專(zhuān)利名稱(chēng):抗瘧藥物青蒿酯及其制備方法
本發(fā)明屬抗瘧藥物的制備方法。
青蒿素是從菊科植物黃花蒿中提取的一種用于治療瘧疾的藥物。大量的藥理、臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，青蒿素具有作用快、毒副作用小和療效確切的優(yōu)點(diǎn)，但也存在劑量較大、復(fù)燃率高、在水、油中溶解度均小致使制劑困難等缺點(diǎn)。為了克服青蒿素的上述缺點(diǎn)，有人對(duì)其進(jìn)行了結(jié)構(gòu)改造。與本發(fā)明有關(guān)的主要工作是將青蒿素C12位羧基還原成羥基，然后在吡啶中與酸酐或酰氯作用，得到一些二氫青蒿素的羧酸酯類(lèi)衍生物〔藥學(xué)學(xué)報(bào)16〔6〕429-431，1981〕。經(jīng)鼠瘧(P.berghei)抗氯喹原蟲(chóng)株篩選，發(fā)現(xiàn)其中大多數(shù)化合物的抗瘧效果超過(guò)青蒿素，但是青蒿素水溶解度小的問(wèn)題仍未解決。
本發(fā)明提供了一種可制成水溶性制劑的青蒿素的羧酸酯衍生物-青蒿酯的制備方法。
青蒿酯(Ⅱ)，化學(xué)名為二氫青蒿素-12-α-琥珀酸單酯，結(jié)構(gòu)式如圖Ⅱ所示，是由二氫青蒿素與琥珀酸酐在弱堿性介質(zhì)三乙胺或碳酸氫鈉中進(jìn)行酯化反應(yīng)得到的。藥理和臨床試驗(yàn)表明，青蒿酯的抗瘧活性是青蒿素的5倍，復(fù)燃率也低于青蒿素。由于在C12位上引入了琥珀酸單酯，可以制成水溶性鹽，解決了青蒿素不能制成水溶性制劑的困難。青蒿酯鈉水溶液注射劑在臨床上具有殺滅瘧原蟲(chóng)速度比鹽酸奎寧、氯喹、喹
、磷酸咯萘啶等都快、療效確切、劑量?jī)H為青蒿素的三分之一、未見(jiàn)毒副反應(yīng)、肌肉和靜脈注射均方便等優(yōu)點(diǎn)，是一種搶救兇險(xiǎn)型瘧疾比較理想的藥物。
青蒿酯的制備青蒿酯(Ⅱ)是以二氫青蒿素(Ⅰ)和琥珀酸酐為原料，在氯仿溶劑中，在弱堿性介質(zhì)三乙胺或碳酸氫鈉存在下，酯化反應(yīng)而成，弱堿性介質(zhì)以三乙胺為佳。
反應(yīng)路線(xiàn)如下式所示
實(shí)施例Ⅰ在裝有攪拌器、溫度計(jì)的250毫升三口瓶中，加二氫青蒿素6克，氯仿100毫升、琥珀酸酐12克、碳酸氫鈉10克，于18℃攪拌反應(yīng)6天。加水100毫升，用鹽酸酸化至PH3～4。氯仿層回收氯仿，粗品用乙醇重結(jié)晶，得青蒿酯5克，收率61.6%，熔點(diǎn)131～133℃。
實(shí)施例Ⅱ在裝有攪拌器、溫度計(jì)的50升搪玻玏反應(yīng)鍋中，加入二氫青蒿素3公斤、氯仿25升、琥珀酸酐7.5公斤、三乙胺1.25升、于常溫下攪拌反應(yīng)4小時(shí)，加水15升，用30%鹽酸1升酸化至PH3，氯仿層用水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，回收氯仿，析出之結(jié)晶用乙醇重結(jié)晶，活性炭脫色，得青蒿酯3.16公斤，收率78.0%，熔點(diǎn)132.5～136℃。
結(jié)構(gòu)測(cè)定紅外光譜2300-2800Cm-1，1754Cm-1，835Cm-1，877Cm-1，1130Cm-1。
核磁共振(CDCl3、TMS、60MHZ)δPPm0.80、0.94、1.34、2.47、2.62、5.27、5.60、9.78。
質(zhì)譜M+＝384，結(jié)合元素分析結(jié)果，確定分子式為C19H28O8。
X-衍射正交晶系，空間群為DL-Pz1z1z1。
晶胞參數(shù)a＝18.781 ，b＝10.528 ，C＝9.853 ，Z＝4。
權(quán)利要求
1.一種抗瘧藥物青蒿酯的制備方法，其特征在于所說(shuō)的青蒿酯是由二氫青蒿素與琥珀酸酐在氯仿溶劑中，在弱堿性物質(zhì)的催化下，經(jīng)酯化反應(yīng)生成。
2.一種如權(quán)利要求
1所說(shuō)的青蒿酯制備方法，其特征在于所說(shuō)的弱堿性物質(zhì)為三乙胺或碳酸氫鈉。
專(zhuān)利摘要
本發(fā)明屬抗瘧藥物青蒿酯的生產(chǎn)工藝。
文檔編號(hào)A61K31/365GK85100781SQ85100781
公開(kāi)日1986年8月20日 申請(qǐng)日期1985年4月1日
發(fā)明者劉旭 申請(qǐng)人:廣西壯族自治區(qū)桂林制藥廠(chǎng)導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan