/己烷)純化，得到白色粉末狀的標(biāo)題產(chǎn)物(50％)。ESMS[M+H]+423.2。
實(shí)施例2 N-{4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N′-(1-甲基乙基)脲的制備 將4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯胺(0.19mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液用吡啶(0.39mmol)和異氰酸異丙酯(0.39mmol)處理。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18h，并倒入到水(1mL)中，隨后用乙酸乙酯萃取(3 x 3mL)。將合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，并真空濃縮。通過Gilson反相HPLC純化殘余物，得到白色粉末狀的標(biāo)題產(chǎn)物(45％)。ESMS[M+H]+389.2。
實(shí)施例3 N-{4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-4-嗎啉甲酰胺的制備 將4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯胺(0.19mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液用三乙胺(0.39mmol)和4-嗎啉甲酰氯(0.39mmol)處理。將反應(yīng)混合物于50℃攪拌18h，并倒入到水(1mL)中，隨后用乙酸乙酯萃取(3 x 3mL)。將合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，并真空濃縮。通過Gilson反相HPLC純化殘余物，得到黃色粉末狀的標(biāo)題產(chǎn)物(50％)。ESMS[M+H]+417.4。
實(shí)施例4a N-{4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-1-吡咯烷甲酰胺的制備 將4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯胺(0.26mmol)的吡啶(1mL)溶液用1-吡咯烷甲酰氯(0.29mmol)處理。將該反應(yīng)在室溫下攪拌18小時(shí)，并然后濃縮。通過Gilson反相HPLC純化殘余物，得到白色粉末狀的標(biāo)題產(chǎn)物(52％)。ESMS[M+H]+401.2。
實(shí)施例4b N′-{4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N，N-二甲基脲的制備 按照實(shí)施例4a中所述的步驟，使用二甲基氨基甲酰氯，得到標(biāo)題產(chǎn)物。ESMS[M+H]+375.0。
實(shí)施例4c N-{4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺的制備 按照實(shí)施例4a中所述的步驟，使用1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰氯，得到標(biāo)題產(chǎn)物。ESMS[M+H]+411.2。
實(shí)施例4d N-{4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-2-(甲氧基)乙酰胺的制備 按照實(shí)施例4a中所述的步驟，使用(甲氧基)乙酰氯，得到標(biāo)題產(chǎn)物。ESMS[M+H]+376.2。
實(shí)施例4e N-環(huán)丙基-N′-{4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}脲的制備 按照實(shí)施例4a中所述的步驟，使用環(huán)丙烷甲酰氯，得到標(biāo)題產(chǎn)物。ESMS[M+H]+387.2。
實(shí)施例5a N-3-聯(lián)苯基基-N′-{4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}脲的制備 將4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯胺(0.23mmol)的四氫呋喃(1mL)溶液用三乙胺(0.23mmol)和4-硝基苯基氯甲酸酯(0.23mmol)處理。將該反應(yīng)在室溫下攪拌1h，并然后用3-聯(lián)苯基胺(5當(dāng)量)處理。在室溫下攪拌18h后，將反應(yīng)物倒入到水(1mL)中，并用乙酸乙酯萃取(3 x 1mL)。將合并的有機(jī)層用1N氫氧化鈉(3 x 1mL)、鹽水(1 x 1mL)洗，經(jīng)硫酸鈉干燥，并真空濃縮。通過Gilson反相HPLC純化殘余物，得到白色粉末狀的標(biāo)題產(chǎn)物(45％)。ESMS[M+H]+499.2。
實(shí)施例5b N-{4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N′-2-吡啶基脲的制備 按照實(shí)施例5a中所述的步驟，使用2-吡啶胺，得到標(biāo)題產(chǎn)物。ESMS[M+H]+424.2。
實(shí)施例5c N-{4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N′-3-吡啶基脲的制備 按照實(shí)施例5a中所述的步驟，使用3-吡啶胺，得到標(biāo)題產(chǎn)物。ESMS[M+H]+424.2。
實(shí)施例5d N-{4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-3-羥基-1-吡咯烷甲酰胺的制備 按照實(shí)施例5a中所述的步驟，使用3-吡咯烷醇，得到標(biāo)題產(chǎn)物。ESMS[M+H]+417.2。
實(shí)施例5e N-{4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N′-1，3-噻唑-2-基脲的制備 按照實(shí)施例5a中所述的步驟，使用1，3-噻唑-2-胺，得到標(biāo)題產(chǎn)物。ESMS[M+H]+430.2。
實(shí)施例5f N-{4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N′-2-噻吩基脲的制備 按照實(shí)施例5a中所述的步驟，使用2-噻吩基胺，得到標(biāo)題產(chǎn)物。ESMS[M+H]+429.2。
實(shí)施例5g N-{4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N′-4-吡啶基脲的制備 按照實(shí)施例5a中所述的步驟，使用4-吡啶胺，得到標(biāo)題產(chǎn)物。ESMS[M+H]+424.2。
實(shí)施例5h N-(2-氰基苯基)-N′-{4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}脲的制備 按照實(shí)施例5a中所述的步驟，使用2-氨基芐腈，并在50℃下攪拌，得到標(biāo)題產(chǎn)物。ESMS[M+H]+448.2。
實(shí)施例5i N-(3-氰基苯基)-N′-{4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}脲的制備 按照實(shí)施例5a中所述的步驟，使用3-氨基芐腈，并在50℃下攪拌，得到標(biāo)題產(chǎn)物。ESMS[M+H]+448.2。
實(shí)施例5j N-(2-氨基苯基)-N′-{4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}脲的制備 按照實(shí)施例5a中所述的步驟，使用(2-氨基苯基)胺，并在50℃下攪拌，得到標(biāo)題產(chǎn)物。ESMS[M+H]+438.2。
實(shí)施例5k N-(3-氨基苯基)-N′-{4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}脲的制備 按照實(shí)施例5a中所述的步驟，使用(3-氨基苯基)胺，并在50℃下攪拌，得到標(biāo)題產(chǎn)物。ESMS[M+H]+438.2。
實(shí)施例5l N-{4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N′-[2-(三氟甲基)苯基]脲的制備 按照實(shí)施例5a中所述的步驟，使用(2-三氟甲基)苯胺，并在50℃下攪拌，得到標(biāo)題產(chǎn)物。ESMS[M+H]+491.2。
實(shí)施例5m N-{4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲的制備 按照實(shí)施例5a中所述的步驟，使用(3-三氟甲基)苯胺，并在50℃下攪拌，得到標(biāo)題產(chǎn)物。ESMS[M+H]+491.2。
實(shí)施例5n N-{2-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-N′-{4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}脲的制備 按照實(shí)施例5a中所述的步驟，使用2-[(二甲基氨基)甲基]苯胺，并在50℃下攪拌，得到標(biāo)題產(chǎn)物。ESMS[M+H]+480.2。
實(shí)施例5o N-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-N′-{4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}脲的制備 按照實(shí)施例5a中所述的步驟，使用3-[(二甲基氨基)甲基]苯胺，并在50℃下攪拌，得到標(biāo)題產(chǎn)物。ESMS[M+H]+480.2。
實(shí)施例5p N-{4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N′-(3-氟苯基)脲的制備 按照實(shí)施例5a中所述的步驟，使用3-氟苯胺，并在50℃下攪拌，得到標(biāo)題產(chǎn)物。ESMS[M+H]+441.2。
實(shí)施例5q N-(4-氰基苯基)-N′-{4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}脲的制備 按照實(shí)施例5a中所述的步驟，使用4-氨基芐腈，并在50℃下攪拌，得到標(biāo)題產(chǎn)物。ESMS[M+H]+448.2。
實(shí)施例5r N-{4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N′-[4-(三氟甲基)苯基]脲的制備 按照實(shí)施例5a中所述的步驟，使用4-(三氟甲基)苯胺，并在50℃下攪拌，得到標(biāo)題產(chǎn)物。ESMS[M+H]+491.2。
實(shí)施例5s N-{4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N′-(2-甲基苯基)脲的制備 按照實(shí)施例5a中所述的步驟，使用2-甲基苯胺，并在50℃下攪拌，得到標(biāo)題產(chǎn)物。ESMS[M+H]+437.2。
實(shí)施例5t N-{4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N′-(3-甲基苯基)脲的制備 按照實(shí)施例5a中所述的步驟，使用3-甲基苯胺，并在50℃下攪拌，得到標(biāo)題產(chǎn)物。ESMS[M+H]+437.2。
實(shí)施例5u N-{4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N′-(4-氟苯基)脲的制備 按照實(shí)施例5a中所述的步驟，使用4-氟苯胺，并在50℃下攪拌，得到標(biāo)題產(chǎn)物。ESMS[M+H]+441.2。
實(shí)施例5v N-{4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N′-(4-氯苯基)脲的制備 按照實(shí)施例5a中所述的步驟，使用4-氯苯胺，并在50℃下攪拌，得到標(biāo)題產(chǎn)物。ESMS[M+H]+457.2。
實(shí)施例5w N-{4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N′-(2-氟苯基)脲的制備 按照實(shí)施例5a中所述的步驟，使用2-氟苯胺，并在50℃下攪拌，得到標(biāo)題產(chǎn)物。ESMS[M+H]+441.2。
實(shí)施例5x N′-{4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N-甲基-N-苯基脲的制備 按照實(shí)施例5a中所述的步驟，使用N-甲基苯胺，并在50℃下攪拌，得到標(biāo)題產(chǎn)物。ESMS[M+H]+437.2。
實(shí)施例6 N-{4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N-甲基-N′-苯基脲的制備 將{4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}甲胺(0.16mmol)的四氫呋喃(1mL)溶液用三乙胺(0.17mmol)和異氰酸苯酯(0.17mmol)處理。在室溫下攪拌18h后，將反應(yīng)物倒入到水(1mL)中，并用乙酸乙酯萃取(3 x 1mL)。將合并的有機(jī)層用水(2 x 1mL)、鹽水(1 x 1mL)洗，經(jīng)硫酸鈉干燥，并真空濃縮。通過Gilson反相HPLC純化殘余物，得到白色粉末狀的標(biāo)題產(chǎn)物(42％)。ESMS[M+H]+437.2。
實(shí)施例7a N-乙基-N′-{4-[1-乙基-4-(5-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}脲的制備 按照實(shí)施例1中所述的步驟，使用4-[1-乙基-4-(5-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯胺和異氰酸乙酯，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+393.4。
實(shí)施例7b N-{4-[1-乙基-4-(5-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N′-苯基脲的制備 按照實(shí)施例1中所述的步驟，使用4-[1-乙基-4-(5-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯胺，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+480.2。
實(shí)施例8 N′-{4-[1-乙基-4-(5-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N，N-二甲基脲的制備 按照實(shí)施例5a中所述的步驟，使用4-[1-乙基-4-(5-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯胺和2M二甲胺的四氫呋喃溶液，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+393.4。
實(shí)施例9a N-乙基-N′-{4-[1-乙基-4-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}脲的制備 按照實(shí)施例1中所述的步驟，使用4-[1-乙基-4-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯胺和異氰酸乙酯，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+389.2。
實(shí)施例9b N-{4-[1-乙基-4-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N′-苯基脲的制備 按照實(shí)施例1中所述的步驟，使用4-[1-乙基-4-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯胺，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+437.4。
實(shí)施例10 N′-{4-[1-乙基-4-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N，N-二甲基脲的制備 按照實(shí)施例5a中所述的步驟，使用4-[1-乙基-4-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯胺和2M二甲胺的四氫呋喃溶液，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+389.4。
實(shí)施例11 N-(4-{1-乙基-4-[2-(1，2，3，6-四氫-4-吡啶基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1H-吡唑-3-基}苯基)-N′-苯基脲的制備 將4-{4-[1-乙基-3-(4-{[(苯基氨基)羰基]氨基}苯基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基}-3，6-二氫-1(2H)-吡啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(0.362mmol)用4N氯化氫的1，4-二噁烷(2mL)溶液處理。將懸浮液劇烈攪拌2h，然后減壓濃縮。通過反相HPLC純化該殘余物，得到黃色固體的標(biāo)題化合物(42％)。ESMS[M+H]+504.4。
實(shí)施例12a {4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}氨基甲酸甲酯的制備 向4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯胺(0.18mmol)的吡啶(1.5mL)溶液中加入氯甲酸甲酯(0.18mmol)。3.5h后，將反應(yīng)混合物用甲醇終止，并真空濃縮。通過Gilson反相HPLC純化殘余物，得到淡黃色粉末狀的標(biāo)題產(chǎn)物(40％)。ESMS[M+H]+362.2。
實(shí)施例12b {4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}氨基甲酸乙酯的制備 按照實(shí)施例12a中所述的步驟，使用氯甲酸乙酯，得到標(biāo)題產(chǎn)物。ESMS[M+H]+376.2。
實(shí)施例12c N-{4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N′-[4-(甲氧基)苯基]脲的制備 按照實(shí)施例12a中所述的步驟，使用4-甲氧基-苯基異氰酸酯，得到標(biāo)題產(chǎn)物。ESMS[M+H]+453.2。
實(shí)施例12d N-{4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N′-甲基脲的制備 按照實(shí)施例12a中所述的步驟，使用異氰酸甲酯，得到標(biāo)題產(chǎn)物。ESMS[M+H]+361.2。
實(shí)施例12e N-{4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N′-[3-(甲氧基)苯基]脲的制備 按照實(shí)施例12a中所述的步驟，使用3-甲氧基-苯基異氰酸酯，得到標(biāo)題產(chǎn)物。ESMS[M+H]+453.2。
實(shí)施例13 N-{4-[1-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N′-苯基脲的制備 按照實(shí)施例1中所述的步驟，使用粗品4-[1-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯胺和異氰酸苯酯，得到標(biāo)題產(chǎn)物。ESMS[M+H]+515.4。
實(shí)施例14 N-苯基-N′-{4-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}脲的制備 向4-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯胺(0.13mmol)和三乙胺(0.20mmol)的四氫呋喃(1.5mL)溶液中加入異氰酸苯酯(0.13mmol)。14h后，將反應(yīng)混合物真空濃縮，并將殘余物通過Gilson反相HPLC純化，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+395.2。
實(shí)施例15a N-(2-羥乙基)-2-[3-(4-{[(苯基氨基)羰基]氨基}苯基)-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺的制備 向[3-(4-{[(苯基氨基)羰基]氨基}苯基)-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙酸(0.13mmol)的無水N，N-二甲基甲酰胺(4mL)溶液中加入1，1’-羰基二咪唑(0.156mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后加入乙醇胺(0.195mmol)。將反應(yīng)混合物再攪拌3h，并真空濃縮。通過Gilson反相HPLC純化殘余物，得到回收的起始物和白色固體的標(biāo)題化合物(9％)。ESMS[M+H]+496.4。
實(shí)施例15b N-{4-[1-[2-(4-嗎啉基)-2-氧代乙基]-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N′-苯基脲的制備 按照實(shí)施例15a中所述的步驟，使用嗎啉，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+522.4。
實(shí)施例16a N-[3-(甲氧基)苯基]-2-[3-(4-{[(苯基氨基)羰基]氨基}苯基)-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺的制備 在室溫下，向[3-(4-{[(苯基氨基)羰基]氨基}苯基)-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙酸(0.166mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺(0.249mmol)、4-二甲基氨基吡啶(0.249mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(3.2mL)的溶液中加入間甲氧基苯胺(0.415mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，真空濃縮，溶于乙酸乙酯(10mL)中，并用飽和的碳酸氫鈉水溶液(10mL)洗。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，并真空濃縮。通過Gilson反相HPLC純化，得到白色固體的標(biāo)題化合物(26％)。ESMS[M+H]+558.4。
實(shí)施例16b N-乙基-2-[3-(4-{[(苯基氨基)羰基]氨基}苯基)-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺的制備 按照實(shí)施例15a中所述的步驟，使用乙胺，得到標(biāo)題產(chǎn)物(40％)。ESMS[M+H]+480.2。
實(shí)施例17 2-[3-(4-{[(苯基氨基)羰基]氨基}苯基)-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺的制備 向冷卻的(0℃)[3-(4-{[(苯基氨基)羰基]氨基}苯基)-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙酸(0.166mmol)的無水四氫呋喃(3.3mL)溶液中加入三乙胺(0.25mmol)和氯甲酸乙酯(0.18mmol)。在0℃下，30分鐘后，加入氫氧化銨(50μL)，并將反應(yīng)在室溫下攪拌1h。真空濃縮，隨后經(jīng)Gilson反相HPLC純化，得到白色固體的標(biāo)題化合物(13％)。ESMS[M+H]+452.4。
實(shí)施例18 N-苯基-N′-{4-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1-(四氫-2-呋喃基甲基)-1H-吡唑-3-基]苯基}脲的制備 將N-{4-[4-溴-1-(四氫-2-呋喃基甲基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N′-苯基脲(0.147mmol)、1-(苯基磺酰基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜戊環(huán)-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.162mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)、飽和的碳酸氫鈉水溶液(0.44mL)和四(三苯基膦)合鈀(O)(0.007mmol)的混合物在封閉管中在100℃下攪拌18小時(shí)。將該溶液冷卻至室溫，通過Celite過濾，并真空濃縮。將殘余物溶于甲醇(5mL)和6.0N氫氧化鈉水溶液(1mL)中，并于70℃下攪拌6h。將反應(yīng)混合物真空濃縮，溶于水(10mL)中，并用乙酸乙酯(3 x 10mL)萃取。將合并的有機(jī)萃取物經(jīng)硫酸鎂干燥，并真空濃縮。通過Gilson反相HPLC純化殘余物，得到白色固體的標(biāo)題化合物(11％)。ESMS[M+H]+479.4。
實(shí)施例19 N-苯基-N′-{4-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基]苯基}脲的制備 將N-{4-[4-溴-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N′-苯基脲(0.059mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜戊環(huán)-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.059mmol)、四(三苯基膦)合鈀(O)(0.003mmol)、飽和的碳酸氫鈉水溶液(0.177mL)和無水N，N-二甲基甲酰胺(1mL)的混合物在封閉管中在100℃下攪拌4h，并冷卻至室溫。通過Celite填料過濾，真空濃縮，并經(jīng)Gilson反相HPLC純化，得到白色固體的標(biāo)題化合物(35％)。ESMS[M+H]+477.2。
實(shí)施例20 N-{4-[1-(2-羥乙基)-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N′-苯基脲的制備 按照實(shí)施例19中所述的步驟，使用N-{4-[4-溴-1-(2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N′-苯基脲，得到標(biāo)題產(chǎn)物。ESMS[M+H]+439.4。
實(shí)施例21 N-{4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-基]苯基}-N′-苯基脲的制備 按照實(shí)施例19中所述的步驟，使用N-[4-(4-溴-1-乙基-1H-吡唑-5-基)苯基]-N′-苯基脲，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+423.2。
實(shí)施例22 N-{4-[1-(1，1-二甲基乙基)-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N′-苯基脲的制備 按照實(shí)施例19中所述的步驟，使用N-{4-[4-溴-1-(1，1-二甲基乙基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N′-苯基脲，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+451.4。
實(shí)施例23 N-{4-[1-(1，1-二甲基乙基)-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-基]苯基}-N′-苯基脲的制備 按照中間體31中所述的步驟，用4-[1-(1，1-二甲基乙基)-5-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶代替4-[1-乙基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+451.2。
實(shí)施例24 N-苯基-N′-{4-[1-(2-丙烯-1-基)-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}脲的制備 按照中間體31中所述的步驟，使用4-[3-(4-硝基苯基)-1-(2-丙烯-1-基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，得到標(biāo)題產(chǎn)物。ESMS[M+H]+435.4。
實(shí)施例25 N-{4-[1-(3-羥基丙基)-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N′-苯基脲的制備 按照實(shí)施例19中所述的步驟，使用3-[3-(4-硝基苯基)-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-1-丙醇，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+453.2。
實(shí)施例26 N-{4-[1-(2，3-二羥基丙基)-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N′-苯基脲的制備 向N-苯基-N′-{4-[1-(2-丙烯-1-基)-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}脲(0.18mmol)在51丙酮水(1.2mL)中的溶液中加入N-甲基嗎啉N-氧化物(0.276mmol)，隨后加入2.5％四氧化鋨的叔丁醇溶液(93.5mg)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18h。該反應(yīng)用飽和的硫酸鈉水溶液(1mL)終止，通過Celite填料(pad)過濾(用乙酸乙酯沖洗)，并真空濃縮。將殘余物通過Gilson反相HPLC純化，得到白色固體的標(biāo)題化合物(14％)。ESMS[M+H]+469.2。
實(shí)施例27a N-苯基-N′-{4-[2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-3-噻吩基]苯基}脲的制備 按照實(shí)施例1中所述的步驟，使用4-[2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-3-噻吩基]苯胺，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+411.2。
實(shí)施例27b N-乙基-N′-{4-[2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-3-噻吩基]苯基}脲的制備 按照實(shí)施例1中所述的步驟，使用4-[2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-3-噻吩基]苯胺和異氰酸乙酯，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+363.2。
實(shí)施例28 N，N-二甲基-N′-{4-[2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-3-噻吩基]苯基}脲的制備 按照實(shí)施例5a中所述的步驟，使用4-[2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-3-噻吩基]苯胺和2M二甲胺的四氫呋喃溶液，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+363.2。
實(shí)施例29 N-{4-[2-甲基-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-N’-苯基脲的制備 按照中間體21中所述的步驟，使用N-[4-(2-甲基-5-{1-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1，3-噻唑-4-基)苯基]-N’-苯基脲，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+426.2。
實(shí)施例30 N-乙基-N′-{4-[2-甲基-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}脲的制備 按照中間體21中所述的步驟，使用N-[4-(2-甲基-5-{1-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1，3-噻唑-4-基)苯基]-N′-苯基脲，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+378.2。
實(shí)施例31 N，N-二甲基-N′-{4-[2-甲基-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}脲的制備 按照中間體21中所述的步驟，使用N，N-二甲基-N′-[4-(2-甲基-5-{1-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1，3-噻唑-4-基)苯基]脲，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+378.2。
實(shí)施例32 N-{4-[2-甲基-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1，3-噁唑-4-基]苯基}-N′-苯基脲的制備 按照中間體21中所述的步驟，使用N-[4-(2-甲基-5-{1-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1，3-噁唑-4-基)苯基]-N′-苯基脲，得到標(biāo)題產(chǎn)物。ESMS[M+H]+410.0。
實(shí)施例33 N-乙基-N′-{4-[2-甲基-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1，3-噁唑-4-基]苯基}脲的制備 按照中間體21中所述的步驟，使用N-乙基-N′-[4-(2-甲基-5-{1-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1，3-噁唑-4-基)苯基]脲，得到標(biāo)題產(chǎn)物。ESMS[M+H]+362.2。
實(shí)施例34 N，N-二甲基-N′-{4-[2-甲基-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1，3-噁唑-4-基]苯基}脲的制備 按照中間體21中所述的步驟，使用N，N-二甲基-N′-[4-(2-甲基-5-{1-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1，3-噁唑-4-基)苯基]脲，得到標(biāo)題產(chǎn)物。ESMS[M+H]+362.2。
實(shí)施例35 N-{4-[4-(6-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]苯基}-N′-苯基脲的制備 按照實(shí)施例1中所述的步驟，使用{4-[4-(6-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]苯基}胺，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+457.2。
實(shí)施例36 N-{4-[4-(6-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]苯基}-N′-苯基脲的制備 按照實(shí)施例1中所述的步驟，使用[(4-{4-[3-(4-氨基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基}苯基)甲基]二甲胺，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+556.4。
實(shí)施例37 4-[1-乙基-3-(4-{[(苯基氨基)羰基]氨基}苯基)-1H-吡唑-4-基]-N-[2-(4-嗎啉基)乙基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺的制備 按照實(shí)施例1中所述的步驟，使用4-[3-(4-氨基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-N-[2-(4-嗎啉基)乙基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，得到標(biāo)題產(chǎn)物。ESMS[M+H]+579.6。
實(shí)施例38 4-[1-乙基-3-(4-{[(苯基氨基)羰基]氨基}苯基)-1H-吡唑-4-基]-N-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺的制備 按照實(shí)施例1中所述的步驟，使用4-[3-(4-氨基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-N-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+592.4。
實(shí)施例39 4-[1-乙基-3-(4-{[(苯基氨基)羰基]氨基}苯基)-1H-吡唑-4-基]-N-[2-(甲硫基)乙基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺的制備 按照實(shí)施例1中所述的步驟，使用4-[3-(4-氨基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-N-[2-(甲硫基)乙基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+540.4。
實(shí)施例40 N-(4-{1-乙基-4-[2-({[2-(4-嗎啉基)乙基]氨基}甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1H-吡唑-3-基}苯基)-N′-苯基脲的制備 按照中間體21中所述的步驟，使用N-(4-{1-乙基-4-[2-({[2-(4-嗎啉基)乙基]氨基}甲基)-1-(苯基磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1H-吡唑-3-基}苯基)-N′-苯基脲，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+565.4。
實(shí)施例41 N-(4-{4-[2-({[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1-乙基-1H-吡唑-3-基}苯基)-N′-苯基脲的制備 按照中間體21中所述的步驟，使用N-(4-{4-[2-({[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}甲基)-1-(苯基磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1-乙基-1H-吡唑-3-基}苯基)-N′-苯基脲，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+523.4。
實(shí)施例42 N-(4-{1-乙基-4-[2-({[2-(甲基磺?；?乙基]氨基}甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1H-吡唑-3-基}苯基)-N′-苯基脲的制備 按照中間體21中所述的步驟，使用N-(4-{1-乙基-4-[2-({[2-(甲基磺?；?乙基]氨基}甲基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1H-吡唑-3-基}苯基)-N′-苯基脲，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+558.4。
實(shí)施例43 N-[4-(4-{2-[(二甲基氨基)甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1-乙基-1H-吡唑-3-基)苯基]-N′-苯基脲的制備 按照中間體21中所述的步驟，使用N-(4-{4-[2-[(二甲基氨基)甲基]-1-(苯基磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1-乙基-1H-吡唑-3-基}苯基)-N′-苯基脲，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+480.4。
實(shí)施例44 N-{4-[1-乙基-4-(2-{[(2-羥乙基)氨基]甲基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N′-苯基脲的制備 按照中間體21中所述的步驟，使用N-(4-{1-乙基-4-[2-{[(2-羥乙基)氨基]甲基}-1-(苯基磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1H-吡唑-3-基}苯基)-N′-苯基脲，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+496.4。
實(shí)施例45 N-(4-{1-乙基-4-[2-({[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基]氨基}甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1H-吡唑-3-基}苯基)-N′-苯基脲的制備 按照中間體21中所述的步驟，使用N-(4-{1-乙基-4-[2-({[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基]氨基}甲基)-1-(苯基磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1H-吡唑-3-基}苯基)-N′-苯基脲，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+592.4。
實(shí)施例46a N-{4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-2-(2-噻吩基)乙酰胺的制備 按照實(shí)施例1中所述的步驟，使用4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯胺和噻吩-2-乙酰氯，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+428.4。
實(shí)施例46b N-{4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}環(huán)己烷甲酰胺的制備 按照實(shí)施例1中所述的步驟，使用4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯胺和環(huán)己烷甲酰氯，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+414.4。
實(shí)施例46c N-{4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}環(huán)戊烷甲酰胺的制備 按照實(shí)施例1中所述的步驟，使用4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯胺和環(huán)戊烷甲酰氯，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+400.4。
實(shí)施例46d N-{4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-2-苯乙酰胺的制備 按照實(shí)施例1中所述的步驟，使用4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯胺和苯乙酰氯，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+422.2。
實(shí)施例46e N-{4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}苯甲酰胺的制備 按照實(shí)施例1中所述的步驟，使用4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯胺和苯甲酰氯，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+408.2。
實(shí)施例46f N-(3-氯苯基)-N′-{4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}脲的制備 按照實(shí)施例1中所述的步驟，使用4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯胺和3-氯苯基異氰酸酯，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+457.2。
實(shí)施例46g N-環(huán)己基-N′-{4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}脲的制備 按照實(shí)施例1中所述的步驟，使用4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯胺和異氰酸環(huán)己酯，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+429.2。
實(shí)施例46h N-環(huán)戊基-N′-{4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}脲的制備 按照實(shí)施例47a中所述的步驟，使用4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯胺和異氰酸環(huán)戊酯，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+415.2。
實(shí)施例46i N-乙基-N′-{4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}脲的制備 按照實(shí)施例1中所述的步驟，使用4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯胺和異氰酸乙酯，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+375.2。
實(shí)施例46j N-(1，1-二甲基乙基)-N′-{4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}脲的制備 按照實(shí)施例1中所述的步驟，使用4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯胺和異氰酸叔丁酯，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+403.2。
實(shí)施例46k N-{4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N′-(苯基甲基)脲的制備 按照實(shí)施例1中所述的步驟，使用4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯胺和異氰酸芐酯，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+437.2。
實(shí)施例47 N′-{4-[4-(2-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]苯基}-N，N-二甲基脲的制備 向攪拌的4-[3-(4-氨基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-[3-(二甲基氨基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(1.0mmol)的四氫呋喃(15mL)溶液中加入對-硝基苯基氯甲酸酯(1.1mmol)。在室溫下攪拌1h后，加入2.0M二甲胺的四氫呋喃溶液(14mmol)。將該反應(yīng)在室溫下再攪拌1h，然后真空濃縮。將剩余的殘余物用氫氧化鈉水溶液研磨，過濾，用冷水洗，并真空干燥。通過Gilson反相HPLC純化，得到灰白色固體的標(biāo)題化合物(46％)。ESMS(M+H)+508.4。
實(shí)施例48 4-[3-(4-N-苯基氨基甲酰基氨基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-[3-(二甲基氨基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶的制備 向攪拌的4-[3-(4-氨基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-[3-(二甲基氨基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.34mmol)的四氫呋喃(5mL)溶液中加入異氰酸苯酯(0.41mmol)和兩滴Et3N。將該反應(yīng)在室溫下攪拌1h，并在真空下濃縮至干。將剩余的固體用(11)乙醚石油醚研磨，過濾，并真空干燥。通過Gilson反相HPLC純化，得到灰白色固體的標(biāo)題化合物(44％)。ESMS(M+H)+556.4。
實(shí)施例49 4-[3-(4-N-乙基氨基甲?；被交?-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-[3-(二甲基氨基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶的制備 按照實(shí)施例48中所述的步驟，使用異氰酸乙酯，并在室溫下攪拌2天，得到標(biāo)題產(chǎn)物。ESMS[M+H]+508.4。
實(shí)施例50 4-[3-(4-N，N-二甲基氨基甲?；被交?-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-[3-(N-嗎啉基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶的制備 按照實(shí)施例47中所述的步驟，使用4-[3-(4-氨基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-[3-(N-嗎啉基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，得到標(biāo)題化合物。ESMS(M+H)+550.4。
實(shí)施例51 4-[3-(4-N-苯基氨基甲?；被交?-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-[3-(N-嗎啉基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶的制備 按照實(shí)施例48中所述的步驟，使用4-[3-(4-氨基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-[3-(N-嗎啉基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，得到標(biāo)題化合物。ESMS(M+H)+598.6。
實(shí)施例52 4-[3-(4-N-乙基氨基甲?；被交?-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-[3-(N-嗎啉基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶的制備 按照實(shí)施例48中所述的步驟，使用4-[3-(4-氨基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-[3-(N-嗎啉基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶和異氰酸乙酯，得到標(biāo)題化合物。ESMS(M+H)+550.6。
實(shí)施例53 4-[3-(4-N-苯基氨基甲?；被交?-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-(4-乙酰氨基苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶的制備 向攪拌的4-[3-(4-N-苯基氨基甲?；被交?-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-(4-乙酰氨基苯基)-1-苯基磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.30mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入6.0N氫氧化鈉水溶液(0.66mmol)。將該反應(yīng)在70℃下攪拌8h，并冷卻至室溫。將該混濁的懸浮液用冷水(25mL)稀釋，過濾，用冷水沖洗，并真空干燥，得到白色固體的標(biāo)題產(chǎn)物(66％)。ESMS(M+H)+556.4。
實(shí)施例54 4-[3-(4-N-苯基氨基甲?；被交?-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-(3-乙酰氨基苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶的制備 按照中間體21中所述的步驟，使用4-[3-(4-N-苯基氨基甲?；被交?-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-(3-乙酰氨基苯基)-1-苯基磺?；?1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，得到標(biāo)題化合物。ESMS(M+H)+556.4。
實(shí)施例55 4-[3-(4-N-乙基氨基甲酰基氨基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-(3-乙酰氨基苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶的制備 按照實(shí)施例53中所述的步驟，使用4-[3-(4-N-乙基氨基甲酰基氨基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-(3-乙酰氨基苯基)-1-苯基磺?；?1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，得到標(biāo)題化合物。ESMS(M+H)+508.4。
實(shí)施例56 4-[3-(4-N，N-二甲基氨基甲酰基氨基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-[4-(二甲基氨基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶的制備 按照實(shí)施例47中所述的步驟，使用4-[3-(4-氨基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-[4-(二甲基氨基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，得到標(biāo)題化合物。ESMS(M+H)+508.4。
實(shí)施例57 4-[3-(4-N-苯基氨基甲?；被交?-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-[4-(二甲基氨基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶的制備 按照實(shí)施例48中所述的步驟，使用4-[3-(4-氨基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-[4-(二甲基氨基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，得到標(biāo)題化合物。ESMS(M+H)+556.4。
實(shí)施例58 4-[3-(4-N-乙基氨基甲酰基氨基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-[4-(二甲基氨基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶的制備 按照實(shí)施例48中所述的步驟，使用4-[3-(4-氨基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-[4-(二甲基氨基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶和異氰酸乙酯，得到標(biāo)題化合物。ESMS(M+H)+508.4。
實(shí)施例59 4-[3-(4-N，N-二甲基氨基甲?；被交?-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-[4-(N-嗎啉基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶的制備 按照實(shí)施例47中所述的步驟，使用4-[3-(4-氨基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-[4-(N-嗎啉基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，得到標(biāo)題化合物。ESMS(M+H)+550.4。
實(shí)施例60 4-[3-(4-N-苯基氨基甲?；被交?-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-[4-(N-嗎啉基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶的制備 按照實(shí)施例48中所述的步驟，使用4-[3-(4-氨基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-[4-(N-嗎啉基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，得到標(biāo)題化合物。ESMS(M+H)+598.4。
實(shí)施例61 4-[3-(4-N-乙基氨基甲酰基氨基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-[4-(N-嗎啉基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶的制備 按照實(shí)施例48中所述的步驟，使用4-[3-(4-氨基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-[4-(N-嗎啉基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶和異氰酸乙酯，得到標(biāo)題化合物。ESMS(M+H)+550.4。
實(shí)施例62 4-[3-(4-N-苯基氨基甲?；被交?-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-[2-(乙氧基羰基)-1-乙基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶的制備 按照實(shí)施例48中所述的步驟，使用4-[3-(4-氨基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-[2-(乙氧基羰基)-1-乙基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，得到標(biāo)題化合物。ESMS(M+H)+523.4。
實(shí)施例63 4-[3-(4-N-苯基氨基甲?；被交?-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-[2-羧基-1-乙基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶的制備 向攪拌的4-[3-(4-N-苯基氨基甲?；被交?-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-[2-(乙氧基羰基)-1-乙基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.2mmol)的1，4-二噁烷(4mL)溶液中加入1N氫氧化鈉水溶液(1mL)。將該反應(yīng)在室溫下攪拌18h，用1N鹽酸水溶液(1mL)中和，并真空濃縮。將剩余的殘余物用冷水研磨，過濾，用水洗，并真空干燥，得到白色固體的標(biāo)題化合物(85％)。ESMS(M+H)+495.4。
實(shí)施例64 4-[3-(4-N-苯基氨基甲?；被交?-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-{2-[N’(N-甲基哌嗪基)羰基]-1-乙基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶的制備 向4-[3-(4-N-苯基氨基甲?；被交?-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-[2-羧基-1-乙基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.12mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中加入N-甲基哌嗪(0.13mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺(0.14mmol)。將該反應(yīng)在室溫下攪拌18h，并蒸發(fā)至干。通過反相Gilson HPLC純化，得到白色固體的標(biāo)題化合物(25％)。ESMS(M+H)+577.4。
實(shí)施例65 N-乙基-N′-[4-(1-乙基-4-{2-[4-(1-吡咯烷基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯基]脲的制備 按照實(shí)施例48中所述的步驟，使用4-(1-乙基-4-{2-[4-(1-吡咯烷基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯胺和異氰酸乙酯，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+534.4。
實(shí)施例66 N′-[4-(1-乙基-4-{2-[4-(1-吡咯烷基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯基]-N，N-二甲基脲的制備 按照實(shí)施例47中所述的步驟，使用4-(1-乙基-4-{2-[4-(1-吡咯烷基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯胺，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+534.4。
實(shí)施例67 N-[4-(1-乙基-4-{2-[1-(4-嗎啉基羰基)-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯基]-N′-苯基脲的制備 按照中間體124以及然后實(shí)施例1中所述的步驟，使用4-(1-乙基-4-{2-[1-(4-嗎啉基羰基)-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯胺，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+617.4。
實(shí)施例68 N′-[4-(1-乙基-4-{2-[1-(4-嗎啉基羰基)-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯基]-N，N-二甲基脲的制備 按照實(shí)施例47中所述的步驟，使用4-(1-乙基-4-{2-[1-(4-嗎啉基羰基)-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯胺，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+569.6。
實(shí)施例69 N-[4-(4-{2-[1-(N，N-二甲基氨乙?；?-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1-乙基-1H-吡唑-3-基)苯基]-N′-苯基脲的制備 向N-(4-{1-乙基-4-[2-(1，2，3，6-四氫-4-吡啶基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1H-吡唑-3-基}苯基)-N′-苯基脲(0.23mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(3.0mL)溶液中加入EDC(0.39mmol)、HOBt(0.39mmol)、三乙胺(1.38mmol)，隨后加入N，N二甲基甘氨酸(0.39mmol)。將該反應(yīng)在室溫下攪拌16h。將該反應(yīng)倒入到乙酸乙酯中，并用飽和的碳酸氫鈉(2 x 10mL)洗。將有機(jī)層蒸發(fā)，并通過Gilson反相HPLC純化殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物。ESMS[M+H]+589.4。
實(shí)施例70 N′-(4-{1-乙基-4-[2-(1，2，3，6-四氫-4-吡啶基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1H-吡唑-3-基}苯基)-N，N-二甲基脲的制備 按照實(shí)施例47和實(shí)施例11中所述的步驟，使用4-{4-[3-(4-氨基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基}-3，6-二氫-1(2H)-吡啶羧酸1，1-二甲基乙基酯，得到標(biāo)題產(chǎn)物。ESMS[M+H]+456.4。
實(shí)施例71a N-[4-(1-乙基-4-{2-[4-(4-嗎啉基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯基]-2，2-二甲基丙酰胺的制備 將[4-(1-乙基-4-{2-[4-(4-嗎啉基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯基]胺(0.104mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液用三乙胺(0.3mmol)、DMAP(0.01mmol)和特戊酰氯(0.15mmol)處理。將該反應(yīng)在室溫下攪拌3h，并濃縮。將殘余物溶于乙酸乙酯(10mL)中，并用水洗(2 x 5mL)。將有機(jī)層濃縮，并將殘余物通過Gilson反相HPLC純化，得到白色粉末狀的標(biāo)題產(chǎn)物(82％)。ESMS[M+H]+563.2。
實(shí)施例71b N-[4-(1-乙基-4-{2-[4-(4-嗎啉基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯基]-2-甲基丙酰胺的制備 按照實(shí)施例71a中所述的步驟，使用二甲基乙酰氯，得到標(biāo)題產(chǎn)物。ESMS[M+H]+549.2。
實(shí)施例72 N1-[4-(1-乙基-4-{2-[4-(4-嗎啉基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯基]-N2，N2-二甲基甘氨酰胺的制備 將[4-(1-乙基-4-{2-[4-(4-嗎啉基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯基]胺(0.104mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液用二異丙基乙基胺(0.4mmol)，并然后用五氟苯基-N，N-二甲基甘氨酸酯(glycinate)(0.104mmol)處理。將該反應(yīng)攪拌18h，并直接在Gilson反相HPLC上純化，得到黃色固體的標(biāo)題產(chǎn)物(57％)。ESMS[M+H]+564.2。
實(shí)施例73a N-[4-(1-乙基-4-{2-[4-(4-嗎啉基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯基]-1-吡咯烷甲酰胺的制備 將[4-(1-乙基-4-{2-[4-(4-嗎啉基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯基]胺(0.204mmol)的四氫呋喃(1mL)溶液用三乙胺(0.8mmol)和氯甲酸異丙烯基酯(0.3mmol)處理。將該反應(yīng)攪拌3h，然后加入吡咯烷(2mmol)，并將該反應(yīng)在50℃下加熱18h。將該反應(yīng)真空濃縮，并再溶于二氯甲烷(20mL)中，并用水洗(2 x 10mL)。蒸發(fā)二氯甲烷，得到粗產(chǎn)物，將其使用Gilson反相HPLC純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物(37％)。ESMS[M+H]+576.2。
實(shí)施例73b N-[4-(1-乙基-4-{2-[4-(4-嗎啉基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯基]-1-哌啶甲酰胺的制備 按照實(shí)施例73a中所述的步驟，使用哌啶，得到標(biāo)題產(chǎn)物(33％)。ESMS[M+H]+590.2。
實(shí)施例73c N-[4-(1-乙基-4-{2-[4-(4-嗎啉基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯基]-4-嗎啉甲酰胺的制備 按照實(shí)施例73a中所述的步驟，使用嗎啉，得到標(biāo)題產(chǎn)物(33％)。ESMS[M+H]+592.2。
實(shí)施例73d N-[4-(1-乙基-4-{2-[4-(4-嗎啉基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯基]-4-甲基-1-哌嗪甲酰胺的制備 按照實(shí)施例73a中所述的步驟，使用1-甲基哌嗪，得到標(biāo)題產(chǎn)物(34％)。ESMS[M+H]+605.2。
實(shí)施例73e N-[4-(1-乙基-4-{2-[4-(4-嗎啉基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯基]-4-硫嗎啉甲酰胺的制備 按照實(shí)施例73a中所述的步驟，使用硫嗎啉，得到標(biāo)題產(chǎn)物(32％)。ESMS[M+H]+608.2。
實(shí)施例74a N-(4-{4-[3-(4-{[(二甲基氨基)羰基]氨基}苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基}苯基)甲磺酰胺的制備 按照中間體21中所述的步驟，使用N-{4-[4-[3-(4-{[(二甲基氨基)羰基]氨基}苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]苯基}甲磺酰胺，得到標(biāo)題產(chǎn)物。ESMS[M+H]+544.4。
實(shí)施例74b N-(3-{4-[3-(4-{[(二甲基氨基)羰基]氨基}苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基}苯基)甲磺酰胺的制備 按照中間體21中所述的步驟，使用N-{3-[4-[3-(4-{[(二甲基氨基)羰基]氨基}苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-1-(苯基磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]苯基}甲磺酰胺，得到標(biāo)題產(chǎn)物。ESMS[M+H]+544.4。
實(shí)施例74c N′-[4-(1-乙基-4-{2-[3-(4-嗎啉基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯基]-N，N-二甲基脲的制備 按照中間體21中所述的步驟，使用N′-(4-{1-乙基-4-[2-[3-(4-嗎啉基)苯基]-1-(苯基磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1H-吡唑-3-基}苯基)-N，N-二甲基脲，得到標(biāo)題產(chǎn)物。ESMS[M+H]+536.4。
實(shí)施例74d N′-[4-(1-乙基-4-{2-[4-(4-嗎啉基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯基]-N，N-二甲基脲的制備 按照中間體21中所述的步驟，使用N′-(4-{1-乙基-4-[2-[4-(4-嗎啉基)苯基]-1-(苯基磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1H-吡唑-3-基}苯基)-N，N-二甲基脲，得到標(biāo)題產(chǎn)物。ESMS[M+H]+536.4。
實(shí)施例74e N′-[4-(4-{2-[3-(二甲基氨基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1-乙基-1H-吡唑-3-基)苯基]-N，N-二甲基脲的制備 按照中間體21中所述的步驟，使用N′-(4-{4-[2-[3-(二甲基氨基)苯基]-1-(苯基磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1-乙基-1H-吡唑-3-基}苯基)-N，N-二甲基脲，得到標(biāo)題產(chǎn)物。ESMS[M+H]+494.4。
實(shí)施例74f N′-[4-(4-{2-[4-(二甲基氨基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1-乙基-1H-吡唑-3-基)苯基]-N，N-二甲基脲的制備 按照中間體21中所述的步驟，使用N′-(4-{4-[2-[4-(二甲基氨基)苯基]-1-(苯基磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1-乙基-1H-吡唑-3-基}苯基)-N，N-二甲基脲，得到標(biāo)題產(chǎn)物。ESMS[M+H]+494.4。
實(shí)施例74g N′-[4-(1-乙基-4-{2-[6-(4-嗎啉基)-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯基]-N，N-二甲基脲的制備 按照中間體21中所述的步驟，使用N′-(4-{1-乙基-4-[2-[6-(4-嗎啉基)-3-吡啶基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1H-吡唑-3-基}苯基)-N，N-二甲基脲，得到標(biāo)題產(chǎn)物。ESMS[M+H]+537.4。
實(shí)施例75 4-[3-(4-N，N-二甲基氨基甲?；被交?-1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-[4-(N-嗎啉基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶的制備 按照實(shí)施例47中所述的步驟，使用4-[3-(4-氨基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-[3-(二甲基氨基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+566.4。
實(shí)施例76 4-[3-(4-N，N-二甲基氨基甲?；被交?-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-[3-(N-吡咯烷基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶的制備 按照實(shí)施例47中所述的步驟，使用4-[3-(4-氨基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-[3-(二甲基氨基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+534.4。
實(shí)施例77 N′-{4-[4-(2-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]苯基}-N，N-二甲基脲的制備 按照中間體100以及然后中間體21中所述的步驟，使用N，N-二甲基-1-{4-[1-(苯基磺酰基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜戊環(huán)-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]苯基}甲胺和N’-[4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基]-N，N-二甲基脲，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+494.6。
實(shí)施例78 N′-{4-[4-(2-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N，N-二甲基脲的制備 按照中間體100以及然后中間體21中所述的步驟，使用N，N-二甲基-1-{4-[1-(苯基磺?；?-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜戊環(huán)-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]苯基}甲胺和N’-{4-[4-溴-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N，N-二甲基脲，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+522.6。
實(shí)施例79 N-{4-[4-(2-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]苯基}-1-吡咯烷甲酰胺的制備 按照實(shí)施例5a中所述的步驟，使用吡咯烷和[(4-{4-[3-(4-氨基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基}苯基)甲基]二甲胺，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+520.2。
實(shí)施例80 N-{4-[4-(2-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-1-吡咯烷甲酰胺的制備 按照實(shí)施例5a中所述的步驟，使用吡咯烷和[(4-{4-[3-(4-氨基苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基}苯基)甲基]二甲胺，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+547.4。
實(shí)施例81 N-[4-(1-乙基-4-{2-[4-(4-嗎啉基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯基]-4-硫嗎啉甲酰胺1，1-二氧化物的制備 向冷卻至5℃的4-(1-乙基-4-{2-[4-(4-嗎啉基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯胺(0.25mmol)的無水THF(2mL)溶液中加入三乙胺(4mmol)和氯甲酸異丙烯基酯(0.5mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。加入硫嗎啉1，1-二氧化物(2.5mmol)，并將該反應(yīng)在50℃下加熱三天。將粗反應(yīng)產(chǎn)物通過反相色譜法純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物(30％)。ESMS[M+H]+640.0。
實(shí)施例82 N-{4-[4-(2-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]苯基}-N′-苯基脲的制備 按照實(shí)施例48中所述的步驟，使用[4-(1-乙基-4-{2-[3-(1-吡咯烷基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯基]胺，得到灰白色固體的標(biāo)題化合物(166mg，66％)。ESMS[M+H]+582.7。
實(shí)施例83 N-{4-[4-(2-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]苯基}-N′-乙基脲的制備 按照實(shí)施例48中所述的步驟，使用[4-(1-乙基-4-{2-[3-(]-吡咯烷基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯基]胺和異氰酸乙酯，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+534.5。
實(shí)施例84 N-[4-(1-乙基-4-{2-[3-(1-吡咯烷基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯基]-2-甲基丙酰胺 按照實(shí)施例95中所述的制備，使用4-(1-乙基-4-{2-[3-(1-吡咯烷基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯胺，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+533.0。
實(shí)施例85 N′-(4-{1-乙基-4-[2-(1，2，3，4-四氫-7-異喹啉基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1H-吡唑-3-基}苯基)-N，N-二甲基脲的制備 按照實(shí)施例11中所述的步驟，使用N′-(4-{4-[2-(2-乙?；?1，2，3，4-四氫-7-異喹啉基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1-乙基-1H-吡唑-3-基}苯基)-N，N-二甲基脲的乙醇溶液，于100℃，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+507.4。
實(shí)施例86 N′-(4-{4-[2-(2-乙酰基-1，2，3，4-四氫-7-異喹啉基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1-乙基-1H-吡唑-3-基}苯基)-N，N-二甲基脲的制備 按照中間體21中所述的步驟，使用N′-(4-{4-[2-(2-乙?；?1，2，3，4-四氫-7-異喹啉基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1-乙基-1H-吡唑-3-基}苯基)-N，N-二甲基脲，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+549.4。
實(shí)施例87 N，N-二甲基-N′-[4-(1-甲基-4-{2-[4-(1-吡咯烷基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯基]脲的制備 按照中間體101中所述的步驟，使用N′-(4-{4-[2-(4-甲?；交?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-基}苯基)-N，N-二甲基脲和吡咯烷，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+520.4。
實(shí)施例88 N′-(4-{4-[2-(4-{[乙基(2-羥乙基)氨基]甲基}苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-基}苯基)-N，N-二甲基脲的制備 按照中間體101中所述的步驟，使用N′-(4-{4-[2-(4-甲?；交?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-基}苯基)-N，N-二甲基脲和2-(乙基氨基)乙醇，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+538.4。
實(shí)施例89 N，N-二乙基-N′-{4-[1-乙基-4-(2-{4-[(甲基氨基)甲基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}脲的制備 按照實(shí)施例96中所述的步驟，使用[(4-{4-[3-(4-氨基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基}苯基)甲基]二甲胺，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+536.4。
實(shí)施例90 N，N-二甲基-N′-[4-(4-{2-[4-(1-吡咯烷基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯基]脲的制備 按照中間體101中所述的步驟，使用N′-(4-{4-[2-(4-甲?；交?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1H-吡唑-3-基}苯基)-N，N-二甲基脲和吡咯烷，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+506.4。
實(shí)施例91 N′-(4-{1-乙基-4-[2-(2-甲基-1，2，3，4-四氫-7-異喹啉基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1H-吡唑-3-基}苯基)-N，N-二甲基脲的制備 按照中間體21中所述的步驟，使用N′-(4-{1-乙基-4-[2-(2-甲基-1，2，3，4-四氫-7-異喹啉基)-1-(苯基磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1H-吡唑-3-基}苯基)-N，N-二甲基脲，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+520.6。
實(shí)施例92 N′-{4-[1-乙基-4-(2-{4-[2-(1-吡咯烷基)乙基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N，N-二甲基脲的制備 按照中間體21中所述的步驟，使用N′-{4-[1-乙基-4-(1-(苯基磺酰基)-2-{4-[2-(1-吡咯烷基)乙基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N，N-二甲基脲，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+548.4。
實(shí)施例93 N-{4-[4-(2-{5-[(二甲基氨基)甲基]-2-甲基苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]苯基}-N′-苯基脲的制備 按照實(shí)施例48中所述的步驟，使用[(3-{4-[3-(4-氨基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基}-4-甲基苯基)甲基]二甲胺，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+570.4。
實(shí)施例94 N′-(4-{4-(2-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1-[2-(甲基氨基)乙基]-1H-吡唑-3-基}苯基)-N，N-二甲基脲的制備 按照實(shí)施例47中所述的步驟，使用{2-[3-(4-氨基苯基)-4-(2-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}甲基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯，并然后通過使用50％TFA的CH2Cl2溶液(20mL)處理30分鐘來進(jìn)行Boc脫保護(hù)。濃縮并通過Gilson HPLC純化該殘余物，得到黃色固體的標(biāo)題化合物(49％)。ESMS[M+H]+537.4。
實(shí)施例95 N-[4-(1-乙基-4-{2-[4-(1-吡咯烷基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯基]-2-甲基丙酰胺的制備 向4-(1-乙基-4-{2-[4-(1-吡咯烷基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯胺(280mg，0.61mmol)在干燥CH2Cl2(6mL)中的混濁的橙色混合物中加入TEA(253μL，1.82mmol)、DMAP(4mg，0.03mmol)和2-甲基丙酰氯(77μL，0.73mmol)。將該反應(yīng)在室溫下攪拌15min，用水終止，并用CH2Cl2和鹽水稀釋。將水層用CH2Cl2，隨后用1％MeOH的CH2Cl2溶液萃取，干燥合并的萃取物(Na2SO4)，過濾并減壓濃縮。將殘余物通過Gilson反相HPLC(MeCN/H2O，含有0.1％TFA)純化。將該干凈的級(jí)分用NaHCO3水溶液中和，用三份CH2Cl2隨后用1％MeOH的CH2Cl2溶液萃取，干燥(Na2SO4)，過濾并減壓濃縮，得到139mg(43％)黃色固體的標(biāo)題產(chǎn)物。ESMS[M+H]+533.4。
實(shí)施例96 N，N-二乙基-N′-[4-(1-乙基-4-{2-[4-(1-吡咯烷基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯基]脲 向4-(1-乙基-4-{2-[4-(1-吡咯烷基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯胺(350mg，0.76mmol)在干燥THF(8mL)中的混濁混合物中加入4-硝基苯基氯甲酸酯(168mg，0.83mmol)。將生成的漿狀物在室溫下攪拌45min，并加入二乙基胺(0.32mL，3.03mmol)。1小時(shí)后，將該反應(yīng)減壓濃縮，并用1N NaOH和EtOAc稀釋。將水層用三份EtOAc隨后用5％MeOH的EtOAc溶液萃取，并將合并的萃取物干燥(Na2SO4)，過濾并減壓濃縮。將殘余物通過Gilson反相HPLC(MeCN/H2O，含有0.1％TFA)純化，得到159mg(32％)的雙-TFA鹽形式的標(biāo)題產(chǎn)物(黃色固體)。ESMS[M+H]+562.4。
實(shí)施例97 N，N-二乙基-N′-[4-(1-乙基-4-{2-[3-氟-4-(1-吡咯烷基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯基]脲的制備 按照實(shí)施例96中所述的步驟，使用[4-(1-乙基-4-{2-[3-氟-4-(1-吡咯烷基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯基]胺，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+580.6。
實(shí)施例98 N，N-二乙基-N′-[4-(1-乙基-4-{2-[4-氟-3-(1-吡咯烷基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯基]脲的制備 按照實(shí)施例96中所述的步驟，使用[4-(1-乙基-4-{2-[4-氟-3-(1-吡咯烷基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯基]胺，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+580.6。
實(shí)施例99 N-{4-[4-[2-(4-{[4-(2-羥乙基)-1-哌嗪基]甲基}苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-2-甲基丙酰胺的制備 按照實(shí)施例95中所述的步驟，使用2-{4-[(4-{4-[3-(4-氨基苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}乙醇，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+606.6。
實(shí)施例100 N′-[4-(1-乙基-4-{2-[3-(羥基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯基]-N，N-二甲基脲的制備 按照實(shí)施例47中所述的步驟，使用(3-{4-[3-(4-氨基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基}苯基)甲醇，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+481.4。
實(shí)施例101 N-[4-(1-乙基-4-{2-[4-(1-吡咯烷基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯基]-2，2-二甲基丙酰胺的制備 按照實(shí)施例95中所述的步驟，使用三甲基乙酰氯，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+547.4。
實(shí)施例102 N′-(4-{1-乙基-4-[2-(4-{[乙基(2-羥乙基)氨基]甲基}苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1H-吡唑-3-基}苯基)-N，N-二甲基脲 按照實(shí)施例47中所述的步驟，使用2-[({4-[3-(4-氨基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基}甲基)(乙基)氨基]乙醇和2M二甲胺的THF溶液，得到標(biāo)題化合物。ESMS(M+H)+552.4。
實(shí)施例103 N，N-二乙基-N′-(4-{1-乙基-4-[2-(4-{[乙基(2-羥乙基)氨基]甲基}苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1H-吡唑-3-基}苯基)脲的制備 按照實(shí)施例96中所述的步驟，使用2-[({4-[3-(4-氨基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基}甲基)(乙基)氨基]乙醇和二乙基胺，得到標(biāo)題化合物。ESMS(M+H)+580.4。
實(shí)施例104 N-(4-{1-乙基-4-[2-(4-{[乙基(2-羥乙基)氨基]甲基}苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1H-吡唑-3-基}苯基)-1-吡咯烷甲酰胺的制備 按照實(shí)施例47中所述的步驟，使用2-[({4-[3-(4-氨基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基}甲基)(乙基)氨基]乙醇和吡咯烷，得到標(biāo)題化合物。ESMS(M+H)+578.4。
實(shí)施例105 N′-{4-[1-乙基-4-(2-{3-[2-(1-吡咯烷基)乙基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N，N-二甲基脲的制備 在0℃下，向攪拌的N′-[4-(1-乙基-4-{2-[3-(2-羥乙基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯基]-N，N-二甲基脲(210mg，0.42mMol)的CH2Cl2(15mL)溶液中加入Et3N(120μL，0.86mmol)和甲磺酰氯(40μL，0.52mmol)。攪拌3h后，加入吡咯烷(2mL，24mmol)。將該反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝兀瑪嚢?8h，并在真空下蒸發(fā)至干。通過Gilson HPLC純化，得到淡黃色固體的標(biāo)題化合物(25％)。ESMS[M+H]+548.4。
實(shí)施例106 N-[4-(1-乙基-4-{2-[4-(1-吡咯烷基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯基]-1-吡咯烷甲酰胺的制備 按照實(shí)施例47中所述的步驟，使用[4-(1-乙基-4-{2-[4-(1-吡咯烷基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯基]胺和吡咯烷，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+560.4。
實(shí)施例107 N′-{4-[4-[2-(4-{[乙基(2-羥乙基)氨基]甲基}苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N，N-二甲基脲 按照實(shí)施例47中所述的步驟，使用2-[[(4-{4-[3-(4-氨基苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基}苯基)甲基](乙基)氨基]乙醇，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+566.4。
實(shí)施例108 N-(4-{4-[2-(4-{[4-(2-羥乙基)-1-哌嗪基]甲基}苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-基}苯基)-1-吡咯烷甲酰胺的制備 按照實(shí)施例47中所述的步驟，使用2-{4-[(4-{4-[3-(4-氨基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}乙醇和吡咯烷，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+605.6。
實(shí)施例109 N，N-二乙基-N′-(4-{4-[2-(4-{[4-(2-羥乙基)-1-哌嗪基]甲基}苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-基}苯基)脲的制備 按照實(shí)施例96中所述的步驟，使用2-{4-[(4-{4-[3-(4-氨基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}乙醇，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+607.6。
實(shí)施例110 N′-(4-{4-[2-(4-{[4-(2-羥乙基)-1-哌嗪基]甲基}苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-基}苯基)-N，N-二甲基脲的制備 按照實(shí)施例47中所述的步驟，使用2-{4-[(4-{4-[3-(4-氨基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}乙醇，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+579.6。
實(shí)施例111 N，N-二乙基-N′-{4-[4-[2-(4-{[乙基(2-羥乙基)氨基]甲基}苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-3-基]苯基}脲 按照實(shí)施例96中所述的步驟，使用2-[[(4-{4-[3-(4-氨基苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基}苯基)甲基](乙基)氨基]乙醇和N，N-二乙基胺，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+594.6。
實(shí)施例112 N，N-二乙基-N′-{4-[4-[2-(4-{[4-(2-羥乙基)-1-哌嗪基]甲基}苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-3-基]苯基}脲的制備 按照實(shí)施例96中所述的步驟，使用2-{4-[(4-{4-[3-(4-氨基苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}乙醇，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+635.6。
實(shí)施例113 N′-{4-[4-[2-(4-{[4-(2-羥乙基)-1-哌嗪基]甲基}苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N，N-二甲基脲的制備 按照實(shí)施例47中所述的步驟，使用二甲胺和2-{4-[(4-{4-[3-(4-氨基苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}乙醇，得到標(biāo)題化合物。ESMS{M+H]+607.7。
實(shí)施例114 N，N-二乙基-N′-[4-(1-(1-甲基乙基)-4-{2-[4-(1-吡咯烷基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯基]脲的制備 按照實(shí)施例96中所述的步驟，使用4-(1-(1-甲基乙基)-4-{2-[4-(1-吡咯烷基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯胺，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+＝576.4。
實(shí)施例115 N-(4-{4-[2-(4-{[乙基(2-羥乙基)氨基]甲基}苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-基}苯基)-1-吡咯烷甲酰胺的制備 按照中間體21中所述的步驟，使用N-(4-{4-[2-(4-{[乙基(2-羥乙基)氨基]甲基}苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-基}苯基)-1-吡咯烷甲酰胺，并攪拌30分鐘，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+564.3。
實(shí)施例116 N，N-二乙基-N′-(4-{1-乙基-4-[2-(4-{[4-(2-羥乙基)-1-哌嗪基]甲基}苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1H-吡唑-3-基}苯基)脲 按照實(shí)施例96中所述的步驟，使用2-{4-[(4-{4-[3-(4-氨基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}乙醇和二乙基胺，得到標(biāo)題化合物。ESMS(M+H)+551.4。
實(shí)施例117 N，N-二乙基-N′-(4-{4-[2-(4-{[乙基(2-羥乙基)氨基]甲基}苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-基}苯基)脲的制備 按照實(shí)施例96中所述的步驟，使用2-[[(4-{4-[3-(4-氨基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基}苯基)甲基](乙基)氨基]乙醇，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+566.4。
實(shí)施例118 N，N-二甲基-N′-[4-(1-(1-甲基乙基)-4-{2-[4-(1-吡咯烷基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯基]脲 按照實(shí)施例47中所述的步驟，使用4-(1-(1-甲基乙基)-4-{2-[4-(1-吡咯烷基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯胺，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+＝548.4。
實(shí)施例119 2-甲基-N-[4-(1-(1-甲基乙基)-4-{2-[4-(1-吡咯烷基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯基]丙酰胺 按照實(shí)施例95中所述的步驟，使用4-(1-(1-甲基乙基)-4-{2-[4-(1-吡咯烷基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯胺，得到標(biāo)題化合物。[M+H]+＝547.4。
實(shí)施例120 N-{4-[4-[2-(4-{[4-(2-羥乙基)-1-哌嗪基]甲基}苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-1-吡咯烷甲酰胺的制備 按照實(shí)施例47中所述的步驟，使用2-{4-[(4-{4-[3-(4-氨基苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}乙醇和吡咯烷，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+633.7。
實(shí)施例121 N′-[4-(1-乙基-4-{2-[3-(2-羥乙基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯基]-N，N-二甲基脲的制備 按照實(shí)施例47中所述的步驟，使用2-(3-{4-[3-(4-氨基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基}苯基)乙醇，得到標(biāo)題化合物。[M+H]+495.4。
實(shí)施例122 N′-(4-{1-乙基-4-[2-(3-甲?；交?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1H-吡唑-3-基}苯基)-N，N-二甲基脲的制備 按照中間體102以及然后按照實(shí)施例47中所述的步驟，使用3-[4-[1-乙基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1-(苯基磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]苯甲醛，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+479.0。
實(shí)施例123 N′-{4-[1-乙基-4-(2-{3-[(甲基氨基)甲基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N，N-二甲基脲 按照中間體101中所述的步驟，使用N′-(4-{1-乙基-4-[2-(3-甲?；交?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1H-吡唑-3-基}苯基)-N，N-二甲基脲和2M二甲胺，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+494.0。
實(shí)施例124 N′-{4-[4-(2-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N，N-二乙基脲的制備 按照實(shí)施例96中所述的步驟，使用[(4-{4-[3-(4-氨基苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基}苯基)甲基]二甲胺，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+550.4。
實(shí)施例125 N′-{4-[4-(2-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]苯基}-N，N-二乙基脲 按照實(shí)施例96中所述的步驟，使用[(4-{4-[3-(4-氨基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基}苯基)甲基]二甲胺，得到標(biāo)題化合物。MS[M+H]+522.3。
實(shí)施例126 N′-(4-{4-(2-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1-[2-(甲基氨基)乙基]-1H-吡唑-3-基}苯基)-N，N-二甲基脲的制備 向{2-[3-(4-{[(二甲基氨基)羰基]氨基}苯基)-4-(2-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}甲基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(1.05g，1.65mmol)中加入25％TFA的CH2Cl2溶液(25mL)。將該反應(yīng)在室溫下攪拌1h，并在真空下蒸發(fā)至干。用(11)Et2O/石油醚研磨，過濾，并真空干燥，得到黃色固體的標(biāo)題化合物(1.39g，95％)。ESMS[M+H]+537.3。
實(shí)施例127 N′-(4-{4-{2-[3-(羥基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1-[2-(甲基氨基)乙基]-1H-吡唑-3-基}苯基)-N，N-二甲基脲的制備 按照實(shí)施例47中所述的步驟，使用[2-(3-(4-氨基苯基)-4-{2-[3-(羥基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-1-基)乙基]甲基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+510.3。
實(shí)施例128 N-{2-[3-(4-{[(二甲基氨基)羰基]氨基}苯基)-4-(2-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-N-甲基乙酰胺的制備 在攪拌下于室溫，向N′-(4-{4-(2-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1-[2-(甲基氨基)乙基]-1H-吡唑-3-基}苯基)-N，N-二甲基脲3TFA(300mg，0.34mMol)的MeOH(10mL)溶液中加入1N NaOH水溶液和Ac2O(40μL，0.42mMol)。攪拌30分鐘后，將該反應(yīng)用水稀釋，用1N NaOH水溶液(0.4mL)堿化，用(9:1)CHCl3/iPrOH萃取，干燥(Na2SO4)，過濾，并在真空下蒸發(fā)至干。用(1:1)Et2O和石油醚研磨，過濾并真空干燥，得到灰白色固體的標(biāo)題化合物(177mg，90％)。ESMS[M+H]+579.7。
實(shí)施例129 N′-{4-[1-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-(2-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N，N-二甲基脲的制備 在攪拌下于室溫，向N′-(4-{4-(2-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1-[2-(甲基氨基)乙基]-1H-吡唑-3-基}苯基)-N，N-二甲基脲.3TFA(300mg，0.34mMol)的MeOH(10mL)溶液中加入1N NaOH水溶液(1.1mL，1.1mMol)，37wt.％CH2O的水溶液(50μL，0.67mMol)和20％Pd(OH)2/C(Pearlman’s催化劑)(～10mg)。系上H2氣球，并將該反應(yīng)在室溫下攪拌3天。將該反應(yīng)在真空下蒸發(fā)至干，溶于(91)CHCl3/iPrOH(15mL)中，并用過量的甲基靛紅酸酐聚苯乙烯樹脂(～500mg，>1.8mMol/g)處理。在室溫下攪拌4h后，將該反應(yīng)過濾，用(91)CHCl3/iPrOH沖洗，并將濾液在真空下濃縮至干。通過Gilson HPLC純化，得到白色固體的標(biāo)題化合物(56.6mg，30％)。ESMS[M+H]+551.6。
實(shí)施例130 N′-(4-{4-[2-(4-羥基-4-哌啶基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-基}苯基)-N，N-二甲基脲的制備 按照實(shí)施例47中所述的步驟，使用4-{4-[3-(4-氨基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基}-4-羥基-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+460.2。
實(shí)施例131 N，N-二甲基-N’-(4-{1-(1-甲基乙基)-4-[2-(3-吡啶基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1H-吡唑-3-基}苯基)脲的制備 按照實(shí)施例47中所述的步驟，使用4-{1-(1-甲基乙基)-4-[2-(3-吡啶基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1H-吡唑-3-基}苯胺，得到標(biāo)題化合物ESMS[M+H]+466.2。
實(shí)施例132 N，N-二甲基-N′-[4-(1-甲基-4-{2-[2-(1-哌嗪基)-5-嘧啶基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯基]脲的制備 向4-(5-{4-[3-(4-{[(二甲基氨基)羰基]氨基}苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基}-2-嘧啶基)-1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙基酯(0.0883mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入三氟乙酸(1ml)，并將生成的溶液在室溫下攪拌4小時(shí)。濃縮并通過反相HPLC純化，得到黃色固體的標(biāo)題化合物(43％)。ESMS[M+H]+523.2。
實(shí)施例133 N，N-二甲基-N′-[4-(1-甲基-4-{2-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-5-嘧啶基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯基]脲的制備 按照實(shí)施例47中所述的步驟，使用[4-(1-甲基-4-{2-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-5-嘧啶基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯基]胺，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+537.2。
實(shí)施例134 N’-{4-[1-[2-二甲基氨基)乙基]-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N，N-二甲基脲的制備 按照中間體102中所述的步驟，使用N，N-二甲基-2-{3-(4-硝基苯基)-4-[1-(苯基磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1H-吡唑-1-基}乙胺，并然后按照實(shí)施例47中所述的步驟，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+418.2。
實(shí)施例135 N′-{4-[4-(2-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]苯基}-N，N-二甲基脲的另外的制備方法 實(shí)施例47的化合物也可按照如下進(jìn)行制備 a).{3-[4-溴-1-(苯基磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]苯基}甲醇
在大的壓力瓶中(～1L)加入4-溴-2-碘-1-(苯基磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(10g，來自CiVenti的純度為90％的一批，19.4mMol)、3-(羥基甲基)苯硼酸(3.3g，21.7mMol)、二噁烷(200mL)、飽和的NaHCO3水溶液(50mL)和Pd(PPh3)4(1.0g，0.86mMol)。向該反應(yīng)中通入N2，蓋上蓋子并于110℃攪拌18h。冷卻至室溫后，將該反應(yīng)真空濃縮，溶于EtOAc中，用H2O、鹽水洗，干燥(Mg2SO4)，過濾并在真空下蒸發(fā)至干。
將上述反應(yīng)使用4-溴-2-碘-1-苯基磺?；?1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(15g，來自CiVenti的純度為90％的一批，29.1mMol)和3-(羥基甲基)苯硼酸(第一次4.0g，26.3mMol；然后第二次3.7g，24.3mMol)重復(fù)兩次以上。在兩次反應(yīng)中使用二噁烷(300mL)、飽和的NaHCO3(75mL)水溶液和Pd(PPh3)4(1.0g，0.86mMol)。在每個(gè)反應(yīng)中雙偶聯(lián)的副產(chǎn)物的量分別由26％降至15％和13％(由LCMS確定)。將所有的三個(gè)反應(yīng)的產(chǎn)物(由總共40g的4-溴-2-碘-1-苯基磺?；?1H-吡咯并[2，3-b]吡啶所生成的，來自CiVenti的純度為90％的一批＝36g，77.7mMol)合并，并通過快速硅膠色譜法(10至15％EtOAc/CH2Cl2)純化，得到白色固體的標(biāo)題化合物(22.77g，66％)。MS(ES)m/e443.2(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.27(d，J＝5.1Hz，1H)，7.85-7.91(m，2H)，7.70(t，J＝7.5Hz，1H)，7.63(d，J＝5.3Hz，1H)，7.59(明顯的(app.)t，J＝7.8Hz，2H)，7.53(s，1H)，7.44-7.50(m，3H)，6.75(s，1H)，5.35(t，J＝5.8Hz，1H)，4.62(d，J＝5.8Hz，2H)。
b).{3-[4-[1-乙基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1-(苯基磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]苯基}甲醇
在大的壓力瓶中(～1L)加入{3-[4-溴-1-(苯基磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]苯基}甲醇(22.75g，51.3mMol)、1-乙基-3-(4-硝基苯基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜戊環(huán)-2-基)-1H-吡唑(21.0g，純度為～85％的一批，52.0mMol，中間體5)、二噁烷(400mL)、飽和的NaHCO3水溶液(120mL)和Pd(PPh3)4(1.5g，1.3mMol)。將該反應(yīng)用N2沖洗，蓋上蓋子，并于110℃下攪拌16h。冷卻至室溫后，將該反應(yīng)真空濃縮，溶于EtOAc中，用H2O、鹽水洗，干燥(Mg2SO4)，過濾，并在真空下蒸發(fā)至干。通過快速硅膠色譜法(20至30％EtOAc/CH2Cl2)純化，得到黃色固體的標(biāo)題化合物(26.90g，90％)。MS(ES)m/e 580.4(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)

8.34(s，1H)，8.32(d，J＝5.1Hz，1H)，8.15(明顯的d，2H)，7.89(d，J＝7.3Hz，2H)，7.74(t，J＝7.5Hz，1H)，7.61(明顯的t，J＝7.8Hz，2H)，7.54(明顯的d，2H)，7.39-7.43(m，2H)，7.32-7.36(m，2H)，7.06(d，J＝5.1Hz，1H)，6.52(s，1H)，5.31(t，J＝5.6Hz，1H)，4.57(d，J＝5.3Hz，2H)，4.26(q，J＝7.2Hz，2H)，1.47(t，J＝7.3Hz，3H)。
c).(3-{4-[3-(4-氨基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基}苯基)甲醇
向{3-[4-[1-乙基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1-(苯基磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]苯基}甲醇(26.90g，46.4mMol)的MeOH(400mL)溶液中加入20％Pd(OH)2/C(Pearlman’s催化劑)(～3.0g)。系上兩個(gè)H2氣球，并將反應(yīng)在室溫下攪拌18h(反應(yīng)混合物的LCMS顯示存在31％的所需的苯胺(M+H)+＝550.3，50％的羥基胺中間體(M+H)+＝566.2和20％的起始物和亞硝基中間體(M+H)+＝580.4和564.1)。加入另外的3.0g的Pearlman’s催化劑，并將該反應(yīng)在H2下再攪拌30h。(LCMS顯示該反應(yīng)已經(jīng)完成，殘留有<3％的部分還原的中間體。隨后將反應(yīng)在50psiH2下，在Parr反應(yīng)器中，在室溫下過夜，顯示該反應(yīng)完成)。將該反應(yīng)通過

填料過濾，用MeOH沖洗，并真空濃縮。將剩余的殘余物溶于MeOH(300mL)中，并用6NNaOH水溶液(25mL，150mMol)處理。將該反應(yīng)攪拌，并在70℃下加熱8h，冷卻至室溫，并在真空下濃縮接近干燥。將該漿料用冷水研磨，過濾，用冷水洗，并真空干燥。通過硅膠快速色譜法純化(5至15％MeOH/CHCl3)(產(chǎn)物在柱上慢慢溶解)，得到黃色固體的標(biāo)題化合物(16.19g，85％)。MS(ES)m/e 410.4(M+H)+；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)

12.11(d，J＝1.8Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.05(d，J＝5.1Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.78(d，J＝7.8Hz，1H)，7.41(t，J＝7.7Hz，1H)，7.31(d，J＝7.6Hz，1H)，7.08(d，J＝8.6Hz，2H)，6.81(d，J＝2.3Hz，1H)，6.80(d，J＝5.1Hz，1H)，6.49(d，J＝8.6Hz，2H)，5.27(t，J＝5.8Hz，1H)，5.14(s，2H)，4.56(d，J＝5.8Hz，2H)，4.24(q，J＝7.2Hz，2H)，1.49(t，J＝7.3Hz，3H)。
d)N′-[4-(1-乙基-4-{2-[3-(羥基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯基]-N，N-二甲基脲
向劇烈攪拌的(3-{4-[3-(4-氨基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基}苯基)甲醇(16.13g，39.4mMol)的THF(400mL)溶液中加入NMM(4.5mL，40.9mMol)，隨后加入對-硝基苯基氯甲酸酯(7.9g，39.2mMol)。(該反應(yīng)迅速變成澄清的懸浮液。)在室溫下攪拌1h后，加入2.0M二甲胺的THF溶液(200mL，400mMol)。將該反應(yīng)在室溫下再攪拌1h，然后在真空下濃縮至干。將剩余的殘余物用1N NaOH水溶液(100mL)在冰水(200mL)中的冷的溶液研磨，過濾，用冷水(100mL)洗，并真空干燥。通過硅膠快速色譜法(2至10％MeOH/CHCl3)純化，得到黃色固體的標(biāo)題產(chǎn)物(16.67g，通過LCMS測定純度為85％，其中含有～15％起始物苯胺，75％)MS(ES)m/e481.4(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)

12.14(d，J＝1.8Hz，1H)，8.31(s，1H)，8.26(s，1H)，8.07(d，J＝4.8Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.77(d，J＝7.8Hz，1H)，7.42(d，J＝8.6Hz，2H)，7.41(m，1H)，7.29(m，1H)，7.28(d，J＝8.6Hz，2H)，6.79(s，1H)，6.78(d，J＝4.8Hz，1H)，5.26(t，J＝5.7Hz，1H)，4.56(d，J＝5.6Hz，2H)，4.27(q，J＝7.3Hz，2H)，2.91(s，6H)，1.51(t，J＝7.3Hz，3H)。
e)N′-(4-{1-乙基-4-[2-(3-甲酰基苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1H-吡唑-3-基}苯基)-N，N-二甲基脲
向攪拌的N′-[4-(1-乙基-4-{2-[3-(羥基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯基]-N，N-二甲基脲(16.67g，純度為85％，29.5mMol)的CHCl3(700mL)溶液中加入活化的MnO2(33g，380mMol)。將該反應(yīng)攪拌并回流(70℃油浴)6h，冷卻至室溫，通過Celite

填料過濾，用CHCl3沖洗，并在真空下蒸發(fā)至干。通過硅膠快速色譜法(5至15％MeOH的(11)EtOAc/CHCl3溶液)純化，得到黃色固體的標(biāo)題產(chǎn)物(11.45g，81％)(通過HPLC測定純度>95％)。MS(ES)m/e479.3(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)

2.33(d，J＝1.3Hz，1H)，10.07(s，1H)，8.44(s，1H)，8.31(s，1H)，8.29(s，1H)，8.22(d，J＝8.1Hz，1H)，8.11(d，J＝5.1Hz，1H)，7.86(d，J＝7.8Hz，1H)，7.69(t，J＝7.7Hz，1H)，7.43(d，J＝8.6Hz，2H)，7.28(d，J＝8.6Hz，2H)，6.95(d，J＝2.0Hz，1H)，6.81(d，J＝5.1Hz，1H)，4.28(q，J＝7.2Hz，2H)，2.91(s，6H)，1.52(t，J＝7.3Hz，3H)。
f)N′-{4-[4-(2-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]苯基}-N，N-二甲基脲
向N′-(4-{1-乙基-4-[2-(3-甲?；交?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1H-吡唑-3-基}苯基)-N，N-二甲基脲(11.45g，23.9mMol)中加入2M二甲胺的THF溶液(24mL，48mMol)。將該漿料用THF(150mL)沖洗，并用NaBH(OAc)3(8.6g，40.6mMol)處理。(觀察到緩慢地放出氣體，該反應(yīng)摸起來有點(diǎn)溫。)將該反應(yīng)在室溫下攪拌1h(開始為粘稠的懸浮液，然后慢慢變成均相的澄清的懸浮液)，并在真空下濃縮至干。將殘留的殘余物用1N Na2CO3水溶液(200mL)和1NNaOH水溶液(25mL)堿化，用CHCl3(300mL)萃取，用鹽水洗，干燥(Na2SO4)，過濾，并在真空下蒸發(fā)至干。用(11)Et2O/石油醚研磨，過濾，并真空干燥，得到黃色固體的標(biāo)題化合物(11.20g，92％)(通過HPLC測定純度>95％)MS(ES)m/e 508.2(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)

12.14(d，J＝1.8Hz，1H)，8.31(s，1H)，8.27(s，1H)，8.07(d，J＝4.8Hz，1H)，7.78(d，J＝8.1Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.43(d，J＝8.6Hz，2H)，7.39(d，J＝8.1Hz，1H)，7.27(d，J＝8.6Hz，2H)，7.27(dd，1H)，6.79(d，J＝5.1Hz，1H)，6.76(d，J＝2.0Hz，1H)，4.27(q，J＝7.3Hz，2H)，3.43(s，2H)，2.18(s，6H)，1.51(t，J＝7.2Hz，3H)。
實(shí)施例化合物的制備中所使用的中間體可按照如下或主要按照如下所示的方法進(jìn)行制備 中間體1 5-(4-硝基苯基)-1H-吡唑 將1-(4-硝基苯基)乙酮(605.5mmol)和雙(甲氧基)甲胺(726mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1000mL)中的溶液在80℃下攪拌1h。將該反應(yīng)真空濃縮，將殘余物溶于乙醇(1000mL)中，并用肼一水合物(1816mmol)處理。在將該反應(yīng)在70℃下攪拌2h后，將其冷卻至室溫，并倒入到冰-水(2000mL)中。產(chǎn)物從該溶液中沉淀出來，將其過濾，用水洗(4 x 500mL)，并干燥，得到黃色粉末狀的標(biāo)題產(chǎn)物(98％)。ESMS[M+H]+190.2。
中間體2 4-溴-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑 將5-(4-硝基苯基)-1H-吡唑(595mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1000mL)溶液用N-溴琥珀酰亞胺(654mmol)處理。將該反應(yīng)在室溫下攪拌30min，并倒入到冰-水(1000mL)中。產(chǎn)物從溶液中沉淀出來，將其過濾，用水洗(4 x 500mL)并干燥，得到灰白色粉末狀的標(biāo)題產(chǎn)物(90％)。ESMS[M+H]+269.2。
中間體3 4-溴-1-乙基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑 將在0℃下的4-溴-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑(485mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1000mL)溶液慢慢地用氫化鈉(485mmol)并然后用碘乙烷(582mmol)處理。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘，并然后倒入到冰-水(1000mL)中。產(chǎn)物從溶液中沉淀出來，并過濾收集，用水洗(4 x 500mL)并干燥，得到淡褐色粉末狀的標(biāo)題產(chǎn)物(94％)。ESMS[M+H]+297.2。
中間體4 1-乙基-5-(4-硝基苯基)-1H-吡唑 按照中間體3中所述的步驟，得到淡褐色粉末狀的標(biāo)題產(chǎn)物(6％)。ESMS[M+H]+438.2。
中間體5 1-乙基-3-(4-硝基苯基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜戊環(huán)-2-基)-1H-吡唑 將4-溴-1-乙基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑(27mmol)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-聯(lián)-1，3，2-二氧雜硼雜戊環(huán)(dioxaborolane)(30mmol)、醋酸鉀(81mmol)和二氯化雙(三苯基膦)合鈀(II)(1.08mmol)的1，4-二噁烷(30mL)溶液在封閉管中在100℃下攪拌3h。將反應(yīng)物冷卻至室溫后，將其用乙酸乙酯(200mL)稀釋，通過硅膠填料(plug)過濾并濃縮，通過Gilson反相HPLC純化殘余物，得到灰白色粉末狀的標(biāo)題產(chǎn)物(42％)。ESMS[M+H]+344.2。
中間體6 4-[1-乙基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 將1-乙基-3-(4-硝基苯基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜戊環(huán)-2-基)-1H-吡唑(7.5mmol)、4-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(文獻(xiàn)Org.Lett.5(26)，5023-5024，2003)(6.3mmol)和四(三苯基膦)合鈀(O)(0.25mmol)在11的1，4-二噁烷(12mL)2M碳酸鉀(12mL)溶液中的溶液在封閉管中在100℃下攪拌18h。在冷卻至室溫后，產(chǎn)物從溶液中沉淀出來，將其過濾并干燥，得到淡黃色粉末狀的標(biāo)題產(chǎn)物(80％)。ESMS[M+H]+334.2。
中間體7 4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯胺 將4-[1-乙基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(59mmol)的冰醋酸(25mL)溶液用鋅粉(41mmol)處理，并在室溫下攪拌1h。然后將該反應(yīng)過濾，并真空濃縮。將生成的殘余物懸浮于11的乙酸乙酯(10mL)和飽和的碳酸氫鈉(10mL)的溶液中，并攪拌30分鐘。分離有機(jī)層，過濾，用鹽水(1 x 5mL)洗，經(jīng)硫酸鈉干燥，并濃縮。將殘余物通過快速色譜法(80-100％乙酸乙酯/己烷)純化，得到白色粉末狀的標(biāo)題產(chǎn)物(85％)。ESMS[M+H]+304.2。
中間體8 4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}甲酰胺 將4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯胺(0.49mmol)的四氫呋喃(1mL)溶液用三乙胺(1.20mmol)和4-硝基苯基甲酸酯(0.54mmol)處理。在室溫下攪拌18h后，將反應(yīng)物倒入到水(1mL)中，并用乙酸乙酯萃取(3 x 1mL)。將合并的有機(jī)層用1N氫氧化鈉(3 x 1mL)、鹽水(1 x 1mL)洗，經(jīng)硫酸鈉干燥，并真空濃縮。將殘余物通過硅膠快速色譜法(0-10％甲醇/二氯甲烷)純化，得到白色粉末狀的標(biāo)題產(chǎn)物(50％)。ESMS[M+H]+332.2。
中間體9 {4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}甲胺 將{4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}甲酰胺(0.17mmol)的四氫呋喃(1mL)溶液緩慢地用95％的氫化鋁鋰(0.51mmol)處理。在50℃下攪拌18h后，將反應(yīng)物倒入到水(1mL)中，并用乙酸乙酯萃取(3 x 1mL)。將合并的有機(jī)層用飽和的硫酸鈉溶液(2 x 1mL)、鹽水(1 x 1mL)洗，經(jīng)硫酸鈉干燥，并真空濃縮。將生成的黃色固體不需進(jìn)一步純化直接用于下一步反應(yīng)。ESMS[M+H]+318.2。
中間體10 1-乙?；?5-氟-4-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 向微波管形瓶中裝入4-氯-5-氟-1-[三(1-甲基乙基)甲硅烷基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(3.06mmol，按照Tetrahedron Lett.2004，45，2317-2319中所述的制備)、碘化鈉(4.90mmol)、乙酰氯(6.43mmol)和干燥的乙腈(8mL)。將反應(yīng)管密封，并在微波反應(yīng)器中于150℃下加熱15分鐘。在冷卻至室溫后，將生成的沉淀通過過濾收集，并用最少量的冷的乙腈洗。高真空下干燥，得到黃色粉末狀的標(biāo)題化合物，將其不需進(jìn)一步純化而使用。ESMS[M+H]+305.2。
中間體11 4-[1-乙基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-5-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 將1-乙?；?5-氟-4-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.822mmol)、1-乙基-3-(4-硝基苯基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜戊環(huán)-2-基)-1H-吡唑(1.15mmol)、四(三苯基膦)合鈀(O)(0.041mmol)、碳酸氫鈉(2.47mmol)、水(2mL)和N，N-二甲基甲酰胺(6mL)的混合物在封閉管中在100℃下加熱16h。將反應(yīng)混合物用水(5mL)終止，并用乙酸乙酯萃取(3 x 10mL)。將合并的萃取物經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮。將殘余物通過硅膠色譜法(50％乙酸乙酯/己烷)純化，得到黃色固體的標(biāo)題化合物(80％)。ESMS[M+H]+352.2。
中間體12 4-[1-乙基-4-(5-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯胺 向4-[1-乙基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-5-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.655mmol)的乙醇(3.5mL)懸浮液中加入錫(0)粉末(3.28mmol)和6N鹽酸水溶液(3.5mL)，并將混合物于70℃加熱1h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，通過Celite填料過濾。將濾液用乙酸乙酯(10mL)稀釋，并用1N氫氧化鈉(5mL)洗。將水層用乙酸乙酯萃取(3 x 10mL)，并將合并的萃取物經(jīng)硫酸鈉干燥，通過Celite填料過濾，并減壓濃縮，得到黃色固體的標(biāo)題化合物，將其不需進(jìn)一步純化而直接使用。ESMS[M+H]+322。
中間體13 4-氯-5-甲基-1-[三(1-甲基乙基)甲硅烷基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 用～5min的時(shí)間，向冷卻至-78℃的4-氯-1-[三(1-甲基乙基)甲硅烷基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(3.24mmol，按照Tetrahedron Lett.2004，45，2317-2319中所述的制備)的干燥四氫呋喃(22mL)溶液中滴加1.4M的仲-BuLi的己烷(7.12mmol)溶液。30min后，加入碘甲烷(10.5mmol)。45min后，將反應(yīng)混合物用飽和的氯化銨水溶液(25mL)終止，并用乙酸乙酯(25mL)稀釋。將萃取物經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，并將殘余物通過硅膠色譜法(100％己烷)純化，得到白色固體的標(biāo)題產(chǎn)物(86％)。ESMS[M+H]+323.2。
中間體14 1-乙?；?4-碘-5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 按照中間體10中所述的步驟，使用4-氯-5-甲基-1-[三(1-甲基乙基)甲硅烷基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+301.2。
中間體15 4-[1-乙基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 按照中間體11中所述的步驟，使用1-乙?；?4-碘-5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+348.2。
中間體16 4-[1-乙基-4-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯胺 按照中間體12中所述的步驟，使用4-[1-乙基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.559mmol)，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+318。
中間體17 4-[4-溴-1-(苯基磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-3，6-二氫-1(2H)-吡啶羧酸1，1-二甲基乙基酯. 按照中間體99中所述的步驟，使用4-溴-2-碘-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶和4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜戊環(huán)-2-基)-3，6-二氫-1(2H)-吡啶羧酸1，1-二甲基乙基酯，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+518.2。
中間體18 4-[4-[1-乙基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1-(苯基磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-3，6-二氫-1(2H)-吡啶羧酸1，1-二甲基乙基酯 按照中間體11中所述的步驟，使用4-[4-溴-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-3，6-二氫-1(2H)-吡啶羧酸酯和1-乙基-3-(4-硝基苯基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜戊環(huán)-2-基)-1H-吡唑，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+655.4。
中間體19 4-[4-[3-(4-氨基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-1-(苯基磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-3，6-二氫-1(2H)-吡啶羧酸1，1-二甲基乙基酯 將4-[4-[1-乙基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-3，6-二氫-1(2H)-吡啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(0.46mmol)的乙酸乙酯(5mL)溶液用氮?dú)獯祾撸⒓尤霘溲趸Z(II)/碳(30mg的20wt.％鈀)。將該反應(yīng)用氫氣吹掃，并在1atm氫氣下劇烈攪拌。16h后，將該反應(yīng)用氮?dú)獯祾?，并通過Celite填料過濾(用乙酸乙酯沖洗)。將濾液減壓濃縮，得到黃色泡沫狀的標(biāo)題化合物，將其不需進(jìn)一步純化而使用。ESMS[M+H]+625.6。
中間體20 4-[4-[1-乙基-3-(4-{[(苯基氨基)羰基]氨基}苯基)-1H-吡唑-4-基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-3，6-二氫-1(2H)-吡啶羧酸1，1-二甲基乙基酯. 按照實(shí)施例1中所述的步驟，使用4-[4-[3-(4-氨基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-1-(苯基磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-3，6-二氫-1(2H)-吡啶羧酸1，1-二甲基乙基酯，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+744.4。
中間體21 4-{4-[1-乙基-3-(4-{[(苯基氨基)羰基]氨基}苯基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基}-3，6-二氫-1(2H)-吡啶羧酸1，1-二甲基乙基酯 向4-[4-[1-乙基-3-(4-{[(苯基氨基)羰基]氨基}苯基)-1H-吡唑-4-基]-1-(苯基磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-3，6-二氫-1(2H)-吡啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(0.38mmol)的甲醇(3.8mL)溶液中加入6N氫氧化鈉(1.14mmol)。將反應(yīng)混合物回流5h，冷卻至室溫并減壓濃縮。將固體殘余物懸浮于水中，劇烈攪拌并過濾收集，得到橙色固體的標(biāo)題化合物，將其不需進(jìn)一步純化而使用(95％)?；蛘撸瑢⒃摴腆w殘余物通過Gilson反相HPLC純化，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+604.4。
中間體22 4-溴-1-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑 按照中間體3中所述的步驟，使用4-溴-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑和對-甲氧基芐基氯，得到標(biāo)題產(chǎn)物。ESMS[M+H]+388.2。
中間體23 1-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-3-(4-硝基苯基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜戊環(huán)-2-基)-1H-吡唑 按照中間體5中所述的步驟，使用4-溴-1-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+435.4。
中間體24 4-[1-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 按照中間體6中所述的步驟，使用4-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶和1-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-3-(4-硝基苯基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜戊環(huán)-2-基)-1H-吡唑，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+426.2。
中間體25 4-[1-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯胺 按照中間體7中所述的步驟，使用4-[1-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+396.2。
中間體26 4-[3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 將4-[1-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.22mmol)的三氟乙酸(0.75mL)溶液在74℃下加熱1.5h。將反應(yīng)混合物用水(4mL)稀釋，并用乙酸乙酯萃取(3 x 5mL)。將合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，并濃縮。通過Gilson反相HPLC純化殘余物，得到黃色固體的標(biāo)題產(chǎn)物(64％)。ESMS[M+H]+306.4。
中間體27 4-[4-(1H-吡咯并[2、3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯胺 按照中間體12中所述的步驟，使用4-[3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+276.2。
中間體28 [4-溴-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-1-基]乙酸1，1-二甲基乙基酯 按照中間體3中所述的步驟，使用4-溴-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑和溴代乙酸二甲基乙基酯，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+382.0。
中間體29 [3-(4-硝基苯基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜戊環(huán)-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙酸1，1-二甲基乙基酯 按照中間體5中所述的步驟，使用[4-溴-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-1-基]乙酸1，1-二甲基乙基酯，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+430.2。
中間體30 [3-(4-硝基苯基)-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙酸 按照中間體6中所述的步驟，使用[3-(4-硝基苯基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜戊環(huán)-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙酸1，1-二甲基乙基酯，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+364。
中間體31 [3-(4-{[(苯基氨基)羰基]氨基}苯基)-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙酸 將[3-(4-硝基苯基)-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙酸(31.0mmol)、元素錫粉末(5.30mmol)、6.0N鹽酸水溶液(5.3mL)和絕對乙醇(5.3mL)的非均勻混合物在70℃下攪拌1h。將該溶液通過Celite過濾，并真空濃縮。將生成的苯胺溶于無水吡啶(10mL)中，并滴加異氰酸苯酯(11.17mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4h。真空濃縮后，通過Gilson反相HPLC純化，得到白色固體的標(biāo)題化合物(93％)。ESMS[M+H]+453.2。
中間體32 1-(苯基磺?；?-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜戊環(huán)-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 在封閉管中將4-溴-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(11.48mmol；WO03/000690A1)、醋酸鉀(34.43mmol)、聯(lián)硼酸二頻哪醇酯(bis(pinacolato)diboron)(13.77mmol)、1，1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)二氯甲烷絡(luò)合物(0.46mmol)，隨后將無水1，4-二噁烷(115mL)混合。將反應(yīng)混合物在100℃下攪拌45分鐘，然后冷卻至室溫。在用乙酸乙酯(50mL)稀釋后，并通過Celite填料過濾，將濾液真空濃縮。將殘余物通過硅膠色譜法(Analogix，20-50％乙酸乙酯/己烷)純化，得到白色固體的標(biāo)題產(chǎn)物(92％)。ESMS[M+H]+384.0。
中間體33 N-[4-(4-溴-1H-吡唑-3-基)苯基]-N′-苯基脲 按照中間體31中所述的步驟，使用4-溴-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+357.0。
中間體34 N-{4-[4-溴-1-(四氫-2-呋喃基甲基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N′-苯基脲 向冷卻至0℃的N-[4-(4-溴-1H-吡唑-3-基)苯基]-N′-苯基脲(0.28mmol)的無水N，N-二甲基甲酰胺(6mL)溶液中滴加1.0M叔丁醇鉀的四氫呋喃(1.12mmol)溶液。將反應(yīng)混合物在低溫下再攪拌15分鐘，隨后滴加四氫呋喃溴化物(0.28mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18h，隨后用飽和的氯化銨水溶液(1mL)終止。將反應(yīng)混合物用水(3mL)稀釋，并用乙酸乙酯萃取(3 x 5mL)。將合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，并真空濃縮。經(jīng)Gilson反相HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(53％)。ESMS[M+H]+441.4。
中間體35 4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜戊環(huán)-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 按照中間體32中所述的步驟，使用4-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M-(CH3)2CC(CH3)2+2H]+302.2；HNMR(400MHz，d6-DMSO)11.63(s，1H)，8.2(d，1H)，7.5(d，1H)，7.27(d，1H)，6.66(d，1H)，1.32(s，12H)。
中間體36 N-{4-[4-溴-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N′-苯基脲 按照中間體34中所述的步驟，使用三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙基酯，得到標(biāo)題產(chǎn)物。ESMS[M+H]+439.2。
中間體37 N-{4-[4-溴-1-(2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N′-苯基脲 按照中間體34中所述的步驟，使用(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷，得到標(biāo)題產(chǎn)物。ESMS[M+H]+515.4。
中間體38 N-[4-(4-溴-1-乙基-1H-吡唑-5-基)苯基]-N′-苯基脲 按照中間體31中所述的步驟，使用4-溴-1-乙基-5-(4-硝基苯基)-1H-吡唑，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+385.3，387.2。
中間體39 1-(1，1-二甲基乙基)-5-(4-硝基苯基)-1H-吡唑 按照中間體1中所述的步驟，使用叔丁基肼鹽酸鹽，得到主要異構(gòu)體的標(biāo)題化合物(80％)。ESMS(M-C(CH3)3+2H)190.0；HNMR(400MHz，d6-DMSO)

8.32(d，2H)，7.7(d，2H)，7.48(d，1H)，6.25(d，1H)，1.42(s，9H)。
中間體40 1-(1，1-二甲基乙基)-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑 按照中間體1中所述的步驟，使用叔丁基肼鹽酸鹽，得到主要異構(gòu)體的標(biāo)題化合物。ESMS(M-C(CH3)3+2H)190.0；HNMR(400MHz，d6-DMSO)

8.20(d，2H)，7.86(d，2H)，7.7(d，1H)，6.55(d，1H)，1.25(s，9H)。
中間體41 4-溴-1-(1，1-二甲基乙基)-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑 按照中間體2中所述的步驟，使用1-(1，1-二甲基乙基)-5-(4-硝基苯基)-1H-吡唑，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M-C(CH3)3+2H]+268.0，270.0；HNMR(400MHz，d6-DMSO)

8.35(d，2H)，8.2(s，1H)，8.15(d，2H)，1.4(s，9H)。
中間體42 N-{4-[4-溴-1-(1，1-二甲基乙基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N′-苯基脲 按照中間體31中所述的步驟，使用4-溴-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+415.4。
中間體43 4-溴-1-(1，1-二甲基乙基)-5-(4-硝基苯基)-1H-吡唑 按照中間體2中所述的步驟，使用1-(1，1-二甲基乙基)-5-(4-硝基苯基)-1H-吡唑，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M-C(CH3)3+2H]+268.0，270.0，HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ 8.38(d，2H)，7.7(m，3H)，1.4(s，9H)。
中間體44 1-(1，1-二甲基乙基)-5-(4-硝基苯基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜戊環(huán)-2-基)-1H-吡唑 按照中間體5中所述的步驟，使用4-溴-1-(1，1-二甲基乙基)-5-(4-硝基苯基)-1H-吡唑，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M-C(CH3)3+H]+315.2.HNMR(400MHz，d6-DMSO)

8.28(d，2H)，7.65(m，3H)，1.42(s，9H)，1.05(s，12H)。
中間體45 4-[1-(1，1-二甲基乙基)-5-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 按照中間體6中所述的步驟，使用1-(1，1-二甲基乙基)-5-(4-硝基苯基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜戊環(huán)-2-基)-1H-吡唑代替1-乙基-3-(4-硝基苯基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜戊環(huán)-2-基)-1H-吡唑，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+362.2。
中間體46 4-溴-3-(4-硝基苯基)-1-(2-丙烯-1-基)-1H-吡唑 按照中間體3中所述的步驟，使用烯丙基溴，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+308.2。
中間體47 3-(4-硝基苯基)-1-(2-丙烯-1-基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜戊環(huán)-2-基)-1H-吡唑 按照中間體5中所述的步驟，使用4-溴-3-(4-硝基苯基)-1-(2-丙烯-1-基)-1H-吡唑，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+356.2。
中間體48 4-[3-(4-硝基苯基)-1-(2-丙烯-1-基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 按照中間體6中所述的步驟，使用3-(4-硝基苯基)-1-(2-丙烯-1-基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜戊環(huán)-2-基)-1H-吡唑，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+346.2。
中間體49 4-[3-(4-硝基苯基)-1-(2-丙烯-1-基)-1H-吡唑-4-基]-1-(苯基磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 按照中間體6中所述的步驟，使用4-溴-3-(4-硝基苯基)-1-(2-丙烯-1-基)-1H-吡唑和(1-苯基磺?；?-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜戊環(huán)-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+486.2。
中間體50 3-{3-(4-硝基苯基)-4-[1-(苯基磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1H-吡唑-1-基}-1-丙醇 向冷卻至0℃的0.5M的9-硼雜二環(huán)[3.3.1]壬烷的四氫呋喃(6.16mL)溶液中加入4-[3-(4-硝基苯基)-1-(2-丙烯-1-基)-1H-吡唑-4-基]-1-(苯基磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(2.06mmol)的四氫呋喃(14mL)溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下在惰性氣氛下攪拌4.5h，并然后再次冷卻至0℃，隨后用水(1.7mL)終止。在0℃下攪拌15分鐘后，滴加6N氫氧化鈉水溶液(1.24mL)，隨后滴加30％過氧化氫水溶液(0.865mL)。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌1.5h，用6N鹽酸水溶液中和，并真空濃縮。將水(10mL)加入到殘余物中，并將溶液用乙酸乙酯(3 x 15mL)萃取，將合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(84％)。ESMS[M+H]+504.2。
中間體51 3-[3-(4-硝基苯基)-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-1-丙醇 按照中間體21中所述的步驟，使用3-{3-(4-硝基苯基)-4-[1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1H-吡唑-1-基}-1-丙醇，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+364.2。
中間體53 4-(3-溴-2-噻吩基)-1-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 按照中間體6中所述的步驟，使用1-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜戊環(huán)-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶和2，5-二溴噻吩，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+434.2。
中間體54 {4-[2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-3-噻吩基]苯基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯 向4-(3-溴-2-噻吩基)-1-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(5.3mmol)在40mL的1，2-二甲氧基乙烷中的溶液中加入4-(N-Boc-氨基)苯基硼酸(13.8mmol)、四(三苯基膦)合鈀(O)(0.17mmol)、水(16mL)和氫氧化鋇(21.2mmol)。將該反應(yīng)于80℃下加熱36h。蒸發(fā)該1，2-二甲氧基乙烷，并將殘余物溶于乙酸乙酯中，并用水(50mL)洗。將粗產(chǎn)物通過硅膠色譜法(0-50％乙酸乙酯/己烷)純化，得到標(biāo)題化合物(40％)。ESMS[M+H]+392.2。
中間體55 4-[2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-3-噻吩基]苯胺 按照中間體21，并然后按照實(shí)施例11中所述的步驟，使用1，1-二甲基乙基{4-[2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-3-噻吩基]苯基}，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+292.2。
中間體56 2-甲基-4-(4-硝基苯基)-1，3-噻唑 將3-溴-(4-硝基苯基)-乙酮(2.5mmol)和硫代乙酰胺(3mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液在65℃下加熱8h。加入乙酸乙酯(40mL)，并將溶液用水(3 x 20mL)洗。將產(chǎn)物由醚中結(jié)晶來純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物(80％)。ESMS[M+H]+221.2。
中間體57 5-溴-2-甲基-4-(4-硝基苯基)-1，3-噻唑 將溴(6mmol)滴加到2-甲基-4-(4-硝基苯基)-1，3-噻唑(5mmol)的氯仿(20mL)溶液中，并將溶液回流4h。蒸發(fā)溶劑，并將產(chǎn)物由醚中結(jié)晶來純化，得到標(biāo)題化合物(60％)。ESMS[M+H]+300.2。
中間體58 4-[2-甲基-4-(4-硝基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-1-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 按照中間體6中所述的步驟，使用5-溴-2-甲基-4-(4-硝基苯基)-1，3-噻唑和[(4-甲基苯基)磺?；鵠-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜戊環(huán)-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+491.2。
中間體59 4-(2-甲基-5-{1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1，3-噻唑-4-基)苯胺 按照中間體7中所述的步驟，使用4-[2-甲基-4-(4-硝基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-1-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+461.2。
中間體60 N-[4-(2-甲基-5-{1-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1，3-噻唑-4-基)苯基]-N’-苯基脲 按照實(shí)施例1中所述的步驟，使用4-(2-甲基-5-{1-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1，3-噻唑-4-基)苯胺，得到標(biāo)題產(chǎn)物。ESMS[M+H]+581.2。
中間體61 N-乙基-N′-[4-(2-甲基-5-{1-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1，3-噻唑-4-基)苯基]脲 按照實(shí)施例1中所述的步驟，使用4-(2-甲基-5-{1-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1，3-噻唑-4-基)苯胺和異氰酸乙酯，得到標(biāo)題產(chǎn)物。ESMS[M+H]+532.2。
中間體62 N，N-二甲基-N′-[4-(2-甲基-5-{1-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1，3-噻唑-4-基)苯基]脲 按照實(shí)施例5a中所述的步驟，使用4-(2-甲基-5-{1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1，3-噻唑-4-基)苯胺和2M二甲胺的四氫呋喃溶液，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+532.2。
中間體63 5-溴-2-甲基-4-(4-硝基苯基)-1，3-噁唑 按照文獻(xiàn)Synthetic Communications 2003，33(9)，1611-14；J.Org.Chem.1977，42(8)，1476；Synlett 2001，10，1563；Organic Letters 2003，5(16)，2911-14中所述的步驟，使用4-硝基苯基苯乙酮(可市購獲得)，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+284。
中間體64 4-[2-甲基-4-(4-硝基苯基)-1，3-噁唑-5-基]-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 按照中間體6中所述的步驟，使用5-溴-2-甲基-4-(4-硝基苯基)-1，3-噁唑和[(4-甲基苯基)磺?；鵠-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜戊環(huán)-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+476.2。
中間體65 4-(2-甲基-5-{1-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1，3-噁唑-4-基)苯胺 按照中間體7中所述的步驟，使用4-[2-甲基-4-(4-硝基苯基)-1，3-噁唑-5-基]-1-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，得到標(biāo)題產(chǎn)物。ESMS[M+H]+445.2。
中間體66 N-[4-(2-甲基-5-{1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1，3-噁唑-4-基)苯基]-N′-苯基脲 按照中間體31中所述的步驟，使用4-(2-甲基-5-{1-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1，3-噁唑-4-基)苯胺，得到標(biāo)題產(chǎn)物。ESMS[M+H]+564.0。
中間體67 N-乙基-N′-[4-(2-甲基-5-{1-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1，3-噁唑-4-基)苯基]脲. 按照中間體31中所述的步驟，使用4-(2-甲基-5-{1-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1，3-噁唑-4-基)苯胺和異氰酸乙酯，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+516.2。
中間體68 N，N-二甲基-N′-[4-(2-甲基-5-{1-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1，3-噁唑-4-基)苯基]脲 按照中間體31中所述的步驟，使用4-(2-甲基-5-{1-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1，3-噁唑-4-基)苯胺和二甲基氨基甲酰氯，得到標(biāo)題產(chǎn)物。ESMS[M+H]+516.2。
中間體69 4-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶7-氧化物 在氮?dú)庀?，在室溫下，?-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(25mmol)的乙醚(400mL)溶液中加入間-氯過苯甲酸(40mmol)。將該反應(yīng)攪拌2.5h。將生成的沉淀過濾，并用冷乙醚(50mL)洗，得到灰白色固體的標(biāo)題化合物(87％)。ESMS[M+H]+213.2。
中間體70 4-溴-6-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 在氮?dú)庀?，?0℃下，向4-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶7-氧化物(27mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(57mL)中的懸浮液中加入甲磺酰氯(67.5mmol)。在完成加入后，將該反應(yīng)在75℃下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)物冷卻至室溫，并用水(60mL)終止。然后，將其冷卻至5℃，并加入6N氫氧化鈉溶液使pH升至7。除去冰浴，并將生成的漿料在室溫下攪拌3h。過濾該沉淀，用水(50mL)洗，并在高真空下干燥，得到白色固體的標(biāo)題產(chǎn)物(89％)。ESMS[M+H]+231.0。
中間體71 6-氯-4-[1-乙基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 按照中間體6中所述的步驟，使用4-溴-6-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶和1-乙基-3-(4-硝基苯基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜戊環(huán)-2-基)-1H-吡唑，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+368.2。
中間體72 {4-[4-(6-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]苯基}胺 按照中間體7中所述的步驟，使用6-氯-4-[1-乙基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+338.4。
中間體73 [4-(4-溴-1-乙基-1H-吡唑-3-基)苯基]胺 按照中間體7中所述的步驟，使用4-溴-1-乙基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+266.0。
中間體74 [(4-{4-[1-乙基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基}苯基)甲基]二甲胺 按照中間體6中所述的步驟，使用6-氯-4-[1-乙基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶和N，N-二甲基氨基甲基苯基-4-硼酸頻哪醇酯，得到黃色固體的標(biāo)題化合物(37％)。ESMS[M+H]+467.2。
中間體75 [(4-{4-[3-(4-氨基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基}苯基)甲基]二甲胺 按照中間體12中所述的步驟，使用[(4-{4-[1-乙基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基}苯基)甲基]二甲胺，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+437.4。
中間體76 4-[1-乙基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酸 按照中間體6中所述的步驟，使用乙基4-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酸和1-乙基-3-(4-硝基苯基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜戊環(huán)-2-基)-1H-吡唑，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+378.2。
中間體77 4-[1-乙基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-N-[2-(4-嗎啉基)乙基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺 按照實(shí)施例15a中所述的步驟，使用4-[1-乙基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酸和4-(2-氨基乙基)-嗎啉，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+490.4。
中間體78 4-[3-(4-氨基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-N-[2-(4-嗎啉基)乙基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺 按照中間體12中所述的步驟，使用4-[1-乙基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-N-[2-(4-嗎啉基)乙基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+460.4。
中間體79 4-[1-乙基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-N-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺 在氮?dú)庀?，?-[1-乙基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酸(0.331mmol)、2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基胺(0.993mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.397mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液在室溫下攪拌17h。將該反應(yīng)真空濃縮，并通過Gilson反相HPLC純化，得到固體的標(biāo)題化合物(20％)。ESMS[M+H]+503.4。
中間體80 4-[3-(4-氨基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-N-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺 按照中間體12中所述的步驟，使用4-[1-乙基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-N-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+473.4。
中間體81 4-[1-乙基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-N-[2-(甲硫基)乙基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺 按照中間體79中所述的步驟，使用2-(甲硫基)乙基胺，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+451.2。
中間體82 4-[3-(4-氨基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-N-[2-(甲硫基)乙基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺 按照中間體12中所述的步驟，使用4-[1-乙基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-N-[2-(甲硫基)乙基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+421.2。
中間體83 4-溴-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲醛(carbaldehyde) 在氮?dú)庀?，?78℃下，將正丁基鋰(2.5M的己烷溶液，3.56mmol)滴加到二異丙基胺(3.56mmol)在無水四氫呋喃(5mL)中的溶液中。將該反應(yīng)在-78℃下攪拌30分鐘，并然后通過注射器滴加4-溴-1-(苯基磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(2.97mmol)的無水四氫呋喃(1mL)溶液。將生成的反應(yīng)在-78℃下攪拌2h，并然后通過注射器滴加N，N-二甲基甲酰胺(11.88mmol)的四氫呋喃(1mL)溶液。將該反應(yīng)在-78℃下攪拌2h，并然后用飽和的氯化銨水溶液(10mL)終止。將混合物用乙酸乙酯(2 x 20mL)萃取，并將合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，并真空濃縮。通過硅膠色譜法純化(Analogix IF280，70-100％ CH2Cl2/己烷)，得到白色固體的標(biāo)題化合物(66％)。ESMS[M+H]+365.0。
中間體84 1-(苯基磺?；?-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜戊環(huán)-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲醛 按照中間體32中所述的步驟，使用4-溴-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲醛，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+330.2。
中間體85 N-(4-{4-[2-甲酰基-1-(苯基磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1-乙基-1H-吡唑-3-基}苯基)-N′-苯基脲 按照中間體100中所述的步驟，使用N-[4-(4-溴-1-乙基-1H-吡唑-3-基)苯基]-N′-苯基脲和1-(苯基磺酰基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜戊環(huán)-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲醛，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+591.4。
中間體86 N-(4-{1-乙基-4-[2-({[2-(4-嗎啉基)乙基]氨基}甲基)-1-(苯基磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1H-吡唑-3-基}苯基)-N′-苯基脲 在氮?dú)庀?，將N-(4-{4-[2-甲酰基-1-(苯基磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1-乙基-1H-吡唑-3-基}苯基)-N′-苯基脲(0.1mmol)、4-(2-氨基乙基)-嗎啉(0.2mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(0.2mmol)在二氯甲烷(1mL)和乙酸(0.25mL)中的溶液在室溫下攪拌30分鐘。將該反應(yīng)用1N氫氧化鈉溶液(5mL)終止，并用乙酸乙酯萃取(3 x 5mL)。將合并的有機(jī)層用鹽水(5mL)洗，經(jīng)硫酸鎂干燥，并真空濃縮，得到粗產(chǎn)物的標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+705.6。
中間體87 N-(4-{4-[2-({[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}甲基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1-乙基-1H-吡唑-3-基}苯基)-N′-苯基脲 按照中間體86中所述的步驟，使用(2-氨基乙基)二甲胺，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+663.4。
中間體88 N-{[4-溴-1-(苯基磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]甲基}-2-(甲基磺?；?乙胺 按照中間體86中所述的步驟，使用2-氨基乙基甲基砜鹽酸鹽，并通過硅膠色譜法(Analogix IF280，25-80％乙酸乙酯/己烷)純化，得到固體的標(biāo)題產(chǎn)物(34％)。ESMS[M+H]+472.2。
中間體89 N-(4-{1-乙基-4-[2-({[2-(甲基磺?；?乙基]氨基}甲基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1H-吡唑-3-基}苯基)-N′-苯基脲 按照中間體32中所述的步驟，使用N-{[4-溴-1-(苯基磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]甲基}-2-(甲基磺?；?乙胺。使用該粗產(chǎn)物并按照中間體100中所述的步驟，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+698.4。
中間體90 {[4-溴-1-(苯基磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]甲基}二甲胺 按照中間體86中所述的步驟，使用二甲胺(2M的四氫呋喃溶液)，并通過硅膠色譜法(Analogix IF280，0-10％甲醇/二氯甲烷，含有10％氫氧化銨)純化，得到固體的標(biāo)題產(chǎn)物(46％)。ESMS[M+H]+394.0。
中間體91 N-(4-{4-[2-[(二甲基氨基)甲基]-1-(苯基磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1-乙基-1H-吡唑-3-基}苯基)-N′-苯基脲 按照中間體32中所述的步驟，使用{[4-溴-1-(苯基磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]甲基}二甲胺。使用該粗產(chǎn)物并按照中間體100中所述的步驟，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+620.6。
中間體92 2-({[4-溴-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]甲基}氨基)乙醇 按照中間體86中所述的步驟，使用乙醇胺，得到固體的標(biāo)題產(chǎn)物。ESMS[M+H]+409.2。
中間體93 N-(4-{1-乙基-4-[2-{[(2-羥乙基)氨基]甲基}-1-(苯基磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1H-吡唑-3-基}苯基)-N′-苯基脲 按照中間體32中所述的步驟，使用2-({[4-溴-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]甲基}氨基)乙醇。使用該粗產(chǎn)物并按照中間體100中所述的步驟，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+636.4。
中間體94 N-{[4-溴-1-(苯基磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]甲基}-3-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-丙胺 按照中間體86中所述的步驟，使用1-(3-氨基丙基)-4-甲基哌嗪，并通過硅膠色譜法純化(Analogix IF280，0-10％甲醇/二氯甲烷，含有10％氫氧化銨)，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+505.4。
中間體95 N-(4-{1-乙基-4-[2-({[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基]氨基}甲基)-1-(苯基磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1H-吡唑-3-基}苯基)-N′-苯基脲 按照中間體32中所述的步驟，使用N-{[4-溴-1-(苯基磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]甲基}-3-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-丙胺。使用該粗產(chǎn)物并按照中間體100中所述的步驟，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+732.4。
中間體99 4-溴-2-(3-甲?；交?-1-苯基磺?；?1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 在密封壓力管中加入4-溴-2-碘-1-苯基磺?；?1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(2.1mmol；以WO03/000690A1中公開的方法制備)、3-甲酰基苯硼酸(2.1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(15mL)、飽和的碳酸氫鈉水溶液(5mL)和四(三苯基膦)合鈀(O)(0.1mmol)。將該反應(yīng)用氮?dú)獯祾撸w上蓋子并于100℃攪拌16h。冷卻至室溫后，將該反應(yīng)真空濃縮，溶于乙酸乙酯中，用水、鹽水洗，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并在真空下蒸發(fā)至干。通過快速硅膠色譜法(0-4％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液)純化，得到白色固體的標(biāo)題化合物(77％)。ESMS[M+H]+441.2。
中間體100 4-[3-(4-硝基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-(3-甲?；交?-1-苯基磺?；?1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 在密封壓力管中加入4-溴-2-(3-甲?；交?-1-苯基磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(1.6mmol)、3-(4-硝基苯基)-1-乙基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜戊環(huán)-2-基)-1H-吡唑(1.7mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(15mL)、飽和的碳酸氫鈉水溶液(4mL)和四(三苯基膦)合鈀(O)(0.09mmol)。將該反應(yīng)用氮?dú)獯祾?，蓋上蓋子并于100℃攪拌8h。冷卻至室溫后，將該反應(yīng)真空濃縮，溶于乙酸乙酯中，用水、鹽水洗，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并在真空下蒸發(fā)至干。通過硅膠快速色譜法(5-10％乙酸乙酯/二氯甲烷)純化，得到黃色固體的標(biāo)題化合物(81％)。ESMS[M+H]+578.3。
中間體101 4-[3-(4-硝基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-[3-(二甲基氨基甲基)苯基]-1-苯基磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 向攪拌的4-[3-(4-硝基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-(3-甲酰基苯基)-1-苯基磺?；?1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(1.3mmol)的四氫呋喃(20mL)溶液中加入2M二甲胺的四氫呋喃(2.0mmol)溶液，隨后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(1.9mmol)。將該反應(yīng)在室溫下攪拌4h，并在真空下濃縮至干。將殘余物溶于乙酸乙酯中，用鹽水洗，干燥(硫酸鈉)，過濾，并真空蒸發(fā)。通過硅膠快速色譜法(0-5％(5％氫氧化銨，甲醇)/二氯甲烷)純化，得到黃色固體的標(biāo)題化合物(87％)。ESMS[M+H]+607.4。
中間體102 4-[3-(4-氨基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-[3-(二甲基氨基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 用5分鐘的時(shí)間，向攪拌的4-[3-(4-硝基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-[3-(二甲基氨基甲基)苯基]-1-苯基磺?；?1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(1.1mmol)的HOAc(20mL)溶液中分批加入鋅粉(8.0mmol)。將該反應(yīng)在室溫下攪拌1h，通過Celite填料過濾，用乙酸沖洗，并在真空下濃縮至干。將殘余物由甲醇/甲苯再次蒸發(fā)多次以除去多余的乙酸，溶于甲醇(35mL)中，并用6N氫氧化鈉(1.5mL)處理。將反應(yīng)混合物攪拌，并于70℃加熱8h。冷卻至室溫后，將該反應(yīng)真空濃縮，用冷水研磨，過濾，用水洗，并真空干燥，得到淡橙色固體的粗產(chǎn)物。ESMS[M+H]+437.2。
中間體103 4-[3-(4-硝基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-[3-(N-嗎啉基甲基)苯基]-1-苯基磺?；?1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 按照中間體101中所述的步驟，使用嗎啉，并攪拌過周末，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+649.6。
中間體104 4-[3-(4-氨基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-[3-(N-嗎啉基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 按照中間體102中所述的步驟，使用4-[3-(4-硝基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-[3-(N-嗎啉基甲基)苯基]-1-苯基磺?；?1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+479.4。
中間體105 4-溴-2-(4-乙酰氨基苯基)-1-苯基磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 按照中間體99中所述的步驟，使用4-乙酰氨基苯基硼酸，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+470.2。
中間體106 4-[3-(4-硝基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-(4-乙酰氨基苯基)-1-苯基磺?；?1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 按照中間體100中所述的步驟，使用4-溴-2-(4-乙酰氨基苯基)-1-苯基磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶代替4-溴-2-(3-甲酰基苯基)-1-苯基磺?；?1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+607.4。
中間體107 4-[3-(4-氨基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-(4-乙酰氨基苯基)-1-苯基磺?；?1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 將4-[3-(4-硝基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-(4-乙酰氨基苯基)-1-苯基磺?；?1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.8mmol)和20％氫氧化鈀(II)/碳(0.1g)的攪拌溶液在室溫下用氫氣球氫化3天。將該反應(yīng)通過Celite填料過濾，用乙酸乙酯沖洗，并真空濃縮，得到灰白色固體的標(biāo)題產(chǎn)物(52％)。ESMS[M+H]+577.4。
中間體108 4-[3-(4-N-苯基氨基甲酰基氨基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-(4-乙酰氨基苯基)-1-苯基磺?；?1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 按照實(shí)施例1中所述的步驟，使用4-[3-(4-氨基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-(4-乙酰氨基苯基)-1-苯基磺?；?1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+696.4。
中間體109 4-溴-2-(3-乙酰氨基苯基)-1-苯基磺?；?1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 按照中間體99中所述的步驟，使用3-乙酰氨基苯基硼酸，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+470.2。
中間體110 4-[3-(4-硝基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-(3-乙酰氨基苯基)-1-苯基磺?；?1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 按照中間體100中所述的步驟，使用4-溴-2-(3-乙酰氨基苯基)-1-苯基磺?；?1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+607.4。
中間體111 4-[3-(4-氨基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-(3-乙酰氨基苯基)-1-苯基磺?；?1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 按照中間體107中所述的步驟，使用4-[3-(4-硝基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-(3-乙酰氨基苯基)-1-苯基磺?；?1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，得到標(biāo)題產(chǎn)物。ESMS[M+H]+577.4。
中間體112 4-[3-(4-N-苯基氨基甲?；被交?-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-(3-乙酰氨基苯基)-1-苯基磺?；?1H-吡咯并[2、3-b]吡啶 按照實(shí)施例1中所述的步驟，使用4-[3-(4-氨基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-(3-乙酰氨基苯基)-1-苯基磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，得到標(biāo)題產(chǎn)物。ESMS[M+H]+696.4。
中間體113 4-[3-(4-N-乙基氨基甲?；被交?-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-(3-乙酰氨基苯基)-1-苯基磺?；?1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 按照實(shí)施例48中所述的步驟，使用4-[3-(4-氨基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-(3-乙酰氨基苯基)-1-苯基磺?；?1H-吡咯并[2，3-b]吡啶和異氰酸乙酯，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+648.6。
中間體114 4-溴-2-[4-(二甲基氨基甲基)苯基]-1-苯基磺?；?1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 按照中間體99中所述的步驟，使用4-[(N，N-二甲基氨基)甲基]苯基硼酸，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+470.0。
中間體115 4-[3-(4-硝基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-[4-(二甲基氨基甲基)苯基]-1-苯基磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 按照中間體100中所述的步驟，使用4-溴-2-[4-(二甲基氨基甲基)苯基]-1-苯基磺?；?1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+607.6。
中間體116 4-[3-(4-氨基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-[4-(二甲基氨基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 按照中間體102中所述的步驟，使用4-[3-(4-硝基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-[4-(二甲基氨基甲基)苯基]-1-苯基磺?；?1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+437.4。
中間體117 4-溴-2-[4-(N-嗎啉基甲基)苯基]-1-苯基磺?；?1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 按照中間體99中所述的步驟，使用4-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜戊環(huán)-2-基)芐基]嗎啉，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+512.2， 中間體118 4-[3-(4-硝基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-[4-(N-嗎啉基甲基)苯基]-1-苯基磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 按照中間體100中所述的步驟，使用4-溴-2-[4-(N-嗎啉基甲基)苯基]-1-苯基磺?；?1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+649.2。
中間體119 4-[3-(4-氨基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-[4-(N-嗎啉基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 按照中間體102中所述的步驟，使用4-[3-(4-硝基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-[4-(N-嗎啉基甲基)苯基]-1-苯基磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+479.4。
中間體120 4-溴-2-[2-(乙氧基羰基)-乙-1-烯]-1-苯基磺?；?1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 在密封壓力管中加入4-溴-2-碘-1-苯基磺?；?1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(5.4mmol)、丙烯酸乙酯(7.6mmol)、丙腈(25mL)、二異丙基胺(8.0mmol)和二乙酸鈀(II)(0.11mmol)。將該反應(yīng)用氮?dú)獯祾撸w上蓋子并于100℃攪拌16h。冷卻至室溫后，將該反應(yīng)真空濃縮，溶于乙酸乙酯中，用水、鹽水洗，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并在真空下蒸發(fā)至干。通過快速硅膠色譜法(0-5％乙酸乙酯/二氯甲烷)純化，得到白色固體的標(biāo)題化合物(22％)。ESMS[M+H]+435.0。
中間體121 4-[3-(4-硝基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-[2-(乙氧基羰基)-乙-1-烯]-1-苯基磺?；?1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 按照中間體100中所述的步驟，使用4-溴-2-[2-(乙氧基羰基)-乙-1-烯]-1-苯基磺?；?1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+572.4。
中間體122 4-[3-(4-氨基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-[2-(乙氧基羰基)-1-乙基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 向攪拌的4-[3-(4-硝基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-[2-(乙氧基羰基)-乙-1-烯]-1-苯基磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.77mmol)在乙酸(15mL)中的溶液中加入鋅粉(6.1mmol)。攪拌18h后，加入另外量的鋅粉(6.1mmol)，并將反應(yīng)于40℃攪拌24h。冷卻至室溫后，將該反應(yīng)通過Celite填料過濾，用乙酸沖洗，并在真空下蒸發(fā)至干。將殘余物溶于二氯甲烷(50mL)中，用1N碳酸鈉水溶液、鹽水洗，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，并在真空下濃縮至干。按照中間體21中所述的步驟，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+404.4。
中間體123 4-[1-乙基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1-(苯基磺酰基)-2-[4-(1-吡咯烷基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 向4-[4-[1-乙基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]苯甲醛(0.52mmol)的四氫呋喃(5mL)溶液中加入吡咯烷(2.08mmol)，隨后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(2.08mmol)。1h后，將反應(yīng)混合物用水(5mL)終止，并用乙酸乙酯(5mL)稀釋。將水層用乙酸乙酯(4 x 10mL)萃取，并將合并的萃取物經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，并減壓濃縮。將殘余物通過硅膠色譜法(5％甲醇/二氯甲烷，含有5％濃氫氧化銨)純化，得到金黃色固體的所需化合物(93％)。ESMS[M+H]+633.4。
中間體124 4-(1-乙基-4-{2-[4-(1-吡咯烷基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯胺 向4-[1-乙基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1-(苯基磺酰基)-2-[4-(1-吡咯烷基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.487mmol)的冰醋酸(4mL)溶液中加入鋅粉(3.41mmol)。1h后，將該反應(yīng)過濾，并將殘余的鋅用乙酸沖洗。將濾液減壓濃縮，并用1:1甲醇/甲苯共沸五次以除去殘余的乙酸。將粗品苯胺溶于甲醇中，用6N NaOH(1.46mmol)處理，并加熱至70℃。5h后，將反應(yīng)混合物減壓濃縮，并將殘余物懸浮于冷水中，并劇烈攪拌。過濾收集沉淀，并在高真空下干燥至恒重，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+463.4。
中間體125 4-[1-乙基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-[1-(4-嗎啉基羰基)-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基]-1-(苯基磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 將4-[4-[1-乙基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1-(苯基磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-3，6-二氫-1(2H)-吡啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(0.38mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液用4N鹽酸的二噁烷(1mL)溶液處理，并在室溫下攪拌1h。將該反應(yīng)在真空下濃縮，并用二氯甲烷蒸發(fā)一次。將生成的殘余物懸浮于吡啶(5mL)中，并用4-嗎啉甲酰氯(3.00mmol)處理，并攪拌48h。將該反應(yīng)物收集，并通過Gilson反相HPLC純化殘余物，得到標(biāo)題化合物(55％)。ESMS[M+H]+668.4。
中間體126 N′-[4-(4-溴-1-乙基-1H-吡唑-3-基)苯基]-N，N-二甲基脲 按照實(shí)施例5a中所述的步驟，使用4-(4-溴-1-乙基-1H-吡唑-3-基)苯胺和2M二甲胺的四氫呋喃溶液，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+337.2。
中間體127 N-{4-[4-溴-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]苯基}甲磺酰胺 按照中間體99中所述的步驟，使用(4-甲基磺?；被交?硼酸，得到標(biāo)題產(chǎn)物。ESMS[M+H]+506.2。
中間體128 N-{3-[4-溴-1-(苯基磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]苯基}甲磺酰胺 按照中間體99中所述的步驟，使用N-[3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜戊環(huán)-2-基)-苯基]甲磺酰胺，得到標(biāo)題產(chǎn)物。ESMS[M+H]+506.2。
中間體129 4-溴-2-[3-(4-嗎啉基)苯基]-1-(苯基磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 按照中間體99中所述的步驟，使用3-(嗎啉代)苯基硼酸，得到標(biāo)題產(chǎn)物。ESMS[M+H]+498.4。
中間體130 4-溴-2-[4-(4-嗎啉基)苯基]-1-(苯基磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 按照中間體99中所述的步驟，使用4-(嗎啉代)苯基硼酸，得到標(biāo)題產(chǎn)物。ESMS[M+H]+498.4。
中間體131 {3-[4-溴-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]苯基}二甲胺 按照中間體99中所述的步驟，使用3-(二甲基氨基)苯基硼酸，得到標(biāo)題產(chǎn)物。ESMS[M+H]+456.2。
中間體132 {4-[4-溴-1-(苯基磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]苯基}二甲胺 按照中間體99中所述的步驟，使用4-(二甲基氨基)苯基硼酸，得到標(biāo)題產(chǎn)物。ESMS[M+H]+456.2。
中間體133 4-溴-2-[6-(4-嗎啉基)-3-吡啶基]-1-(苯基磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 按照中間體99中所述的步驟，使用4-[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜戊環(huán)-2-基)-2-吡啶基]嗎啉，得到標(biāo)題產(chǎn)物。ESMS[M+H]+499.2。
中間體134 N-{4-[4-[3-(4-{[(二甲基氨基)羰基]氨基}苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-1-(苯基磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]苯基}甲磺酰胺 按照中間體32中所述的步驟，使用N-{4-[4-溴-1-(苯基磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]苯基}甲磺酰胺。使用該粗產(chǎn)物并按照中間體100中所述的步驟，使用N′-[4-(4-溴-1-乙基-1H-吡唑-3-基)苯基]-N，N-二甲基脲，得到標(biāo)題產(chǎn)物。ESMS[M+H]+684.6。
中間體135 N-{3-[4-[3-(4-{[(二甲基氨基)羰基]氨基}苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-1-(苯基磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]苯基}甲磺酰胺 按照中間體32中所述的步驟，使用N-{3-[4-溴-1-(苯基磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]苯基}甲磺酰胺。使用該粗產(chǎn)物并按照中間體100中所述的步驟，使用N′-[4-(4-溴-1-乙基-1H-吡唑-3-基)苯基]-N，N-二甲基脲，得到標(biāo)題產(chǎn)物。ESMS[M+H]+684.4。
中間體136 N′-(4-{1-乙基-4-[2-[3-(4-嗎啉基)苯基]-1-(苯基磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1H-吡唑-3-基}苯基)-N，N-二甲基脲 按照中間體32中所述的步驟，使用4-溴-2-[3-(4-嗎啉基)苯基]-1-(苯基磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶。使用該粗產(chǎn)物并按照中間體100中所述的步驟，使用N′-[4-(4-溴-1-乙基-1H-吡唑-3-基)苯基]-N，N-二甲基脲，得到標(biāo)題產(chǎn)物。ESMS[M+H]+676.4。
中間體137 N′-(4-{1-乙基-4-[2-[4-(4-嗎啉基)苯基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1H-吡唑-3-基}苯基)-N，N-二甲基脲 按照中間體32中所述的步驟，使用4-溴-2-[4-(4-嗎啉基)苯基]-1-(苯基磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶。使用該粗產(chǎn)物并按照中間體100中所述的步驟，使用N′-[4-(4-溴-1-乙基-1H-吡唑-3-基)苯基]-N，N-二甲基脲，得到標(biāo)題產(chǎn)物。ESMS[M+H]+676.4。
中間體138 N′-(4-{4-[2-[3-(二甲基氨基)苯基]-1-(苯基磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1-乙基-1H-吡唑-3-基}苯基)-N，N-二甲基脲 按照中間體32中所述的步驟，使用{3-[4-溴-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]苯基}二甲胺。使用該粗產(chǎn)物并按照中間體100中所述的步驟，使用N′-[4-(4-溴-1-乙基-1H-吡唑-3-基)苯基]-N，N-二甲基脲，得到標(biāo)題產(chǎn)物。ESMS[M+H]+634.6。
中間體139 N′-(4-{4-[2-[4-(二甲基氨基)苯基]-1-(苯基磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1-乙基-1H-吡唑-3-基}苯基)-N，N-二甲基脲 按照中間體32中所述的步驟，使用{4-[4-溴-1-(苯基磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]苯基}二甲胺。使用該粗產(chǎn)物并按照中間體100中所述的步驟，使用N′-[4-(4-溴-1-乙基-1H-吡唑-3-基)苯基]-N，N-二甲基脲，得到標(biāo)題產(chǎn)物。ESMS[M+H]+634.6。
中間體140 N′-(4-{1-乙基-4-[2-[6-(4-嗎啉基)-3-吡啶基]-1-(苯基磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1H-吡唑-3-基}苯基)-N，N-二甲基脲 按照中間體32中所述的步驟，使用4-溴-2-[6-(4-嗎啉基)-3-吡啶基]-1-(苯基磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶。使用該粗產(chǎn)物并按照中間體100中所述的步驟，使用N′-[4-(4-溴-1-乙基-1H-吡唑-3-基)苯基]-N，N-二甲基脲，得到標(biāo)題產(chǎn)物。ESMS[M+H]+677.4。
中間體141 3-(4-硝基苯基)-1-(2-羥乙基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜戊環(huán)-2-基)-1H-吡唑 在密封壓力管中加入3-(4-硝基苯基)-1-(2-羥乙基)-4-溴-1H-吡唑(11.1mmol)、聯(lián)硼酸二頻哪醇酯(13.8mmol)、醋酸鉀(35.6mmol)、二氯化雙(三苯基膦)合鈀(II)(0.5mmol)和二噁烷(60mL)。將該反應(yīng)用氮?dú)獯祾?，蓋上蓋子，攪拌并于100℃加熱8h。冷卻至室溫后，將該反應(yīng)在真空下蒸發(fā)至干，溶于乙酸乙酯中，過濾除去不溶物，并真空濃縮。通過硅膠快速色譜法(75％乙酸乙酯，正己烷)純化，得到灰白色固體的標(biāo)題化合物(45％)。ESMS[M+H]+359.2。
中間體142 4-[3-(4-硝基苯基)-1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-[4-(N-嗎啉基甲基)苯基]-1-苯基磺?；?1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 按照中間體100中所述的步驟，使用4-溴-2-[4-(N-嗎啉基甲基)苯基]-1-苯基磺?；?1H-吡咯并[2，3-b]吡啶和3-(4-硝基苯基)-1-(2-羥乙基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜戊環(huán)-2-基)-1H-吡唑，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+665.2。
中間體143 4-[3-(4-氨基苯基)-1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-[4-(N-嗎啉基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 按照中間體102中所述的步驟，使用4-[3-(4-硝基苯基)-1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-[4-(N-嗎啉基甲基)苯基]-1-苯基磺?；?1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+495.4。
中間體144 4-[3-(4-硝基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-[3-(N-吡咯烷基甲基)苯基]-1-苯基磺?；?1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 按照中間體101中所述的步驟，使用吡咯烷，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+633.6。
中間體145 4-[3-(4-氨基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-[3-(N-吡咯烷基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 按照中間體102中所述的步驟，使用4-[3-(4-硝基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-[3-(N-吡咯烷基甲基)苯基]-1-苯基磺?；?1H-吡咯并[2，3-b]，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+463.4。
中間體146 N，N-二甲基-1-{4-[1-(苯基磺?；?-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜戊環(huán)-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]苯基}甲胺 按照中間體32中所述的步驟，使用({4-[4-溴-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]苯基}甲基)二甲胺，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+518.4；[M-(CH3)2CC(CH3)2+3H]436.2。
中間體147 4-溴-1-甲基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑 按照中間體3中所述的步驟，使用碘甲烷，得到淡黃色固體的標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+282.0。
中間體148 [4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基]胺 按照中間體7中所述的步驟，使用4-溴-1-甲基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+252.0。
中間體149 N′-[4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基]-N，N-二甲基脲 按照實(shí)施例5a中所述的步驟，使用[4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基]胺和2M二甲胺的四氫呋喃溶液，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+323.2。
中間體150 4-溴-1-(1-甲基乙基)-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑 按照中間體3中所述的步驟，使用異丙基碘，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+310。
中間體151 {4-[4-溴-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-3-基]苯基}胺 按照中間體7中所述的步驟，使用4-溴-1-(1-甲基乙基)-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+280.2。
中間體152 N′-{4-[4-溴-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N，N-二甲基脲 按照實(shí)施例5a中所述的步驟，使用{4-[4-溴-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-3-基]苯基}胺和2M二甲胺的四氫呋喃溶液，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+351.2。
中間體153 N，N-二甲基-1-(4-{4-[1-甲基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基}苯基)甲胺 按照中間體100和中間體21中所述的步驟，使用N，N-二甲基-1-{4-[1-(苯基磺?；?-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜戊環(huán)-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]苯基}甲胺和4-溴-1-甲基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+453.2。
中間體154 [(4-{4-[3-(4-氨基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[23-b]吡啶-2-基}苯基)甲基]二甲胺 按照中間體7中所述的步驟，使用N，N-二甲基-1-(4-{4-[1-甲基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基}苯基)甲胺，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+423.4。
中間體155 N，N-二甲基-1-(4-{4-[1-(1-甲基乙基)-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基}苯基)甲胺 按照中間體100和中間體21中所述的步驟，使用N，N-二甲基-1-{4-[1-(苯基磺酰基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜戊環(huán)-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]苯基}甲胺和4-溴-1-(1-甲基乙基)-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+481.4。
中間體156 [(4-{4-[3-(4-氨基苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基}苯基)甲基]二甲胺 按照中間體7中所述的步驟，使用N，N-二甲基-1-(4-{4-[1-(1-甲基乙基)-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基}苯基)甲胺，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+451.4。
中間體157 1-甲基-3-(4-硝基苯基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜戊環(huán)-2-基)-1H-吡唑 按照中間體5中所述的步驟，使用4-溴-1-甲基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+]+329.4。
中間體158 1-(1-甲基乙基)-3-(4-硝基苯基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜戊環(huán)-2-基)-1H-吡唑 按照中間體5中所述的步驟，使用4-溴-1-(1-甲基乙基)-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M]+357.2。
中間體159 4-[4-溴-1-(苯基磺?；?-1H-吲哚-2-基]苯甲醛 按照中間體99中所述的步驟，使用(4-甲?；交?硼酸，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+]441.2。
中間體160 4-[4-[1-乙基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1-(苯基磺?；?-1H-吲哚-2-基]苯甲醛 按照中間體100中所述的步驟，使用1-乙基-3-(4-硝基苯基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜戊環(huán)-2-基)-1H-吡唑和4-[4-溴-1-(苯基磺?；?-1H-吲哚-2-基]苯甲醛，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+ 中間體161 4-[4-[1-甲基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1-(苯基磺?；?-1H-吲哚-2-基]苯甲醛 按照中間體100中所述的步驟，使用4-[4-溴-1-(苯基磺?；?-1H-吲哚-2-基]苯甲醛和1-甲基-3-(4-硝基苯基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜戊環(huán)-2-基)-1H-吡唑，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+564.2。
中間體162 4-[4-[1-(1-甲基乙基)-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基]苯甲醛 按照中間體100中所述的步驟，使用4-[4-溴-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基]苯甲醛和1-(1-甲基乙基)-3-(4-硝基苯基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜戊環(huán)-2-基)-1H-吡唑，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+592.4。
中間體163 2-(乙基{[4-[1-乙基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1-(苯基磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]甲基}氨基)乙醇 按照中間體101中所述的步驟，使用4-[1-乙基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1-(苯基磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲醛和2-(乙基氨基)乙醇，得到黃色固體的標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+651.4。
中間體164 2-[({4-[3-(4-氨基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基}甲基)(乙基)氨基]乙醇 按照中間體102中所述的步驟，使用2-(乙基{[4-[1-乙基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1-(苯基磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]甲基}氨基)乙醇，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+481.2。
中間體165 2-[4-({4-[4-[1-乙基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]乙醇 按照中間體101中所述的步驟，使用4-[1-乙基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1-(苯基磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲醛和2-(1-哌嗪基)乙醇，得到標(biāo)題化合物。ESMS(M+H)+692.4。
中間體166 2-{4-[(4-{4-[3-(4-氨基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}乙醇 按照中間體102中所述的步驟，使用2-[4-({4-[4-[1-乙基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1-(苯基磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]乙醇，得到標(biāo)題化合物。ESMS(M+H)+522.4。
中間體167 4-{1-乙基-4-[2-[4-(4-嗎啉基甲基)苯基]-1-(苯基磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1H-吡唑-3-基}苯胺； 按照中間體102中所述的步驟，使用4-[1-乙基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-[4-(4-嗎啉基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+479.0。
中間體168 4-[1-乙基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1-(苯基磺?；?-2-[3-(1-吡咯烷基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 按照中間體101中所述的步驟，使用3-[4-[1-乙基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]苯甲醛和吡咯烷，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+633.0。
中間體169 4-(1-乙基-4-{2-[3-(1-吡咯烷基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯胺 按照中間體102中所述的步驟，使用4-[1-乙基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1-(苯基磺?；?-2-[3-(1-吡咯烷基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+463.0。
中間體170 4-[1-(1-甲基乙基)-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1-(苯基磺?；?-2-[4-(1-吡咯烷基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 按照中間體101中所述的步驟，使用4-[4-[1-(1-甲基乙基)-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1-(苯基磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]苯甲醛和吡咯烷，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+＝647.6。
中間體171 4-(1-(1-甲基乙基)-4-{2-[4-(1-吡咯烷基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯胺 按照中間體102中所述的步驟，使用4-[1-(1-甲基乙基)-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1-(苯基磺?；?-2-[4-(1-吡咯烷基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+＝477.3。
中間體172 3-溴-4-甲基苯甲醛 向攪拌的3-溴-4-甲基芐醇(4.43g，22mMol)的CHCl3(100mL)溶液中加入MnO2(15g，172mMol)。將該反應(yīng)攪拌并回流(70℃油浴)18h，冷卻至室溫，通過

過濾，用CHCl3沖洗，并在真空下濃縮至干。通過硅膠快速色譜法(10％EtOAc，己烷)純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物(3.0g，68％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.98(s，1H)，7.75(d，J＝1.5Hz，1H)，7.73(d，J＝8.1Hz，1H)，7.57(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)，7.28(s，1H)，2.50(s，3H)。
中間體173 4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜戊環(huán)-2-基)苯甲醛 按照中間體5中所述的步驟，使用3-溴-4-甲基苯甲醛，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+246.4。
中間體174 3-[4-溴-1-(苯基磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-4-甲基苯甲醛 按照中間體99中所述的步驟，使用4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜戊環(huán)-2-基)苯甲醛和3-甲?；?6-甲基-苯基硼酸頻哪醇酯(boronatepinacolato ester)，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+455.0。
中間體175 3-[4-[1-乙基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1-(苯基磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-4-甲基苯甲醛 按照中間體100中所述的步驟，使用3-[4-溴-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-4-甲基苯甲醛，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+592.4。
中間體176 ({3-[4-[1-乙基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1-(苯基磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-4-甲基苯基}甲基)二甲胺 按照中間體101中所述的步驟，使用3-[4-[1-乙基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1-(苯基磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-4-甲基苯甲醛，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+621.6。
中間體177 [(3-{4-[3-(4-氨基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基}-4-甲基苯基)甲基]二甲胺 按照中間體102中所述的步驟，使用({3-[4-[1-乙基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-4-甲基苯基}甲基)二甲胺，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+451.4。
中間體178 (2-{4-溴-3-[(1E，2Z)-1-亞乙基-4-硝基-2，4-戊二烯-1-基]-1H-吡唑-1-基}乙基)甲基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯 按照中間體3中所述的步驟，使用2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)乙基溴，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+425.2。
中間體179 {2-[3-[(1E，2Z)-1-亞乙基-4-硝基-2，4-戊二烯-1-基]-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜戊環(huán)-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}甲基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯 按照中間體5中所述的步驟，使用(2-{4-溴-3-[(1E，2Z)-1-亞乙基-4-硝基-2，4-戊二烯-1-基]-1H-吡唑-1-基}乙基)甲基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+472.2。
中間體180 {2-[4-[2-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1-(苯基磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-1-基]乙基}甲基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯 按照中間體100中所述的步驟，使用{2-[3-[(1E，2Z)-1-亞乙基-4-硝基-2，4-戊二烯-1-基]-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜戊環(huán)-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}甲基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯和({4-[4-溴-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]苯基}甲基)二甲胺，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+736.4。
中間體181 (2-{3-(4-氨基苯基)-4-[2-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1-(苯基磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1H-吡唑-1-基}乙基)甲基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯 按照中間體102中所述的步驟，使用{2-[4-[2-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1-(苯基磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-1-基]乙基}甲基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+566.6。
中間體182 4-[4-溴-1-(苯基磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-2-氟苯甲醛 按照中間體99中所述的步驟，使用(3-氟-4-甲?；交?硼酸，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+459.2。
中間體183 4-[4-[1-乙基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1-(苯基磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-2-氟苯甲醛 按照中間體100中所述的步驟，使用4-[4-溴-1-(苯基磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-2-氟苯甲醛，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+596.2。
中間體184 4-[1-乙基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-[3-氟-4-(1-吡咯烷基甲基)苯基]-1-(苯基磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 按照中間體101中所述的步驟，使用4-[4-[1-乙基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1-(苯基磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-2-氟苯甲醛和吡咯烷，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+651.4。
中間體185 4-(1-乙基-4-{2-[3-氟-4-(1-吡咯烷基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯基]胺 按照中間體102中所述的步驟，使用4-[1-乙基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-[3-氟-4-(1-吡咯烷基甲基)苯基]-1-(苯基磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+481.4。
中間體186 5-[4-溴-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-2-氟苯甲醛 按照中間體99中所述的步驟，使用(4-氟-3-甲?；交?硼酸，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+459.2。
中間體187 5-[4-[1-乙基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1-(苯基磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-2-氟苯甲醛 按照中間體100中所述的步驟，使用5-[4-溴-1-(苯基磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-2-氟苯甲醛，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+596.2。
中間體188 4-[1-乙基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-[4-氟-3-(1-吡咯烷基甲基)苯基]-1-(苯基磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 按照中間體101中所述的步驟，使用5-[4-[1-乙基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1-(苯基磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-2-氟苯甲醛，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+651.4。
中間體189 [4-(1-乙基-4-{2-[4-氟-3-(1-吡咯烷基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯基]胺 按照中間體102中所述的步驟，使用4-[1-乙基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-[4-氟-3-(1-吡咯烷基甲基)苯基]-1-(苯基磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+481.4。
中間體190 {3-[4-溴-1-(苯基磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]苯基}甲醇 按照中間體99中所述的步驟，使用[3-(羥基甲基)苯基]硼酸，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+443.2。
中間體191 {3-[4-[1-乙基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1-(苯基磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]苯基}甲醇 按照中間體100中所述的步驟，使用{3-[4-溴-1-(苯基磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]苯基}甲醇，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+580.4。
中間體192 (3-{4-[3-(4-氨基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基}苯基)甲醇 按照中間體102中所述的步驟，使用{3-[4-[1-乙基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1-(苯基磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]苯基}甲醇，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+410.4。
中間體193 2-[3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜戊環(huán)-2-基)苯基]乙醇 按照中間體5中所述的步驟，使用2-(3-溴苯基)乙醇，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+249.4。
中間體194 2-{3-[4-溴-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]苯基}乙醇 按照中間體99中所述的步驟，使用2-[3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜戊環(huán)-2-基)苯基]乙醇，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+457.2。
中間體195 2-{3-[4-[1-乙基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]苯基}乙醇 按照中間體100中所述的步驟，使用2-{3-[4-溴-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]苯基}乙醇，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+594.4。
中間體196 2-(3-{4-[3-(4-氨基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基}苯基)乙醇 按照中間體102中所述的步驟，使用2-{3-[4-[1-乙基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1-(苯基磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]苯基}乙醇，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+424.2。
中間體197 {2-[4-[2-[3-(羥基甲基)苯基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-1-基]乙基}甲基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯 按照中間體100中所述的步驟，使用{3-[4-溴-1-(苯基磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]苯基}甲醇和{2-[3-[(1E，2Z)-1-亞乙基-4-硝基-2，4-戊二烯-1-基]-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜戊環(huán)-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}甲基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+709.2。
中間體198 [2-(3-(4-氨基苯基)-4-{2-[3-(羥基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-1-基)乙基]甲基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯 按照中間體102中所述的步驟，使用{2-[4-[2-[3-(羥基甲基)苯基]-1-(苯基磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-1-基]乙基}甲基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+539.5。
中間體199 (2-{3-(4-{[(二甲基氨基)羰基]氨基}苯基)-4-[2-(3-甲?；交?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1H-吡唑-1-基}乙基)甲基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯 向攪拌的[2-(3-(4-{[(二甲基氨基)羰基]氨基}苯基)-4-{2-[3-(羥基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-1-基)乙基]甲基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(1.24g，2.0mMol)的CHCl3(100mL)溶液中加入活性MnO2(2.5g，28.7mMol)。將該反應(yīng)攪拌并回流(70℃油浴)8h，冷卻至室溫，通過Celite

填料過濾，用CHCl3沖洗，并在真空下蒸發(fā)至干。通過硅膠快速色譜法(5至10％MeOH的(11)EtOAc/CHCl3溶液)純化，得到淡黃色固體的標(biāo)題化合物(0.94g，77％)。ESMS[M+H]+608.6。
中間體200 {2-[3-(4-{[(二甲基氨基)羰基]氨基}苯基)-4-(2-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}甲基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯 按照中間體101中所述的步驟，使用(2-{3-(4-{[(二甲基氨基)羰基]氨基}苯基)-4-[2-(3-甲?；交?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1H-吡唑-1-基}乙基)甲基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+637.5。
中間體201 4-[1-(苯基磺酰基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜戊環(huán)-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]苯甲醛 按照中間體5中所述的步驟，使用4-[4-溴-1-(苯基磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]苯甲醛和二氯化[1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]488.4。
中間體202 N′-(4-{4-[2-(4-甲?；交?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-基}苯基)-N，N-二甲基脲 按照中間體6并然后按照中間體21中所述的步驟，使用4-[1-(苯基磺?；?-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜戊環(huán)-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]苯甲醛和N′-[4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基]-N，N-二甲基脲，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+465.4。
中間體203 4-溴-1-(甲基磺?；?-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑 按照中間體3中所述的步驟，使用甲磺酰氯，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+347.8/345.8。
中間體204 N′-{4-[4-溴-1-(甲基磺酰基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N，N-二甲基脲 按照中間體7中所述的步驟，使用4-溴-1-(甲基磺?；?-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑，并然后按照實(shí)施例47中所述的步驟，使用二甲胺，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M]+387.2。
中間體205 N′-(4-{4-[2-(4-甲?；交?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1H-吡唑-3-基}苯基)-N，N-二甲基脲 按照中間體6并然后按照中間體21中所述的步驟，使用4-[1-(苯基磺?；?-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜戊環(huán)-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]苯甲醛和N′-{4-[4-溴-1-(甲基磺酰基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N，N-二甲基脲，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+380.2。
中間體206 2-{4-[(4-{4-[3-(4-氨基苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}乙醇的制備 按照中間體101并然后按照中間體102中所述的步驟，使用4-{4-[1-(1-甲基乙基)-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基}苯甲醛和2-(1-哌嗪基)乙醇，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+536.4。
中間體207 2-乙?；?7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜戊環(huán)-2-基)-1，2，3，4-四氫異喹啉 按照中間體32中所述的步驟，使用7-溴-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽(Ennova MedChem Group，Inc)，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+301.4。
中間體208 2-乙酰基-7-[4-溴-1-(苯基磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-1，2，3，4-四氫異喹啉 按照中間體99中所述的步驟，使用2-乙?；?7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜戊環(huán)-2-基)-1，2，3，4-四氫異喹啉，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+510.2。
中間體209 N′-(4-{4-[2-(2-乙?；?1，2，3，4-四氫-7-異喹啉基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1-乙基-1H-吡唑-3-基}苯基)-N，N-二甲基脲 按照中間體32中所述的步驟，使用2-乙酰基-7-[4-溴-1-(苯基磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-1，2，3，4-四氫異喹啉。使用該粗產(chǎn)物并按照中間體100中所述的步驟，使用N’-[4-(4-溴-1-乙基-1H-吡唑-3-基)苯基]-N，N-二甲基脲，并攪拌4.5小時(shí)，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+688.6。
中間體210 7-溴-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉 按照中間體3中所述的步驟，使用7-溴-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽和碘甲烷，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+226.0。
中間體211 2-甲基-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜戊環(huán)-2-基)-1，2，3，4-四氫異喹啉 按照中間體32中所述的步驟，使用7-溴-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+273.4。
中間體212 7-[4-溴-1-(苯基磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉 按照中間體99中所述的步驟，使用2-甲基-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜戊環(huán)-2-基)-1，2，3，4-四氫異喹啉，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+482.2。
中間體213 N′-(4-{1-乙基-4-[2-(2-甲基-1，2，3，4-四氫-7-異喹啉基)-1-(苯基磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1H-吡唑-3-基}苯基)-N，N-二甲基脲 按照中間體32中所述的步驟，使用7-[4-溴-1-(苯基磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉。使用該粗產(chǎn)物并按照中間體100中所述的步驟，使用N’-[4-(4-溴-1-乙基-1H-吡唑-3-基)苯基]-N，N-二甲基脲，并攪拌4.5小時(shí)，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+660.6。
中間體214 1-[2-(4-溴苯基)乙基]吡咯烷 在氮?dú)庀拢谑覝叵?，通過注射器向4-溴苯乙醇(2.54mmol)和對-甲苯磺酰氯(2.74mmol)在無水二氯甲烷(5mL)中的溶液中滴加三乙胺(2.74mmol)。將該反應(yīng)在室溫下攪拌16小時(shí)。形成白色沉淀。將1N HCl溶液(5mL)加入到懸浮液中，該反應(yīng)變?yōu)槌吻?。分離各層，并將有機(jī)層用飽和的碳酸氫鈉水溶液(5mL)洗，經(jīng)硫酸鎂干燥，并真空濃縮，得到白色固體。在氮?dú)庀?，向此粗產(chǎn)物中加入吡咯烷(1mL)，并將該反應(yīng)在50℃下攪拌90分鐘。將反應(yīng)物冷卻至室溫，并真空濃縮。將生成的殘余物溶于乙酸乙酯(20mL)中，并依次用水(20mL)和飽和的碳酸氫鈉水溶液(20mL)洗，經(jīng)硫酸鎂干燥，并真空濃縮。通過硅膠色譜法(20-100％乙酸乙酯/己烷)純化，得到白色固體的標(biāo)題化合物(80％)。ESMS[M+H]+254.2。
中間體215 1-{2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜戊環(huán)-2-基)苯基]乙基}吡咯烷 按照中間體32中所述的步驟，使用1-[2-(4-溴苯基)乙基]吡咯烷，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+301.4。
中間體216 4-溴-1-(苯基磺?；?-2-{4-[2-(1-吡咯烷基)乙基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 按照中間體99中所述的步驟，使用1-{2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜戊環(huán)-2-基)苯基]乙基}吡咯烷，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+510.2。
中間體217 N′-{4-[1-乙基-4-(1-(苯基磺酰基)-2-{4-[2-(1-吡咯烷基)乙基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N，N-二甲基脲 按照中間體32中所述的步驟，使用4-溴-1-(苯基磺?；?-2-{4-[2-(1-吡咯烷基)乙基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，并然后按照中間體100中所述的步驟，使用N’-[4-(4-溴-1-乙基-1H-吡唑-3-基)苯基]-N，N-二甲基脲，并攪拌4.5小時(shí)，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+688.6。
中間體218 2-[4-({4-[4-[1-甲基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1-(苯基磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]乙醇 按照中間體101中所述的步驟，使用4-[4-[1-甲基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1-(苯基磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]苯甲醛和2-(1-哌嗪基)乙醇，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+678.4。
中間體219 2-{4-[(4-{4-[3-(4-氨基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}乙醇 按照中間體102中所述的步驟，使用2-[4-({4-[4-[1-甲基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]乙醇，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+508.4。
中間體220 N-[4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基]-1-吡咯烷甲酰胺 按照實(shí)施例47中所述的步驟，使用[4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基]胺和吡咯烷，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+349.2。
中間體221 N-(4-{4-[2-(4-甲?；交?-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-基}苯基)-1-吡咯烷甲酰胺 按照中間體32中所述的步驟，使用4-[4-溴-1-(苯基磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]苯甲醛，并然后按照中間體100中所述的步驟，使用N-[4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基]-1-吡咯烷甲酰胺，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+631.4。
中間體222 N-(4-{4-[2-(4-{[乙基(2-羥乙基)氨基]甲基}苯基)-1-(苯基磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-基}苯基)-1-吡咯烷甲酰胺 按照中間體101中所述的步驟，使用N-(4-{4-[2-(4-甲?；交?-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-基}苯基)-1-吡咯烷甲酰胺和2-(乙基氨基)乙醇的二氯乙烷(代替二氯甲烷)溶液，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+704.6。
中間體223 2-[乙基({4-[4-[1-(1-甲基乙基)-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1-(苯基磺?；?-1H-吲哚-2-基]苯基}甲基)氨基]乙醇 按照中間體101中所述的步驟，使用4-[4-[1-(1-甲基乙基)-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基]苯甲醛和2-(乙基氨基)乙醇(18.8mmol)，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+665.4。
中間體224 2-[[(4-{4-[3-(4-氨基苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基}苯基)甲基](乙基)氨基]乙醇 按照中間體102中所述的步驟，使用2-[乙基({4-[4-[1-(1-甲基乙基)-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1-(苯基磺?；?-1H-吲哚-2-基]苯基}甲基)氨基]乙醇，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+495.4。
中間體225 4-溴-1-(苯基磺酰基)-2-(3-吡啶基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 將4-溴-2-碘-1-(苯基磺?；?-2-(3-吡啶基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.44mmol)、3-吡啶基硼酸(0.35mmol)和四(三苯基膦)合鈀(O)(0.013mmol)在41的1，4-二噁烷(4mL)飽和的碳酸鈉(1mL)溶液中的溶液在100℃在封閉管中攪拌18h。真空濃縮后，將殘余物在乙酸乙酯(5mL)和水(5mL)之間分配。將有機(jī)層用鹽水(1 x 5mL)洗，經(jīng)硫酸鎂干燥，并濃縮。通過快速色譜法(0-20％乙酸乙酯/二氯甲烷)純化，得到黃色油狀的標(biāo)題化合物(50％)。ESMS[M+H]+414.8。
中間體226 4-[1-(1-甲基乙基)-3-(4-硝基苯基)]-1-(苯基磺?；?-2-(3-吡啶基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 按照中間體100中所述的步驟，使用1-異丙基-3-(4-硝基苯基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜戊環(huán)-2-基)-1H-吡唑和4-溴-1-(苯基磺?；?-2-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+565.2。
中間體227 4-{1-(1-甲基乙基)-4-[2-(3-吡啶基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1H-吡唑-3-基}苯胺 按照中間體102中所述的步驟，使用4-[1-(1-甲基乙基)-3-(4-硝基苯基)]-1-(苯基磺酰基)-2-(3-吡啶基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+395.1。
中間體228 N，N-二甲基-2-[3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-1-基]乙胺 按照中間體3中所述的步驟，使用3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑(2.4mmol)和2-氯-N，N-二甲基乙胺鹽酸鹽，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+261.2。
中間體229 2-[4-溴-(3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-1-基]-N，N-二甲基乙胺 將N，N-二甲基-2-[3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-1-基]乙胺(1.9mmol)和溴(2.9mmol)在氯仿(10mL)中的溶液在室溫下攪拌2h。真空濃縮后，將殘余物在乙酸乙酯(5mL)和11的碳酸氫鈉(5mL)硫代硫酸鈉(5mL)溶液之間分配。將有機(jī)層用鹽水(1 x 5mL)洗，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮。用己烷研磨并過濾，得到標(biāo)題化合物(89％)。ESMS[M+H]+339.0/341.0。
中間體230 N，N-二甲基-2-{3-(4-硝基苯基)-4-[1-(苯基磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1H-吡唑-1-基}乙胺 按照中間體100中所述的步驟，使用1-(苯基磺?；?-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜戊環(huán)-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶和2-[4-溴-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-1-基]-N，N-二甲基乙胺，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+517.2。
中間體231 4-[4-溴-1-(苯基磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-4-羥基-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯 向冷卻至-78℃的異丙基胺(5.5mmol)的THF(15mL)溶液中滴加正-BuLi(2.5M的己烷溶液，5.5mmol)。于-78℃下攪拌20min，滴加4-溴-1-(苯基磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(5.0mmol)的THF(5.0mL)溶液。將生成的橙色溶液于-78℃下攪拌2h，隨后滴加1，1-二甲基乙基-4-氧代-1-哌啶羧酸酯(6.1mmol)的THF(5.0mL)溶液。于-78℃下再攪拌1.5h后，將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，并用飽和的NH4Cl(水溶液)終止。用EtOAc(3 )萃取，用鹽水洗，干燥(Na2SO4)，過濾，并真空濃縮，得到粗產(chǎn)物，將其通過快速色譜法(120gSiO2，0-5％ EtOAc的CHCl3溶液)純化，得到白色固體的標(biāo)題化合物(85％)。ESMS[M+H]+536.0。
中間體232 4-羥基-4-[4-[1-甲基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯 按照中間體100中所述的步驟，使用1-甲基-3-(4-硝基苯基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜戊環(huán)-2-基)-1H-吡唑和4-[4-溴-1-(苯基磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-4-羥基-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+659.2。
中間體233 4-{4-[3-(4-氨基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基}-4-羥基-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯 按照中間體102中所述的步驟，使用4-羥基-4-[4-[1-甲基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1-(苯基磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+489.2。
中間體234 4-(5-溴-2-嘧啶基)-1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙基酯 將5-溴-2-氯嘧啶(5.17mmol)和1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙基酯(11.4mmol)在1，4-二噁烷(10ml)中的混合物加熱回流2小時(shí)。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物用水(100ml)和乙酸乙酯(100ml)稀釋。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮，得到殘余物，將其通過硅膠色譜法(40g硅膠，CHCl3/EtOAc)純化，得到白色固體的標(biāo)題化合物(58％)。ESMS[M+H-Boc]+245.0/243.0。
中間體235 4-[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜戊環(huán)-2-基)-2-嘧啶基]-1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙基酯 將4-(5-溴-2-嘧啶基)-1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙基酯(3.00mmol)、聯(lián)硼酸二頻哪醇酯(3.30mmol)和醋酸鉀(9.00mmol)的混合物用1，4-二噁烷(10ml)稀釋，并用氬氣除氣10分鐘。加入二氯化雙(三苯基膦)合鈀(II)(0.15mmol)，并將生成的混合物在氬氣下于95℃加熱過夜。冷卻并用EtOAc(100ml)稀釋后，將混合物經(jīng)聲波處理10分鐘。通過二氧化硅填料(pad)過濾，并真空濃縮，得到固體殘余物，將其在40g硅膠(CHCl3/EtOAc w/0.1％MeOH)上純化。由乙醚/己烷重結(jié)晶，得到白色針狀的標(biāo)題產(chǎn)物(44％)。ESMS[M+H]+391.2。
中間體236 5-溴-2-(4-甲基-1-哌嗪基)嘧啶 按照中間體234中所述的步驟，使用5-溴-2-氯嘧啶和N-甲基哌嗪，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+257.0/259.0。
中間體237 2-(4-甲基-1-哌嗪基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜戊環(huán)-2-基)嘧啶 按照中間體235中所述的步驟，使用5-溴-2-(4-甲基-1-哌嗪基)嘧啶，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+305.2。
中間體238 4-溴-1-(苯基磺?；?-2-(三甲基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 在氮?dú)庀?，將N，N-二異丙基胺(3.6mmol)的THF(9ml)溶液冷卻至-78℃。用3分鐘的時(shí)間，滴加正-BuLi(2.5M的己烷溶液，3.3mmol)溶液。攪拌30分鐘后，用9分鐘的時(shí)間滴加4-溴-1-(苯基磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(3.1mmol)的THF(9ml)溶液。在-78℃下再攪拌2小時(shí)后，用1分鐘的時(shí)間滴加氯代三甲基硅烷(3.1mmol)。在-78℃下攪拌1小時(shí)后，將該反應(yīng)用飽和的NH4Cl(水溶液)(10ml)終止，溫?zé)嶂潦覝?，并在水和EtOAc之間分配。將水相進(jìn)一步用EtOAc萃取，并合并有機(jī)層，用鹽水洗，干燥(MgSO4)，濃縮，并通過硅膠色譜法(無梯度洗脫，CHCl3)純化，得到白色固體的標(biāo)題產(chǎn)物(82％)。ESMS[M+H]+410.8。
中間體239 4-[1-甲基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1-(苯基磺?；?-2-(三甲基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 將4-溴-1-(苯基磺?；?-2-(三甲基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(37mmol)和1-甲基-3-(4-硝基苯基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜戊環(huán)-2-基)-1H-吡唑(37mmol)在1，4-二噁烷(300ml)和飽和的NaHCO3(aq)(100ml)中的混合物用N2除氣10分鐘，其后加入四(三苯基膦)合鈀(O)(1.85mmol)，并將生成的混合物在105℃下加熱過夜。然后將該反應(yīng)濃縮，用CHCl3(200ml)和EtOAc(200ml)稀釋，聲波處理10分鐘，通過Celite 545過濾，并濃縮，得到紅色油狀物，將其在400g硅膠(CHCl3/EtOAcw/0.1％MeOH)上純化，得到淡黃色泡沫狀的標(biāo)題產(chǎn)物(36％)。ESMS[M+H]+532.0。
中間體240 2-碘-4-[1-甲基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 在-10℃下，向ICl(1M的CH2Cl2溶液，43.3mmol)的乙腈(250ml)溶液中加入4-[1-甲基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1-(苯基磺?；?-2-(三甲基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(8.67mmol)的乙腈(46ml)溶液，隨后在-10℃下攪拌5分鐘。將該反應(yīng)濃縮至大約1/3的總體積，并然后用EtOAc(500ml)稀釋。將該溶液用飽和的NaHCO3(水溶液)(100ml)、飽和的Na2S2O3(水溶液)(100ml)、鹽水(100ml)洗，并經(jīng)MgSO4干燥。過濾并真空濃縮，得到棕褐色的固體，將其用熱的乙腈/Et2O研磨，得到淡棕褐色固體的標(biāo)題產(chǎn)物(53％)。ESMS[M+H]+586.0。
中間體241 4-{5-[4-[1-甲基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1-(苯基磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-2-嘧啶基}-1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙基酯 向2-碘-4-[1-甲基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1-(苯基磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.321mmol)和4-[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜戊環(huán)-2-基)-2-嘧啶基]-1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙基酯(0.353mmol)在1，4-二噁烷(3ml)中的溶液中加入飽和的NaHCO3(水溶液)(0.85ml)。用氬氣除氣10分鐘后，加入二氯化雙(三苯基膦)合鈀(II)(0.0161mmol)，并將生成的混合物在95℃下加熱過夜。冷卻后，將該反應(yīng)濃縮，并在EtOAc和H2O之間分配。將有機(jī)層用鹽水洗，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮，得到黃色油狀的標(biāo)題化合物(定量)。ESMS[M+H]+722.2。
中間體242 4-{5-[4-[3-(4-氨基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-1-(苯基磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-2-嘧啶基}-1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙基酯 向氯化銨(3.00mmol)的H2O(5ml)溶液中加入鐵粉(1.66mmol)，隨后加入4-{5-[4-[1-甲基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1-(苯基磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-2-嘧啶基}-1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙基酯(0.333mmol)的甲醇(10ml)溶液。將生成的混合物于70℃加熱2小時(shí)，將該熱的溶液通過celite545填料過濾，并濃縮，得到黃色固體的標(biāo)題產(chǎn)物(定量)，將其以粗產(chǎn)物用于下一步驟。ESMS[M+H]+692.2。
中間體243 4-(5-{4-[3-(4-氨基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基}-2-嘧啶基)-1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙基酯 向4-{5-[4-[3-(4-氨基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-1-(苯基磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-2-嘧啶基}-1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙基酯(0.333mmol)的甲醇(20ml)溶液中加入6MNaOH(水溶液)(1.5ml)。將生成的溶液于70℃加熱4小時(shí)，真空濃縮，并將黃色殘余物溶于氯仿中。用飽和的NH4Cl(水溶液)洗滌后，將有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾并濃縮，得到黃色固體的標(biāo)題產(chǎn)物(99％)，將其以粗產(chǎn)物用于下一步驟。ESMS[M+H]+552.2。
中間體244 4-(5-{4-[3-(4-{[(二甲基氨基)羰基]氨基}苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基}-2-嘧啶基)-1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙基酯 在氬氣下，在0℃下，用3小時(shí)的時(shí)間向4-(5-{4-[3-(4-氨基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基}-2-嘧啶基)-1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙基酯(0.326mmol)的吡啶(8ml)溶液中分批加入氯甲酸異丙烯基酯(1.31mmol)，同時(shí)保持反應(yīng)溫度為0℃。濃縮生成的溶液，通過反相色譜法純化。將此中間體溶于THF(10ml)中，并加入二甲胺(2M的THF溶液，20ml)。于50℃加熱2小時(shí)后，真空濃縮，得到黃色固體的標(biāo)題產(chǎn)物(27％)，將其不需進(jìn)一步純化而使用。ESMS[M+H]+623.2。
中間體245 4-[1-甲基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-5-嘧啶基]-1-(苯基磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 按照中間體241中所述的步驟，使用2-碘-4-[1-甲基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1-(苯基磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶和2-(4-甲基-1-哌嗪基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜戊環(huán)-2-基)嘧啶，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+636.0。
中間體246 (4-{1-甲基-4-[2-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-5-嘧啶基]-1-(苯基磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1H-吡唑-3-基}苯基)胺 按照中間體242中所述的步驟，使用4-[1-甲基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-5-嘧啶基]-1-(苯基磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+606.2。
中間體247 [4-(1-甲基-4-{2-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-5-嘧啶基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯基]胺 按照中間體243中所述的步驟，使用(4-{1-甲基-4-[2-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-5-嘧啶基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1H-吡唑-3-基}苯基)胺，得到標(biāo)題化合物。ESMS[M+H]+466.2。
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中
代表5-元雜芳環(huán)部分；
A為>C＝Y(jié)或>S(O)x，其中Y為O、S或N-R1；其中x為1或2；
R1獨(dú)立地為H、C1-C3-烷基或環(huán)丙基；
R2為H、C1-C6烷基、鹵素-C1-C6-烷基、C3-C6-環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、羥基-C1-C6-烷基、氨基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基甲基、羥基、-(CH2)y-Ar-(R7)z或NR8R9，條件是當(dāng)A為S(O)x時(shí)，R2不為H；其中y為0、1或2；和z為不大于在Ar上可取代的位置的數(shù)目的非負(fù)整數(shù)；
Ar為苯基或雜芳基；
R3獨(dú)立地為H、C1-C6-烷基、C2-C6-鏈烯基、鹵素-C1-C6-烷基、羥基-C1-C6-烷基、氨基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷基、二-C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷基、-(CH2)w-R10；其中w為1或2；
R4獨(dú)立地為C1-C6-烷基、鹵素、鹵素-C1-C6-烷基或Ar-(R7)z；
R5獨(dú)立地為C1-C6-烷基、鹵素、鹵素-C1-C6-烷基、Ar-(R7)z、-(CH2)aNR13R14、-Ar-(CH2)aNR13R14、-A′-NR1-(CH2)b-A″、-CH2CH2C(O)-A″′或-Ar′-(C(O)(CH2)aNR13R14)c；
其中A′為C(O)或CH2；A″為H、NR13R14、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氧基、-SO2CH3或-OH；A″′為-OH、C1-C6-烷氧基或-NR13R14；以及Ar′為5-或6-元雜環(huán)烷基環(huán)；
其中a獨(dú)立地為0、1或2；b為1、2或3，條件是當(dāng)b為1時(shí)，A″為H；和c為0或1；
R6和每個(gè)R7每個(gè)獨(dú)立地為鹵素、氰基、硝基、C1-C6-烷基、COOH、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷基-羰基-C1-C6-烷基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、氨基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷基、二-C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷基、OH、鹵素-C1-C6-烷基、羥基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、雜芳基或苯基；
R8為H或C1-C6-烷基；
R9為H、C1-C6-烷基、鹵素-C1-C6-烷基、C3-C6-環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、-(CH2)y-Ar-(R7)z；或R8和R9與和它們相連的氮原子一起形成任選被下列基團(tuán)所取代的5-或6-元雜環(huán)烷基環(huán)C1-C6-烷基、鹵素、氨基、氰基、C1-C6-烷氧基或OH；
R10為雜環(huán)烷基、Ar-(R7)z、COOH或C(O)-NR11R12；
R11為H或C1-C3-烷基；
R12為H、C1-C6-烷基、鹵素-C1-C3-烷基或羥基-C1-C3-烷基；或R11和R12與和它們相連的氮原子一起形成任選被下列基團(tuán)所取代的5-或6-元雜環(huán)烷基環(huán)C1-C6-烷基、鹵素、氨基、氰基、C1-C6-烷氧基或羥基；
R13為H、C1-C6-烷基或羥基-C1-C6-烷基；
R14為H、C1-C6-烷基、鹵素-C1-C6-烷基、羥基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氨基或SO2CH3；或R13和R14與和它們相連的氮原子一起形成任選被下列基團(tuán)所取代的5-或6-元雜環(huán)烷基環(huán)C1-C6-烷基、鹵素、氨基、氰基、C1-C6-烷氧基、羥基-C1-C6-烷基或OH；和
R15和R16每個(gè)獨(dú)立地為H、C1-C6-烷基或鹵素，或R15和R16與和它們相連的碳原子一起形成環(huán)丙基、C＝O、C＝S或C＝NR1；
m為0或1；
n、o和q每個(gè)獨(dú)立地為0、1或2；和
p為0、1、2、3或4。
2.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中m為0。
3.權(quán)利要求2的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中n為0；p為0、1或2，并且每個(gè)R6獨(dú)立地為鹵素、氰基、硝基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷基羰基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、氨基-C1-C6-烷基、OH、鹵素-C1-C6-烷基或C1-C6-烷氧基。
4.權(quán)利要求3的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中p為0和
為
或
5.權(quán)利要求4的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中q為0或1，和R3為C1-C6-烷基、C2-C6-鏈烯基、鹵素-C1-C6-烷基、羥基-C1-C6-烷基、氨基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷基、二-C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷基、-(CH2)w-R10，其中w為1或2，R10為雜環(huán)烷基、Ar-(R7)z、COOH或C(O)-NR11R12，其中R11為H或C1-C3-烷基；R12為H、C1-C6-烷基、鹵素-C1-C3-烷基或羥基-C1-C3-烷基；或R11和R12與和它們相連的氮原子一起形成任選被下列基團(tuán)所取代的5-或6-元雜環(huán)烷基環(huán)C1-C6-烷基、鹵素、氨基、氰基、C1-C6-烷氧基或羥基；和
為
或
6.權(quán)利要求5的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中
為
7.權(quán)利要求6的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R3為C1-C6-烷基、C2-C6-鏈烯基、鹵素-C1-C6-烷基、羥基-C1-C6-烷基、氨基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷基、二-C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷基、-(CH2)w-R10，其中w為1或2，R10為雜環(huán)烷基、Ar-(R7)z、COOH或C(O)-NR11R12，其中R11為H或C1-C3-烷基；R12為H、C1-C6-烷基、鹵素-C1-C3-烷基或羥基-C1-C3-烷基；或R11和R12與和它們相連的氮原子一起形成任選被下列基團(tuán)所取代的5-或6-元雜環(huán)烷基環(huán)C1-C6-烷基、鹵素、氨基、氰基、C1-C6-烷氧基或羥基；
8.權(quán)利要求7的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1為H，R2為C1-C6-烷基、氟代-C1-C6-烷基、苯基、噻吩基甲基、C3-C6-環(huán)烷基、鹵代苯基、氰基苯基、三氟甲基苯基、芐基、甲氧基、乙氧基、甲氧基甲基、N-甲基吡咯基或NR8R9，其中R8為H或C1-C6烷基和R9為C1-C6烷基、C3-C6-環(huán)烷基、苯基、鹵代苯基、氰基苯基、甲苯基、甲氧基苯基、三氟甲基苯基、聯(lián)苯基、芐基、吡咯基、吡啶基、噻唑基或噻吩基，或R8和R9與和它們相連的氮原子一起形成嗎啉代、硫嗎啉代、硫嗎啉基-1，1-二氧化物、吡咯烷基、羥基吡咯烷基或哌啶基；
R3為C1-C6烷基、C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、1，1，1，3，3，3-六氟異丙基、甲氧基芐基、羥乙基、羥基丙基、乙酸、乙酰胺、嗎啉基氧代乙基、甲氧基苯乙酰胺、羥乙基乙酰胺或二羥基丙基；
R4為C1-C6-烷基、鹵素或二甲基氨基甲基苯基；n為0或1；和
R5為乙酰苯胺基、二甲基氨基甲基苯基、甲基氨基甲基苯基、嗎啉代甲基苯基、吡咯烷基甲基苯基、乙基(2-羥乙基)氨基甲基苯基、2-羥乙基-1-哌嗪基甲基苯基、羥基甲基苯基、4-甲基-1-哌嗪基嘧啶基、嗎啉代乙基氨基甲基、羥乙基氨基甲基、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基氨基甲基、二甲基氨基甲基羰基四氫吡啶基、四氫吡啶基、嗎啉代吡啶基、嗎啉代羰基四氫吡啶基、甲基磺酰基乙基氨基甲基、4-甲基哌嗪基丙基氨基甲基、-CH2CH2C(O)-A″′，其中A″′為C1-C2-烷氧基、OH或4-甲基哌嗪基；或R5為-C(O)NH(CH2)rNR13R14，其中R13和R14與和它們相連的氮原子一起形成N-嗎啉代、N-硫嗎啉代、哌嗪基、4-甲基哌嗪基或-SCH3；其中r為2或3。
9.選自下列的化合物，
N′-{4-[4-(2-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]苯基}-N，N-二甲基脲；
N-{4-[4-(2-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]苯基}-N′-苯基脲；
N-{4-[4-(2-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]苯基}-N′-乙基脲；
N′-[4-(1-乙基-4-{2-[3-(4-嗎啉基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯基]-N，N-二甲基脲；
N′-{4-[4-(2-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]苯基}-N，N-二甲基脲；
N-{4-[4-(2-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]苯基}-N′-乙基脲；
N′-[4-(1-乙基-4-{2-[4-(1-吡咯烷基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯基]-N，N-二甲基脲；
N′-(4-{1-乙基-4-[2-(1，2，3，6-四氫-4-吡啶基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1H-吡唑-3-基}苯基)-N，N-二甲基脲；
N′-[4-(4-{2-[3-(二甲基氨基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1-乙基-1H-吡唑-3-基)苯基]-N，N-二甲基脲；
N′-{4-[4-(2-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]苯基}-N，N-二甲基脲；
N′-{4-[4-(2-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N，N-二甲基脲；
N，N-二甲基-N′-[4-(1-甲基-4-{2-[4-(1-吡咯烷基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯基]脲；
N′-(4-{4-[2-(4-{[乙基(2-羥乙基)氨基]甲基}苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-基}苯基)-N，N-二甲基脲；
N′-{4-[4-(2-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]苯基}-N，N-二乙基脲；
N，N-二乙基-N′-[4-(1-乙基-4-{2-[4-(1-吡咯烷基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯基]脲；
N′-(4-{1-乙基-4-[2-(4-{[乙基(2-羥乙基)氨基]甲基}苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1H-吡唑-3-基}苯基)-N，N-二甲基脲；
N′-{4-[4-[2-(4-{[乙基(2-羥乙基)氨基]甲基}苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N，N-二甲基脲；
N，N-二乙基-N′-(4-{4-[2-(4-{[4-(2-羥乙基)-1-哌嗪基]甲基}苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-基}苯基)脲；
N′-{4-[1-乙基-4-(2-{3-[(甲基氨基)甲基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N，N-二甲基脲；
N′-{4-[4-(2-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N，N-二乙基脲；
N′-{4-[4-(2-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]苯基}-N，N-二乙基脲；
N′-(4-{4-(2-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1-[2-(甲基氨基)乙基]-1H-吡唑-3-基}苯基)-N，N-二甲基脲；
N′-(4-{4-{2-[3-(羥基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1-[2-(甲基氨基)乙基]-1H-吡唑-3-基}苯基)-N，N-二甲基脲；
N′-{4-[1-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-(2-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N，N-二甲基脲；和
N，N-二甲基-N′-[4-(1-甲基-4-{2-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-5-嘧啶基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯基]脲；
或其藥學(xué)上可接受的鹽。
10.權(quán)利要求9的化合物，其為N′-{4-[4-(2-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]苯基}-N，N-二甲基脲或其藥學(xué)上可接受的鹽。
11.權(quán)利要求9的化合物，其為N′-(4-{4-[2-(4-{[乙基(2-羥乙基)氨基]甲基}苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-基}苯基)-N，N-二甲基脲或其藥學(xué)上可接受的鹽。
12.權(quán)利要求9的化合物，其為N′-{4-[4-(2-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]苯基}-N，N-二甲基脲或其藥學(xué)上可接受的鹽。
13.權(quán)利要求9的化合物，其為N′-{4-[1-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-(2-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N，N-二甲基脲或其藥學(xué)上可接受的鹽。
14.權(quán)利要求9的化合物，其為N-{4-[4-(2-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]苯基}-N′-乙基脲或其藥學(xué)上可接受的鹽。
15.權(quán)利要求9的化合物，其為N′-{4-[4-(2-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]苯基}-N，N-二乙基脲或其藥學(xué)上可接受的鹽。
16.組合物，其包括(a)權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；和(b)至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
17.治療癌癥的方法，包括給藥于需要該治療的患者權(quán)利要求1的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
18.權(quán)利要求17的方法，其中癌癥為實(shí)體瘤腫瘤或血液癌癥。
19.權(quán)利要求18的方法，其中實(shí)體瘤腫瘤為肺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、卵巢癌、黑素瘤和胰腺癌。
20.權(quán)利要求18的方法，其中血液癌癥為白血病、B-細(xì)胞淋巴瘤、急性骨髓性白血病或慢性髓性白血病。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)所代表的化合物及藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的化合物抑制Aurora激酶，它們特別適于治療大量疾病包括實(shí)體瘤腫瘤和血液癌癥。
文檔編號(hào)A61K31/335GK101389324SQ200680053408
公開日2009年3月18日 申請日期2006年12月19日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月23日
發(fā)明者杰里·L·亞當(dāng)斯, 尼古拉斯·D·亞當(dāng)斯, 杰弗里·M·阿克斯滕, 阿米塔·M·喬達(dá)里, 達(dá)什揚(yáng)特·達(dá)納克, 濱嶋俊裕, 肯尼思·A·紐蘭德, 辛西婭·A·帕里什, 瑪莎·A·薩龐, 多明戈斯·J·席爾瓦, 軍 唐 申請人:史密絲克萊恩比徹姆公司