專利名稱：：作為香草素受體1(vr1)抑制劑的新苯并咪唑衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新化合物，涉及含有所述化合物的藥物組合物，以及涉及所述化合物在治療中的用途。本發(fā)明進一步涉及用于制備所述化合物的方法，以及涉及在其制備中所用的新中間體。
背景技術(shù)：
：哺乳動物痛覺是由于激活感覺神經(jīng)元(稱為傷害性感受器)的特化群體的末梢而引起的。辣椒辣素(Capsaicin),尖辣4權(quán)中的活性成分，引起傷害性感受器的持久活化，并還在人類中引起劑量依賴性痛覺?？寺∠悴菟厥荏wl(VRl或TRPV1)表明，VR1是辣椒辣素及其類似物的分子靶標。(Caterina,M丄等人Nature(1997)v.389p816-824)。使用VR1的功能研究表明，它還被有害的熱、組織酸化作用和其它炎癥介質(zhì)激活(Tominaga，M.等人Neuron(1998)v.21,p.531-543)。VR1的表達還在導致神經(jīng)性疼痛的類型的外周神經(jīng)損傷后被調(diào)節(jié)。VR1的這些性質(zhì)使它成為對于疼痛和對于包括炎癥的疾病的高度相關(guān)的靶標。盡管VR1受體的激動劑可通過傷害性感受器破壞而充當鎮(zhèn)痛藥，但激動劑如辣椒辣素及其類似物的使用由于它們的剌激性、神經(jīng)毒性和低溫麻醉(inductionofhypothermia)作用而受到限制。但是，證明阻斷VR1活性的藥物應(yīng)當是更有用的。拮抗劑將保持止痛特性，但避免剌激性和神經(jīng)毒性副作用。具有VR1抑制劑活性的化合物被認為在治療和/或預防下述病癥具有潛在的應(yīng)用，例如疼痛，特別是炎癥性起源或創(chuàng)傷性起源(origin)的疼痛如關(guān)節(jié)炎、局部缺血(ischaemia)、纖維肌痛、腰(背)痛和術(shù)后痛(Walker等人JPharmacolExpTher.(2003)Jan;304(l):56-62)。除此之外，內(nèi)臟痛如慢性骨盆痛，膀胱炎，過敏性腸綜合征(irritablebowelsyndrome,IBS),胰腺炎等，以及神經(jīng)性疼痛如坐骨神經(jīng)痛(sciatia)，糖尿病性神經(jīng)病，HIV神經(jīng)病，多發(fā)性硬化癥等(Walker等人，文獻同上，JPharmacolExpTher.(2003)Mar;304(3):940-8)是可利用VRl抑制作用來治療的可能疼痛狀態(tài)。這些化合物也凈皮i/v為可潛在性地用于炎癥性疾病如哮喘、咳嗽、炎癥性腸病(IBD)(Hwang等人CurrOpinPharmacol(2002)Jun;2(3):235-42)。具有VR1阻斷劑活性的化合物也可用于瘙癢和皮膚病如銀屑病以及用于胃食管回流病(GERD)、嘔吐、癌、尿失禁和膀胱活動過度癥(hyperactivebladder)(Yiangou等人BJUInt(2001)Jun;87(9):774-9，SzallasiAmJClinPathol(2002)118:110-21)。VR1抑制劑還可潛在地用于治療和/或預防暴露于VR1活化劑如辣椒辣素或催淚氣、酸或熱的作用(Szallasi文獻同上)。進一步的潛在應(yīng)用涉及對VR1活化劑耐受性的治療。VR1抑制劑還可用于治療間質(zhì)性膀胱炎及與間質(zhì)性膀胱炎相關(guān)的疼痛。VR1抑制劑還可用于治療肥胖癥和偏頭痛。WO2006/007851公開了VR1拮抗劑在治療肥胖癥中的用途W(wǎng)O2004/100865公開了對香草素受體l(VRl)表現(xiàn)出抑制活性的化合物。本發(fā)明的目的是提供對香草素受體l(VRl)表現(xiàn)出抑制活性的所述種類的化合物，該化合物不僅表現(xiàn)出改善的效能(improvedpotency)，還表現(xiàn)出效能與其它所希望性質(zhì)(特別是溶解性)的最佳組合，以及良好的藥物代謝作用和藥物動力學(DMPK)性質(zhì)。本發(fā)明提供式I化合物或其鹽、溶劑化物或溶劑化鹽(solvatedsalt):其中R'選自硝基、氰基、卣素和乙?；?；W選自苯基、雜芳基、苯甲基和苯氧基曱基(phenyloxymethyl);其中R2任選被一個或多個取代基Q取代，所述取代基Q選自d-6烷基、Cw烷氧基、Ci—6鹵代烷基、鹵素、Cw由代烷氧基、Cw環(huán)烷氧基、Cw環(huán)烷基、d-6炔基、Cw環(huán)烷基烷氧基、Cw雜環(huán)烷基氧基，和d.3烷氧基d.6烷氧基，所述一個或多個取代基Q與R2的芳族環(huán)和/或雜芳族環(huán)相連；
發(fā)明內(nèi)容R3為H或F;W為甲基、曱氧羰基或乙基；或112與114可一起形成單環(huán)或二環(huán)環(huán)系。本發(fā)明的一個實施方案涉及式I化合物，其中R'選自硝基、氰基、氟、氯和乙酰基。本發(fā)明的另一個實施方案涉及式I化合物，其中R"為硝基。本發(fā)明進一步的實施方案涉及式I化合物，其中R'為氰基或卣素。本發(fā)明進一步的實施方案涉及式I化合物，其中W為氰基、氯或氟。本發(fā)明的另一個實施方案涉及式I化合物，其中W選自苯基、吡啶基、噻吩基、苯曱基和苯氧基曱基。本發(fā)明進一步的實施方案涉及式I化合物，其中R"為被一個或多個取代基Q取代的苯基，其中一個取代基Q位于連接點的對位。本發(fā)明的一個實施方案涉及式I化合物，其中R"為被一個或多個取代基Q取代的吡啶-3-基，其中一個取代基Q為吡啶環(huán)6位的取代基。本發(fā)明的另一個實施方案涉及式I化合物，其中R"為被一個或多個取代基Q取代的吡啶-2-基，其中一個取代基Q為吡啶環(huán)5位的取代基。本發(fā)明進一步的實施方案涉及式I化合物，其中W為被一個或多個取代基Q取代的噻吩-2-基，其中一個取代基Q為噻吩環(huán)5位的取代基。本發(fā)明的一個實施方案涉及式I化合物，其中W為苯曱基。本發(fā)明的另一個實施方案涉及式I化合物，其中W為苯氧基曱基。本發(fā)明進一步的實施方案涉及式I化合物，其中Q選自(l-曱基丙-2-炔-l-基)氧基、1-曱基丙氧基、2,2,2-三氟-乙氧基、2,2,3，3-四氟-丙氧基、2,2-二氟-乙氧基、2-氟-l-氟曱基-乙氧基、2-氟乙氧基、2-曱氧基-l-曱基-乙氧基、2-曱氧基-丙氧基、氯、氯(二氟)曱基、環(huán)戊基氧基、環(huán)丙基、環(huán)丙基曱氧基、乙氧基、乙炔基苯基、氟、異丙氧基、異丙基、曱氧基、曱基哌啶基氧基、丙氧基、叔丁基、三氟曱氧基和三氟曱基。本發(fā)明的一個實施方案涉及式I化合物，其中R"被兩個取代基Q取代，其中一個取代基Q選自2-氟-l-氟曱基-乙氧基、2-氟乙氧基、環(huán)戊基氧基、曱氧基、2-氟-l-氟曱基-乙氧基、2-曱氧基丙氧基和曱基哌啶基氧基；另一個取代基Q選自氯、氟和三氟甲基。本發(fā)明的另一個實施方案涉及式I化合物，其中R"為曱基。本發(fā)明進一步的實施方案涉及式I化合物，其中尺2和114一起形成單環(huán)或二環(huán)環(huán)系。本發(fā)明的一個實施方案涉及式I化合物，其中112和114一起形成二環(huán)環(huán)系。本發(fā)明的另一個實施方案涉及式I化合物，其中112和114一起形成苯并二氬p比喃基(chromany1)。本發(fā)明進一步的實施方案涉及式I化合物，其中R'選自硝基、氰基、氯、氟和乙?；?；以及R2為被一個或多個取代基Q取代的苯基，所述取代基Q選自(l-曱基丙-2-炔-1-基)氧基、1-曱基丙氧基、2，2,2-三氟-乙氧基、2，2，3，3-四氟-丙氧基、2,2-二氟-乙氧基、2-氟-l-氟曱基-乙氧基、2-氟乙氧基、2-曱氧基-l-曱基-乙氧基、2-曱氧基-丙氧基、氯、氯(二氟)曱基、環(huán)戊基氧基.、環(huán)丙基、乙氧基、乙炔基苯基、氟、異丙基、曱基哌。^&氧基、丙氧基、叔丁基、三氟曱氧基和三氟曱基，其一個取代基Q位于連接點的對位。具體而言，R'可選自硝基、氰基和氟；W的苯基可被一個或多個選自下列的取代基Q取代(l-曱基丙-2-炔-l-基)氧基、1-曱基丙氧基、2,2,2-三氟-乙氧基、2,2,3，3-四氟-丙氧基、2-氟乙氧基、2-甲氧基-l-曱基-乙氧基、氯、環(huán)戊基氧基、環(huán)丙基、乙氧基、乙炔基苯基、氟、異丙基、曱基哌啶基氧基、丙氧基、叔丁基、三氟曱氧基和三氟曱基，其中一個取代基Q位于連接點的對位。本發(fā)明進一步的實施方案涉及式I化合物，其中Ri選自硝基、氰基、氯和氟；以及R2為被一個或多個取代基Q取代的吡啶基或p塞吩基，所述取代基Q選自2，2，2-三氟-乙氧基、2，2,3,3-四氟-丙氧基、2，2-二氟-乙氧基、2-氟-l-氟曱基-乙氧基、2-氟乙氧基、2-異丙氧基、氯、環(huán)戊基氧基、環(huán)丙基曱氧基、異丙氧基、叔丁基和三氟曱基。具體而言，pe可為被一個或多個取代基Q取代的吡。定基或噻吩基，所述取代基Q選自2,2，2-三氟-乙氧基、2,2,3,3-四氟-丙氧基、2，2-二氟-乙氧基、2-異丙氧基、氯、環(huán)戊基氧基、環(huán)丙基曱氧基、異丙氧基、叔丁基和三氟曱基。本發(fā)明進一步的實施方案涉及選自下列的化合物2_(6,7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(三氟曱基)苯基]乙基}乙酰胺，2-(7-乙?；?lH-苯并咪唑-l-基)-N-(1-{4-[2-氟-1-(氟曱基)乙氧基]苯基}乙基)乙酰胺，2-C7-氯-lH-笨并咪唑-l-基)-N-(l-(4-[2-氟-l-(氟曱基)乙氧基]苯基〉乙基)乙酰胺，2-(7-氯-m-苯并咪唑-l-基)-N-(l-(4-[氯(二氟)曱基]苯基〉乙基)乙酰胺，2-(7-氯-1H-笨并咪唑-1-基)-N-[1-(4-乙炔基苯基)乙基]乙酰胺，2-(7-氯-lH-苯并咪唑-l-基)-N-(l-[:3-氯-S-(三氟曱基)吡啶-^基]乙基}乙酰胺，2-(7-氯-lH-苯并咪唑-l-基)-N-U-[4-(l,l，2，2-四氟乙氧基)苯基]乙基〉乙酰胺，2-(7-氯-lH-苯并咪唑-l-基)-N-(l-[4-(2，2-二氟乙氧基)苯基]乙基)乙酰胺，2-C7-氯-lH-苯并咪唑-l-基)-N-U-[4-(三氟曱基)苯基]乙基)乙酰胺，2-(7-氯-lH-苯并咪唑-l-基)-N-(l-[6-(H^三氟乙氧基)吡啶-3-基]乙基)乙酰胺，2-(7-氯-lH-苯并咪唑-l-基)-N-(l-[6-(2,2，3，3-四氟丙氧基)吡啶-3-基]乙基〉乙酰胺，2-(7-氯-lH-苯并咪唑-l-基)-N-[l-(6-異丙氧基-吡啶-3-基)-乙基]-乙酰胺，^(7-氰基-lH-苯并咪唑-l-基)-N-(l-(t[2-氟-l-(氟曱基)乙氧基]苯基〉乙基)乙酰胺，2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[1-(4-異丙基苯基)乙基]乙酰胺，2-(7-氰基-lH-苯并咪唑-l-基)-N-(l-[:3-氟4-(三氟曱基)苯基]乙基)乙酰胺，2-C7-氰基-lH-苯并咪唑-l-基)-N-(l-[^p，2,三氟乙氧基)苯基]乙基)乙酰胺，2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(三氟曱氧基)苯基]乙基}乙酰胺，2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(三氟曱基)苯基]乙基}乙酰胺，2-(7-氰基-lH-苯并咪唑-l-基)-N-((lS)-l書-(三氟曱基)苯基]乙基)乙酰胺，2-(7-氰基-lH-苯并咪唑-l-基)-N-(l-(4-[2-氟-l-(氟曱基)乙氧基]-2-(三氟曱基)苯基]乙基}乙酰胺，2-(7-氟-1H-笨并咪唑-1-基)-N-[1-(4-異丙基笨基)乙基]乙酰胺，2_(7_氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4_(三氟曱基)笨基]乙基}乙酰胺，2畫(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)-N-n-[4-(l，l，2,2-四氟乙氧基)苯基]乙基〉乙酰胺，2-(7-硝基-1&苯并咪唑-1-基)-^{1-[4-(2,2，2-三氟乙氧基)苯基]乙基}乙酰胺，2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(三氟曱氧基)苯基]乙基}乙酰胺，2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(三氟曱基)苯基]乙基}乙酰胺，2—(7_硝基_1&苯并咪唑-1-基)->1-{1-[5-(三氟曱基)吡啶-2-基]丙基}乙酰胺，2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)-N-(l-[S-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙基)乙酰胺，2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)-N-(l-[6-(2，2，2-三氟乙氧基)p比啶-3-基]乙基}乙酰胺，2-(7一硝基畫iH-苯并咪唑-1畫基)-N-{1-[6-(2，2，3，3畫四氟丙氧基戶比咬-3匿基]乙基}乙酰胺，(4-叔丁基苯基){[(6,7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙?；鵠氨基}乙酸曱酯，N隱((lS)-l-(4-[(l-曱基丙-2-炔-l-基)氧基]苯基)乙基)-2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，N-((1S)-1-(4-[2-氟-l-(氟曱基)乙氧基]苯基)乙基)-2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，N-(l-P-氯-4-[2-氟-l-(氟曱基)乙氧基]苯基)乙基)-2-(7-氰基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，N-(l-H-[氯(二氟)曱基]苯基)乙基)-2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，N-(l-(5-氯-6-[2-氟-l-(氟曱基)乙氧基]p比啶-3-基〉乙基)-2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，N-(H6-P-氟-l-(氟曱基)乙氧基]吡啶-:3-基)乙基)-2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，N畫[(lS)-l-(4-([(lS)-l-曱基丙基]氧基)苯基)乙基]-2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，N-[(1S)-1-(4-乙氧基苯基)乙基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-[(1S)-1-(4-異丙氧基苯基)乙基]-2-(7_硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-[(3R)-5-曱氧基-3，4-二氬-2H-苯并吡喃-3-基]-2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，N畫[(3R)-8-氟-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-3-基]-2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，N-[l-(l([(2S)-2-曱氧基丙基]氧基)苯基)乙基]-2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，N-[1-(4_環(huán)丙基苯基)乙基]-2-(7_硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-[1-(4-乙炔基苯基)乙基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-[l-(4-叔丁基苯基)乙基]-2-(6,7-二氟-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，N-[(lS)-l-(4-叔丁基苯基)乙基]-2-(6,7-二氟-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，N-[1-(4-叔丁基苯基)乙基]-2-(7_氰基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-[1-(5-異丙氧基吡啶-2-基)乙基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-[l-(5-叔丁基-2-噻吩基)乙基]-2-(6,7-二氟-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，N-[l-0叔丁基J-瘞吩基)乙基]-2-(7-氰基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，N-[l-(5-叔丁基J-噻吩基)乙基]-2-0氟-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，N-[l-(5-叔丁基吡啶J-基)乙基]-2-C7-氟-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，N-[1-(6-異丙氧基吡啶-3-基)乙基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，^[2-(4-氯苯基)-1-甲基乙基]-2_(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-{(1S)-1-[4-(2-氟乙氧基)苯基]乙基}-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-((lS)-l-[4-(2-曱氧基-l-曱基乙氧基)苯基]乙基卜2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，N-U-P-氯-S-(三氟曱基)吡啶J-基]乙基)J-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，N-{1-[4-(2，2-二氟乙氧基)苯基]乙基}-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-(l-[l(環(huán)戊基氧基)-3_氟苯基]乙基}-2-(7-硝基-111-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-{1-[4-[(1-曱基哌啶-4-基)氧基]-3-(三氟曱基)苯基]乙基}-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-U-[4-([(2S)-2-甲氧基丙基]氧基卜3-(三氟曱基)苯基]乙基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-0-[5-(環(huán)丙基曱氧基)吡啶-2-基]乙基卜2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，N-U-[5-氯-6-(2-氟乙氧基)吡啶-3-基]乙基)-2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，N-(l-[6-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-3-基]乙基卜2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，N-(l-[6-(2-氟乙氧基)吡啶-3-基]乙基)-2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，N-(l-[6-(環(huán)戊基氧基)吡啶-3-基]乙基〉-2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，和N-U-曱基-2-[3-(三氟曱基)苯氧基]乙基卜2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺。本發(fā)明的另一實施方案涉及選自下列的化合物N-((1S)-1-{4-[2-氟-1-(氟曱基)乙氧基]苯基}乙基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)-N-U-[6-(2，2，3,3-四氟丙氧基)吡咬-3-基]乙基}乙酰胺，N-[l-(^-叔丁基苯基)乙基]J-(6;7-二氟-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，和N-[(lS)-l-(4-叔丁基苯基)乙基]-2-(6,7-二氟-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺。本發(fā)明的又一實施方案涉及選自下列的化合物2-(6,7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(三氟曱基)苯基]乙基}乙酰胺，2-(7-乙?；?lH-苯并咪唑-l-基)-N-(l-H-[2-氟-l-(氟曱基)乙氧基]苯基〉乙基)乙酰胺，2-(7_氯-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(1-{4-[2-氟-1-(氟曱基)乙氧基]苯基}乙基)乙酰胺，1(-氯-lH-苯并咪唑-l-基)-N-(l-H-[氯(二氟)曱基]苯基〉乙基)乙酰胺，2-(7-氯-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[1-(4-乙炔基苯基)乙基]乙酰胺，2-(7-氯-lH-笨并咪唑-l-基)-N-{1-[4-(1,1，2，2-四氟乙氧基)苯基]乙基}乙酰胺，2-(7-氯-lH-苯并咪唑-l-基)-N-U-[4-(2，2-二氟乙氧基)苯基]乙基)乙酰胺，2-(7-氯-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(三氟曱基)苯基]乙基}乙酰胺，2-(7-氰基-lH-苯并咪唑-l-基)-N-(l-(4-[2-氟-l-(氟曱基)乙氧基]苯基)乙基)乙酰胺，2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[1-(4-異丙基苯基)乙基]乙酰胺，:C7-氰基-lH-苯并咪唑-l-基)-N-(l-[^氟4-(三氟曱基)苯基]乙基}乙酰胺，2-(7-氰基-lH-苯并咪唑-l-基)-N-(l-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]乙基)乙酰胺，^C7-氰基-lH-苯并咪唑-l-基)-N-0-[^(三氟曱氧基)苯基]乙基〉乙酰胺，2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(三氟曱基)苯基]乙基}乙酰胺，2-(7-氰基-lH-苯并咪唑-l-基)-N-((lS)-l-[4-(三氟曱基)苯基]乙基)乙酰胺，1(7-氰基-lH-苯并咪唑-l-基)-N-(l-[^p-氟-l-(氟曱基)乙氧基]-2-(三氟曱基)笨基]乙基}乙酰胺，2-(7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[1-(4-異丙基苯基)乙基]乙酰胺，2_(7-氟-111-苯并咪唑-1-基)-:^-{1-[4-(三氟曱基)苯基]乙基}乙酰胺，2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)-N-U-[4-(l,l，2，2-四氟乙氧基)苯基]乙基〉乙酰胺，2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)-N-U-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]乙基〉乙酰胺，2-(7_硝基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(三氟曱氧基)苯基]乙基}乙酰胺，2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)-N-{1-[4-(三氟曱基)苯基]乙基}乙酰胺，(4-叔丁基苯基){[(6,7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙?；鵠氨基}乙酸曱酯，N-((lS)-l-(4-[(l-曱基丙-2-炔-l-基)氧基]苯基)乙基)-2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，N-((lS)-l-(4-[2-氟-l-(氟甲基)乙氧基]苯基)乙基)-2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，N-(l-口-氯-4-p-氟-l-(氟曱基)乙氧基]苯基〉乙基)-2-(7-氰基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，N-(l-(4-[氯(二氟)曱基]苯基)乙基)-2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，N-[(lS)-l-(4-([(lS)-l-曱基丙基]氧基〉苯基)乙基]-2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，N-[(1S)-1-(4-乙氧基苯基)乙基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-[(1S)-1-(4-異丙氧基苯基)乙基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-[l-(^([pS)-^曱氧基丙基]氧基)苯基)乙基]-2-C7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，N-[1-(4-環(huán)丙基苯基)乙基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-[1-(4-乙炔基苯基)乙基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-[l-(4-叔丁基苯基)乙基]-2-(6,7-二氟-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，N-[(lS)-l-(4-叔丁基苯基)乙基]-2-(6,7-二氟-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，N-[l-(l叔丁基苯基)乙基]-2-C7-氰基-lH-笨并咪唑-l-基)乙酰胺，N-((lS)-l-[4-(2-氟乙氧基)苯基]乙基卜2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，N-((lS)-l-[4-(2-曱氧基-l-曱基乙氧基)苯基]乙基)-2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，N-0-[4-(2，2-二氟乙氧基)苯基]乙基〉-2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，N-(l-[l(環(huán)戊基氧基)-3-氟苯基]乙基卜2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，N-{1-[4-[(1-曱基哌啶-4-基)氧基]-3-(三氟曱基)苯基]乙基}-2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，以N-{1-[4-{[(2S)-2-曱氧基丙基]氧基}-3-(三氟甲基)苯基]乙基}-2-(7-硝基-1H-笨并咪唑-1-基)乙酰胺。本發(fā)明的一個實施方案涉及選自下列的化合物N-(l-[6-0氟乙氧基)吡啶；基]乙基)J-(-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，N-(H6-P-氟-l-(氟曱基)乙氧基]吡啶-3-基)乙基)-2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，N-0-X環(huán)戊基氧基)吡啶j-基]乙基)j-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，1^(1-{5-氯-6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]吡啶-3-基}乙基)-2-(7-硝基-11^苯并咪唑-l-基)乙酰胺，2-(7-硝基-1^苯并咪唑-1-基)->}-{1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]丙基}乙酰胺，2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)-N-(l-[S-(三氟曱基)吡啶-:基]乙基)乙酰胺，2-(7-氯-111-苯并咪唑-1-基)"^-{1-[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]乙基}乙酰胺，N-(l-[3-氯-S-(三氟曱基)卩比啶-2-基]乙基)-^(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，1^-{1-[5-氯-6-(2-氟乙氧基)吡啶-3-基]乙基}-2-(7-硝基-111-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，2-(7-氯-苯并咪唑-1-基)-N-[1-(6-異丙氧基』比啶-3-基)-乙基]-乙酰胺，N-[1-(6-異丙氧基吡啶J-基)乙基]-2-(7_硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-{l-[5-(環(huán)丙基曱氧基)吡啶-2-基]乙基)-2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，N-[1-(5-異丙氧基吡啶-2-基)乙基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-[l-(S-叔丁基吡啶J-基)乙基]-2-C7-氟-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，N-[l-(S-叔丁基J-p塞吩基)乙基]-2-(7-氟-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，N-[1-(5-叔丁基-2』塞吩基)乙基]-2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)-N-(l-[6-(2，2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基]乙基}乙酰胺，2陽(7-氯-lH-苯并咪唑-l-基)-N-(l-[6-(2，2,2-三氟乙氧基)p比啶-3-基]乙基〉乙酰胺，2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)-N-U-[6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)p比啶-3-基〗乙基}乙酰胺，2-(7-氯-lH-苯并咪唑-l-基)-N-(l-[6-(2，2,3,3-四氟丙氧基)p比啶-3-基]乙基)乙酰胺，N-(l-[6-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-3-基]乙基卜2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，和N-[1-(5-叔丁基-2-噻吩基)乙基]-2-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺。本發(fā)明進一步的實施方案涉及選自下列的化合物N-[l-(6-叔丁基-2-曱氧基吡啶-3-基)乙基]-2-(7-氰基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，N-[l-(6-叔丁基-2-曱基吡啶-3-基)乙基]-2-(6,7-二氟-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，N-[l-(6-叔丁基-4-曱基吡啶-3-基)乙基]-2-(7-氰基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，N-[l-(6-叔丁基-t氯吡啶-3-基)乙基]-2-0氰基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，N-[1-(6-叔丁基吡啶-3-基)乙基]-2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-[l-(4-叔丁基苯基)乙基]-2-(7-氰基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，和2-(7-乙酰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[(1S)-1-(4-叔丁基苯基)乙基]乙酰胺。下面列出在說明書和權(quán)利要求中所使用的用來描述本發(fā)明的不同術(shù)語的定義。為了避免疑問，應(yīng)當理解，在說明書中基團被限定為"上文中定義的"，"定義在上文中"或"上面定義的"時，所述基團包括首次出現(xiàn)和最寬的定義，以及該基團的每個和所有其它定義。為了避免疑問，應(yīng)當理解，在說明書中'd.3，表示具有1、2或3個碳原子的碳基團，'d-6，表示具有l(wèi)、2、3、4、5或6個碳原子的碳基團，及'Cw，表示具有3、4、5、6或7個碳原子的碳基團。在本說明書中，除非另有說明，術(shù)語"烷基"包括直鏈和支鏈烷基，并可為但不限于曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、叔戊基、新戊基、正己基、異己基或叔己基。術(shù)語"氨"或"氨基"指的是通式-NRR，的基團，其中R和R，獨立選自氫或烴基。術(shù)語"芳族基團(aromatic)"指的是具有一個或多個帶有芳香特征(如，4n+2個離域電子)的多不飽和碳環(huán)并且包含6個至多約14個碳原子的烴基。單獨或作為后綴或前綴使用的術(shù)語"芳基"，指的是具有一個或多個帶有芳香特征(如，4n+2個離域電子)的多不飽和碳環(huán)并且包含5個至多約14個碳原子的烴基，其中基團位于芳族環(huán)的碳上。在本說明書中，除非另有說明，術(shù)語"環(huán)烷基"指的是任選取代的飽和環(huán)烴環(huán)系。術(shù)語"<:3.7環(huán)烷基"可為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。術(shù)語"雜環(huán)"或"雜環(huán)的"或"雜環(huán)部分"指的是具有一個或多個雜原子作為環(huán)結(jié)構(gòu)部分以及環(huán)中包含至少3個至多約20個碳原子(優(yōu)選5和6元環(huán))的含環(huán)的一價或二價基團，所述雜原子獨立地選自N、O、P和S。雜環(huán)部分可為飽和的或不飽和的，含有一個或多個雙鍵，且雜環(huán)部分可含有不止一個的環(huán)。術(shù)語"雜環(huán)烷基氧基"表示3-至7-元非芳族的、部分或全部飽和的烴基，其含有一個環(huán)和至少一個雜原子。所述雜環(huán)的實例包括但不限于吡咯烷基氧基(pyrrolidinyloxy)、吡咯烷酮基氧基、哌啶基氧基、哌溱基氧基、嗎啉基氧基、。惡唑基氧基、2-唾唑烷酮基氧基或四氮呋喃基氧基。在本說明書中，除非另有說明，術(shù)語"雜芳基"指的是任選取代的單環(huán)或二環(huán)不飽和芳族環(huán)系，其含有至少一個獨立地選自N、O或S的雜原子。"雜芳基"的實例可為但不限于吡啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、吡唑基、苯并呋喃基、巧l咮基、異吲咮基、苯并咪唑基、。達。秦基、嘧咬基、吡。秦基、四唑基、三哇基或噁峻基。在本說明書中，除非另有說明，術(shù)語"芳基烷基"和"雜芳基烷基"指的是通過烷基與芳基或雜芳基相連的取代基。在本說明書中，除非另有說明，術(shù)語"鹵代(halo)"和"鹵素(halogen)"可以是氟、碘、氯或溴。在本說明書中，除非另有說明，術(shù)語"卣代烷基"指的是被如上定義的卣素所取代的如上定義的烷基。術(shù)語"C,.6卣代烷基"可包括但不限于氟曱基、二氟曱基、三氟曱基、氟乙基、二氟乙基或溴丙基。本發(fā)明涉及如上所定義的本發(fā)明化合物及其鹽、溶劑化物或溶劑化鹽。用于藥物組合物的鹽可為藥用的鹽，但其它鹽也可用于制備本發(fā)明的化合物。本發(fā)明化合物的合適藥用的鹽為例如酸加成鹽，例如與無機酸或有機酸形成的酸加成鹽。此外，本發(fā)明化合物的合適的藥用的鹽為石威金屬鹽、堿土金屬鹽或與有枳^成形成的鹽。其它藥用的鹽和這些鹽的制備方法可參見，例如Remington'sPharmaceuticalSciences(18thEdition,MackPublishingCo.)。一些本發(fā)明化合物可具有手性中心和/或幾何異構(gòu)中心(E-和Z-異構(gòu)體)，并且應(yīng)當理解本發(fā)明包括所有這樣的旋光異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物的任何以及所有互變異構(gòu)形式。制備方法一些本發(fā)明化合物可按照PCT/SE2004/000738所述的方法來制備。本發(fā)明另一方面提供了制備式I化合物或其鹽、溶劑化物或溶劑化鹽的方法。在下面對這些方法的描述中，應(yīng)當理解，適當?shù)臅r候，可按照有機合成領(lǐng)域的普通技術(shù)人員容易理解的方式加入合適的保護基團，并隨后從各種反應(yīng)物和中間體中除去保護基團。使用這些保護基團的常規(guī)操作以及合適的保護基團的實例描述在，例如"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis",T.W.Green,RG.M.Wuts,Wiley-Interscience,NewYork,(1999)中。有關(guān)其它合適反應(yīng)的文獻和說明描述在有機化學教科書，例如"AdvancedOrganicChemistry",March,4thed.McGrawHill(1992)或"OrganicSynthesis",Smith,McGrawHill，(1994)中。對于雜環(huán)化學的代表性實例，參見例如"HeterocyclicChemistry",J.A.Joule，K.Mills,GF.Smith,3rded.Chapman和Hall(1995),p.189-224以及"HeterocyclicChemistry",T.L.Gilchrist,2nded.LongmanScientificandTechnical(1992)，p.248-282。術(shù)語"室溫"和"環(huán)境溫度"除非另有說明，表示16至25。C之間的溫度。制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明的一個實施方案涉及根據(jù)一般方法A或B制備式I化合物的方法，其中R'至R"如式I所定義的，所述方法包括方法A<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>其中式I的目標化合物如下獲得將式II的苯并咪唑乙酸或其脫質(zhì)子化形式轉(zhuǎn)化為活化形式，即酰氯或混合酸酐的形式，然后進一步用合適的胺NH2CHR2R4處理得到，其中酰氯形式是用草酰氯處理得到的，以及混合酸酐是用CK7-氮雜苯并三唑-l-基)-AyV^VV'-四曱基銀六氟磷酸鹽處理得到的。該反應(yīng)可用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何方法進行。活化可用其它任何相似的活化劑進行，如1,3-二環(huán)己基碳二亞胺、l-乙基-3-(3-二曱基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽或l，l'-羰二咪唑。用于該反應(yīng)的合適溶劑可為卣代經(jīng)例如氯仿、二氯曱烷和二氯乙烷，或芳族和雜芳族化合物例如苯、曱苯、二曱苯、吡啶和二曱基吡啶(lutidine)，或醚例如乙醚、四氫呋喃和二碌、烷，或疏質(zhì)子極性溶劑如乙腈和二曱基曱酰胺，或以上物質(zhì)的任意混合物。也可使用催化劑例如雜芳族的堿如吡啶和二曱基吡啶或叔胺如三乙胺、TV-曱基嗎淋和乙基二異丙胺。溫度可在-30至50。C之間，反應(yīng)時間l至30h之間。起始原料，式II的酸，可由市售的適當?shù)?,2,3-三取代的苯和1,2,3,4-四取代的苯開始，用下列合成實施例中詳細描述的多步操作獲得。方法Bla0其中式Ia的目標化合物從式II的苯并咪唑乙酸或其脫質(zhì)子化形式經(jīng)兩步操作獲得。第一步包括根據(jù)方法A的操作將酸II轉(zhuǎn)化為中間體m，在第二步中使用適當?shù)拇糝5OH在三信條件(Mitsunobureaction)將中間體轉(zhuǎn)化為最終產(chǎn)物。中間體本發(fā)明進一步的實施方案涉及選自下列的化合物N-[(1S)-1-(4-羥基苯基)乙基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺1-[6-(2-氟乙氧基)吡啶-3-基]乙胺，l-[6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基]乙胺，l-[6-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-3-基]乙胺，1-[6-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶-3-基]乙胺，l-[6-(環(huán)戊基氧基)吡啶-3-基]乙胺，1-(4-{[(2S)-2-曱氧基丙基]氧基}苯基)乙胺，1-[4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]乙胺，l-[4-[(l-曱基哌啶-4-基)氧基]-3-(三氟曱基)苯基]乙胺，1-[4-{[(2S)-2-曱氧基丙基]氧基}-3-(三氟甲基)苯基]乙胺，(6，7-二氟-1TZ-苯并咪唑-1-基)乙酸，胺，胺，6-#又丁基-4-曱基吡啶-3-腈，胺，胺，胺，胺，6-叔丁基-2-曱基吡啶-3-腈，以及胺。用途。藥物纟且合物根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案，提供了一種藥物組合物，其包括作為活性成分的治療有效量的本發(fā)明化合物，或其鹽、溶劑化物或溶劑化鹽，以及結(jié)合有一種或多種藥用的稀釋劑、賦形劑和/或惰性載體。所述組合物可為適于口服給藥的形式，例如為片劑、丸劑、糖漿劑、粉劑、顆粒劑或膠嚢劑，適于腸胃外注射(包括靜脈內(nèi)、皮下、肌內(nèi)、血管內(nèi)或輸注)給藥的形式，為無菌溶液、混懸液或乳劑；適于局部給藥的形式，例如作為軟膏劑、貼片(patch)或霜膏劑；或適于直腸給藥的形式，例如為栓劑。通常，上述組合物可使用一種或多種常規(guī)的賦形劑、藥用的稀釋劑和/或惰性載體，用常規(guī)的方法制備。在治療哺乳動物包括人時，本發(fā)明化合物的合適日劑量，口服給藥時為約0.01至250mg/kg體重，腸胃外給藥時為約0.001至250mg/kg體重。活性成分的典型日劑量在寬范圍內(nèi)變化，并取決于各種因素，如相關(guān)的適應(yīng)癥、所治療的疾病的嚴重程度、給藥途徑、患者的年齡、體重和性別以及所用的具體化合物，以及可由醫(yī)師確定。藥物組合物的實例以下說明含有本發(fā)明化合物，或其鹽、溶劑化物或溶劑化鹽(下文中化合物X)的代表性的藥物劑型，其用于哺乳動物的預防或治療用途:(<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>上述組合物可通過藥學領(lǐng)域中熟知的常規(guī)操作制備得到。醫(yī)藥用途意料不到地，已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物可用于治療。本發(fā)明的化合物，或其鹽、溶劑化物或溶劑化鹽以及它們相應(yīng)的活性代謝產(chǎn)物對單獨的香草素受體l(VRl)組顯示出高度的效能和選擇性。因此，預期本發(fā)明的化合物可用于治療與香草素受體l(VRl)的刺激性激活(excitatoryactivation)有關(guān)的病癥。該化合物可用于在哺乳動物包括人中產(chǎn)生VR1的抑制作用。VR1在外周神經(jīng)系統(tǒng)和其它組織中被高度表達。因此，預期本發(fā)明化合物很好地適于治療VR1介導的病癥。預期本發(fā)明的化合物適于治療急慢性疼痛(acuteandchronicpain)、急慢'f生4申纟至寸生疼痛(acuteandchronicneuropathicpain)禾口急-'l"曼'l"生炎'l"生疼痛(acuteandchronicinflammatorypain)。這類病癥的實例可選自腰背痛、術(shù)后痛、內(nèi)臟痛如慢性骨盆痛等。預期本發(fā)明的化合物還適于治療急慢性傷害性疼痛。進一步的有關(guān)病癥可選自膀胱炎，包括間質(zhì)性膀胱炎和與其相關(guān)的疼痛、局部缺血、坐骨神經(jīng)痛、糖尿病性神經(jīng)病、多發(fā)性硬化癥、關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、類風濕性關(guān)節(jié)炎、纖維肌痛，銀屑病有關(guān)的疼痛和其它體征和癥狀，癌、嘔吐、尿失禁、膀胱活動過度和HIV神經(jīng)病有關(guān)的疼痛和其它體征和癥狀。另外相關(guān)的病癥可選自胃食管回流病(GERD)、過敏性腸綜合征(IBS)、炎癥性腸病(IBD)和胰腺炎。其它相關(guān)的病癥是與呼吸系統(tǒng)疾病相關(guān)的，可選自哞喘、咳嗽、慢性阻塞性肺部疾病，尤其是慢性阻塞性肺病(COPD)和肺氣腫、肺纖維化和間質(zhì)性肺病。其它相關(guān)的病癥為肥胖癥和肥胖癥相關(guān)疾病或病癥，或偏頭痛。在一個實施方案中肥胖癥和肥胖癥相關(guān)疾病或病癥選自下列1型糖尿病、2型糖尿病、葡萄糖耐量降低、心血管疾病、高血壓、胰島素耐受、癌和生殖疾病。VR1抑制劑可經(jīng)口服或吸入途徑給藥。呼吸系統(tǒng)疾病可為急性和慢性的疾病，及可與感染和/或暴露在環(huán)境污染物中和/或刺激物有關(guān)。本發(fā)明的化合物也可用作抗毒素以治療在VR1活化劑如辣椒辣素、催淚氣、酸或熱中的(過度-)暴露。對于熱，VRl拮抗劑對(陽光-)燒傷引起的疼痛，或由燒傷導致的炎性疼痛具有潛在作用。該化合物還可進一步用于治療對VR1活化劑的耐受。本發(fā)明的一個實施方案涉及如上所定義的本發(fā)明化合物作為藥物的用途。本發(fā)明的另一個實施方案涉及如上所定義的本發(fā)明化合物作為用于治療VR1介導的病癥的藥物的用途。本發(fā)明的另一個實施方案涉及如上所定義的本發(fā)明化合物作為用于治療急慢性疼痛的藥物的用途。本發(fā)明的另一個實施方案涉及如上所定義的本發(fā)明化合物作為用于治療急慢性傷害性疼痛的藥物的用途。本發(fā)明的另一個實施方案涉及如上所定義的本發(fā)明化合物作為用于治療急慢性神經(jīng)性疼痛的藥物的用途。本發(fā)明的另一個實施方案涉及如上所定義的本發(fā)明化合物作為用于治療急慢性炎性疼痛的藥物的用途。本發(fā)明的另一個實施方案涉及如上所定義的本發(fā)明化合物作為用于治療腰背痛、術(shù)后痛和內(nèi)臟痛如慢性骨盆痛的藥物的用途。本發(fā)明的另一個實施方案涉及如上所定義的本發(fā)明化合物作為用于治療下列疾病的藥物的用途膀胱炎，包括間質(zhì)性膀胱炎和與其相關(guān)的疼痛、局部缺血、坐骨神經(jīng)痛、糖尿病性神經(jīng)病、多發(fā)性硬化癥、關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、類風濕性關(guān)節(jié)炎、纖維肌痛，銀屑病有關(guān)的疼痛和其它體征和癥狀，癌、嘔吐、尿失禁、膀胱活動過度和HIV神經(jīng)病有關(guān)的疼痛和其它體征和癥狀。本發(fā)明的另一個實施方案涉及如上所定義的本發(fā)明化合物作為用于治療下列疾病的藥物的用途胃食管回流病(GERD)、過敏性腸綜合征(IBS)、炎癥性腸病(IBD)和胰腺炎。本發(fā)明的另一個實施方案涉及如上所定義的本發(fā)明化合物作為用于治療選自下列的呼吸系統(tǒng)疾病的藥物的用途哮喘、咳嗽、慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性阻塞性肺部疾病、肺氣腫、肺纖維化和間質(zhì)性肺病。本發(fā)明的一個實施方案涉及如上所定義的式I化合物在制備用于治療VR1介導的病癥和治療急慢性疼痛、急慢性神經(jīng)性疼痛、急慢性炎性疼痛和呼吸系統(tǒng)疾病，以及上述任何其它病癥的藥物中的用途。本發(fā)明的另一個實施方案涉及治療VR1介導的病癥和急慢性疼痛、急慢性神經(jīng)性疼痛和急慢性炎性疼痛，和呼吸系統(tǒng)疾病，以及上述任何其它病癥的方法，所述方法包括將治療有效量的如上所定義的本發(fā)明化合物給藥于需要所述治療的哺乳動物(包括人)。本發(fā)明另一個實施方案涉及一種藥物組合物，其包括如上所定義的本發(fā)明化合物，所述藥物組合物用于治療VR1介導的病癥以及用于治療急慢性疼痛、急慢性神經(jīng)性疼痛和急慢性炎性疼痛，和呼吸系統(tǒng)疾病，以及上述任何其它病癥。在本說明書的上下文中，除非另有說明與此相反，術(shù)語"治療(therapy)"和"處置(treatment)"包括防止(prevention)和預防(prophylaxis)。術(shù)語"治療，，、"治療的"和"治療地"也應(yīng)相應(yīng)地解釋。在本說明書中，除非另有說明，術(shù)語"抑制劑，，和"拮抗劑，，是指以任何方式，部分或完全地，阻斷導致產(chǎn)生配體響應(yīng)的傳導路徑的化合物。術(shù)語"病癥"，除非另有說明，是指與香草素受體活性相關(guān)的任何病癥和疾病。非醫(yī)藥用途除用于治療藥物外，本發(fā)明的化合物、或其鹽、溶劑化物或溶劑化鹽還用作藥理學工具，用于在實驗動物，如貓、狗、家兔、猴、大鼠和小鼠中評價VR1相關(guān)活性的抑制劑作用的體外和體內(nèi)測試系統(tǒng)的開發(fā)和標準化，作為尋找新治療劑的組成部分。實施例現(xiàn)將通過下面.的非限定性實施例闡述本發(fā)明?？s寫DCE二氯乙烷DCM二氯曱烷DMAP二曱基氨基吡啶EDCl-(3-二曱基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽HATU0-(7-氮雜苯并三唑-l-基)-N，N,N，，N，-四曱基銀六氟磷酸鹽HPLC高效液相色鐠LC液相色譜MS質(zhì)譜ret,Time〗呆留時間TFA三氟乙酸THF四氬呔喃DMF二曱基曱酰胺TMEDA四曱基乙二胺EtOAc乙酸乙酯一般方法所有起始原料為市售的或在文獻中有描述。'HNMR光譜于400MHz下記錄在Brucker;質(zhì)譜利用電噴霧(LC-MS;LC:Waters2790，柱XTerraMSC82.52.1X30mm,緩沖液梯度H2O+0.1°/。TFA:CH3CN+0.04%TFA，MS:微質(zhì)量ZMD〃乙酸銨緩沖液)電離技術(shù)記錄。中間體的合成7-取代的lH-苯并咪唑-l-基-乙酸，l)至5)1)(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酸-其合成描述在WO2004/100865中。2)(7-氯-lH-苯并咪唑-l-基)乙酸-其合成描述在WO2004/100865中。3)(6,7-二氟-1//-苯并咪唑-1-基)乙酸a)乙醇，氨基乙醇，b)Pd/C10%,乙醇，乙酸乙酯c)l-曱酸，2-2NNH3乙醇d)四曱基派咬氧化物(TEMPO)，NaC102,NaCIO,MeCN,6.8磷酸鹽緩沖液A2-[(2，3-二氟-6-硝基苯基)^J^乙醇將1,2，3-三氟-4-硝基苯(5.0g，28.2mmol)和乙醇胺(1.72g，28.2mmol)于100ml乙醇中的溶液在室溫攪拌過夜，然后在70。C攪拌5小時。將反應(yīng)混合物濃縮至干，并經(jīng)硅膠快速色譜(梯度為80/20至20/80庚烷/乙酸乙酯)進行純化，得到橙色固體。收率(3.8g,62%)。雨R(400MHz,CDC13)5ppm1.67(t,7=5.08Hz,1H)3.77-3.83(m,2H)3.88-3.94(m，2H)6.51(ddd，/=9.77,8.59，7.03Hz，1H)8.02(ddd,J=9.77,5.66,2.34Hz,1H)8.21(s,1H)。B2-(6-絲-2，3-二氟苯基)絲乙醇向2-[(2,3-二氟-6-硝基苯基)氨基]乙醇(3.8g，17.4mmol)于70ml乙酸乙酯和30ml乙醇中的溶液中加入10%Pd/C(380mg)。將反應(yīng)物在50psi的氫氣中搖動3小時。定時地將壓力調(diào)至50psi。反應(yīng)物通過硅藻土過濾，用乙醇沖洗并濃縮。得到的物質(zhì)沒有進一步純化就用于下一步。'HNMR(400MHz,CDC13)Sppm3.17-3.27(m,2H)3.68-3.78(m,2H)6.38(ddd,/=8.89,4.69,2.05Hz,1H)6.61-6.70(m，1H)。C2-(6，7-二氟-li7-苯并咪唑-l-基)乙醇將2-[(6-氨基-2,3-二氟苯基)氨基]乙醇于100ml甲酸中的溶液在IO(TC加熱2小時。將反應(yīng)物濃縮至千，吸收于100ml2NNH3的乙醇中并攪拌2.5小時。將反應(yīng)物濃縮，并將其吸收在乙酸乙酯中。過濾收集得到的沉淀物，并用冷的乙酸乙酯沖洗。將母液濃縮并經(jīng)硅膠快速色譜(使用乙酸乙酯/庚烷)純化。基于3.8g2-[(2,3-二氟-6-硝基苯基)氨基]乙醇，兩步的合并收率為3.2g或930/。。NMR(400MHz，CDC13)5ppm4.06(dt，J=4.78，0.98Hz,2H)，4,39(t，J=4.78Hz,2H),6.92(ddd,J=11.03,8.89,7.42Hz,1H),7.12(ddd,J=8.89,3.71,1.27Hz,1H)，7.76(s,1H)。D(6，7-二氟-lH-苯并咪唑-l-基)乙酸將2-(6，7-二氟-1//-苯并咪唑-1-基)乙醇(2.96g,15mmol)吸收于75mlMeCN和磷酸鈉緩沖液(56ml,0.67M，pH6.8)中，將混合物加熱至42°C。力口入TEMPO(165mg,1.05mol)，隨后歷時1.5h同時滴加NaC102(3.38g,80%純，30mmol在15ml水中)溶液和漂白粉(bleach)(350nL6%的NaOCl于7.5mL水中)溶液。48小時后，加入等量的NaC102和漂白粉。再過24小時后，加入TEMPO(165mg,1.05mol)，并將反應(yīng)物攪拌72小時。將變黑的反應(yīng)物冷卻至室溫并隨后滴加30ml飽和Na2S03溶液(放熱)。反應(yīng)物變?yōu)閹缀鯚o色。用2NNaOH使pH升至9.2,并將反應(yīng)物用乙酸乙酯萃取4次。然后用2NHCl使pH降至3.8,將溶液靜置48小時?；厥?.98g白色結(jié)晶物質(zhì)。將母液的體積減為一半，使其靜置。又收集到260mg。(合并收率2.23g,70%)'H麗R(400MHz,DMSO-D6)5ppm5.19(s，2H)7.25(ddd,/=11.62，8.89，7.62Hz，1H)7.49(ddd，/=8.94,3.86，1.07Hz,1H)8.13-8.28(m,1H)13.38(s，1H)4)(7-氰基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酸-其合成描述在WO2004/100865,實施例12中。5)(7-乙?；?lH-苯并咪唑-l-基)乙酸A.1-[1-(2-羥乙基)-1//-苯并咪唑-7-基]乙酮.將l-(2-羥乙基)-1//-苯并咪唑-7-腈(0.29g，1.5mmol)于無水THF(6.2ml)中的溶液冷卻至-78。C并緩慢加入曱基鋰(MeLi)(5.8mL,9.3mmol)。加完之后將反應(yīng)混合物溫熱至環(huán)境溫度并保持這樣30分鐘。再次將溫度降至-78°C,緩慢加入水(4ml)。溫熱之后反應(yīng)混合物酸化至pH4，在5CTC加熱30分鐘。減壓移除溶劑，殘余物在乙酸乙酯和NaHC03水溶液之間分配。將有機萃取物進一步用水和鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥并濃縮。在快速硅膠柱上(使用乙酸乙酯-曱醇作為洗脫劑)進行純化。收率0.25g(80%)。d,H,2N203的分析計算值m/z:204.23，實測值205.23<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>B.標題化合物(7-乙?；?1//-苯并咪唑-1-基)乙酸按照合成(7-氰基-111-苯并咪唑-l-基)乙酸所述的操作(D部分)制備和分離，為三乙銨鹽的形式。收率116mg(30%)。CnH,oN203的分析計算值m/z:218.21，實測值219.16<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>中間體的合成胺，6)至16)6)N-[(lS)-l-(4-羥基苯基)乙基-2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺標題化合物按照目標化合物合成的一般操作(參見下文)由(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酸和4-[(15>1-氨基乙基]苯酚合成。、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>7)l-[6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基乙胺A.6-(2,2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-腈在0-5°C向6-氯吡啶-3-腈(0.30g，2.2mmol)中加入2,2,2-三氟乙醇(0.19mL,2.6mmol)和叔丁醇鉀(1M的THF溶液，2.5mL,2.5mmol)的混合物。將所得混合物于環(huán)境溫度攪拌1小時。加入水(20mL)，隨后用乙酸乙酯(2x20mL)萃取。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮得到6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-腈，0.42g(96%)。NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.76(d，Hz,1H)8.28(dd，j=8.53,2.26Hz,1H)7.21(d，j=8.78Hz,1H)5.09(q，j=8.95Hz，2H)。B.在-78。C向6-(2，2，2畫三氟乙氧基)p比啶-3-腈(0.42g，2.1mmol)于THF(4mL)的溶液中滴加曱基溴化鎂(3M的乙醚溶液，1.4mL,4.2mmol)。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌3-5小時，然后冷卻至-78。C。加入曱醇(IOmL),隨后加入硼氬化鈉(0.24g，6.3mmol),將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌過夜。將混合物用水(20mL)稀釋，濃縮并用氯仿(40mL)萃取。將混合物過濾以利于各層的分離。分離有機相并用鹽酸(5%，20mL)萃取。將水相真空濃縮至干并用乙腈共蒸發(fā)兩次，得到與鹽酸成鹽的標題產(chǎn)物(0.4g,75%)。通過用氯仿從堿化的水溶液(pH8-9)中萃取，將所得的產(chǎn)物轉(zhuǎn)變?yōu)閘-[6-(2,2，2-三氟乙氧基)p比咬-3-基]乙胺的中性形式。'HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.13(d,J=2.26Hz，1H)7.81(dd,j=8,53,2,51Hz,1H)6.91(d,j=8.28Hz，1H)4.96(q,7=9.29Hz,2H)4.00(q，j=6.53Hz，1H)1.24(d,J=6.53Hz，3H).MS(ESI)m/z:221[M+H]8)l-[6-(2-氟乙lL&)吡咬-3-基乙胺標題化合物按照合成l-[6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡咬-3-基]乙胺所述的2-步搡作，由6-氯吡啶-3-腈和2-氟乙醇合成。6畫(2-氟乙氧基)吡啶-3-腈'HNMR(400MHz,DMSO-d6)Sppm8.70(d，j=2.51Hz，1H)8.18(dd，J=8.66,2.38Hz,1H)7.07(d,J=8.78Hz,1H)4.49-4.88(m，4H).MS(ESI)m/z:167[M+H]l-[6-(2-氟乙氧基)p比啶-3-基]乙胺'H麗R(400MHz,DMSO-d6)Sppm8.08(d，/=2.26Hz，1H)7.74(dd，7=8.53,2.51Hz,1H)6.80(d，《/=8.53Hz，1H)4.37-4.81(m,4H)3.97(q,Hz,1H)1.24(d，《/=6.53Hz，3H).MS(ESI)m/z:185[M+H]9)l-[6-(2，2-二氟乙絲)吡咬-3-基乙胺標題化合物按照合成l-[6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基]乙胺所述的2-步操作，由6-氯吡啶-3-腈和2,2-二氟乙醇合成。6-(2，2-二氟乙氧基)吡咬-3-腈'HNMR(400MHz，DMSO-^)5ppm8.73(d，J=2.51Hz,1H)8.23(dd，J:8.78,2.51Hz，1H)7.14(dd，7=8.66，0.63Hz,1H)6.23-6.62(m,1H)4.58-4.74(m，2H)l-[6-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-3-基]乙胺'HNMR(400MHz,DMS0-4)5ppm8.11(d,/=2.51Hz，1H)7.77(dd，>/=8,53,2.51Hz，1H)6.85(d，^8.53Hz,1H)6.19-6.54(m，1H)4.46-4.60(m,2H)3.99(q,J=6.53Hz，1H)1.24(d，7=6.53Hz,3H)MS(ESI)m/z:203[M+H]10)l-[6-(2，2，3,3-四氟丙氧基)吡咬-3-基l乙胺標題化合物按照合成l-[6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基]乙胺所述的兩步操作，由6-氯吡啶-3-腈和2,2,3,3-四氟丙-l-醇合成。6-(2,2，3,3-四氟丙氧基)吡啶-3-腈HNMR(400MHz，DMSO-^)5ppm8.75(d,7=2.26Hz，1H)8.26(dd,聲8.53,2.26Hz,1H)7.17(d,/=8.78Hz,1H)6.51-6.84(m,1H)4.96(t,/=14.18Hz,2H)1畫[6-(2,2,3，3-四氟丙氧基)吡啶-3-基]乙胺、HNMR(400MHz,DMSO-d6)5ppm8,12(d，/=2.51Hz，1H)7.80(dd,/=8.53,2.51Hz,1H)6.88(d，《/=8.53Hz,1H)6.48-6.82(m，1H)4.82(t，/=14.30Hz，2H)3.99(q,/=6.61Hz，1H)1.24(d,/=6.78Hz,3H).MS(ESI)m/z:253[M+H]11)1-[6-(環(huán)戊基|1^)吡啶-3-基乙胺標題化合物按照合成l-[6-(2，2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基]乙胺所述的2-步操作，由6-氯吡啶-3-腈和環(huán)戊醇合成。6-(環(huán)戊基氧基)吡啶-3-腈'HNMR(400MHz,DMSO-4)Sppm8,67(d,J=1.76Hz，1H)8.11(dd，風78，2.26Hz,1H)6.93(d，《/=9.29Hz，1H)5.37-5.48(m，1H)1.84-2.05(m，2H)1.51-1.81(m，6H).MS(ESI)m/z:189[M+H]l-[6-(環(huán)戊基氧基)吡啶-3-基]乙胺NMR(400MHz，DMSO-^)Sppm8.06(d，Hz,1H)7.67(dd，/=8.53,2.51Hz,1H)6.67(d,聲8.53Hz,1H)5.27-5.36(m，1H)3.95(q,J=6.53Hz,1H)1.85-2.00(m，2H)1.53-1.77(m，6H)1.23(d,/=6.78Hz，3H).MS(ESI)m/z:207[M+H]12)l-[4-(2，2，2-三氟乙H&)苯基乙胺標題化合物按照l-[6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基]乙胺合成所述的操作，步驟B,由4-(2,2，2-三氟乙氧基)千腈合成。'HNMR(400MHz,DMSO-^)Sppm7.28-7.34(m，2H)6.94-7.00(m,2H)4.70(q,聲8.78Hz,2H)3.95(q,J=6.53Hz,1H)1.21(d,M78Hz,3H).MS(ESI)m/z:220[M+H]14)l-[4-[(l-曱基哌咬-4-基)猛卜3-(三氟曱基)苯基乙胺A.4-[(l-曱基哌啶-4-基)氧基]-3-(三氟曱基)芐腈將4-羥基-7V-曱基哌咬(133mg，1.15mmol)和叔丁醇鉀(150mg,1.27mmol)于四氫呋喃(2.5mL)中的混合物在氮氣下攪拌10分鐘。加入4-氟-3-(三氟曱基)千腈(218mg,1.15mmol),并將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌1h。真空除去溶劑，并將殘余物在1MNaOH溶液和乙酸乙酯之間分配。有機層干燥(Na2S04)，并對其進行蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化(洗脫劑CHCl3/MeOH/濃NH3，95:5:0.5)得到0.18g(54o/o收率)純品，其為無色固體。MS(APCI)m/z285[M+H].'H畫R(400MHz,DMSO-D6)Sppm1.67-1.74(m，2H),1.89-1.95(m,2H),2.16(s,3H),2.26-2.31(m,2H),2.44-2.48(m,2H),4.78-4.82(m,1H),7.51(d，J=8.8Hz,1H),8.08(dd，/=8.8,2.0Hz，1H),8.14(4/=2.0Hz,1H)。B.標題化合物按照合成l-[6-(2，2，2-三氟乙氧基)p比。定-3-基]乙胺所述的操作，步驟B，由4-[(l-曱基哌啶-4-基)氧基]-3-(三氟曱基)千腈合成。硅膠柱色譜(洗脫劑CHCyMeOH/濃NH3,80:20:l)純化之后，收率為49mg,62%(油狀物)。MS(APCI)m/z303[M+H],'H畫R(400MHz,DMSO畫D6)Sppm1.23(d，《J=6.5Hz,3H),1.64-1.72(m，2H),1.86-1.92(m,2H),2.17(s，3H)，2.21-2.27(m，2H)，2.47-2.55(m,與DMSO峰部分重疊，2H)，3.97-4.02(m,1H),4.55-4.60(m,1H),7.21(d,/=8.9Hz，1H),7.55(dd,/=8.7,1.9Hz，1H),7.60(d，《/=2.0Hz,1H).15)l-[4-U(2S)-2-曱氡基丙基I氡基卜3-(三氟曱基)苯基]乙胺標題化合物按照合成l-[4-[(l-曱基哌啶-4-基)氧基]-3-(三氟曱基)苯基]乙胺所述的操作，A和B部分，由4-氟-3-(三氟曱基)節(jié)腈和(S)-(+)-2-曱氧基丙醇合成。硅膠柱色語(洗脫劑CHCl3/MeOH/濃NH3,92:8:0.5)純化之后，收率為39mg,30%(油狀物)。MS(APCI)m/z278[M+H].'HNMR(400MHz,DMSO畫D6)5ppm1.18(d,J=6.5Hz，3H)，1.22(d，《/=6.5Hz，3H),3.32(s，與水峰重疊，3H),3.62-3.68(m,1H),3.98-4.08(m,3H),7.18(d,/=8.5Hz，1H)，7.55-7.58(m,1H)，7.60-7.61(m,1H).16)l-(4-([(2S)-2-曱氡基丙基lLi^苯基)乙胺A.[l-(4-羥基苯基)乙基]氨基曱酸叔丁酯向l-(4-羥基苯基)乙胺(0.96g,7.0mmol)于THF(20mL)的溶液中加入三乙胺(2.9mL,21mmol)，隨后歷時5分鐘加入一縮二石友酸二di丁酯(di-teW畫butyldicarbonate)(1.8g，8.4mmol)于THF(20mL)中的溶液。將所得混合物攪拌15小時，減壓移除揮發(fā)物，殘余物經(jīng)硅膠柱色語純化(使用梯度液庚烷:乙酸乙酯9:1至1:1)，得到l.lg[l-(4-羥基苯基)乙基]氨基曱酸叔丁酯(64%)。'HNMR(400MHz,DMSO-d6)Sppm9.18(s，1H)7.18(d，J=7.78Hz,1H)7.03-7.11(m,/=8.41Hz,2H)6.63-6.72(m,2H)4.45-4.56(m,1H)1.35(s,9H)1.25(d，/=7.03Hz,3H)MS(ESI)m/z:238[M+H]B,[1-(4-{[(25>2-曱氧基丙基]氧基}苯基)乙基]氨基曱酸叔丁酯向[1-(4-羥基苯基)乙基]氨基曱酸叔丁酯(0.31g,1.3mmol)于THF(IOmL)的溶液中加入(s)-(+)-2-曱氧基丙醇(0.14g,1.5mmol),三苯基膦(0.36g，1.4mmol)和偶氮二羧酸二異丙酯(0.27mL，1.4mmol);將所得反應(yīng)混合物于環(huán)境溫度攪拌21小時。減壓除去揮發(fā)物，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(使用庚烷:乙酸乙酯4:1)純化，得到0.29g[l-(l([(25)J-曱氧基丙基]氧基〉苯基)乙基]氨基曱酸叔丁酯(74°/。)。'HNMR(400MHz，DMSO畫4)Sppm7.29(d，/=8.28Hz,1H)7.15-7.21(m，>/=8.78Hz，2H)6.84-6.89(m,/=8.53Hz,2H)4.50-4.60(m,1H)3.84-3.93(m，2H)3.59-3.68(m,1H)3.30(s,3H)1.35(s，9H)1.26(d，片03Hz，3H)1.15(d,/=6,53Hz，3H).MS(ESI)m/z:310[M+H]C.1-(4-{[(25>2-曱氧基丙基]氧基}苯基)乙胺將[1_(4-{[(25>2-曱氧基丙基]氧基}苯基)乙基]氨基曱酸叔丁酯(0.29g，0.94mmol)用三氟乙酸(2mL)于二氯曱烷(18mL)的溶液處理25分鐘，減壓移除揮發(fā)物，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(使用二氯曱烷:曱醇:三乙胺98:1:1)純化，以0.12g(59%)的收率得到標題化合物。'HNMR(400MHz,DMSO-^)Sppm8.14(s,2H)7.34-7.41(m,/=8.78Hz,2H)6.97-7.03(m,2H)4.35(q,7=6.78Hz，1H)3.93(d，《/=5.02Hz,2H)3.60-3.70(m，1H)3,30(s,3H)2.96(q,J=7.11Hz，1H)1.45(d，/=6.78Hz，3H)1.16(d,聲6.27Hz,3H)中間體的合成胺，19)至20)19)[(5-叔丁基-2-遙吩基)乙基]胺將l畫(5-叔丁基-2-p塞吩基)乙酮(410mg，2.2mmol)和Ti(OiPr)4(128mg,4.5mmol)在2NNH3于乙醇(5.5ml,11mmol)的溶液中攪拌過夜。向該糊劑中加入NaBH4(124mg,3.3mmol)，并再繼續(xù)攪拌24小時。然后將反應(yīng)物用NH40H稀釋并攪拌1小時。將混合物經(jīng)硅藻土過濾并用乙酸乙酯沖洗。加入水和乙酸乙酯，并分離有機層。水層用乙酸乙酯萃取三次，并將合并的有機物用1NHC1洗滌。分離水相，并用乙酸乙酯洗滌，用lNNaOH使之變?yōu)閴A性，然后用乙酸乙酯萃取三次。合并的有機層經(jīng)MgS04干燥，過濾并濃縮。收率171mg,42%。'H畫R(400MHz,CDC13)Sppm1.37(s，9H)，1.47(d,/=6.64Hz,3H),4.29(q，7=6.64,1H),6.64(d,/=3.52Hz，1H),6.69(dd，^3.52,0.59Hz,1H)。20)[l-(5-叔丁基吡咬-2-基)乙基胺將l-(5-叔丁基吡啶-2-基)乙酮(2.2匪ol)和Ti(OiPr)4(128mg,4.5mmol)在2NNH3于乙醇(5.5ml,11mmol)的溶液中攪拌過夜。向該糊劑中加入NaBHj(124mg,3.3mmol)，并再繼續(xù)攪拌24小時。然后將反應(yīng)物用NH4OH稀釋并攪拌1小時?；旌衔锝?jīng)硅藻土過濾并用乙酸乙酯沖洗。加入水和乙酸乙酯并分離有機層。水層用乙酸乙酯萃取三次，并將合并的有機物用1NHC1洗滌。分離水層并用乙酸乙酯洗滌，用1NNaOH使之變?yōu)閴A性，然后用乙酸乙酯萃取三次。合并的有機層經(jīng)MgS04干燥，過濾并濃縮。中間體的合成吡啶-3-腈，21)至24)中間體21:I^H，R'=H中間體22:R-H,R'=C1中間體23:R-H，R'=OCH:中間體24:11=013,R'=Ha)(CH3)3C03H,AgN03,H2S03(NH4)S20,21)6-叔丁基吡咬-3-腈將新戊酸(144mol,5當量)和AgN03(3.76mmol,0.13當量)加到3-氰基吡咬(29mmol，1當量)于40mlH20的混懸液中。將該混合物攪拌20min之后，加入60ml10%的H2S04溶液中。將反應(yīng)物再攪拌20min然后加熱至70°C。歷時30分鐘滴加(NH4)2S2O8(8.6mmo1,1.3當量)的水溶液，并繼續(xù)加熱2小時或直到TLC監(jiān)測反應(yīng)完全。在冰中冷卻后，加入2NNaOH，反應(yīng)物用乙酸乙酯萃取三次，經(jīng)Na2S04干燥，過濾并濃縮。用乙酸乙酯/己烷在硅膠上進行純化。22)6-叔丁基-2-氯吡咬-3-腈標題化合物按照合成6-叔丁基吡啶-3-腈所述的操作，由2-氯吡啶-3-腈(3.91g,28mmol)、新戊酸(14.4g,141mmol)、AgN03(0.622g，3.66mmol)、(NH4)2S208(8.36g,36.6mmol)和50ml10%&804合成。經(jīng)正相色譜(使用100庚垸至95/5庚烷/乙酸乙酉旨)純化。(收率42%,2.3g)。'HNMR(400MHz，CDC13)5ppm1.34(s，9H)，7.36(d,J=8.20Hz,1H)，7.88(d,/=8.20Hz,1H)。23)6-叔丁基-2-曱氡基吡咬-3-腈標題化合物按照合成6-叔丁基吡啶-3-腈所述的操作，由2-曱氧基吡啶-3-腈(8.02g,5.98mmol)、新戊酸(3.05g,39.9mmol)、AgN03(0.13g，0.78mmol)、(NH4)2S208(1.78g,7.78mmol)和6ml10%112304合成。經(jīng)正相色譜(使用95/5至90/10庚烷/乙酸乙酯)純化。(收率80mg，7%)。'HNMR(400MHz,CDC13)5ppm1.33(s，9H),4.04(s，3H)，6.97(d,>/=7.81Hz，2H),7.78(d7=7.81Hz,2H)。中間體23也可由中間體22(100mg,0.5mmol)在K2CO3(140mg,1.02mmol)于1.5ml的MeOH溶液的存在下，在160。C經(jīng);微波處理30min制得。(收率68mg，720/cO24)6-叔丁基-4-曱基吡吱-3-腈標題化合物按照合成6-叔丁基吡啶-3-腈所述的操作，由4-曱基吡咬-3-腈(0.5g,4.23mmol)、新戊酸(2.2g,21.1mmol)、AgNO3(0.09g,0.55mmol)、(NH4)2S208(1.25g，5.5mmol)和7.5ml10%的&804合成。經(jīng)正相色譜(使用95/5至90/10庚烷/乙酸乙S旨)純化(收率578mg，78%)。'HNMR(400MHz，CDC13)5ppm1.36(s,9H)，2.53(s,3H),7.28(s,1H),8.72(s，1H)。中間體的合成胺，25)至28)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>中間體25:R=H,R'=H,R"=CH3中間體26:R=H，R'=C1，R"=CH3中間體27:R=H，R'=OCH3,R"=CH:中間體28:R=CH3,R'=H，R"=CH3b)14MMeMgBr75/25曱苯/THF，NaBH425)[l-(6-叔丁基吡咬-3-基)乙基胺歷時5min將MeMgBr1.4M75/25的曱苯/THF(8.9ml，12.48mmol)溶液滴入冷卻的6-叔丁基吡啶-3-腈(中間體21)(1g,6.24mmol)于15mLTHF的溶液中。將反應(yīng)物攪拌6hr,并用干冰浴冷卻，然后滴入MeOH，隨后增量加入NaBH4(0.59g，15.9mmol)。將反應(yīng)物4覺4半過夜，然后加入水和CH2C12，所得的糊劑經(jīng)硅藻土過濾并用CH2Cl2沖洗。濃縮反應(yīng)物以除去有機物，并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有機層用1NHC1萃取。水層用28。/。NH4OH堿化并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有機層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，過濾并濃縮。(收率488mg,49%)。'HNMR(400畫z，CDC13)Sppm1.36(s,9H)1.40(d,J"=6.60Hz,3H)4.15(q,J=6.60Hz，1H)7.31(d，^^8.20Hz，1H)7.63(dd,聲8.20，2.34Hz，1H)8.52(d,/=2.34Hz，1H)。26)[l-(6-叔丁基-2-氯吡咬-3-基)乙基l胺標題化合物按照合成[l-(6-叔丁基吡啶-3-基)乙基]胺所述的搡作，由6-叔丁基-2-氯吡啶-3-腈(中間體22)(2.0g,10.3mmol)、MeMgBr(18ml,25.7mmol)和NaBH4(970mg,25.7mmol)合成。得到的物質(zhì)在后續(xù)的偶合步驟中直接使用。(收率1.76g,79%)'HNMR(400MHz，CDC13)Sppm1.34(s,9H)1.39(d,J=6.64Hz,3H)4.47(q，《/=6.64Hz，1H)7.26(d,/=8.01Hz,1H)7.78(d,風OlHz，1H)。27)[l-(6-叔丁基-2-曱氧基吡梵-3-基)乙基胺標題化合物按照合成[l-(6-叔丁基吡啶-3-基)乙基]胺所述的操作，由6-叔丁基-2-曱氧基吡啶-3-腈(中間體23)(66mg，0.347mmol)、MeMgBr1.4M75/25曱苯/THF(743L,1.04mmol)和NaBH4(32.8mg,0.87mmol)合成。在制備中后處理分出的物質(zhì)不經(jīng)進一步純化直接使用。28)[1-(6-叔丁基-4-曱基吡啶-3_基)乙基]胺標題化合物按照合成[l-(6-叔丁基吡啶-3-基)乙基]胺所述的操作，由6-叔丁基-4-曱基p比咬-3-腈(中間體24)(250mg,1.43mmol)、MeMgBr1.4M75/25曱笨/THF(2.55ml,3,58mmol)和NaBH4(135mg,3.58mmol)合成。經(jīng)正相色譜(使用15至20。/。MeOH/CH2Cl2)純化。(收率55mg，20%)。'HNMR(400MHz,CDC13)5ppm1.34(s,9H)1.42(d,^6.64Hz,3H)2.35(s，3H)4.34(q，J=6.64Hz，1H)7.07(s,1H)8,60(s，1H)。中間體的合成胺，29)至32)中間體29中間體30中間體31中間體32a)HATU，DIPEA,NH3(g),DMFb)氰尿酰氯c)(CH3)3C03H，AgN03，H2S03(NH4)S204d)14MMeMgBr75/25曱苯/THF，NaBH429)2-曱基煙酰胺在0。C向2-曱基煙酸(0.537mg，3.9mmol)于20mL的DMF溶液中加入HATU(1.56g,4.1mmol)，隨后滴入DIPEA(0.72ml，4.1mmol)。然后向溶液中通入NH3(氣體)15分鐘。將反應(yīng)物攪拌過夜。將得到的糊劑過濾，用冷DMF沖洗并丟棄。濃縮母液并經(jīng)正相色譜(使用CH2Cl2/7NNH3的MeOH曱醇溶液93/7作為洗脫劑)純化。得到白色固體(405mg，76。/。).'HNMR(400MHz,氯仿-D)5ppm1,34(s,9H)，1.36(d,J=6.64Hz，3H),2.56(s，3H)，4.32-4.40(m，1H),7.15-7.19(m,7=8.20Hz,1H),7.68(d,7=8.20Hz,1H)30)2-甲基-吡咬-3-腈將氰尿酸(418mg,2.2mmol)—次性地加到2-曱基-煙酰胺(中間體29)(613mg,4.5mmol)在2.5ml水冷卻的DMF的混懸液中。將反應(yīng)物攪拌2.5小時然后倒入冰中。反應(yīng)物用乙酸乙酯萃取直到有機層不再含有產(chǎn)物。合并的有機層經(jīng)Na2S04干燥，過濾并濃縮。經(jīng)正相色譜純化(梯度液先為乙酸乙酯/庚烷0至50，然后為50/50EA/庚烷)，收率(216mg,41%)。'HNMR(400MHz,氯仿-D)5ppm2.78(s,3H)，7.25(dd,聲7.71,4.98Hz,1H)，7.89(dd,J=7,81,1,56Hz,1H),8.68(s，1H)31)6-叔丁基-2-曱基吡啶-3-腈標題化合物按照合成6-叔丁基吡啶-3-腈所述的操作，由2-曱基-吡啶-3-腈(中間體30)(216mg,1.7mmol)、新戊酸(868mg,8.5mmol)、AgN03(38.5mg，0.23mmol)、(NH4)2S208(504mg,2.2mmol)和3.75ml10%H2S04合成。經(jīng)100%庚烷至90/10庚烷/EA的正相色謙純化，得到240mg單叔丁基吡咬和二叔丁基吡啶的混合物。該物質(zhì)直接用于下面[1-(6-叔丁基-2-曱基吡啶-3-基)乙基]胺(中間體32)的制備中。32)[l-(6-叔丁基-2-甲基吡咬-3-基)乙基胺標題化合物按照合成6-叔丁基吡啶-3-腈所述的操作，由6-叔丁基-2-曱基吡啶-3-腈(中間體31)(100mg,0.57mmol,從上述的說明中直接使用)，MeMgBr1.4M75/25曱苯/THF(1.4ml,1.4mmol)和NaBH4(55mg，1.4mmol)合成。經(jīng)20%MeOH/CH2Cl2的正相色譜純化。(收率31.5mg，29%)。'HNMR(400MHz,氯仿-D)Sppm1.34(s,9H)，1.36(d,/=6.64Hz，3H),2.56(s,3H),4.32-4.40(m，1H),7.15-7.19(m，7=8.20Hz,1H),7.68(d,7=8.20Hz,1H)。目標化合物的合成一般方法1.向A4(15)-l-(冬羥基笨基)乙基]-2-(7-硝基-l/7-苯并咪唑-l-基)乙酰胺(0.25g，0.73mmol)于THF(10mL)的溶液中加入適當?shù)氖惺垡掖?0.88mmol)和三苯基膦(0.21g，0.80mmol),隨后加入偶氮二羧酸二異丙酯(160mL,0.80mmol)。反應(yīng)混合物室溫攪拌18小時并移除揮發(fā)物。粗產(chǎn)品用反相制備性HPLC純化。一般方法2.向如上制備的7-取代(l/Z-苯并咪唑-l-基)乙酸(0.14mmo1)、三乙胺(0.04mL，0.28mmol)和適當?shù)陌?市售的或在文獻中有描述或上文有描述，0.15mmol)于乙腈(lml)的溶液中加入0-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-7^'，〃'-四曱基銀六氟磷酸鹽(80mg,0.21mmo1)。反應(yīng)混合物室溫攪拌0.5-3h。將混合物用曱醇淬滅，真空移除揮發(fā)物。在實施例7-51中，粗產(chǎn)物在XTerraC8柱(19x300mm)上(使用梯度液為0.1M乙酸銨水溶液的乙腈溶液作為洗脫劑)，經(jīng)制備HPLC純化。<table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table>272-(7-氰基-lH-苯并咪唑-1-基)-N-{l-[4-[2-氟小(氟曱基)乙氧基]-2-(三氟曱基)苯基]乙基J乙酰胺467.0(400MHz,CD30D)Sppm1.48(d,J=6.82Hz,3H),4.56-4.94(m,5H),5.28-5.35(m,1H),5.33(s,2H),7.24(d，J=2.53Hz，1H)，7.30(dd,J=8.59,2.78Hz,1H),7.37-7.41(t，J=7.83Hz，1H),7.65-7.71(m,2H)，7.97(dd,J=8.08,0.9Hz，1H),8.25(s,1H)l-[4-[2-氟-l-(氟曱基)乙氧基]-2-(三氟曱基)苯基]乙胺28N-(-{2-氯-4-[2-氟-l-(氟曱基)乙氧基]苯基}乙基)-2-(7-氰基-lH-笨并咪唑-l-基)乙酰胺433.0(400MHz,CD30D)5ppm1.46(d,J=7.07Hz，3H),4.51-4.79(m,5H),5.27-5,34(m，1H),5.31(s,2H),6,94(dd，J=8.59,2.53Hz，IH),7.00(d，J-2.78Hz，1H)，7.36(t,J=8.07Hz,1H),7,42(d,J=8.59Hz，1H),7.63(br.d,J=7.58Hz，1H),7,95(br.d,J=8.08Hz,1H),8.20(s,IH)卜{2-氯-4-[2-氟-l-(氟曱基)乙氧基]苯基}乙胺292-(7-硝基-lH-笨并咪唑-1-基)-即-[5-(三氟甲基)。比啶-2-基]丙基}乙酰胺0(400MHz,CD30D)5ppm0.99(t,J=7.33Hz，3H),1.79-2.04(m，2H),4.84-4.90(m,IH),5.40(dd，J=7,18,8.59Hz，2H)，7.40(t，J=8.08Hz,IH)，7.57(br.d，片8.34Hz^IH)，7.99-8,08(m,3H),8,30(s,IH)，8.80(br.s,IH)l-[5-(三氟曱基)。比啶-2-基]丙-l-胺302-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)-N-(l-[S-(三氟曱基)吡啶-2-基]乙基}乙酰胺394(400MHz，CD30D)5ppm1.53(d,J=7.07Hz,IH),5.04(q,J=7.07Hz,H)，5.38(s，2H),7.39(t，J=8.08Hz,IH),7.60(d，J=8.08Hz,IH),8.00-8.08(m,3H),8.30(s,IH)，8.79(br.s,IH)l-[5-(三氟曱基)吡"定-2-基]乙胺312-(7-氯-11-苯并咪唑-1-基)-N-(卜[3-氯-5-(三氟-曱基)吡啶-2-基]乙基}乙酰胺楊.9(400MHz,CD30D)Sppm1.51(d,J=6.823H),5.34(dd,J=17.4,10.1Hz，2H),5.61(q，J=6.82Hz,H)，7.19-7.26(m,2H),7.61(dd,J=7.07,1.8Hz，IH)，8.15(s,IH)，8.20(d,J=2.02Hz,IH),8.80(br.s,IH)l-[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]乙胺32N-(l-[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]乙基}-2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺427.9(400MHz,CD30D)Sppm1.49(d，J=6.823H),5,37(dd，J=17.2，10.6Hz,2H),5.51(q,J=6.82Hz,IH),7.42(t,J=8.08Hz,IH),8.01-8.06(m，2H)，8.18(d，J=2.02Hz,IH)，8.3(s,IH)，8.82(br.s,IH)l-[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]乙胺33N-n-[5-氯-6-(2-氟乙氧基)吡咬-3-基]乙基卜2-(7-硝基-lH-笨并咪唑-l-基)乙酰胺422.0(400MHz,CD30D)Sppm1.48(d,J=7,07Hz,3H)，4.53-4.56(m，IH),4.60-4.63(m,IH),4.66-4.69(m，IH)，4.78-4.81Cm,IH)，4.87-4.95(m,IH),5.25(s，2H)，7.38(t,J=7.9Hz,IH),7,71(d,J=2.02Hz,IH),7.97(d,J=2.3Hz,IH)，8.00-8.04(m,2H)，8.20(s,H)卜[5-氯-6-(2-氟乙氧基)吡啶-3-基]乙胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table>200680053368.8說明書第45/52頁<table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table>實施例72:N-[l-(6-叔丁基-2甲氧基吡啶-3-基)乙基]-2-(7氰基－lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺標題化合物根據(jù)合成2-曱基煙酰胺所述的方法，由[l-(6-叔丁基-2-曱氧基吡啶-3-基)乙基]胺(中間體27)(85mg,0.48mmol)，7-氰基苯并咪唑-l-乙酸(96mg0.48mmol)、HATU(173mg,0.5mmol)和DIPEA(209W，1.20mmol)合成。過濾回收產(chǎn)物，隨后加水形成沉淀。(收率27mg,46°/。)。'HNMR(400MHz，DMSO隱D6)Sppm1.27(s,9H)，1.32(d，J=6.84Hz,3H)，3.86(s,3H),5.02(t,J=7.03Hz,1H),5.25(d,J=4.69Hz,2H),6.91(d,J=7.62Hz,1H)，7.31-7.37(m,1H),7,62(dd，J=7.62,0.39Hz,1H)，7.71(dd,J=7.71，1.07Hz,1H),8.01(dd，J=8.20,0.98Hz,1H),8.34(s，1H),8.78-8.83(m,J=7.81Hz,1H).MS[MH+]。分析計算值392.2086,實測值392.3.實施例73:N-[l-(6-叔丁基-2-甲基吡啶-3-基)乙基-2-(6，7-二氟-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺標題化合物根據(jù)合成2-甲基煙酰胺所述的操作，由[l-(6-叔丁基-2-曱基吡啶-3-基)乙基]胺(中間體32)(31.5mg，0.16mmol)，6,7-二氟苯并咪唑隱1畫乙酸(35mg0.16mmol)、HATU(38mg,0.18mmol)和DIPEA(71(40.41mmol)合成。加入水并濃縮反應(yīng)物。將混合物在乙酸乙酯和水之間分配，并用乙酸乙酯萃取至少3次。產(chǎn)物經(jīng)丙酮/己烷的硅膠快速色鐠純化(收率25mg,40%)。'HNMR(400MHz,CD3OD-D4)dppm1.32(s,9H),1.47(d,J=7.03Hz,3H),2.53-2.57(m,3H)，5.04-5.15(m,2H)，5.15-5.22(m,1H)，7.16(ddd，J=11.43,8.79,7.52Hz,1H),7.28(d,J=8.20Hz,1H)，7.41(dd，J=8.89,3.61Hz,1H)，7.68(d,J=8.20Hz,1H),8,11(s,1H)MS[畫+]分析計算值387.1996，實測值387.3。實施例74:N-[l-(6-叔丁基-4-曱基吡咬-3-基)乙基]-2-(7-fJ^-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺標題化合物根據(jù)合成2-曱基煙酰胺所述的操作，由[l-(6-叔丁基-4-曱基吡啶-3-基)乙基]胺(中間體28)(52mg,0.27mmol)，7-氰基苯并咪唑-l-乙酸(54.4mg,0.27mmol)，HATU(108mg,0.28mmol)和DIPEA(117piL，2.5mmol)合成。加水使反應(yīng)物沉淀然后經(jīng)反相色鐠純化。(收率31.3mg,31%).'HNMR(400MHz，DMSO-D6)5ppm1.27(s，9H),1.42(d，J=7.03Hz，3H),2.29(s，3H),5.03-5.12(m，1H)，5.13-5.27(m，2H),7.17(s,1H)，7.34(dd,J=8.11,7.71Hz,1H),7,71(dd,J=7.62，0.78Hz，1H)，8.01(dd,J=8.01，0,98Hz,1H)，8.34(s，1H),8,47(s,1H),8.88(d,J-7.81Hz,1H).MS[顧+]分析計算值376.2137實測值376.3。實施例75:N-[l-(6-叔丁基-2-氯吡咬-3-基)乙基-2-(7-氰基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺標題化合物根據(jù)合成2-曱基煙酰胺所述的操作，由[l-(6-叔丁基-2-氯吡啶-3-基)乙基]胺(中間體26)(100mg，0.47mmol)、7-氰基苯并咪唑-l-乙酸(0.42mmol)、HATU(191mg，0.5mmol)和DIPEA(182pL,1.41mmol)合成。過濾回收產(chǎn)物，隨后加水形成沉淀。收率lllmg，67%。'HNMR(400MHz,DMSO-D6)5ppm1.27(s，9H),1.38(d，J=7.03Hz，3H),5.05-5,13(m,1H),5.21-5.32(m,2H),7.34(dd,J=8.01,7.62Hz，1H)，7.43(d，J=8.01Hz,1H)，7.71(dd,J=7.62,0.98Hz,1H),7.86(d，J=8.01Hz,1H)，8.01(dd，J=8,01，0.98Hz,1H)，8.34(s,1H)，9.06(d,J=7.23Hz,1H)。MS[固+]分析計算值396.1591實測值396.3。實施例76:N-[l-(6-叔丁基吡啶-3-基)乙基卜2-(7-氰基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺標題化合物根據(jù)合成2-曱基煙酰胺所述的操作，由[1-(6-叔丁基吡啶-3-基)乙基]胺(中間體25)(93mg，0.52mmol)、7-氰基苯并咪唑-l-乙酸(100mg,0.5mmol)、HATU(198mg,0.52mmol)和DIPEA(226^L,1.3mmol)合成。加水使反應(yīng)物沉淀然后經(jīng)反相色語純化。NMR(400MHz，DMSO-D6)5ppm1.26(s,9H),1.39(d,J=7.03Hz,3H)，4.87-4.97(m，1H),5.12-5.27(m,2H),7.32(dd,J=8.01，7.62Hz，1H)，7.35(d,J=8.20Hz,1H)，7.66(dd，J=8.30，2.25Hz,1H),7.69(dd,J=7.52,0.88Hz，1H)，7.99(dd,J=8.20，0.98Hz,1H)，8.32(s:1H),8.45(d，J=2.54Hz，1H),8.85(d，J=7.42Hz,1H)。MS[固+]分析計算值362.1981實測值362.3。藥理學1.hVRlFLIPR(熒光成像板讀數(shù)計)篩選測定在實驗前24-30小時，在黑色的透明底384板(Greiner)中，將穩(wěn)定表達hVRl的轉(zhuǎn)染CHO細胞(15,000細胞/孔)接種在50|iiL培養(yǎng)基中，并在加濕的培養(yǎng)箱(37。C,2。/。C02)中生長。隨后，通過倒置將培養(yǎng)基從細胞板中除去，并使用多點加樣器(multidrop)(Labsystems)加入2(iMFluo-4。于37°C和2%C02下避光染色培養(yǎng)40分鐘后，使用EMBLA(Scatron)洗掉存在的細胞外染料，在40pL試驗緩沖液(lXHBSS,10mMD-葡萄糖，1mMCaCl2,10mMHEPES,10X7.5%NaHC03和2.5mM丙磺舒)中剩余細胞。FLIPR測定-ICso測定方案對于ICso測定，使用FLIPR濾波器1(em520-545nM)讀取焚光。記錄細胞基線30秒，隨后通過加入20(aL的10種滴定半對數(shù)稀釋濃度的試驗化合物，得到細胞濃度范圍為3|aM至O.lnM。再收集數(shù)據(jù)5分鐘，每2秒收集一次，然后通過FLIPR移液器加入VR1激動劑溶液20-50nM的辣椒辣素溶液。FLIPR繼續(xù)再收集數(shù)據(jù)4分鐘。對hVRl具有拮抗特性的化合物將抑制響應(yīng)于辣椒辣素加入的細胞內(nèi)4丐的增加。因而，與沒有化合物的緩沖液對照相比，這導致焚光信號的減少并產(chǎn)生了減少的萸光讀數(shù)。數(shù)據(jù)由FLIPR程序?qū)С?，為通過加入辣椒辣素的曲線所計算的焚光的總和。對于每種化合物得到最大抑制作用、Hill斜率和IC50數(shù)據(jù)。2.對HEKT-REXhVRl的hVRlFLIPR(熒光成傳柢讀數(shù)計)篩選測定在補加性DMEM培養(yǎng)基(10%FBS,2mM谷氨酰胺，5ng/ml殺稻疽菌素(Blasticidine)&350pg/mlZeocin)中生長HEKT-REXhVRl可誘導性的細胞。加濕的培養(yǎng)箱(5。/。C02，37。C)中，于無選擇性試劑的DMEM培養(yǎng)基中，，將HEK細胞以10000細胞/孔/50pl鋪板于384-黑色聚賴氨酸涂覆的板(Costar)中24小時或以5,500細胞/孔鋪板于384-黑色聚賴氨酸涂覆的板中48小時。在實驗前16小時，用0.1pg/ml四環(huán)素誘導HEKT-RexhVRl細胞。隨后，通過倒置將培養(yǎng)基從細胞板中除去，并使用多點加樣器(Labsystems)加入2Fluo-4。于37°C和2%C02下避光染色培養(yǎng)30至40分鐘后，使用MicroplateWasherSkatronEmbla384洗掉存在的細胞外染料，在25pL試驗緩沖液(lXHBSS，無Ca—ZMg,鈉的碳酸氫鹽，lmMCaCl2&5mMD-葡萄糖)中剩余細胞。FLIPR測定-ICs。測定方案對于ICso測定，使用FLIPR濾波器1(em520-545nM)讀取熒光。記錄細胞基線10秒，隨后通過加入12.5nL的10點3倍稀釋濃度的試驗化合物，得到細胞濃度范圍為22.5pM至O.lnM。再收集數(shù)據(jù)5分鐘，每2秒收集一次，然后通過FLIPR移液器加入VR1激動劑溶液20nM(或50nM)的辣椒辣素溶液。FLIPR繼續(xù)再收集數(shù)據(jù)4分鐘。對hVRl具有拮抗特性的化合物將抑制響應(yīng)于辣椒辣素加入的細胞內(nèi)鈣的增加。因而，與沒有化合物的緩沖液對照相比，這導致焚光信號的減少并提供了減少的焚光讀數(shù)。數(shù)據(jù)由FLIPR程序?qū)С?，為通過加入辣椒辣素的曲線所計算的熒光的總和。對于每種化合物得到最大抑制作用、Hill斜率和ICso數(shù)據(jù)。3,從成年的SpragueDawley大鼠(100-300gr)中剖下DRGs，并置于冰冷卻的L15Leibovitz培養(yǎng)基中。在37°C，神經(jīng)節(jié)用溶于DMEM+5。/。血清中的膠原蛋白酶80U/ml+分散酶34U/ml進行酶處理過夜。次日，細胞用燒邊巴斯德吸管研磨，并接種于涂覆有聚-D賴氨酸(lmg/ml)的58mm直徑的Nunc細胞皿的中心。DRGs在不含胎牛血清的確定成分培養(yǎng)基中培養(yǎng)，該培養(yǎng)基含有無L-谷氨酰胺但有吡哆素(pyridoxine)的Dulbecco'sMEM/NUTMIXF-12(1:1),6mg/mLD(+)-葡萄糖，100pg/mL脫輔基轉(zhuǎn)鐵蛋白，1mg/mLBSA,20pg/mL胰島素，2mML-谷氨酰胺，50IU/mL青霉素，50|tig/mL鏈霉素和0.01|ng/mLNGF-7S。當使細胞生長兩天至四周時，試驗完成。根據(jù)尺寸和軸突的存在選擇細胞。使用帶有長突起的小細胞(最可能是C神經(jīng)元，具有天然VR1受體)記錄。使用下列溶液(不含鈣離子)，利用常規(guī)的全細胞電位鉗膜片鉗(wholecellvoltageclamppatchclamp)記錄細胞細胞外溶液，組成如下(mM):NaCl137,KC15,MgCl2*H201.2，HEPES10,葡萄糖IO,EGTA5，蔗糖50，pH用NaOH調(diào)至7.4。細胞內(nèi)溶液，組成如下K-葡萄糖酸140，NaC13,MgCl2*H201.2,HEPES10,EGTA1，pH用KOH調(diào)至7.2。當細胞用抽吸法穿透時，用一股辣椒辣素(500nM)來確定該細胞是否表達VR1受體。如果沒有，則選擇一個新的細胞。如果有，則在辣椒辣素脈沖(500nM)之前加入增加劑量的化合物來測定IQo值?？s略語表VR1香草素受體lIBS過每文性腸綜合征IBD炎癥性腸病GERD胃食管回流病DRG背根神經(jīng)節(jié)BSA牛血清白蛋白HEPES4-(2-羥基乙基)哌。秦-1-乙磺酸EGTA乙二醇-雙(2-氨基乙基醚)-N,N，N',N'-四乙酸DMEMDulbeccos改良伊格爾培養(yǎng)基結(jié)果在上述測定中所測量的典型ICso值為150nM或更低。在本發(fā)明的一個方面，ICso低于10nM。表3.hVRlFLIPR的樣本結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table>生物學試驗體內(nèi)試驗使用兩種經(jīng)典的NSAID-敏感性的炎癥模型—角叉藻聚糖模型和Freund，s完全佐劑(FCA^莫型—測定了本發(fā)明一些化合物的體內(nèi)藥理性質(zhì)。在角叉藻聚糖模型中，將角叉藻聚糖-Y(藻類衍生的多糖，IV型，ioow，來自Sigma-Aldrich)溶于0.9。/。的無菌鹽水中，濃度為1%;在FCA模型中，將FCA(25pl，來自Sigma-Aldrich，(lmlFCA含有l(wèi)mg熱滅殺和干燥的結(jié)核分枝桿菌，0.85ml礦物油和0.15ml二縮甘露醇單油酸，參照Nagakura等人的Jowr"a/o/<3"<i五xpen'me"to/TTzerapez^cs,2003;306(2):490-497))注入大鼠左后爪的跖面下(跖肌內(nèi)；i.pl.)的皮下區(qū)。這產(chǎn)生了炎癥應(yīng)答，伴隨有水腫、發(fā)紅和痛覺增敏。對于角叉藻聚糖，經(jīng)3小時完全發(fā)生熱(和機械)痛覺增敏，并保持穩(wěn)定6小時，而對于FCA,經(jīng)24h完全發(fā)生并保持穩(wěn)定數(shù)周。為評價痛覺增敏的程度，選擇了熱趾肌試驗，因為它是一個有力的、一致的、可重現(xiàn)的終末點(基于評價傷害感受的Hargreaves方法，參照尸a/",32(7六77-朋)。將大鼠置于玻璃表面上單獨的有機玻璃盒中，維持在30°C,熱源(熱增長比率1.rC/s)集中在受患爪的跖面上。記錄從開始加熱到動物縮爪的時間。相對于未接受過試驗的動物(nai'veanimal)，縮爪潛伏期(PawWithdrawalLatency,PWL)的減少表明了痛覺過敏狀態(tài)。痛覺過敏的翻轉(zhuǎn)程度用化合物將PWL恢復至正常水平的能力來測定。在確定的炎性狀態(tài)中，口服給藥實施例52的N-[(lS)-l-(4-叔丁基苯基)乙基]-2-(6,7-二氟-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺、實施例10的2-(7-硝基-苯并咪唑畫l-基)-N-(l-[6-(2,2,3，3-四氟-丙氧基)-吡啶-3-基]-乙基〉-乙酰胺的活性更好的對映體和實施例2的1^-{(8>1-[4-(2-氟-1-氟曱基-乙氧基)-苯基]-乙基}-2-(7-硝基-苯并咪唑-l-基)-乙酰胺(實施例7的2-(7-硝基-苯并咪唑-1-基)-N-(l-[6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-乙基卜乙酰胺的活性更好的對映體經(jīng)皮下注射給藥)，并測定它們各自的Tmax。所述活性更好的對映體如下獲得由中間體制備所述化合物，所述中間體經(jīng)酶法拆分并與酸偶合以產(chǎn)生有約卯％對映純度的目標化合物。目標化合物進一步經(jīng)手性色譜的方式純化。每種動物的PWL測定兩次，取兩次的平均數(shù)作為應(yīng)答。然后將給定組的所有動物應(yīng)答進行平均，計算每組的標準差和平均值的標準誤差(SEM)。數(shù)據(jù)表示為平均值士SEM。用T-試驗評價統(tǒng)計學顯著性來比較未接受過試驗的組和處理過的組，用單向ANOVA隨后經(jīng)Holm-Sidak多重比較對照(媒介物)組試驗來測定藥效。統(tǒng)計學顯著性水平設(shè)定為p<0.05。使用GraphPadPrismversion4進行原始數(shù)據(jù)的非線性回歸分析(用不同斜率S形方程模型)來計算ED50，EC50，EC80和Emax。在進行任何操作之前，將7-9組大鼠(150-175g,CharlesRiver,St.Constant,加拿大)圈養(yǎng)在溫控室(22士1.5。C,30-80%濕度，12h光照/黑暗周期)，并在使用前至少一天使之在動物裝置中適應(yīng)新環(huán)境。所有實驗方案由阿斯利康動物關(guān)愛委員會提供(AstraZenecaAnimalCareCommittee)。實驗在周期的光照階段進行，房間用300勒克斯亮度照亮。動物隨意進食進水。受試化合物在傷害性疼痛中的體內(nèi)效力和效能概述于下表5。試驗化合物對反轉(zhuǎn)角叉藻聚糖和FCA誘導的熱痛覺過敏是有力及有效的。表5.實驗化合物在角叉藻聚糖和FCA模型中的體內(nèi)效力和效能<table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table>權(quán)利要求1.式I化合物或其鹽、溶劑化物或溶劑化鹽其中R1選自硝基、氰基、鹵素和乙?；?；R2選自苯基、雜芳基、苯甲基和苯氧基甲基；其中R2任選被一個或多個取代基Q取代，所述取代基Q選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷基、鹵素、C1-6鹵代烷氧基、C3-7環(huán)烷氧基、C3-7環(huán)烷基、C1-6炔基、C3-7環(huán)烷基烷氧基、C3-7雜環(huán)烷基氧基和C1-3烷氧基C1-6烷氧基，所述一個或多個取代基Q與R2的芳族環(huán)和/或雜芳族環(huán)相連；R3為H或F；R4為甲基、甲氧羰基或乙基；或R2與R4可一起形成單環(huán)或二環(huán)環(huán)系。2.權(quán)利要求l的化合物，其中R'選自硝基、氰基、氟、氯和乙?；?.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為硝基。4.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為氰基或囟素。5.權(quán)利要求1的化合物，其中R'為氰基、氯或氟。6.權(quán)利要求l的化合物，其中W選自苯基、吡咬基、噻吩基、苯甲基和苯氧基曱基。7.權(quán)利要求1的化合物，其中R"為被一個或多個取代基Q取代的苯基，其中一個取代基Q位于連接點的對位。8.權(quán)利要求1的化合物，其中f為被一個或多個取代基Q取代的吡啶-3-基，其中一個取代基Q為吡啶環(huán)6位的取代基。9.權(quán)利要求1的化合物，其中R"為被一個或多個取代基Q取代的吡啶-2-基，其中一個取代基Q為吡啶環(huán)5位的取代基。10.權(quán)利要求1的化合物，其中R"為被一個或多個取代基Q取代的p塞吩-2-基，其中一個取代基Q為噻吩環(huán)5位的取代基。11.權(quán)利要求1的化合物，其中R"為苯曱基。12.權(quán)利要求1的化合物，其中W為苯氧基曱基。13.權(quán)利要求1的化合物,其中Q選自(l-曱基丙-2-炔-l-基)氧基、1-曱基丙氧基、2，2,2-三氟-乙氧基、2，2,3，3-四氟-丙氧基、2,2-二氟-乙氧基、2-氟-l-氟甲基-乙氧基、2-氟乙氧基、2-曱氧基-l-曱基-乙氧基、2-甲氧基-丙氧基、氯、氯(二氟)曱基、環(huán)戊基氧基、環(huán)丙基、環(huán)丙基曱氧基、乙氧基、乙炔基苯基、氟、異丙氧基、異丙基、曱氧基、曱基哌嗪基、曱基哌p定基氧基、丙氧基、叔丁基、三氟曱氧基和三氟曱基。14.權(quán)利要求1的化合物，其中W被兩個取代基Q取代，其中一個取代基Q選自2-氟-l-氟曱基-乙氧基、2-氟乙氧基、環(huán)戊基氧基、曱氧基、2-氟-l-氟曱基-乙氧基、2-曱氧基丙氧基、曱基哌嗪基和曱基哌啶基氧基；另一個取代基Q選自氯、氟和三氟曱基。15.權(quán)利要求1的化合物，其中R4為曱基。16.權(quán)利要求l的化合物，其中112和114一起形成單環(huán)或二環(huán)環(huán)系。17.權(quán)利要求l的化合物，其中112和114一起形成二環(huán)環(huán)系。18.權(quán)利要求1的化合物，其中112和114一起形成苯并二氫吡喃基。19.權(quán)利要求1的化合物，其中R'選自硝基、氰基、氯、氟和乙?；灰约癢為被一個或多個取代基Q取代的苯基，所述取代基Q選自(l-曱基丙-2-炔-1-基)氧基、1-曱基丙氧基、2,2,2-三氟-乙氧基、2,2,3,3-四氟-丙氧基、2,2-二氟-乙氧基、2-氟-l-氟曱基-乙氧基、2-氟乙氧基、2-曱氧基-1-曱基-乙氧基、2-曱氧基-丙氧基、氯、氯(二氟)曱基、環(huán)戊基氧基、環(huán)丙基、乙氧基、乙炔基苯基、氟、異丙基、曱基哌嗪基、曱基哌咬基氧基、丙氧基、叔丁基、三氟曱氧基和三氟曱基，其中一個取代基Q位于連接點的對位。20.權(quán)利要求19的化合物，其中R'選自硝基、氰基和氟；以及R2為被一個或多個取代基Q取代的苯基，所述取代基Q選自(l-曱基丙-2-炔-1-基)氧基、1-曱基丙氧基、2，2，2-三氟-乙氧基、2,2,3,3-四氟-丙氧基、2-氟乙氧基、2-曱氧基-l-曱基-乙氧基、氯、環(huán)戊基氧基、環(huán)丙基、乙氧基、乙炔基苯基、氟、異丙基、曱基哌嗪基、曱基哌咬基氧基、丙氧基、叔丁基、三氟曱氧基和三氟曱基，其中一個取代基Q位于連接點的對位。21.權(quán)利要求1的化合物，其中R'選自硝基、氰基、氯和氟；以及R2為被一個或多個取代基Q取代的吡。定基或嗔吩基，所述取代基Q選自2,2，2-三氟-乙氧基、2,2，3，3-四氟-丙氧基、2,2-二氟-乙氧基、2-氟-l-氟曱基-乙氧基、2-氟乙氧基、2-異丙氧基、氯、環(huán)戊基氧基、環(huán)丙基曱氧基、異丙氧基、叔丁基和三氟曱基。22.權(quán)利要求21的化合物，其中R2為被一個或多個取代基Q取代的吡p定基或瘞呤基，所述取代基Q選自2，2，2-三氟-乙氧基、2，2,3，3-四氟-丙氧基、2,2-二氟-乙氧基、2-異丙氧基、氯、環(huán)戊基氧基、環(huán)丙基曱氧基、異丙氧基、叔丁基和三氟曱基。23.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自2-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(三氟曱基)苯基]乙基}乙酰胺，2-(7-乙?；?lH-苯并咪唑-l-基)-N-(l-H-P-氟-l-(氟甲基)乙氧基]苯基)乙基)乙酰胺，^C7-氯-lH-苯并咪唑-l-基)-N-(l-H-[2-氟-l-(氟曱基)乙氧基]苯基〉乙基)乙酰胺，2-C7-氯-lH-苯并咪唑-l-基)-N-(l-^-[氯(二氟)曱基]苯基)乙基)乙酰胺，2_(7-氯-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[1-(4-乙炔基苯基)乙基]乙酰胺，2-(7-氯-111-苯并咪唑-1-基)->^{1-[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]乙基}乙酰胺，2-(7-氯-lH-苯并咪唑-l-基)-N-U-[4-(l,l，2,2-四氟乙氧基)笨基]乙基〉乙酰胺，2-(7-氯-lH-笨并咪唑-l-基)-N-(l-[4-(2,2-二氟乙氧基)苯基]乙基}乙酰胺，2-a-氯-lH-苯并咪唑-l-基)-N-U-[l(三氟曱基)苯基]乙基)乙酰胺，2-(7-氯-lH-笨并咪唑-l-基)-N-(l-[6-(2,2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基]乙基〉乙酰胺，2-(7-氯-lH-笨并咪唑-l-基)-N-(l-[6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)p比咬-3-基]乙基〉乙酰胺，2-(7-氯-lH-苯并咪唑-l-基)-N-[1-(6-異丙氧基-吡啶-3-基)-乙基]-乙酰胺，2-C7-氰基-lH-苯并咪唑-l-基)-N-(1-{4-[2_氟-1-(氟曱基)乙氧基]苯基}乙基)乙酰胺，2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[1-(4-異丙基苯基)乙基]乙酰胺，:C7-氰基-lH-苯并咪唑-l-基)-N-n-P-氟4-(三氟曱基)苯基]乙基)乙酰胺，2-(7-氰基-lH-苯并咪唑-l-基)-N-0-[4-(2,2，2-三氟乙氧基)苯基]乙基)乙酰胺，2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(三氟曱氧基)苯基]乙基}乙酰胺，2_(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(三氟曱基)苯基]乙基}乙酰胺，^C7-氰基-lH-苯并咪唑-l-基)-N-((lS)-l-[^(三氟曱基)苯基]乙基)乙酰胺，^(7-氰基-lH-苯并咪唑-l-基)-N-(l-(4-[2-氟-l-(氟曱基)乙氧基]-2-(三氟曱基)苯基]乙基}乙酰胺，2-(7-氟-1H-笨并咪唑-1-基)-N-[1-(4-異丙基苯基)乙基]乙酰胺，2-C7-氟-lH-苯并咪唑-l-基)-N-(l-IX三氟甲基)苯基]乙基)乙酰胺，2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)-N-(l-[4-(l，l，2,2-四氟乙氧基)苯基]乙基)乙酰胺，2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)-N-n-[l(H^三氟乙氧基)苯基]乙基〉乙酰胺，^C7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)-N-U-W-(三氟曱氧基)苯基]乙基)乙酰胺，2_(7_硝基_iH-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(三氟曱基)苯基]乙基}乙酰胺，1(7-硝基-lH-笨并咪唑-l-基)-^{1-[5-(三氟曱基)吡啶_2-基]丙基}乙酰胺，2-(7-硝基-1^苯并咪唑-1-基)-1^-{1-[5-(三氟曱基)吡啶-2-基]乙基}乙酰胺，2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)-N-G-[6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基]乙基}乙酰胺，2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)-N-(l-[6-(2,2，3，3-四氟丙氧基)吡啶-3-基]乙基}乙酰胺，(4-叔丁基苯基){[(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙?；鵠氨基}乙酸曱酯，N-((1S)-1-H-[(1-曱基丙-2-炔-1-基)氧基]苯基}乙基)_2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，N-((lS)-l-(4-[2-氟-1-(氟曱基)乙氧基]苯基)乙基)-2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，N-(l-口-氯4-P-氟-l-(氟曱基)乙氧基]苯基〉乙基)-2-(7-氰基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，N-(l-H-[氯(二氟)曱基]笨基〉乙基)-^C7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，N-(l-(5-氯-6-[2-氟-l-(氟曱基)乙氧基]吡啶-3-基〉乙基)-2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，N-(l-(6-[2-氟-l-(氟曱基)乙氧基]吡啶-3-基〉乙基)-2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，N-[(1S)-1-(4-{[(1S)-1-曱基丙基]氧基}苯基)乙基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，N-[(1S)-1-(4-乙氧基苯基)乙基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-[(1S)-1-(4-異丙氧基苯基)乙基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-[(3R)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-3-基]-2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，N-[(3R)-8-氟-5-曱氧基-3,4-二氬-2H-苯并吡喃-3-基]-2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，N-[l-(肛([(2S)J-曱氧基丙基]氧基)苯基)乙基]-2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，N-[l-(t環(huán)丙基苯基)乙基]-^(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，N-[1-(4-乙炔基苯基)乙基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-[l-(4-叔丁基笨基)乙基]-2-(6,7-二氟-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，N-[(lS)-l-(4-叔丁基苯基)乙基]-2-(6，7-二氟-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，N-[1-(4-叔丁基苯基)乙基]-2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-[1-O異丙氧基吡啶J-基)乙基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-[l-(5-叔丁基-2-噻吩基)乙基]-2-(6,7-二氟-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，N-[l-0叔丁基-2-噻吩基)乙基]-2-(7-氰基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，N-[l-0叔丁基-t噻吩基)乙基]-2-(7-氟-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，N-[1-0叔丁基吡啶J-基)乙基]-2-(7-氟-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，N-[1-(6-異丙氧基吡啶_3-基)乙基]-2-(7_硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-[2-(4-氯苯基)-1-曱基乙基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-((lS)-l-[4-(2-氟乙氧基)苯基]乙基〉-2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，N-KlS)-l-[4-(2-曱氧基-l-曱基乙氧基)苯基]乙基卜2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，N-(l-[3-氯-S-(三氟曱基)吡啶-^基]乙基卜l(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，^{1-[4-(2，2-二氟乙氧基)苯基]乙基}-2-(7-硝基-111-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-(l-[^(環(huán)戊基氧基)-!3-氟苯基]乙基卜t(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，N-U-[4-[(l-曱基哌啶-4-基)氧基]-3-(三氟曱基)苯基]乙基^-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-U-[4-([(2S)-2-曱氧基丙基]氧基V3-(三氟曱基)苯基]乙基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-(l-[5-(環(huán)丙基曱氧基)吡啶-t基]乙基W:硝基-lH-笨并咪唑-l-基)乙酰胺，N-(l-[5-氯-6-(2-氟乙氧基)吡啶-3-基]乙基)-2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，N-U-[6-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-3-基]乙基)-2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，N-(l-[6-0氟乙氧基)p比啶-3-基]乙基〉J-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，N-U-[6-(環(huán)戊基氧基)吡啶-L基]乙基)J-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，^{1-曱基-2-[3-(三氟曱基)苯氧基]乙基}_2-"-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，>^-[1-(6-叔丁基-2-曱氧基吡啶-3-基)乙基]-2-(7-氰基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，N-[l-(6-叔丁基J-曱基吡啶-3-基)乙基]-2-(6,7-二氟-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，N-[l-(6-叔丁基^-曱基吡啶-:-基)乙基]J-C7-氰基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，N-[l-(6-叔丁基J-氯吡啶-3-基)乙基]-2-(7-氰基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，和N-[1-(6-叔丁基吡啶-3-基)乙基]-2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺。24.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自N-((1S)-1-{4-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]苯基}乙基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)-N-(l-[6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-3-基]乙基}乙酰胺，N-[1-(4-叔丁基苯基)乙基]_2_(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，和N-[(lS)-l-(4-叔丁基苯基)乙基]-2-(6,7-二氟-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺。25.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自-.2-(6,7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4_(三氟甲基)苯基]乙基}乙酰胺，2-(7-乙酰基-lH-苯并咪唑-l-基)-N-(l-(4-[2-氟-l-(氟甲基)乙氧基]苯基〉乙基)乙酰胺，2-C7-氯-lH-苯并咪唑-l-基)-N-(H4-[2-氟-l-(氟甲基)乙氧基]苯基》乙基)乙酰胺，:C7-氯-m-苯并咪唑-i-基)-N-(i-H-[氯(二氟)甲基]苯基〉乙基)乙酰胺，2-(7-氯-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[1-(4-乙炔基苯基)乙基]乙酰胺，2-(7-氯-lH-苯并咪唑-l-基)-N-(l-[4-(l,l,2,2-四氟乙氧基)苯基]乙基)乙酰胺，2-(7-氯-lH-苯并咪唑-l-基)-N-U-[4-(2，2-二氟乙氧基)苯基]乙基}乙酰胺，2-(7-氯-lH-苯并咪唑-l-基)-N-(l-W-(三氟甲基)苯基]乙基)乙酰胺，2-(7-氰基-lH-苯并咪唑-l-基)-N-(l-(4-[2-氟-l-(氟甲基)乙氧基]苯基〉乙基)乙酰胺，2-(7_氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[1-(4-異丙基苯基)乙基]乙酰胺，2-(7-氰基-lH-苯并咪唑-l-基)-N-U-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基}乙酰胺，2-(7-氰基-lH-苯并咪唑-l-基)-N-(l-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]乙基)乙酰胺，2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(三氟曱氧基)苯基]乙基}乙酰胺，2-(7-氰基-lH-苯并咪唑-l-基)-N-(l-[4-(三氟曱基)苯基]乙基}乙酰胺，2-(7-氰基-lH-苯并咪唑-l-基)-N-((lS)-l-[4-(三氟曱基)苯基]乙基)乙酰胺，2-(7-氰基-lH-苯并咪唑-l-基)-N-(l-[4-[2-氟-l-(氟曱基)乙氧基]-2-(三氟甲基)苯基]乙基}乙酰胺，2-(7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[1-(4-異丙基苯基)乙基]乙酰胺，2-(7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(三氟曱基)苯基]乙基}乙酰胺，2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)-N-{l-[4-(l,l,2,2-四氟乙氧基)苯基]乙基}乙酰胺，2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)-N-(l-W-(Ht三氟乙氧基)苯基]乙基〉乙酰胺，2一(7-硝基-1H-笨并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(三氟曱氧基)苯基]乙基}乙酰胺，2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(三氟曱基)苯基]乙基}乙酰胺，(4-叔丁基苯基){[(6,7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙?；鵠氨基}乙酸曱酯，N-((lS)-l-(4-[(l-曱基丙-^炔-l-基)氧基]苯基〉乙基)-2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，N-((1S)-1-{4-[2-氟-1-(氟曱基)乙氧基]苯基}乙基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，N-(l-^-氯4-p-氟-l-(氟曱基)乙氧基]笨基〉乙基)J-C7-氰基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，N-(l-^-[氯(二氟)曱基]苯基)乙基)J-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，N-[(lS)-l-(4-([(lS)-l-曱基丙基]氧基)苯基)乙基]-2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，N-[(1S)-1-(4-乙氧基苯基)乙基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-[(1S)-1-(4-異丙氧基苯基)乙基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-[l-(4-{[(2S)-2-曱氧基丙基]氧基)苯基)乙基]-2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，N-[1-(4-環(huán)丙基苯基)乙基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-[1-(4-乙炔基苯基)乙基]-2-(7—硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-[l-(4-叔丁基苯基)乙基]-2-(6,7-二氟-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，N-[(1S)-1-(4-叔丁基苯基)乙基]-2-(6,7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-[l-(t叔丁基苯基)乙基]-2-(7-氰基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，N-((lS)-l-[l(2-氟乙氧基)苯基]乙基卜2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，N-KlS)-l-[4-(2-曱氧基-l-曱基乙氧基)苯基]乙基)-2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，N-(l-[4-(2，2-二氟乙氧基)苯基]乙基卜2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，N-(l-[[(環(huán)戊基氧基)-3-氟苯基]乙基)-l(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，N-{1-[4_[(1-曱基哌啶斗基)氧基]-H三氟曱基)苯基]乙基}-2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，和N-U-[4-([(2S)-2-曱氧基丙基]氧基)-3-(三氟曱基)苯基]乙基卜2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺。26.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自N-n-[6-(2-氟乙氧基)吡啶-3-基]乙基)-2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，N-(l-(6-卩-氟-l-(氟曱基)乙氧基]吡啶-3-基)乙基)-2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，N-(l-[6-(環(huán)戊基氧基)吡啶-!5-基]乙基卜2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，N-(l-(5-氯-6-[2-氟-l-(氟曱基)。氧基]吡啶-3-基)乙基)-2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)-N-(l-[S-(三氟甲基)吡啶-2-基]丙基)乙酰胺，2—(-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)-N-U-[S-(三氟曱基)吡啶J-基]乙基)乙酰胺，2-(7-氯-lH-苯并咪唑-l-基)-N-(l-[3-氯-S-(三氟曱基)p比啶-2-基]乙基〉乙酰胺，N-(l-[3-氯-5-(三氟曱基)p比啶J-基]乙基)J-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，N-0-[5-氯-6-(2-氟乙氧基)吡啶-3-基]乙基卜2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，2-(7-氯-苯并咪唑-l-基)-N-[l-(6-異丙氧基-吡啶-3-基)-乙基]-乙酰胺，N-[1-(6-異丙氧基吡啶-3-基)乙基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-(l-IX環(huán)丙基曱氧基)p比啶J-基]乙基)J-C7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，N-[1-(5-異丙氧基吡咬-2-基)乙基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-[l-0叔丁基吡啶J-基)乙基]-2-(7-氟-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，N-[l-0叔丁基-2-p塞吩基)乙基]-2-(7-氟-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，N-[l-(5-叔丁基-2-p塞吩基)乙基]-2-(7-氰基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)-N-(l-[6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基]乙基}乙酰胺，2-(7-氯-lH-苯并咪唑-l-基)-N-(1-[6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基]乙基}乙酰胺，2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)-N-(l-[6-(2,2,3，3-四氟丙氧基)吡啶-3-基]乙基}乙酰胺，2-(7-氯-lH-苯并咪唑-l-基)-N-(l-[6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)p比啶-3-基]乙基〉乙酰胺，N-(l-[6-(2,2-二氟乙氧基)。比啶-3-基]乙基)-2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，和N-[l-(5-叔丁基-2-p羞吩基)乙基]-2-(6,7-二氟-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺。27.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自N-[l-(&叔丁基-^曱氧基吡啶；基)乙基]-2-(7-氰基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，N-[l-(6-叔丁基-2-甲基吡啶-3-基)乙基]-2-(6，7-二氟-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，N-[l-(6-叔丁基-4-曱基吡啶-3-基)乙基]-2-C7-氰基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，N-[1-(6_叔丁基_2-氯吡啶-3-基)乙基]-2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-[l-(6-叔丁基吡啶-3-基)乙基]-2-C7-氰基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，N-[l-(l叔丁基苯基)乙基]-2-(7-氰基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，和2-(7-乙?；?lH-苯并咪唑-l-基)-N-[(lS)-l-(4-叔丁基苯基)乙基]乙酰胺。28.—種藥物組合物，其包含作為有效成分的治療有效量的權(quán)利要求1至27中任一項的化合物，以及結(jié)合有一種或多種藥用稀釋劑、賦形劑和/或惰性載體。29.權(quán)利要求28的藥物組合物，其用于治療VR1介導的病癥以及用于治療急慢性疼痛病癥，如急慢性神經(jīng)性疼痛或急慢性炎性疼痛；和/或呼吸系統(tǒng)疾病。30.權(quán)利要求1至27中任一項的化合物，其用于治療。31.權(quán)利要求1至27中任一項的式I化合物在藥物制備中的用途。32.權(quán)利要求1至27中任一項的式I化合物在制備用于治療VR1介導的病癥和/或用于治療急慢性疼痛病癥，如急慢性神經(jīng)性疼痛和急慢性炎性疼痛；和/或呼吸系統(tǒng)疾病的藥物中的用途。33.權(quán)利要求1至27中任一項的式I化合物在制備用于治療急慢性傷害性疼痛的藥物中的用途。34.權(quán)利要求1至27中任一項的式I化合物在制備用于治療以下疾病的藥物中的用途關(guān)節(jié)炎；骨關(guān)節(jié)炎；類風濕性關(guān)節(jié)炎；纖維肌痛；腰背痛；術(shù)后痛；內(nèi)臟痛如慢性骨盆痛；膀胱炎；過敏性腸綜合征(IBS);胰腺炎、局部缺血、坐骨神經(jīng)痛、糖尿病性神經(jīng)病、多發(fā)性硬化癥、間質(zhì)性膀胱炎和/或間質(zhì)性膀胱炎相關(guān)的疼痛；HIV神經(jīng)病；哮喘；咳嗽；慢性阻塞性肺部疾病，特別是慢性阻塞性肺病(COPD)和肺氣腫；肺纖維化和間質(zhì)性肺?。缓?或炎癥性腸病(IBD);胃食管回流病(GERD);銀屑病有關(guān)的疼痛和其它體征和癥狀；癌有關(guān)的疼痛和其它體征和癥狀；嘔吐；尿失禁；和/或膀胱活動過度，包括所述疾病有關(guān)的體征和/或癥狀。35.權(quán)利要求1至27中任一項的式I化合物在制備用于治療肥胖癥和/或偏頭痛的藥物中的用途。36.權(quán)利要求1至27中任一項的式I化合物在制備用于治療燒傷引起的疼痛和/或由燒傷導致的炎性疼痛的藥物中的用途。37.—種治療VR1介導的病癥以及用于治療急慢性疼痛如急慢性神經(jīng)性疼痛和急慢性炎性疼痛；和/或呼吸系統(tǒng)疾病的方法，該方法包括將治療有效量的權(quán)利要求1至27中任一項的式I化合物給藥于需要這種治療的哺乳動物，所述哺乳動物包括人。38.下列化合物N-[(1S)-1-(4-羥基苯基)乙基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺1-[6-(2-氟乙氧基)吡啶-3-基]乙胺，1-[6-(2，2,2-三氟乙氧基)吡啶-3_基]乙胺，1-[6-(2,2-二氟乙氧基)吡咬-3-基]乙胺，l-[6-(2，2,3，3-四氟丙氧基)吡啶-3-基]乙胺，l-[6-(環(huán)戊基氧基)吡啶-3-基]乙胺，1-(4-{[(2S)-2-曱氧基丙基]氧基}苯基)乙胺，1-[4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]乙胺，1-[4-[(1-曱基哌啶-4-基)氧基]-3-(三氟甲基)苯基]乙胺，1-[4-{[(2S)-2-曱氧基丙基]氧基}-3-(三氟曱基)苯基]乙胺，6-叔丁基-4-曱基吡啶-3-腈，[l-(6-叔丁基吡啶-!3-基)乙基]胺，[l-(6-叔丁基-2-氯吡啶-3-基)乙基]胺，[1-(6-叔丁基_2-曱氧基吡啶-3-基)乙基]胺，[l-(6-叔丁基4-曱基吡啶-3-基)乙基]胺，6-叔丁基-2-曱基吡啶-3-腈，和[1-(6-叔丁基-2-曱基吡啶-3-基)乙基]胺。39.權(quán)利要求38的化合物作為中間體在制備式I化合物中的用途。40.制備式I化合物的方法，其中R1、R2、RS和R4如式I中定義<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中在合適溶劑中，利用活化劑處理式II化合物或其脫質(zhì)子形式，所述活化劑選自草酰氯、O-7-(氮雜苯并三唑-l-基)-N,N,N`,N`-四甲基尿六氟磷酸鹽、1，3-二環(huán)己基碳二亞胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽或羰二咪唑，之后用NH2CHR2R4處理。41.制備式Ia化合物的方法，其中Ri和I^如式I中定義:其中利用醇R5OH,在三信反應(yīng)中將式III化合物轉(zhuǎn)化為式Ia化合物，其中RS選自Cw烷基、Cw卣代烷基、Cw環(huán)烷基、Cw環(huán)烷基烷基、C3雜環(huán)烷基、C,.3烷氧基Cw烷基和C,.3烷基C卜6烷氧基。全文摘要本發(fā)明涉及式I的新化合物或其鹽、溶劑化物或溶劑化鹽，它們的制備方法及其制備中使用的新的中間體，包含所述化合物的藥物組合物，以及所述化合物在治療中的用途。文檔編號A61P17/06GK101389610SQ200680053368公開日2009年3月18日申請日期2006年12月21日優(yōu)先權(quán)日2005年12月23日發(fā)明者丹尼斯·拉布雷克,保羅·瓊斯,卡林·斯科格霍爾姆,安德魯·格里芬,耶夫格尼·貝西德斯基,肖恩·約翰斯頓,英格·克斯,馬丁·尼洛夫申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司