專利名稱：活化過氧化物酶體增殖活化受體類受體的新穎二芳香化合物及其在化妝品或者藥物組合 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為新穎和有用工業(yè)產(chǎn)品的一類新穎二芳香化合物，它們活化過氧化物酶體增殖活化受體類亞型γ(PPAR γ)受體。本發(fā)明還涉及制備它們的方法，和它們在用于人類或者獸醫(yī)學(xué)藥物應(yīng)用的藥物組合物或者另外在化妝品組合物中的應(yīng)用。
已經(jīng)對PPAR類受體的活性進(jìn)行了大量研究?？梢蕴峒暗墓﹨⒖嫉挠涊d是標(biāo)題為“Differential Expression of Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Subtypes During the Differentiation of HumanKeratinocytes”的出版物，Michel Rivier等人，J.Invest.Dermatol.，111，1998，pp1116-1121，其中列舉出了許多涉及PPAR類受體的參考文獻(xiàn)。還可以提及的供參考的記載為標(biāo)題為“The PPARsFrom OrphanReceptors to Drug Discovery”的文件，Timothy M.Willson，Peter J.Brown，Daniel D.Sternbach和Brad R.Henke，J.Med.Chem.，2000，Vol.43，pp 527-550。
PPAR受體通過與DNA序列元素(熟知為過氧化物酶體增殖敏感元素(PPRE))以與類視黃醇X受體(熟知為RXRs)形成雜二聚體的形式活化轉(zhuǎn)錄作用。
已經(jīng)有三種人類PPARs亞型得到了鑒定和公開PPARα、PPARγ和PPARδ(或者NUC1)。
PPARα主要表達(dá)在肝臟中，但是PPARδ是普遍存在的。
PPARγ是三種亞型中得到最廣泛研究的亞型。所有參考文獻(xiàn)都提出了PPARγ在調(diào)整脂肪細(xì)胞異化中具有至關(guān)重要的作用，在此該亞型得到了強(qiáng)烈表達(dá)。它還在系統(tǒng)脂肪體內(nèi)平衡中起著關(guān)鍵作用。
特別是在專利申請WO96/33724中已經(jīng)公開了對PPARγ具有選擇性的化合物，比如前列腺素-J2或者-D2，它們是治療肥胖病和糖尿病的潛在活性成分。
此外，本申請人在專利申請WO02/12210和WO03/055867中已經(jīng)公開了活化PPARγ類受體的二芳香化合物在制備藥物組合物中的應(yīng)用，所述組合物設(shè)計(jì)用于治療與表皮細(xì)胞異化中畸形相關(guān)的皮膚病。
盡管如此，依然需要尋找具有良好活性和有利的藥物性能的新穎化合物。
現(xiàn)在，本申請人已經(jīng)確定了一種新穎的衍生物家族，對于PPARγ受體，其表現(xiàn)出比在先專利申請WO02/12210和WO03/055867高10～100倍活性的優(yōu)點(diǎn)。此外，除了具有更好的活性之外，一些根據(jù)本發(fā)明的化合物以固態(tài)形式獲得。它們的合成和它們的純化更為簡單。
最后，應(yīng)用固體形式的化合物可以避免在藥物開發(fā)領(lǐng)域中的油狀物由于可能含有剩余溶劑而表現(xiàn)出的缺點(diǎn)。
由此，本發(fā)明涉及與以下通式(I)相對應(yīng)的化合物 其中-R1表示羥基、-OR6基團(tuán)或者羥胺基團(tuán)；R6定義如下，-R2和R3，可以相同或者不同，表示氫原子、鹵素原子、1～12個(gè)碳原子的烷基、羥基、烷氧基、聚醚基團(tuán)、芳烷基、芳基、可以被一個(gè)或者兩個(gè)相同或者不同的選自1～12個(gè)碳原子的烷基和芳烷基的基團(tuán)取代的氨基；-R4表示氫原子或者含有1～4個(gè)碳原子的低級烷基；-R5表示含有1～12個(gè)碳原子的烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或者雜環(huán)基；-R6表示烷基、芳基或者芳烷基；-R7和R8，可以相同或者不同，表示氫原子、鹵素原子、1～12個(gè)碳原子的烷基、羥基、烷氧基、聚醚基團(tuán)、芳烷基、芳基、可以被一個(gè)或者兩個(gè)相同或者不同的選自1～12個(gè)碳原子的烷基或者芳烷基的基團(tuán)取代的氨基；-Y表示氧原子或者硫原子；-V-W表示碳-碳單鍵或者碳-碳雙鍵，即排列CH2-CH2或者CH＝CH和式(I)化合物的鹽。
特別是，當(dāng)根據(jù)本發(fā)明的化合物為鹽形式時(shí)，它們?yōu)閴A金屬鹽(特別是鈉鹽或者鉀鹽)或者堿土金屬鹽或者有機(jī)胺鹽，更特別而言為氨基酸(比如精氨酸或者賴氨酸)鹽。
當(dāng)根據(jù)本發(fā)明的化合物含有胺官能并且為該胺的鹽形式時(shí)，它們?yōu)闊o機(jī)酸(例如鹽酸、硫酸或者氫溴酸)鹽或者有機(jī)酸(例如乙酸、三氟甲磺酸、酒石酸、草酸、檸檬酸或者硝酸)鹽。
根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語“1～12個(gè)碳原子的烷基”直鏈、支鏈或者環(huán)狀飽和或者不飽和碳基鏈，它可以被雜原子中斷并且可以被一個(gè)或者多個(gè)選自鹵素原子、羥基、烷氧基和雜環(huán)基的基團(tuán)取代，并且優(yōu)選所述烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、異戊基、戊基、己基、庚基、辛基、癸基、環(huán)己基、甲基環(huán)己基、甲基環(huán)丁基、甲基環(huán)戊基或者甲基環(huán)己基。
術(shù)語“1～4個(gè)碳原子的低級烷基”將優(yōu)選為甲基、乙基、丙基、甲基環(huán)丙基、異丙基、叔丁基或者正丁基。
術(shù)語“芳基”是指可以被以下基團(tuán)取代的苯基、聯(lián)苯基、肉桂基或者萘基鹵素原子、CF3基團(tuán)、1～12個(gè)碳原子的烷基、烷氧基、硝基官能團(tuán)、聚醚基團(tuán)、芳基、苯甲酰基、烷基酯基、羧酸、任選用乙?；蛘弑郊柞；Ｗo(hù)的羥基、或者任選用乙酰基或苯甲?；Ｗo(hù)或者任選被至少一個(gè)含有1～12個(gè)碳原子的烷基、芳烷氧基、苯氧基或者酰胺基H2NCO取代的氨基。
術(shù)語“芳烷基”是指被芳基或者雜芳基取代的1～12個(gè)碳原子的烷基。
術(shù)語“羥胺基團(tuán)”是指排列-NHOH。
術(shù)語“鹵素原子”是指氟、氯、溴或者碘原子。
根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語“羥基”是指-OH基團(tuán)。
術(shù)語“烷氧基”是指被1～12個(gè)碳原子的烷基取代的氧原子，并且優(yōu)選所述烷氧基為甲氧基、乙氧基、異丙氧基、正丙氧基、叔丁氧基、正丁氧基、正戊氧基、正己氧基、環(huán)丙甲氧基、環(huán)丁甲氧基、環(huán)戊甲氧基或者環(huán)己甲氧基。
術(shù)語“芳烷氧基”是指被芳烷基取代的氧原子。
術(shù)語“聚醚基團(tuán)”是指被至少一個(gè)氧原子中斷的含有1～7個(gè)碳原子的基團(tuán)，優(yōu)選所述基團(tuán)比如為甲氧基乙氧基、乙氧基乙氧基或者甲氧基乙氧基乙氧基。
術(shù)語“雜芳基”是指被一個(gè)或者多個(gè)雜原子中斷的芳基，比如吡啶基、呋喃基、噻吩基、異唑基、二唑基、唑基、異噻唑基、喹唑啉基、苯并噻二唑基、苯并咪唑基、吲哚基或者苯并呋喃基，并且其任選被至少一個(gè)鹵素、具有1～12個(gè)碳原子的烷基、烷氧基、芳基、硝基官能團(tuán)、聚醚基團(tuán)、雜芳基、苯甲?；⑼榛セ?、羧酸、任選被乙?；蛘弑郊柞；Ｗo(hù)的羥基、或者任選被乙酰基或苯甲?；Ｗo(hù)或者任選被至少一個(gè)具有1～12個(gè)碳原子的烷基取代的氨基所取代。
術(shù)語“雜環(huán)基”優(yōu)選是指嗎啉代、吡咯烷代、哌啶子基、哌嗪子基、2-氧代哌啶-1-基和2-氧代吡咯烷-1-基，它們?nèi)芜x被至少一個(gè)具有1～12個(gè)碳原子的烷基、烷氧基、芳基、硝基官能團(tuán)、聚醚基團(tuán)、雜芳基、苯甲?；?、烷基酯基、羧酸、任選被乙酰基或者苯甲?；Ｗo(hù)的羥基、或者任選被乙?；蛘弑郊柞；Ｗo(hù)或者任選被至少一個(gè)含有1～12個(gè)碳原子的烷基取代的氨基所取代。
術(shù)語“烷基酯基”是指被含有1～6個(gè)碳原子的烷基取代的羧酸酯官能團(tuán)。
在上述本發(fā)明范圍內(nèi)的式(I)化合物中，特別可以提及的是以下化合物(單獨(dú)或者為混合物)1.(E)-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙烯酸2.3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸3.3-[3-氟-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸4.3-(3′-{3-[2-(4-氟苯基)乙基]-1-甲基脲基}聯(lián)苯基-4-基)丙酸5.3-[3′-(1-甲基-3-戊基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸6.3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]-N-羥基丙酰胺7.3-[3′-(1-甲基-3-萘-2-基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸8.3-[3′-(3-庚基-1-甲基硫脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸
9.(E)-3-[2-氟-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙烯酸10.3-[2-氟-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸11.3-[3′-(3-己基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸12.3-[3′-(3-辛基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸13.3-{3′-[3-(4-芐氧基苯基)-1-甲基脲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸14.3-{3′-[3-(4-丁基苯基)-1-甲基脲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸15.3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-(2-甲氧基乙氧基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸16.3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-(3-甲基丁氧基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸17.3-[2-(3-氯丙氧基)-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸18.3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-甲氧基聯(lián)苯基-4-基]丙酸19.3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-甲基聯(lián)苯基-4-基]丙酸20.3-[3′-[1-甲基-3-(3-苯基丙基)脲基]聯(lián)苯基-4-基]丙酸21.(E)-3-[5′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2′-甲基聯(lián)苯基-4-基]丙烯酸22.3-[5′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2′-甲基聯(lián)苯基-4-基]丙酸23.(E)-3-[3-氟-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙烯酸24.(E)-3-[2-芐氧基-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙烯酸25.3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-丙氧基聯(lián)苯基-4-基]丙酸26.3-[2-丁氧基-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸27.(E)-3-[3′-(1-乙基-3-庚基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙烯酸28.(E)-3-[3′-(3-庚基-1-丙基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙烯酸29.(E)-3-[3，5-二氟-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙烯酸30.3-[3′-(1-乙基-3-庚基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸31.3-[3′-(3-庚基-1-丙基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸32.3-[3，5-二氟-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸33.3-{3′-[3-(4-丁氧基苯基)-1-甲基脲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸34.3-{3′-[3-(4-丁氧基苯基)-1-乙基脲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸35.3-[2-環(huán)丙基甲氧基-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸36.3-[2-乙氧基-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸37.3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-(3，3，3-三氟丙氧基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸38.3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-(4，4，4-三氟丁氧基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸39.3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-(3-羥基丙氧基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸40.3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-(4-羥基丁氧基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸41.3-[2-丁氧基-3′-(1-甲基-3-戊基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸42.3-[2-芐氧基-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸43.3-[2-(3-氟芐氧基)-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸44.3-[2-(4-氟芐氧基)-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸45.3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-戊氧基聯(lián)苯基-4-基]丙酸46.3-[3′-(1-甲基-3-戊基脲基)-2-戊氧基聯(lián)苯基-4-基]丙酸47.3-[2-(2-乙氧基乙氧基)-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸48.3-[2-丁氧基-3′-(1-甲基-3-苯基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸49.3-[2-(2-乙氧基乙氧基)-3′-(1-甲基-3-戊基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸50.3-[2-(2-二乙基氨基乙氧基)-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸鹽酸化物51.3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-(2-嗎啉-4-基乙氧基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸52.3-[2-氨基-3′-(1-甲基-3-戊基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸53.3-[2-丁基氨基-3′-(1-甲基-3-戊基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸鹽酸化物54.3-[2-芐基氨基-3′-(1-甲基-3-戊基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸鹽酸化物55.3-[2-二乙基氨基-3′-(1-甲基-3-戊基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸鹽酸化物56.3-[3′-(1-甲基-3-戊基脲基)-2-丙基氨基聯(lián)苯基-4-基]丙酸鹽酸化物57.3-[2-(4-氟芐基氨基)-3′-(1-甲基-3-戊基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸鹽酸化物58.3-[2-丁基氨基-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸鹽酸化物59.3-[2-芐基氨基-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸鹽酸化物60.3-[2-二乙基氨基-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸鹽酸化物61.3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-丙基氨基聯(lián)苯基-4-基]丙酸鹽酸化物62.3-[2-(4-氟芐基氨基)-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸鹽酸化物63.3-[3′-(1-甲基-3-戊基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙烯酸64.3-[3′-(3-戊基-1-丙基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙烯酸65.3-[4′-氟-3′-(1-甲基-3-戊基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸66.3-[3′-(1-甲基-3-戊基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙烯酸乙基酯67.3-[3′-(1-甲基-3-萘-2-基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙烯酸68.3-{3′-[3-(4-氟苯基)-1-甲基脲基]聯(lián)苯基-4-基}丙烯酸69.3-(3′-{3-[2-(4-氟苯基)乙基]-1-甲基脲基}聯(lián)苯基-4-基)丙烯酸70.3-[3′-(3-芐基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸71.3-[3′-(3-環(huán)丙基甲基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸72.3-[3′-(3-環(huán)己基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸73.3-[3′-(3-環(huán)己基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙烯酸74.3-[3′-(3-環(huán)丙基甲基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙烯酸75.4-{3-[4′-(2-羧基乙基)聯(lián)苯基-3-基]-3-甲基脲基}哌啶-1-甲酸乙酯76.3-[3′-(1-甲基-3-吡啶-3-基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙烯酸77.3-[3′-(1-甲基-3-吡啶-3-基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸78.3-{3′-[3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基脲基]聯(lián)苯基-4-基}丙烯酸79.3-[3′-(1-甲基-3-丙基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙烯酸80.3-[3′-(3-己基-1-甲基硫脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸81.3-[3′-(3-己基-1-甲基硫脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙烯酸82.3-[3′-(3-庚基-1-甲基硫脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙烯酸甲酯83.3-[2-甲基-3′-(1-甲基-3-戊基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸84.3-[3-羥基-3′-(1-甲基-3-戊基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸85.3-[3-甲氧基甲氧基-3′-(1-甲基-3-戊基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸
86.3-[3′-(1-甲基-3-戊基脲基)-2-三氟甲基聯(lián)苯基-4-基]丙酸87.3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-3-甲氧基聯(lián)苯基-4-基]丙酸88.3-{3′-[1-甲基-3-(4-丙基苯基)脲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸89.3-{3′-[1-甲基-3-(4-丙基苯基)脲基]聯(lián)苯基-4-基}丙烯酸90.3-{3′-[1-甲基-3-(4-丙基苯基)脲基]聯(lián)苯基-4-基}丙烯酸苯酯91.3-{3′-[1-甲基-3-(4-丙基苯基)脲基]聯(lián)苯基-4-基}丙烯酸芐酯92.3-[3′-(3-戊基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙烯酸93.N-羥基-3-{3′-[1-甲基-3-(3-苯基丙基)脲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酰胺94.3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-羥基聯(lián)苯基-4-基]丙酸95.3-[2-環(huán)己基甲氧基-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸96.3-[2-環(huán)戊基甲氧基-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸97.3-[2-環(huán)丁基甲氧基-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]-N-羥基丙酰胺98.3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-(3-三氟甲基芐氧基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸99.3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-(4-三氟甲基芐氧基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸100.3-[2-(3-氨基甲?；S氧基)-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸101.3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-(2-哌嗪-1-基乙氧基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸102.3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸103.3-(2-(3-甲氧基芐氧基)-3′-{3-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基脲基}聯(lián)苯基-4-基)丙酸104.3-(2-(4-叔丁基芐氧基)-3′-{1-甲基-3-[2-(3-苯氧基苯基)乙基]-脲基}聯(lián)苯基-4-基)丙酸105.3-{2-(3，5-二甲氧基芐氧基)-3′-[1-甲基-3-(3-苯氧基苯基)脲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸106.3-[3′-[1-甲基-3-(4-苯氧基苯基)脲基]-2-(3-三氟甲基芐氧基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸
107.3-(2-(3-異丙氧基芐氧基)-3′-{3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基脲基}聯(lián)苯基-4-基)丙酸108.3-(2′-(3-甲氧基芐氧基)-5′-{3-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基脲基}聯(lián)苯基-4-基)丙酸109.3-[2′-環(huán)己基甲氧基-5′-(1-甲基-3-戊基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸110.3-[4′-乙氧基-3′-(1-甲基-3-戊基脲基)-2-丙氧基聯(lián)苯基-4-基]丙酸111.3-[3，5-二甲氧基-3′-(1-甲基-3-戊基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸112.3-(3，5-二乙氧基-3′-{3-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基脲基}聯(lián)苯基-4-基)丙酸113.3-(3′-{3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基脲基}-3-丙氧基聯(lián)苯基-4-基)丙酸114.3-[3-環(huán)丙基甲氧基-3′-(1-甲基-3-戊基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸115.3-[3-乙氧基-4′-氟-3′-(1-甲基-3-戊基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸116.3-[3′-(1-甲基-3-戊基脲基)-3-(4，4，4-三氟丁氧基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸117.3-[3-芐氧基-3′-(1-甲基-3-戊基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸118.3-[3′-{3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基脲基}-3-(3-三氟甲基芐氧基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸119.3-(3′-{3-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基脲基}-3，5-二丙基聯(lián)苯基-4-基)丙酸120.3-[3-(2，2-二甲基丙基)-3′-(1-甲基-3-戊基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸121.3-[3，5-二甲基-3′-(1-甲基-3-戊基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸122.3-[4″-甲氧基-3-(1-甲基-3-戊基脲基)[1，1′；3′，1″]三聯(lián)苯-4′-基]丙酸123.3-[3″-甲氧基-3-(1-甲基-3-戊基脲基)[1，1′；2′，1″]三聯(lián)苯-4′-基]丙酸124.3-(3-{3-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基脲基}-3″-三氟甲基[1，1′；2′，1″]三聯(lián)苯-4′-基)丙酸125.3-{3′-(3-丁基-1-甲基脲基)-2-[2-(3-異丙氧基苯基)乙基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸126.3-{3′-(1-甲基-3-戊基脲基)-2-[(吡啶-3-基甲基)氨基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸127.3-[3-(2-甲氧基乙基氨基)-3′-(1-甲基-3-戊基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸128.3-[3，5-二乙基-3′-(1-甲基-3-戊基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯129.3-[3′-[1-甲基-3-(3-苯氧基苯基)脲基]-2-(3-三氟甲基芐氧基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯130.3-[3′-[3-(2-聯(lián)苯基-4-基乙基)-1-甲基脲基]-2-(3-甲氧基芐氧基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯131.3-[3′-{3-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基脲基}-2-(4，4，4-三氟丁氧基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸乙酯.
根據(jù)本發(fā)明，更特別優(yōu)選的式(I)化合物是那些具有至少一種以下特征的化合物-R1表示羥基或者羥胺基團(tuán)；-R2和R7表示烷氧基或者芳氧基、烷基氨基或者聚醚基團(tuán)；-R3和R8表示氫原子；-R4表示1～4個(gè)碳原子的低級烷基；-R5表示3～8個(gè)碳原子的烷基；-Y為氧原子；-V-W鍵為C-C單鍵或者雙鍵。
特別是，優(yōu)選那些具有以下全部特征的通式(I)化合物-R1表示羥基或者羥胺基團(tuán)；-R2和R7表示烷氧基或者芳氧基、烷基氨基或者聚醚基團(tuán)；-R3和R8表示氫原子；-R4表示1～4個(gè)碳原子的低級烷基；-R5表示3～8個(gè)碳原子的烷基；-Y為氧原子；-V-W鍵為C-C單鍵或者雙鍵。
本發(fā)明的目的還是制備式(I)化合物的方法，特別是根據(jù)

圖1、2和3中所給出的反應(yīng)方案制備。
圖1硼酸2可以由化合物1利用標(biāo)準(zhǔn)條件獲得，例如通過與叔丁基鋰反應(yīng)，隨后與硼酸三甲酯加成得到。
使硼酸2與化合物3(選自芳基溴化物、碘化物、氯化物或者三氟甲磺酸酯)之間發(fā)生Suzuki類型鈀偶合反應(yīng)，可以獲得具有芳基-芳基序列的化合物4。
使硼酸2與化合物8(選自芳基溴化物、碘化物、氯化物或者三氟甲磺酸酯)之間發(fā)生Suzuki類型鈀偶合反應(yīng)，可以獲得具有芳基-芳基序列的化合物10。
可以在標(biāo)準(zhǔn)條件下使化合物4與異氰酸酯或者異硫氰酸酯偶聯(lián)，從而得到化合物5。
可以在標(biāo)準(zhǔn)條件下使化合物10與異氰酸酯或者異硫氰酸酯偶聯(lián)，從而得到化合物9。
當(dāng)期望獲得具有R1為羥基的化合物(化合物12)時(shí)，酸官能團(tuán)可以由化合物5通過以下方式得到如果R6為烷基鏈，通過與比如氫氧化鈉的堿發(fā)生皂化反應(yīng)；或者如果R6為芐基，通過發(fā)生氫解反應(yīng)；或者如果R6為烯丙基鏈，通過用鈀進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)。
在標(biāo)準(zhǔn)條件下，還可以使化合物1與異氰酸酯或者異硫氰酸酯直接偶聯(lián)，從而得到化合物6。
硼酸酯7可以通過用頻哪醇乙硼烷處理化合物6獲得，例如在鈀基催化劑(例如二苯基膦二茂鐵二氯化鈀)存在下進(jìn)行反應(yīng)。
使硼酸酯7與化合物8(選自芳基溴化物、碘化物、氯化物或者三氟甲磺酸酯)之間發(fā)生Suzuki類型鈀偶合反應(yīng)，可以獲得具有芳基-芳基序列的化合物9。
使硼酸酯7與化合物3(選自芳基溴化物、碘化物、氯化物或者三氟甲磺酸酯)之間發(fā)生Suzuki類型鈀偶合反應(yīng)，可以獲得具有芳基-芳基序列的化合物5。
化合物5可以通過在標(biāo)準(zhǔn)氫化條件下氫化化合物9獲得，例如，用鈀-活性炭進(jìn)行氫催化反應(yīng)。
當(dāng)R2為芐氧基時(shí)，化合物20可以在標(biāo)準(zhǔn)氫化條件下由化合物9獲得，例如，用鈀-活性炭進(jìn)行氫催化反應(yīng)。
化合物21可以由化合物20通過苯酚的烷基化反應(yīng)獲得，例如在烷基鹵化物存在下使用比如碳酸鉀的堿進(jìn)行。
如果R6為烷基鏈，化合物12的酸官能團(tuán)可以由化合物21通過與例如氫氧化鈉的堿發(fā)生皂化反應(yīng)得到。
當(dāng)R2為硝基時(shí)，化合物9可以通過氫化反應(yīng)轉(zhuǎn)化為胺19，例如在鈀-活性炭和氫氣存在下進(jìn)行。
然后，化合物19可以在硼氫化鈉存在下與醛反應(yīng)，從而形成烷基氨基或者二烷基氨基化合物，然后，該化合物可以通過進(jìn)行皂化形成其相應(yīng)的酸12，例如使用氫氧化鈉進(jìn)行皂化。
化合物4可以通過在標(biāo)準(zhǔn)氫化條件下氫化化合物10獲得，例如，用鈀-活性炭進(jìn)行氫催化反應(yīng)。
化合物11的酸官能團(tuán)可以由化合物9獲得如果R6為烷基鏈，通過與比如氫氧化鈉的堿發(fā)生皂化反應(yīng)獲得；或者如果R6為烯丙基鏈，通過用鈀進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)獲得。
化合物12可以通過在標(biāo)準(zhǔn)氫化條件下氫化化合物11獲得，例如，用鈀-活性炭進(jìn)行氫催化反應(yīng)。
化合物17可以由酸12通過用草酰氯處理獲得，例如，隨后用羥胺處理。
化合物18可以由酸11通過用草酰氯處理獲得，例如，隨后用羥胺處理。
化合物17可以由化合物5通過用羥胺處理獲得。
化合物18可以由化合物9通過用羥胺處理獲得。
圖2使4-甲?；交鹚崤c化合物1(選自芳基溴化物、碘化物、氯化物或者三氟甲磺酸酯)之間發(fā)生Suzuki類型鈀偶合反應(yīng)，可以獲得具有芳基-芳基序列的化合物13。
使4-甲酰基苯基硼酸與化合物6(選自芳基溴化物、碘化物、氯化物或者三氟甲磺酸酯)之間發(fā)生Suzuki類型鈀偶合反應(yīng)，可以獲得具有芳基-芳基序列的化合物14。
化合物9可以由化合物14經(jīng)Wittig反應(yīng)獲得，例如，通過與甲基三苯基亞正膦基(methyltriphenylphosphoranylidene)乙酸酯反應(yīng)獲得。
化合物10可以由化合物13經(jīng)Wittig反應(yīng)獲得，例如，通過與甲基三苯基亞正膦基乙酸酯反應(yīng)獲得。
其余合成路線如圖1所述。
圖3硼酸酯15可以通過用頻哪醇乙硼烷處理化合物8獲得，例如在鈀基催化劑(例如二苯基膦二茂鐵二氯化鈀)存在下進(jìn)行反應(yīng)。
硼酸酯16可以通過用頻哪醇乙硼烷處理化合物3獲得，例如在鈀基催化劑(例如二苯基膦二茂鐵二氯化鈀)存在下進(jìn)行反應(yīng)。
使化合物15與化合物6(選自芳基溴化物、碘化物、氯化物或者三氟甲磺酸酯)之間發(fā)生Suzuki類型鈀偶合反應(yīng)，可以獲得具有芳基-芳基序列的化合物9。
使化合物15與化合物1(選自芳基溴化物、碘化物、氯化物或者三氟甲磺酸酯)之間發(fā)生Suzuki類型鈀偶合反應(yīng)，可以獲得具有芳基-芳基序列的化合物10。
使化合物16與化合物1(選自芳基溴化物、碘化物、氯化物或者三氟甲磺酸酯)之間發(fā)生Suzuki類型鈀偶合反應(yīng)，可以獲得具有芳基-芳基序列的化合物4。
使化合物16與化合物6(選自芳基溴化物、碘化物、氯化物或者三氟甲磺酸酯)之間發(fā)生Suzuki類型鈀偶合反應(yīng)，可以獲得具有芳基-芳基序列的化合物5。
其余合成路線如圖1所述。
根據(jù)本發(fā)明的化合物對于PPAR類型的受體具有調(diào)節(jié)性能。其對PPARα、δ和γ受體的活性在轉(zhuǎn)活化試驗(yàn)中進(jìn)行測定并且由離解常數(shù)Kdapp(表觀)進(jìn)行定量，如實(shí)施例63所述。
優(yōu)選本發(fā)明化合物具有小于或者等于5000nM的離解常數(shù)，并且有利地小于或者等于1000nM。
優(yōu)選所述化合物為PPARγ類型特異性受體調(diào)節(jié)劑，即對于PPARα或者PPARδ受體的Kdapp與對于PPARγ受體的Kdapp的比例大于或者等于10。優(yōu)選PPARα/PPARγ或者PPARδ/PPARγ的比例大于或者等于50，并且更為有利地大于或者等于100。
本發(fā)明的目的還是作為藥物的如上所述的式(I)化合物。
由此，根據(jù)本發(fā)明如上所述的化合物可以用于制造用于調(diào)節(jié)和/或恢復(fù)皮膚脂類代謝的組合物。
根據(jù)本發(fā)明的化合物尤其非常適用于以下治療領(lǐng)域1)用于治療與涉及細(xì)胞分化和增殖的角質(zhì)化病癥相聯(lián)系的皮膚學(xué)癥狀，特別是用于治療播散性痤瘡、粉刺、多形粉刺、紅斑痤瘡、結(jié)節(jié)囊腫性痤瘡、聚合性痤瘡、老年粉刺和二級粉刺，所述二級粉刺比如日照粉刺、與藥物相關(guān)的粉刺或者職業(yè)性痤瘡；2)用于治療其它類型的角質(zhì)化病癥(特別是鱗癬、魚鱗癬狀癥狀、Darier’s病、掌跖角皮癥、白斑病和粘膜白斑樣)和皮膚苔蘚病或者粘膜(口腔)苔蘚??；3)用于治療其它具有炎性免疫過敏、具有或者不具有細(xì)胞增殖病癥的皮膚學(xué)癥癥狀，特別是所有形式的牛皮癬，不論是皮膚、粘膜或者爪牛皮癬，并且甚至是牛皮癬風(fēng)濕病或者其它皮膚先天性過敏癥，比如濕疹、呼吸性先天性過敏癥或者其它齒齦機(jī)能性肥大；4)用于治療所有的皮膚或者表皮增殖，不論它們是良性或者惡性，也不論它們是否源于病毒，比如普通疣、扁平疣和疣狀表皮發(fā)育不良、茂盛性或者口腔乳頭狀瘤病、T淋巴瘤和可以通過紫外線誘發(fā)的增殖，特別是在基細(xì)胞和棘細(xì)胞上皮癌的情形中，以及所有的癌癥前期皮膚損害，比如角化棘皮瘤；5)用于治療其它皮膚學(xué)病癥，比如免疫皮膚病，比如為紅斑狼瘡、免疫大皰病和膠原病，比如硬皮癥；6)用于治療帶有免疫學(xué)成分的皮膚學(xué)或者通常癥狀，7)用于治療由于暴露于紫外輻射而產(chǎn)生的皮膚病和用于修復(fù)或者防止皮膚老化，不論是光致或者由于年齡增長所導(dǎo)致，或者用于緩解光化性色素沉著和角化病，或者任何與年齡增長或者光化輻射老化相關(guān)的病理學(xué)，比如干燥??；8)用于抗衡油脂功能病癥，比如粉刺超皮脂溢性皮炎或者簡單皮脂溢性皮炎；9)用于預(yù)防或者治療結(jié)痂病癥或者用于預(yù)防或者修復(fù)萎縮紋；10)用于色素沉著病癥的治療中，比如色素沉著過度、黑斑病、著色不足或者白癲風(fēng)；
11)用于脂肪代謝癥狀的治療中，比如肥胖病、高血脂癥或者非胰島素依賴型糖尿?。?2)用于炎性癥狀的治療中，比如關(guān)節(jié)炎；13)用于癌癥或者癌癥前期癥狀的治療或者預(yù)防中；14)用于多種根源的脫發(fā)預(yù)防或者治療中，特別是由于化學(xué)療法或者輻射導(dǎo)致的脫發(fā)；15)用于免疫系統(tǒng)病癥的治療中，比如哮喘、I型糖尿病、多發(fā)性腦硬化或者免疫系統(tǒng)的其它選擇性功能障礙；和16)心血管系統(tǒng)癥狀的治療中，比如動脈硬化或者高血壓。
本發(fā)明的目標(biāo)還是藥物組合物或者化妝品組合物，其在生理學(xué)可接受的介質(zhì)中包含至少一種如上所定義的式(I)化合物。
本發(fā)明的目標(biāo)還是式(I)化合物用于制造治療上述病癥的組合物的用途，特別是用于調(diào)節(jié)和/或恢復(fù)皮膚脂類代謝。
根據(jù)本發(fā)明的組合物可以口服給藥、腸內(nèi)給藥、胃腸外給藥、局部給藥或者眼部給藥。優(yōu)選將所述藥物組合物包裝成適宜于局部應(yīng)用的形式。
在口服途徑中，所述組合物，更特別是藥物組合物可以為以下形式片劑、凝膠膠囊、糖錠、糖漿劑、混懸劑、液劑、粉劑、粒劑、乳劑、類脂或者可以控制釋放的復(fù)合微球體或者納米球或者水泡。在經(jīng)胃腸外途徑時(shí)，所述組合物可以為用于輸液或者注射的液劑或者混懸劑的形式。
根據(jù)本發(fā)明的化合物通常以大約0.001mg/kg～100mg/kg體重的日劑量給藥，分為1～3次攝取。
相對于組合物的重量，所述化合物通常以按重量計(jì)0.001％～10％的濃度系統(tǒng)使用，優(yōu)選按重量計(jì)0.01％～1％。
經(jīng)局部途徑時(shí)，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物更特別而言適用于治療皮膚和粘膜，并且可以為膏劑、乳膏劑、乳劑、潤發(fā)油、粉劑、浸滲襯墊、液劑、凝膠劑、噴霧劑、洗劑或者混懸劑的形式。它還可以為允許控制釋放的類脂或復(fù)合微球體、納米球或水泡的形式或者為復(fù)合貼片和水凝膠的形式。該局部應(yīng)用組合物可以為無水形式、含水形式或者為乳劑形式。
相對于組合物的重量，所述化合物通常以按重量計(jì)0.001％～10％的濃度局部使用，優(yōu)選按重量計(jì)0.01％～1％。
根據(jù)本發(fā)明的式(I)化合物還在化妝品應(yīng)用中具有用途，特別是用于身體和毛發(fā)衛(wèi)生中，并且更特別而言用于調(diào)節(jié)和/或恢復(fù)皮膚脂類代謝。
由此，本發(fā)明的目標(biāo)還是組合物的化妝品應(yīng)用，所述組合物在生理學(xué)可接受的載體中包含至少一種用于身體或者毛發(fā)衛(wèi)生的式(I)化合物。
在化妝學(xué)上可接受的載體中含有至少一種式(I)化合物或者其光學(xué)異構(gòu)體或幾何異構(gòu)體或者其鹽的根據(jù)本發(fā)明的化妝品組合物，特別可以為乳膏劑、乳劑、洗劑、凝膠、脂肪或者復(fù)合微球體、納米球或者水泡、肥皂或者洗發(fā)香波的形式。
式(I)化合物在所述化妝品組合物中的濃度，相對于組合物的總重量，為按重量計(jì)0.001％～3％。
如上所述的組合物顯然還可以含有惰性或者甚至是藥物動力學(xué)活性添加劑或者這些添加劑的組合，并且特別是潤濕劑；脫色劑，比如對苯二酚、壬二酸、咖啡酸或者曲酸；潤膚劑；補(bǔ)濕器，例如甘油、PEG-400、硫代嗎啉酮及其衍生物或者脲；抗皮脂溢或者抗粉刺劑，比如S-羧基甲基半胱氨酸、S-芐基半胱胺、它們的鹽或者它們的衍生物、或者過氧化苯甲酰；抗真菌藥，比如酮康唑或者4，5-聚亞甲基-3-異噻唑啉酮；抗菌劑，類胡蘿卜素并且特別是β-葉紅素；抗牛皮癬劑，比如蒽三醇及其衍生物；eicosa-5，8，11，14-tetraynoic和eicosa-5，8，11-triynoic酸、其酯和酰胺；和，最后，類視黃醇。式(I)化合物還可以與維生素D或者它們的衍生物、皮質(zhì)類固醇激素、抗自由基試劑、α-羥基或者α-酮酸或者其衍生物、或者另外與離子通道阻斷劑聯(lián)用。
這些組合物還可以含有增香劑、防腐劑(比如對羥基苯甲酸酯)、穩(wěn)定劑、水份調(diào)節(jié)劑、pH值調(diào)節(jié)劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、乳化劑、UV-A和UV-B遮蔽劑以及抗氧化劑(比如α-生育酚、丁基羥基苯甲醚或者丁基羥基甲苯)。
當(dāng)然，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)注意，應(yīng)當(dāng)對欲加入到這些組合物中的任何化合物進(jìn)行選擇，從而使得與本發(fā)明相關(guān)的有利性能不受或者基本上不受預(yù)計(jì)加入物質(zhì)的不利影響。
根據(jù)本發(fā)明式(I)活性化合物的數(shù)個(gè)制備實(shí)施例以及所述化合物的生物學(xué)活性結(jié)果和基于這些化合物的多種具體制劑，現(xiàn)在將通過例證說明和無限定性的方式給出。
實(shí)施例1(E)-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙烯酸 a.(3-溴苯基)氨基甲酸叔丁酯在室溫下，向94g(549mmol)3-溴苯胺的1升二氯甲烷混合物中分批加入120g(549mmol)二碳酸二叔丁酯。攪拌18小時(shí)之后，將上述反應(yīng)介質(zhì)傾倒入冰凍水中，然后用二氯甲烷對其進(jìn)行提取。在各相穩(wěn)定之后，將有機(jī)相分離、用硫酸鎂干燥并且對其進(jìn)行蒸發(fā)。以98％的產(chǎn)率得到138g(3-溴苯基)氨基甲酸叔丁酯。
b.(3-溴苯基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯向114g(447mmol)(3-溴苯基)氨基甲酸叔丁酯的800ml DMF溶液中分批加入19g(475mmol)氫化鈉(在油中為60％)，并且對上述反應(yīng)介質(zhì)進(jìn)行攪拌，直至氣體停止放出為止。將29.3ml(470mmol)碘代甲烷滴加加入其中，并且繼續(xù)將其攪拌18小時(shí)。將上述反應(yīng)介質(zhì)傾倒入冰凍水中并且用乙酸乙酯對其進(jìn)行提取。在各相穩(wěn)定之后，將有機(jī)相分離、用硫酸鎂干燥并且對其進(jìn)行蒸發(fā)。以95％的產(chǎn)率得到115g(3-溴苯基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯。
c.(3-溴苯基)甲胺將5mL三氟甲磺酸加入到3.6g(12.7mmol)(3-叔丁基溴苯基)-N-甲基氨基甲酸酯的15mL二氯甲烷溶液中。在室溫下將上述反應(yīng)介質(zhì)攪拌1小時(shí)。通過加入50mL飽和碳酸氫鈉溶液終止反應(yīng)，并且然后用乙酸乙酯對其進(jìn)行提取。將溶劑蒸出，然后在硅膠上對所得殘余物進(jìn)行色譜分離。洗脫液(1/1庚烷/乙酸乙酯)。得到2.14g油。產(chǎn)率90％。
d.1-(3-溴苯基)-3-庚基-1-甲脲在2ml三乙胺存在下，將3.2mL(20mmol，1.5eq)異氰酸庚酯加入到2.5g(13mmol，1eq)(3-溴苯基)甲胺的10ml四氫呋喃溶液中。在室溫下將上述混合物攪拌12小時(shí)。通過加入2mL水終止反應(yīng)，并且然后用乙酸乙酯對其進(jìn)行提取。將有機(jī)相合并并且用硫酸鈉對其進(jìn)行干燥。將溶劑蒸發(fā)，然后在硅膠上對所得殘余物進(jìn)行色譜分離(70/30庚烷/乙酸乙酯)。獲得3.4g為固體形式的1-(3-溴苯基)-3-庚基-1-甲脲。產(chǎn)率＝77％。
e.3-庚基-1-甲基-1-[3-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二雜氧戊硼烷-2-基)苯基]脲在溶于15ml二甲基甲酰胺的380mg(0.5mmol，5mol％)二苯基膦二茂鐵二氯化鈀(PdCl2dppf)存在下，將4.0g(15.5mmol，1.5eq)頻哪醇乙硼烷加入到3.4g(10mmol，1eq)1-(3-溴苯基)-3-庚基-1-甲脲和3.0g(31mmol，3eq)乙酸鉀的混合物中。在90℃下將上述混合物攪拌3小時(shí)。通過加入50mL水終止反應(yīng)，并且然后用乙酸乙酯對其進(jìn)行提取。將有機(jī)相合并并且用硫酸鈉對其進(jìn)行干燥。將溶劑蒸發(fā)，然后在硅膠上對所得殘余物進(jìn)行色譜分離(70/30庚烷/乙酸乙酯)。得到2.5g為油形式的3-庚基-1-甲基-1-[3-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧雜戊硼烷-2-基)苯基]脲。產(chǎn)率＝64％。
f.3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙烯酸乙酯將308mg(0.26mmol，5mol％)四(三苯基膦)鈀加入到2g(5.34mmol，1.0eq)3-庚基-1-甲基-1-[3-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧雜戊硼烷-2-基)苯基]脲和1.6g(6.4mmol，1.2eq)4-溴肉桂酸乙酯的20mL二甲基甲酰胺和2M磷酸鉀溶液的8/2混合物的溶液中。在90℃下將上述混合物攪拌3小時(shí)。通過加入50mL水終止反應(yīng)，并且然后用乙酸乙酯對其進(jìn)行提取。將有機(jī)相合并并且用硫酸鈉對其進(jìn)行干燥。將溶劑蒸發(fā)，然后在硅膠上對所得殘余物進(jìn)行色譜分離(70/30庚烷/乙酸乙酯)。得到1.69g為油形式的3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙烯酸乙酯。產(chǎn)率＝75％。
g.3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙烯酸將1.6g(40mmol，10eq)氫氧化鈉加入到1.69g(4.0mmol，1eq)3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙烯酸乙酯的30ml 9/1四氫呋喃/甲醇溶液中。在室溫下將上述反應(yīng)混合物攪拌一小時(shí)。通過加入20mL水和5mL乙酸終止反應(yīng)，并且然后用乙酸乙酯對其進(jìn)行提取。將有機(jī)相合并并且用硫酸鈉對其進(jìn)行干燥。將溶劑蒸發(fā)，然后在硅膠上對所得殘余物進(jìn)行色譜分離(70/30庚烷/乙酸乙酯)。在庚烷/乙酸乙酯中對所得的油進(jìn)行結(jié)晶。得到1.29g為白色晶體形式的3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙烯酸。(m.p.＝125-126℃)產(chǎn)率＝82％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)0.86(t，J＝7.2Hz，3H)；1.24(m，8H)；1.44(m，2H)；3.20(dt，J＝6.0，6.8Hz，2H)；3.35(s，3H)；4.42(t，J＝5.6Hz，1H)；6.54(d，J＝15.9Hz，1H)；7.29(d，J＝6.4Hz，1H)；7.55(m，3H)；7.65(m，4H)；7.84(d，J＝16Hz，1H)。
實(shí)施例23-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸 a.3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸在氫氣氣氛下，在100mg 10％Pd/C存在下，將900mg(2.28mmol)3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙烯酸(如1g中制備)的20ml甲醇溶液在室溫下攪拌4小時(shí)。將鈀濾出并且將溶劑蒸出。在二氯甲烷/庚烷混合物中對上述所得殘余物進(jìn)行結(jié)晶。
得到620mg為白色固體形式的3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸(m.p.＝101℃)。產(chǎn)率＝68％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)0.86(t，J＝7.2Hz，3H)；1.24(m，8H)；1.42(m，2H)；2.76(m 2H)；3.04(m 2H)；3.19(m 2H)；3.33(s，3H)；4.42(m，1H)；7.22-7.35(m，3H)；7.48-7.54(m，5H)。
實(shí)施例33-[3-氟-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸 a.3-(4-溴-2-氟苯基)丙烯酸甲酯將2.17g(6.5mmol，1.2eq)甲基三苯基亞膦基乙酸酯加入到1.1g(5.4mmol，1.0eq)4-溴-2-氟苯甲醛的10ml甲苯溶液中。在80℃下將上述反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。通過加入20mL水終止反應(yīng)，然后用乙酸乙酯對其進(jìn)行提取。將有機(jī)相合并并且用硫酸鈉對其進(jìn)行干燥。將溶劑蒸發(fā)，然后在硅膠上對所得殘余物進(jìn)行色譜分離(80/20庚烷/乙酸乙酯)。得到1.1g為白色固體形式的3-(4-溴-2-氟苯基)丙烯酸甲酯。
產(chǎn)率＝78％。
b.3-[3-氟-3’-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙烯酸甲酯將44mg(5mol％)四(三苯基膦)鈀加入到200mg(0.77mmol，1.0eq)3-(4-溴-2-氟苯基)丙烯酸甲酯和430mg(1.15mmol，1.5eq)3-庚基-1-甲基-1-[3-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧雜戊硼烷-2-基)苯基]脲(如1e中制備)的二甲基甲酰胺和2M磷酸鉀溶液的混合物(8/2)溶液中。在90℃下將上述反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)。通過加入10mL水終止反應(yīng)，然后用乙酸乙酯對其進(jìn)行提取。將有機(jī)相合并并且用硫酸鈉對其進(jìn)行干燥。將溶劑蒸發(fā)，然后在硅膠上對所得殘余物進(jìn)行色譜分離(70/30庚烷/乙酸乙酯)。得到138mg 3-[3-氟-3’-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙烯酸甲酯。
產(chǎn)率＝42％。
c.3-[3-氟-3’-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯在氫氣氣氛下，在10mg 10％Pd/C存在下，將138mg(0.32mmol)3-[3-氟-3’-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙烯酸甲酯的3ml甲醇溶液在室溫下攪拌4小時(shí)。將鈀濾出并且將溶劑蒸出。在硅膠上對所得殘余物進(jìn)行色譜分離(70/30庚烷/乙酸乙酯)。得到130mg 3-[3-氟-3’-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯。產(chǎn)率＝94％。
d.3-[3-氟-3’-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸將100mg(2.5mmol，8eq)氫氧化鈉加入到130mg(0.3mmol，1eq)3-[3-氟-3’-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯的3ml 9/1四氫呋喃/甲醇溶液中。在室溫下將上述反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)。通過加入10mL水和1mL乙酸終止反應(yīng)，然后用乙酸乙酯對其進(jìn)行提取。將有機(jī)相合并并且用硫酸鈉對其進(jìn)行干燥。將溶劑蒸發(fā)，然后在硅膠上對所得殘余物進(jìn)行色譜分離(70/30庚烷/乙酸乙酯)。在庚烷/二氯甲烷中對所得的油進(jìn)行結(jié)晶。得到55mg為白色固體形式的3-[3-氟-3’-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸(m.p.＝92-93℃)。產(chǎn)率＝43％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)0.86(t，J＝7.0Hz，3H)；1.24(m，8H)；1.43(m，2H)；2.75(t，J＝7.6Hz，2H)；3.06(t，J＝7.6Hz，2H)；3.20(dt，J＝5.6，7.2Hz，2H)；3.32(s，3H)；4.40(t，J＝5.6Hz，1H)；7.24-7.34(m，4H)；7.46-7.51(m，3H)。
實(shí)施例43-(3′-{3-[2-(4-氟苯基)乙基]-1-甲基脲基}聯(lián)苯基-4-基)丙酸
a.N-甲基-3-氨基苯基硼酸將37.6g(202mmol，1eq)(3-溴苯基)甲胺(如1c中獲得)溶于300ml四氫呋喃中。將上述反應(yīng)混合物冷卻至-70℃，然后將166mL(242mmol，1.2eq)1.5M甲基鋰緩緩加入其中，同時(shí)保持溫度為-70℃.在-70℃下將上述反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。將306mL(444mmol，2.2eq)1.46M叔丁基鋰加入其中，同時(shí)保持溫度為-70℃。在-70℃下將上述反應(yīng)混合物攪拌45分鐘。在-65℃下將103.5mL(808mmol，4eq)硼酸三甲酯加入其中，然后將所得反應(yīng)混合物升溫至室溫。通過加入1L 1N鹽酸終止上述反應(yīng)。將其pH值調(diào)節(jié)至5，然后用正丁醇對反應(yīng)介質(zhì)進(jìn)行提取。將有機(jī)相合并并且用硫酸鈉對其進(jìn)行干燥。將溶劑蒸發(fā)，然后在硅膠上對所得殘余物進(jìn)行色譜分離(70/30庚烷/乙酸乙酯)。得到11.3g N-甲基-3-氨基苯基硼酸。產(chǎn)率＝40％。
b.3-(4-羥基苯基)丙酸甲酯將15g(0.09mol，1eq)3-(4-羥基苯基)丙酸溶于50ml甲醇中，并且將4滴硫酸加入其中。在室溫下將上述反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)。通過加入50mL飽和碳酸氫鈉溶液終止反應(yīng)，并且然后用乙酸乙酯對其進(jìn)行提取。將有機(jī)相合并并且用硫酸鈉對其進(jìn)行干燥。將溶劑蒸發(fā)，然后在硅膠上對所得殘余物進(jìn)行色譜分離(70/30庚烷/乙酸乙酯)。得到14.9g3-(4-羥基苯基)丙酸甲酯。
產(chǎn)率＝92％。
c.3-(3′-甲基氨基聯(lián)苯基-4-基)丙酸甲基酯在1ml三乙胺存在下，將1.0g(5.5mmol，1.0eq)3-(4-羥基苯基)丙酸甲酯溶于8mL二氯甲烷中。在0℃下將1.12mL(6.6mmol，1.2eq)三氟甲磺酸酐加入其中。在0℃下將上述反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。通過加入50mL飽和碳酸氫鈉溶液終止反應(yīng)，并且然后用乙酸乙酯對其進(jìn)行提取。將有機(jī)相合并并且用硫酸鈉對其進(jìn)行干燥。將溶劑蒸出，然后在硅膠上對所得殘余物進(jìn)行過濾(1/1庚烷/乙酸乙酯)。在將溶劑蒸出之后，將所得的油溶于6mL二甲基甲酰胺和2M磷酸鉀溶液的8/2混合物中。將1.0g(6.6mmol，1.2eq)N-甲基-3-氨基苯基硼酸以及317mg四(三苯基-膦)化鈀加入其中。在90℃下將上述反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)。通過加入50mL水終止反應(yīng)，并且然后用乙酸乙酯對其進(jìn)行提取。將有機(jī)相合并并且用硫酸鈉對其進(jìn)行干燥。將溶劑蒸發(fā)，然后在硅膠上對所得殘余物進(jìn)行色譜分離(70/30庚烷/乙酸乙酯)。得到0.92g3-(3’-甲基氨基聯(lián)苯基-4-基)丙酸甲酯。產(chǎn)率＝61％。
d.3-(3′-{3-[2-(4-氟苯基)乙基]-1-甲基脲基}聯(lián)苯基-4-基)丙酸甲酯將340μL(1.84mmol，2eq)4-氟苯基乙基異氰酸酯加入到250mg(0.92mmol，1eq)3-(3’-甲基氨基聯(lián)苯基-4-基)丙酸甲酯的8mL 4/1四氫呋喃/三乙胺混合物的溶液中。在室溫下將上述反應(yīng)混合物攪拌24小時(shí)。通過加入10mL飽和氯化銨溶液終止反應(yīng)，然后用乙酸乙酯對其進(jìn)行提取。將有機(jī)相合并并且用硫酸鈉對其進(jìn)行干燥。將溶劑蒸發(fā)，然后在硅膠上對所得殘余物進(jìn)行色譜分離(70/30庚烷/乙酸乙酯)。得到221mg 3-(3’-{3-[2-(4-氟苯基)乙基]-1-甲基脲基}聯(lián)苯基-4-基)丙酸甲酯。產(chǎn)率＝55％。
e.3-(3′-{3-[2-(4-氟苯基)乙基]-1-甲基脲基}聯(lián)苯基-4-基)丙酸將200mg(5mmol，10eq)氫氧化鈉加入到221mg(0.51mmol，1eq)3-(3’-{3-[2-(4-氟苯基)乙基]-1-甲基脲基}聯(lián)苯基-4-基)丙酸甲酯的6ml 8/2四氫呋喃/甲醇混合物溶液中。在室溫下將上述反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)。通過加入10mL水和2mL乙酸終止反應(yīng)，然后用乙酸乙酯對其進(jìn)行提取。將有機(jī)相合并并且用硫酸鈉對其進(jìn)行干燥。將溶劑蒸發(fā)，然后在硅膠上對所得殘余物進(jìn)行色譜分離(70/30庚烷/乙酸乙酯)。得到180mg 3-(3’-{3-[2-(4-氟苯基)乙基]-1-甲基脲基}聯(lián)苯基-4-基)丙酸。(m.p.＝146℃).產(chǎn)率＝84％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)2.73(t，J＝6.7Hz，2H)；2.76(t，J＝7.8Hz，2H)；3.05(t，J＝7.6Hz，2H)；3.31(s，3H)；3.43(dt，J＝6.6，6.1Hz，2H)；4.39(t，J＝5.7Hz，1H)；6.83(m，2H)；7.03(m，2H)；7.11(m，1H)；7.35(m，3H)；7.45(m，4H)。
實(shí)施例53-[3′-(1-甲基-3-戊基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸 a.3-[3′-(1-甲基-3-戊基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯將236μL(1.84mmol，2eq)異氰酸戊酯加入到250mg(0.92mmol，1eq)3-(3’-甲基氨基聯(lián)苯基-4-基)丙酸甲酯(如4c中獲得)的5mL 9/1四氫呋喃/三乙胺混合物溶液中。在室溫下將上述反應(yīng)混合物攪拌12小時(shí)。通過加入10mL水終止反應(yīng)，然后用乙酸乙酯對其進(jìn)行提取。將有機(jī)相合并并且用硫酸鈉對其進(jìn)行干燥。將溶劑蒸發(fā)，然后在硅膠上對所得殘余物進(jìn)行色譜分離(70/30庚烷/乙酸乙酯)。得到245mg3-[3’-(1-甲基-3-戊基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯。產(chǎn)率＝70％。
b.3-[3′-(1-甲基-3-戊基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸將130mg(3.2mmol，5eq)氫氧化鈉加入到245mg(0.64mmol，1eq)3-[3’-(1-甲基-3-戊基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯的6ml 9/1四氫呋喃/甲醇混合物的溶液中。在室溫下將上述反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)。通過加入10mL水和2mL乙酸終止反應(yīng)，然后用乙酸乙酯對其進(jìn)行提取。將有機(jī)相合并并且用硫酸鈉對其進(jìn)行干燥。將溶劑蒸發(fā)，然后在硅膠上對所得殘余物進(jìn)行色譜分離(70/30庚烷/乙酸乙酯)。在戊烷中對所得的油進(jìn)行結(jié)晶。得到63mg固體(m.p.＝100-102℃)。產(chǎn)率＝27％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)0.86(t，J＝7.2Hz，3H)；1.25(m，4H)；1.42(m，2H)；2.75(t，J＝7.7Hz，2H)；3.04(t，J＝7.7Hz，2H)；3.18(dt，J＝4.3，5.9Hz，2H)；3.32(s，3H)；4.42(t，J＝5.5Hz，1H)；7.22(m，1H)；7.33(d，J＝8.1Hz，2H)；7.47-7.54(m，5H)。
實(shí)施例63-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]-N-羥基丙酰胺 a.3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯將1.2mL(7.43mmol，2eq)異氰酸庚酯加入到1.0g(3.7mmol，1eq)3-(3’-甲基氨基聯(lián)苯基-4-基)丙酸甲酯(如4c中獲得)的15mL 4/1四氫呋喃/三乙胺混合物溶液中。在40℃下將上述反應(yīng)混合物攪拌12小時(shí)。通過加入10mL水終止反應(yīng)，然后用乙酸乙酯對其進(jìn)行提取。將有機(jī)相合并并且用硫酸鈉對其進(jìn)行干燥。將溶劑蒸發(fā)，然后在硅膠上對所得殘余物進(jìn)行色譜分離(70/30庚烷/乙酸乙酯)。得到1.15g 3-[3’-(1-甲基-3-庚基-脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯。產(chǎn)率＝76％。
b.3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]-N-羥基丙酰胺將溶于1.7ml甲醇中的320mg(5.7mmol，11.4eq)氫氧化鉀加入到251mg(3.6mmol，7.2eq)鹽酸羥胺的2.5ml甲醇溶液中。在室溫下將上述反應(yīng)混合物攪拌一小時(shí)(形成白色沉淀)。
提取上清夜并且將其滴加加入到206mg 3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯的2ml甲醇溶液中。在室溫下將上述反應(yīng)混合物攪拌24小時(shí)。將反應(yīng)介質(zhì)蒸干、吸收在水中、用1N乙酸溶液將其中和至pH6-7并且用乙酸乙酯對其進(jìn)行提取。將有機(jī)相合并、用水洗滌并且用硫酸鈉對其進(jìn)行干燥。將溶劑蒸出，并且在硅膠(10gCombiFlash柱)上對所得殘余物(242mg)進(jìn)行色譜分離，用95/5二氯甲烷/甲醇進(jìn)行洗脫。將由此獲得的155mg粉紅色粉末與在相同條件下進(jìn)行的先前合成期間獲得的產(chǎn)品一起在乙酸乙酯中進(jìn)行結(jié)晶。
得到142mg為白色晶體形式的3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]-N-羥基丙酰胺(m.p.＝100-101℃)。產(chǎn)率＝69％。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)0.85(t，3H)；1.24(m，8H)；1.39(m，2H)；2.29(t，2H)；2.85(t，2H)；3.02(q，2H)；3.20(s，3H)；6.06(t，1H)；7.02(d，1H)；7.29(d，2H)；7.46(m，3H)；7.57(d，2H)；8.72(s，1H)；10.4(s，1H)。
實(shí)施例73-[3′-(1-甲基-3-萘-2-基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸 a.甲基[3-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧雜戊硼烷-2-基)苯基]胺在316.4g(3.225mol，3eq)乙酸鉀存在下，將35g(4mol％)二苯基膦二茂鐵二氯化鈀加入到200g(1.075mol，1eq)(3-溴苯基)甲胺和286.7g(1.129mol，1.05eq)頻哪醇乙硼烷的2L二甲基甲酰胺溶液中。在100℃下將上述反應(yīng)介質(zhì)加熱3小時(shí)，然后在室溫下將其攪拌15小時(shí)。將上述反應(yīng)介質(zhì)濾過硅藻土，然后將2L乙酸乙酯加入到所得濾液中。用水對所得有機(jī)介質(zhì)進(jìn)行洗滌，然后通過靜置將其分離出去。將溶劑蒸出，并且在硅膠上對獲得的黑色油進(jìn)行色譜分離，用庚烷/乙酸乙酯(90/10)進(jìn)行洗脫。得到183g為橙黃色油形式的甲基-[3-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧雜戊硼烷-2-基)苯基]胺。產(chǎn)率＝73％。
b.(E)-3-(3′-甲基氨基聯(lián)苯基-4-基)丙烯酸乙酯按照與實(shí)施例(1f)相似的方式，通過使2.2g(8.6mmol，1eq)4-溴肉桂酸乙酯、2.0g(8.6mmol，1eq)甲基[3-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧雜戊硼烷-2-基)苯基]胺和500mg四(三苯基膦)化鈀在20mL二甲基甲酰胺和2M磷酸鉀溶液的混合物(5/1)中反應(yīng)，得到1.7g油形式的(E)-3-(3’-甲基氨基聯(lián)苯基-4-基)丙烯酸乙酯。產(chǎn)率＝71％。
c.3-(3’-甲基氨基聯(lián)苯基-4-基)丙酸乙酯在氫氣氣氛中，在300mg(按質(zhì)量計(jì)18％)10％鈀-活性炭存在下，將1.7g(6.0mmol)(E)-3-(3’-甲基氨基聯(lián)苯基-4-基)丙烯酸乙酯的25ml甲醇溶液在室溫下攪拌12小時(shí)。將鈀濾出并且將溶劑蒸出。得到1.52g 3-(3’-甲基氨基聯(lián)苯基-4-基)丙酸乙酯。產(chǎn)率＝90％。
d.3-[3’-(1-甲基-3-萘-2-基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸乙酯將250mg(1.43mmol，1.3eq)異氰酸萘酯加入到310mg(1.1mmol，1eq)3-(3’-甲基氨基聯(lián)苯基-4-基)丙酸乙酯的3mL二氯甲烷溶液中。在45～50℃下將上述反應(yīng)混合物加熱20小時(shí)。將反應(yīng)介質(zhì)蒸干，然后在乙醚中對所得殘余物進(jìn)行結(jié)晶、對其進(jìn)行過濾和干燥。得到452mg為白色粉末形式的3-[3’-(1-甲基-3-萘-2-基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸乙酯。產(chǎn)率＝91％。
e.3-[3′-(1-甲基-3-萘-2-基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸將392mg(9.8mmol，10eq)氫氧化鈉加入到444mg(0.98mmol，1eq)3-[3’-(1-甲基-3-萘-2-基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸乙酯的10mL乙醇溶液中。在55℃下將上述反應(yīng)混合物加熱過夜。將反應(yīng)介質(zhì)蒸干、吸收在水中、用1N鹽酸溶液對其進(jìn)行酸化并且用乙酸乙酯對其進(jìn)行提取。將有機(jī)相合并、用水洗滌并且用硫酸鈉對其進(jìn)行干燥。將溶劑蒸出、在乙酸乙酯中對所得殘余物進(jìn)行重結(jié)晶、對其進(jìn)行過濾和干燥。
得到308mg為灰白色粉末形式的3-[3’-(1-甲基-3-萘-2-基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸(m.p.＝170-171C)。產(chǎn)率＝87％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)2.61(t，2H)；2.97(t，2H)；3.39(s，3H)；6.55(s，1H)；7.29(m，5H)；7.31(s，1H)；7.51(m，5H)；7.67(t，3H)；7.91(s，1H)。
實(shí)施例83-[3′-(3-庚基-1-甲基硫脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸 a.3-[3′-(3-庚基-1-甲基硫脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸乙酯將525μl(3.04mmol，3eq)異硫氰酸庚酯加入到288mg(1.02mmol，1eq)3-(3’-甲基氨基聯(lián)苯基-4-基)丙酸乙酯(實(shí)施例7c中制備)中。通過微波將上述反應(yīng)混合物在100℃下加熱3小時(shí)30分鐘。在硅膠(15g FlashSmart Pack柱)上對所得殘余物進(jìn)行色譜分離，用90/10庚烷/乙酸乙酯對其進(jìn)行洗脫。
得到361mg為淺黃色油形式的3-[3’-(3-庚基-1-甲基硫脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸乙酯。產(chǎn)率＝80％b.3-[3′-(3-庚基-1-甲基硫脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸將422mg(10.5mmol，10eq)氫氧化鈉加入到465mg(1.05mmol，1eq)3-[3’-(3-庚基-1-甲基硫脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸乙酯的10ml乙醇溶液中。在50℃下將上述反應(yīng)混合物加熱2小時(shí)。將反應(yīng)介質(zhì)蒸干、吸收在水中、用2N鹽酸溶液對其進(jìn)行酸化并且用乙酸乙酯對其進(jìn)行提取。將有機(jī)相合并、用水洗滌并且用硫酸鈉對其進(jìn)行干燥。將溶劑蒸出，并且在乙醚中對所得漿料進(jìn)行結(jié)晶、過濾和干燥。
得到398mg為灰白色晶體形式的3-[3’-(3-庚基-1-甲基硫脲基)聯(lián)苯基-4-基]-丙酸(m.p.＝95-96℃)。產(chǎn)率＝92％
1H NMR(CDCl3，400MHz)0.85(t，3H)；1.24(m，8H)；1.48(m，2H)；2.75(t，2H)；3.04(t，2H)；3.57(q，2H)；3.72(s，3H)；5.42(t，1H)；7.20(d，1H)；7.34(d，2H)；7.46(s，1H)；7.56(m，3H)；7.62(d，1H)。
實(shí)施例9(E)-3-[2-氟-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙烯酸 a.(E)-3-(3-氟-4-羥基苯基)丙烯酸甲酯將13.1g(0.039mol，2.2eq)甲基三苯基亞正磷基乙酸酯加入到2.5g(0.0178mol，1eq)3-氟-4-羥基苯甲醛的30ml甲苯溶液中。在80℃下將上述反應(yīng)混合物加熱2小時(shí)。在水中對上述反應(yīng)介質(zhì)進(jìn)行水解并且用乙酸乙酯對其進(jìn)行提取。將有機(jī)相合并、用水洗滌并且用硫酸鈉對其進(jìn)行干燥。將溶劑蒸出并且在硅膠上對所得油進(jìn)行色譜分離(70/30庚烷/乙酸乙酯)。得到2.7g為固體形式的(E)-3-(3-氟-4--羥基苯基)丙烯酸甲酯。產(chǎn)率＝78％b.(E)-3-(3-氟-4-三氟甲磺酰氧基苯基)丙烯酸甲酯將1.40mL(8.3mmol，1.1eq)三氟甲磺酸酐加入到1.47g(7.5mmol，1eq)(E)-3-(3-氟-4-羥基苯基)丙烯酸甲酯和1.57mL(9.0mmol，1.2eq)二異丙基乙胺的10mL二氯甲烷溶液中。在室溫下將上述反應(yīng)混合物攪拌過夜。將反應(yīng)介質(zhì)在水中水解、用1N鹽酸溶液對其進(jìn)行酸化并且用乙酸乙酯對其進(jìn)行提取。將有機(jī)相合并、用水洗滌并且用硫酸鈉對其進(jìn)行干燥。將溶劑蒸出，得到2.51g為棕色油形式的(E)-3-(3-氟-4-三氟甲磺酰氧基苯基)丙烯酸甲酯。產(chǎn)率＝100％c.(E)-3-[2-氟-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙烯酸甲酯將85mg(0.38mmol，0.05eq)乙酸鈀加入到2.50g(7.6mmol，1eq)(E)-3-(3-氟-4-三氟甲磺酰氧基苯基)丙烯酸甲酯、3.71g(9.9mmol，1.3eq)3-庚基-1-甲基-1-[3-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧雜戊硼烷-2-基)苯基]脲(如實(shí)施例1e制備)、272mg(0.78mmol，0.1eq)2-(二環(huán)己基膦)聯(lián)苯和5.5mL 2M磷酸鉀溶液的28ml二甲基甲酰胺溶液中。在90-95℃下將上述反應(yīng)混合物加熱過夜。在飽和氯化銨溶液中對上述反應(yīng)介質(zhì)進(jìn)行水解并且用乙酸乙酯對其進(jìn)行提取。將有機(jī)相合并、用水洗滌并且用硫酸鈉對其進(jìn)行干燥。將溶劑蒸出，并且在硅膠(120g CombiFlash柱)上對所得褐色漿料(4.16g)進(jìn)行色譜分離，用80/20庚烷/乙酸乙酯進(jìn)行洗脫。得到706mg(22％)順式/反式混合物。在乙醚/庚烷混合物中對此固體進(jìn)行洗滌、過濾和干燥。得到238mg為白色固體形式的(E)-3-[2-氟-3’-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙烯酸甲酯。產(chǎn)率＝7％d.(E)-3-[2-氟-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙烯酸將220mg(5.5mmol，10eq)氫氧化鈉加入到234mg(0.55mmol，1eq)3-[2-氟-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙烯酸甲酯的6ml乙醇+2ml四氫呋喃的溶液中。在50℃下將上述反應(yīng)混合物加熱過夜。將反應(yīng)介質(zhì)蒸干、吸收在水中、用1N鹽酸溶液對其進(jìn)行酸化并且用鹽酸乙酯對其進(jìn)行提取。將有機(jī)相合并、用水洗滌并且用硫酸鈉對其進(jìn)行干燥。將溶劑蒸出，在硅膠(15g FlashSmart Pack柱)上對獲得的淺黃色漿料(240mg)進(jìn)行色譜分離，用96/4二氯甲烷/甲醇進(jìn)行洗脫，然后將所得固體吸收在庚烷中，然后將其吸收到乙醚中、過濾和對其進(jìn)行干燥。
得到105mg為白色晶體形式的(E)-3-[2-氟-3’-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙烯酸(m.p.＝130-131℃)。產(chǎn)率＝79％1H NMR(CDCl3，400MHz)0.85(t，3H)；1.21(m，8H)；1.42(m，2H)；3.19(q，2H)；3.32(s，3H)；4.45(t，1H)；6.52(d，J＝16Hz，1H)；7.29(d，1H)；7.38(d，1H)；7.50(m，4H)；7.76(d，J＝16Hz，1H)。
實(shí)施例103-[2-氟-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸
a.3-[2-氟-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸乙酯將37mg(按重量計(jì)10％)10％鈀-活性炭加入到365mg(0.85mmol，1eq)(E)-3-[2-氟-3’-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙烯酸甲酯(制備于實(shí)施例9c中)的7ml甲醇溶液中。在7bar氫氣壓力下，將上述反應(yīng)混合物在40℃下加熱過夜。將上述反應(yīng)介質(zhì)濾過硅藻土，然后將其蒸干。在硅膠(15g FlashSmart Pack柱)上對獲得的油(328mg)進(jìn)行色譜分離，用70/30庚烷/乙酸乙酯對其進(jìn)行洗脫。
得到246mg為黃色油形式的3-[2-氟-3’-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸乙酯。產(chǎn)率＝68％b.3-[2-氟-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸將227mg(5.7mmol，10eq)氫氧化鈉加入到243mg(0.56mmol，1eq)3-[2-氟-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸乙酯的6ml甲醇溶液中。在50℃下將上述反應(yīng)混合物加熱4小時(shí)30分鐘。將反應(yīng)介質(zhì)蒸干、吸收在水中、用2N鹽酸溶液對其進(jìn)行酸化并且用鹽酸乙酯對其進(jìn)行提取。將有機(jī)相合并、用水洗滌并且用硫酸鈉對其進(jìn)行干燥。將溶劑蒸出，并且在乙醚中對所得漿料(258mg)進(jìn)行結(jié)晶、過濾和干燥。
得到150mg為白色粉末形式的3-[2-氟-3’-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸(m.p.＝80-82℃)。產(chǎn)率＝64％1H NMR(CDCl3，400MHz)0.87(t，3H)；1.27(m，8H)；1.43(m，2H)；2.75(t，2H)；3.03(t，2H)；3.19(q，2H)；3.32(s，3H)；4.47(t，1H)；7.06(d，1H)；7.11(d，2H)；7.25(d，1H)；7.37(t，1H)；7.47(m，3H)。
實(shí)施例113-[3′-(3-己基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸 a.3-[3′-(3-己基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸乙酯將380μl(2.55mmol，1.5eq)異氰酸己酯加入到482mg(1.7mmol，1eq)3-(3’-甲基氨基聯(lián)苯基-4-基)丙酸乙酯(實(shí)施例7c)中。通過微波將上述反應(yīng)混合物在100℃下加熱30分鐘。在硅膠(50gFlashSmart Pack柱)上對所得殘余物進(jìn)行色譜分離，用70/30庚烷/乙酸乙酯對其進(jìn)行洗脫。
得到470mg為黃色油形式的3-[3’-(3-己基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸乙酯。產(chǎn)率＝67％b.3-[3′-(3-己基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸將452mg(11.3mmol，10eq)氫氧化鈉加入到464mg(1.13mmol，1eq)3-[3’-(3-己基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸乙酯的10mL乙醇溶液中。在50℃下將上述反應(yīng)混合物加熱6小時(shí)。將反應(yīng)介質(zhì)蒸干、吸收在水中、用1N鹽酸溶液對其進(jìn)行酸化并且用鹽酸乙酯對其進(jìn)行提取。將有機(jī)相合并、用水洗滌并且用硫酸鈉對其進(jìn)行干燥。將溶劑蒸出，并且將結(jié)晶的橙色油吸收在乙醚中、過濾和干燥。
得到357mg為乳白色粉末形式的3-[3’-(3-己基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸(m.p.＝119-120℃)。產(chǎn)率＝83％1H NMR(CDCl3，400MHz)0.85(t，3H)；1.24(m，6H)；1.42(m，2H)；2.75(t，2H)；3.04(t，2H)；3.18(q，2H)；3.32(s，3H)；4.43(t，1H)；7.22(d，1H)；7.33(d，2H)；7.50(m，5H)。
實(shí)施例123-[3′-(3-辛基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸 a.3-[3′-(3-辛基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸乙酯將464μl(2.55mmol，1.5eq)異氰酸辛酯加入到482mg(1.7mmol，1eq)3-(3’-甲基氨基聯(lián)苯基-4-基)丙酸乙酯(制備于實(shí)施例7c中)中。通過微波將上述反應(yīng)混合物在100℃下加熱30分鐘。在硅膠(50g FlashSmart Pack柱)上對所得殘余物進(jìn)行色譜分離，用70/30庚烷/乙酸乙酯對其進(jìn)行洗脫。得到755mg為淺黃色油形式的3-[3’-(3-辛基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸乙酯。產(chǎn)率＝100％b.3-[3′-(3-辛基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸將684mg(17.1mmol，10eq)氫氧化鈉加入到750mg(1.71mmol，1eq)3-[3’-(3-辛基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸乙酯的15mL乙醇溶液中。在50℃下將上述反應(yīng)混合物加熱6小時(shí)。將反應(yīng)介質(zhì)蒸干、吸收在水中、用1N鹽酸溶液對其進(jìn)行酸化并且用鹽酸乙酯對其進(jìn)行提取。將有機(jī)相合并、用水洗滌并且用硫酸鈉對其進(jìn)行干燥。將溶劑蒸出，在硅膠(30g FlashSmart Pack柱)上對所得的橙色油進(jìn)行色譜分離，用30/70庚烷/乙酸乙酯洗脫，然后在乙醚中對其進(jìn)行結(jié)晶、過濾和對其進(jìn)行干燥。得到500mg為白色粉末形式的3-[3’-(3-辛基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸(m.p.＝86-88℃)。產(chǎn)率＝71％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)0.87(t，3H)；1.24(m，10H)；1.42(m，2H)；2.75(t，2H)；3.04(t，2H)；3.18(q，2H)；3.32(s，3H)；4.43(t，1H)；7.22(d，1H)；7.33(d，2H)；7.47-7.54(m，5H)。
實(shí)施例133-{3′-[3-(4-芐氧基苯基)-1-甲基脲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸 a.3-{3′-[3-(4-芐氧基苯基)-1-甲基脲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸乙酯將345mg(1.5mmol，1.5eq)1-芐氧基-4-異氰酸根合苯加入到283mg(1.0mmol，1eq)3-(3’-甲基氨基聯(lián)苯基-4-基)丙酸乙酯(制備于實(shí)施例7c中)中。通過微波將上述反應(yīng)混合物在100℃下加熱30分鐘。將所得殘余物吸收在庚烷/乙醚混合物中、對其進(jìn)行過濾和干燥。
得到522mg為乳白色粉末形式的3-{3’-[3-(4-芐氧基苯基)-1-甲基脲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸乙酯。產(chǎn)率＝100％b.3-{3′-[3-(4-芐氧基苯基)-1-甲基脲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸將400mg(10mmol，10eq)氫氧化鈉加入到515mg(1.0mmol，1eq)3-{3’-[3-(4-芐氧基苯基)-1-甲基脲基]聯(lián)苯基-4-基]丙酸乙酯的20mL乙醇溶液中。在50℃下將上述反應(yīng)混合物加熱5小時(shí)。將反應(yīng)介質(zhì)蒸干、吸收在水中、用1N鹽酸溶液對其進(jìn)行酸化并且用鹽酸乙酯對其進(jìn)行提取。將有機(jī)相合并、用水洗滌并且用硫酸鈉對其進(jìn)行干燥。將溶劑蒸出，并且將獲得的固體吸收在乙醚中然后將其吸收在乙酸乙酯中、對其進(jìn)行過濾和干燥。
得到441mg為淺米黃色粉末形式的3-{3’-[3-(4-芐氧基苯基)-1-甲基脲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸。產(chǎn)率＝92％1H NMR(CDCl3，400MHz)2.64(t，2H)；3.00(t，2H)；3.37(s，3H)；5.00(s，2H)；6.29(s，1H)；6.85(d，2H)；7.20(d，2H)；7.30-7.40(m，8H)；7.50-7.56(m，5H)。
實(shí)施例143-{3′-[3-(4-丁基苯基)-1-甲基脲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸 a.3-{3′-[3-(4-丁基苯基)-1-甲基脲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸乙酯將345mg(1.5mmol，1.5eq)1-丁基-4-異氰酸根合苯加入到283mg(1.0mmol，1eq)3-(3’-甲基氨基聯(lián)苯基-4-基)丙酸乙酯(制備于實(shí)施例7c中)中。通過微波將上述反應(yīng)混合物在100℃下加熱30分鐘。在硅膠(15g FlashSmart Pack柱)上對上述混合物進(jìn)行色譜分離，用80/20庚烷/乙酸乙酯對其進(jìn)行洗脫。得到442mg為黃色油形式的3-{3’-[3-(4-丁基苯基)-1-甲基脲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸乙酯，該油會進(jìn)行結(jié)晶。產(chǎn)率＝96％b.3-{3′-[3-(4-丁基苯基)-1-甲基脲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸將380mg(10mmol，10eq)氫氧化鈉加入到436mg(1.0mmol，1eq)3-{3’-[3-(4-丁基苯基)-1-甲基脲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸乙酯的20mL乙醇溶液中。在50℃下將上述反應(yīng)混合物加熱3小時(shí)。將反應(yīng)介質(zhì)蒸干、吸收在水中、用1N鹽酸溶液對其進(jìn)行酸化并且用鹽酸乙酯對其進(jìn)行提取。將有機(jī)相合并、用水洗滌并且用硫酸鈉對其進(jìn)行干燥。將溶劑蒸出，獲得352mg為白色晶體形式的3-{3’-[3-(4-丁基苯基)-1-甲基脲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸(m.p.＝157-158℃)。產(chǎn)率＝86％1H NMR(CDCl3，400MHz)0.88(t，3H)；1.30(m，2H)；1.52(m，2H)；2.52(t，2H)；2.72(t，2H)；3.01(t，2H)；3.38(s，3H)；6.26(s，1H)；7.04(d，2H)；7.18(d，2H)；7.30(m，3H)；7.54(m，5H)。
實(shí)施例153-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-(2-甲氧基乙氧基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸 a.3-芐氧基-4-碘苯甲酸甲酯在5.0g(36.18mmol，2eq)碳酸鉀存在下，將2.35mL(19.78mmol，1.1eq)芐基溴加入到5.0g(17.98mmol，1eq)3-羥基-4-碘苯甲酸甲酯的30ml甲基乙基酮溶液中。在60℃下將上述反應(yīng)混合物加熱5小時(shí)，然后在水中對其進(jìn)行水解并且用乙酸乙酯對其進(jìn)行提取。得到6.9g為油形式的3-芐氧基-4-碘苯甲酸甲酯，其不需要進(jìn)一步純化即可用于以下反應(yīng)中。
b.(3-芐氧基-4-碘苯基)甲醇將1.18g(54mmol，3eq)硼氫化鋰加入到6.9g(17.98mmol，1eq)粗3-芐氧基-4-碘苯甲酸甲酯的30ml THF溶液中。在60℃下將上述反應(yīng)混合物加熱12小時(shí)，然后在飽和氯化銨NH4Cl溶液中對其進(jìn)行水解并且用乙酸乙酯對其進(jìn)行提取。得到6.5g為油形式的(3-芐氧基-4-碘苯基)甲醇，其不需要進(jìn)一步純化即可用于以下反應(yīng)中。
c.3-芐氧基-4-碘苯甲醛將7.8g(90mmol，5eq)氧化錳加入到6.5g(17.98mmol，1eq)(3-芐氧基-4-碘苯基)甲醇的50mL二氯甲烷溶液中。在室溫下將上述反應(yīng)介質(zhì)攪拌12小時(shí)，然后將固體濾出并且將溶劑蒸出。在硅膠上對所得殘余油進(jìn)行色譜分離(8/2庚烷/乙酸乙酯)。在戊烷中對所得的油進(jìn)行結(jié)晶。得到3.25g 3-芐氧基-4-碘苯甲醛。c、d和e三步反應(yīng)的產(chǎn)率＝54％。
d.(E)-3-(3-芐氧基-4-碘苯基)丙烯酸甲酯將5.0g(14.95mmol，1.5eq)甲基三苯基亞正磷基乙酸酯加入到3.25g(9.6mmol，1eq)3-芐氧基-4-碘苯甲醛的15ml甲苯溶液中。在90℃下將上述反應(yīng)混合物加熱1小時(shí)。將溶劑蒸出并且在硅膠上對所得油進(jìn)行色譜分離(8/2庚烷/乙酸乙酯)。在二氯甲烷/庚烷中對其進(jìn)行重結(jié)晶之后，得到2.59g(E)-3-(3-芐氧基-4--碘苯基)丙烯酸甲酯。產(chǎn)率＝68％e.(E)-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-羥基聯(lián)苯基-4-基]丙烯酸甲酯在128mg(5mol％)乙酸鈀和408mg(10mol％)2-(二環(huán)己基膦)聯(lián)苯存在下，將4.6g(11.67mmol，1eq)(E)-3-(3-芐氧基-4-碘苯基)丙烯酸甲酯、4.8g(12.83mmol，1.1eq)3-庚基-1-甲基-1-[3-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧雜戊硼烷-2-基)苯基]脲(如實(shí)施例1e制備)的18ml二甲基甲酰胺+3mL 2M磷酸鉀溶液的溶液在80℃下攪拌5小時(shí)。在水中對上述反應(yīng)介質(zhì)進(jìn)行水解，然后用乙酸乙酯對其進(jìn)行提取。所得有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌并且用硫酸鈉進(jìn)行干燥。將溶劑蒸出并且在硅膠上對所得油進(jìn)行色譜分離(7/3庚烷/乙酸乙酯)。得到5.89為油形式的(E)-3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-羥基聯(lián)苯基-4-基]丙烯酸甲酯。產(chǎn)率＝98％f.3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-羥基聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲基酯在氫氣氣氛中，在室溫下，在3mL乙酸和1.0g(按重量計(jì)17％)10％鈀-活性炭存在下，將5.89g(13.87mmol，1eq)(E)-3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-羥基聯(lián)苯基-4-基]丙烯酸甲酯的10ml甲醇和10mL乙酸乙酯溶液攪拌12小時(shí)。通過硅藻土將鈀濾出并且將溶劑蒸出。在硅膠上對所得殘余物進(jìn)行色譜分離(7/3庚烷/乙酸乙酯)，并且在戊烷中對其進(jìn)行結(jié)晶。得到3.0g為固體形式的3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-羥基聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯。產(chǎn)率＝60％g.3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-(2-甲氧基乙氧基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯在28mg(0.188mmol，0.4eq)碘化鈉存在下，將200mg(0.47mmol，1eq)3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-羥基聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯、200mg(1.36mmol，3eq)2-溴乙基甲基醚和390mg(2.82mmol，6 eq)碳酸鉀的8ml甲基乙基酮溶液回流15小時(shí)。將不溶物質(zhì)濾出并且將溶劑蒸出。在硅膠(10g FlashSmart Pack柱)上對獲得的油進(jìn)行色譜分離，用40/60庚烷/乙酸乙酯對其進(jìn)行洗脫。得到223mg為淺黃色油形式的3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-(2-甲氧基乙氧基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯。產(chǎn)率＝98％h.3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-(2-甲氧基乙氧基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸將278mg(6.95mmol，10eq)氫氧化鈉加入到337mg(0.695mmol，1eq)3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-(2-甲氧基乙氧基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯的10ml甲醇溶液中。在50℃下將上述反應(yīng)混合物加熱2小時(shí)。將反應(yīng)介質(zhì)蒸干、吸收在水中、用2N鹽酸溶液對其進(jìn)行酸化并且用乙酸乙酯對其進(jìn)行提取。將有機(jī)相合并、用水洗滌并且用硫酸鎂對其進(jìn)行干燥。將溶劑蒸出，并且在硅膠(10g FlashSmart柱)上對獲得的油進(jìn)行色譜分離，用乙酸乙酯進(jìn)行洗脫。得到274mg為蒼白色油形式的3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-(2-甲氧基乙氧基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸。產(chǎn)率＝84％1H NMR(CDCl3，400MHz)0.84(t，3H)；1.22-1.26(m，8H)；1.40(m，2H)；2.72(t，2H)；2.99(t，2H)；3.16(q，2H)；3.29(s，3H)；3.33(s，3H)；3.66(m，2H)；4.13(m，2H)；4.5(t，1H)；6.86(s，1H)；6.90(d，1H)；7.17(d，1H)；7.26(d，1H)；7.43(t，3H)；7.50(d，1H)；7.52(s，1H)。
實(shí)施例163-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-(3-甲基丁氧基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸
a.3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-(3-甲基丁氧基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯在42mg(0.281mmol，0.4eq)碘化鈉存在下，將300mg(0.703mmol，1eq)3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-羥基聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯(制備于實(shí)施例15f中)、319mg(2.11mmol，3eq)1-溴-3-甲基丁烷和583mg(4.22mmol，6eq)碳酸鉀的10ml甲基乙基酮溶液回流21小時(shí)。將不溶物質(zhì)濾出并且將溶劑蒸出。得到400mg為淺黃色油形式的3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-(3-甲基丁氧基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯。定量產(chǎn)率。
b.3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-(3-甲基丁氧基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸將281mg(7.03mmol，10eq)氫氧化鈉加入到400mg(0.703mmol，1eq)3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-(3-甲基丁氧基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯的10ml甲醇溶液中。在55℃下將上述反應(yīng)混合物加熱1小時(shí)。將反應(yīng)介質(zhì)蒸干、吸收在水中、用2N鹽酸溶液對其進(jìn)行酸化并且用乙酸乙酯對其進(jìn)行提取。將有機(jī)相合并、用水洗滌并且用硫酸鎂對其進(jìn)行干燥。將溶劑蒸出，并且在硅膠(10g FlashSmart柱)上對獲得的油進(jìn)行色譜分離，用30/70庚烷/乙酸乙酯進(jìn)行洗脫。在庚烷中對上述所得產(chǎn)品進(jìn)行結(jié)晶，得到284mg為白色晶體形式的3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-(3-甲基丁氧基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸(m.p.＝60-62℃)。
產(chǎn)率＝84％1H NMR(CDCl3，400MHz)0.84(t，3H)；0.86(s，3H)；0.89(s，3H)；1.21-1.27(m，8H)；1.39(m，2H)；1.60(q，2H)；1.70-1.75(m，1H)；2.73(t，2H)；3.00(t，2H)；3.16(q，2H)；3.29(s，3H)；3.99(t，2H)；4.41(t，1H)；6.85(s，1H)；6.89(d，1H)；7.17(d，1H)；7.24(d，1H)；7.40-7.45(m，3H)。
實(shí)施例173-[2-(3-氯丙氧基)-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸
a.3-[2-(3-氯丙氧基)-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯將300mg(0.703mmol，1eq)3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-羥基聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯(制備于實(shí)施例15f中)、319mg(2.11mmol，3eq)1-氯-3-碘丙烷和583mg(4.22mmol，6eq)碳酸鉀的10ml甲基乙基酮溶液回流7小時(shí)。將不溶物質(zhì)濾出、將溶劑蒸出并且在硅膠(35gFlashSmart柱)上對獲得的油進(jìn)行色譜分離，用60/40庚烷/乙酸乙酯進(jìn)行洗脫。得到394mg為淺黃色油形式的3-[2-(3-氯丙氧基)-3’-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯。定量的產(chǎn)率。
b.3-[2-(3-氯丙氧基)-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸將31mg(0.773mmol，1eq)氫氧化鈉加入到389mg(0.773mmol，1eq)3-[2-(3-氯丙氧基)-3’-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯的10ml甲醇溶液中。在室溫下將上述反應(yīng)混合物攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)介質(zhì)蒸干、吸收在水中、用2N鹽酸溶液對其進(jìn)行酸化并且用乙酸乙酯對其進(jìn)行提取。將有機(jī)相合并、用水洗滌并且用硫酸鎂對其進(jìn)行干燥。將溶劑蒸出，并且在硅膠(10g FlashSmart柱)上對獲得的油進(jìn)行色譜分離，用98/2二氯甲烷/甲醇進(jìn)行洗脫。在庚烷中對上述所得產(chǎn)品進(jìn)行結(jié)晶、將濾液蒸發(fā)，得到21mg為蒼白色油形式的3-[2-(3-氯丙氧基)-3’-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸。
產(chǎn)率＝6％1H NMR(CDCl3，400MHz)0.84(t，3H)；1.22-1.27(m，8H)；1.40(m，2H)；1.98(m，2H)；2.73(t，2H)；3.00(t，2H)；3.15(q，2H)；3.29(s，3H)；3.45(t，2H)；4.07(t，2H)；4.43(t，1H)；6.87(s，1H)；6.89(d，1H)；7.17(d，1H)；7.24(d，1 H)；7.40-7.46(m，3H)。
實(shí)施例183-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-甲氧基聯(lián)苯基-4-基]丙酸 a.3-(甲基氨基)苯基硼酸將166mL(0.242mol，1.2eq)1.6M的甲基鋰乙醚溶液加入到冷卻至-70℃的37.6g(0.202mol，1eq)3-溴-N-甲基苯胺(制備于實(shí)施例7c中)的300ml四氫呋喃溶液中。在-70℃下將上述反應(yīng)介質(zhì)攪拌一小時(shí)，然后將306mL(0.444mol，2.2eq)1.5M的叔丁基鋰乙醚溶液加入其中。在-70℃下將上述反應(yīng)介質(zhì)攪拌45分鐘，然后將103.5mL(0.808mol，4eq)硼酸三甲酯加入其中。在室溫下將上述反應(yīng)介質(zhì)攪拌一小時(shí)，然后通過加入冰使其水解、用1L 2N鹽酸對其進(jìn)行酸化和用乙酸乙酯對其進(jìn)行提取。將有機(jī)相合并、用水洗滌并且用硫酸鎂對其進(jìn)行干燥。將溶劑蒸出，得到4.2g(14％)3-(甲基氨基)苯基硼酸。對所得水相進(jìn)行堿化并用乙酸乙酯進(jìn)行提取。將有機(jī)相合并、用水洗滌并且用硫酸鎂對其進(jìn)行干燥。將溶劑蒸出并且在硅膠上對所得殘余物進(jìn)行色譜分離(8/2庚烷/乙酸乙酯)。得到3.4g(11％)3-(甲基氨基)苯基硼酸。
b.(E)-3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)丙烯酸甲酯將6.5g(19.5mmol，3eq)甲基三苯基亞膦基乙酸酯加入到1.0g(6.5mmol，1eq)香草醛的15ml甲苯溶液中。在90℃下將上述反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。將溶劑蒸出，然后在硅膠上對所得殘余油進(jìn)行色譜分離(8/2庚烷/乙酸乙酯)。得到1.12g為油形式的(E)-3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)丙烯酸甲酯。產(chǎn)率＝83％c.(E)-3-(3-甲氧基-4-三氟甲氧基苯基)丙烯酸甲酯在1ml三乙胺存在下，將0.472mL(2.88mmol，1.2eq)三氟甲磺酸酐加入到0℃的500mg(2.40mmol，1eq)(E)-3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)丙烯酸甲酯的10mL二氯甲烷溶液中。在0℃下將上述反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。在碳酸氫鈉溶液中對上述反應(yīng)介質(zhì)進(jìn)行水解，然后用乙酸乙酯對其進(jìn)行提取。所得有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌并且用硫酸鈉進(jìn)行干燥。將溶劑蒸出，得到為油形式的(E)-3-(3-甲氧基-4-三氟甲氧基苯基)丙烯酸甲酯，該產(chǎn)品不需進(jìn)一步純化即可用于下一步驟中。
d.(E)-3-(2-甲氧基-3′-甲基氨基聯(lián)苯基-4-基)丙烯酸甲酯將27mg(5mol％)乙酸鈀和84mg(10mol％)二環(huán)己基聯(lián)苯基膦加入到先前步驟中獲得的(E)-3-(3-甲氧基-4-三氟甲氧基苯基)丙烯酸甲酯(2.40mmol，1eq)、435mg(2.88mmol，1.2eq)3-(甲基氨基)苯基硼酸(制備于步驟18a中)的4ml二甲基甲酰胺+1ml 2M磷酸鉀溶液的溶液中。在90℃下將上述混合物加熱3小時(shí)。在水中對上述反應(yīng)介質(zhì)進(jìn)行水解，然后用乙酸乙酯對其進(jìn)行提取。所得有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌并且用硫酸鈉進(jìn)行干燥。將溶劑蒸出，然后在硅膠上對所得殘余油進(jìn)行色譜分離(7/3庚烷/乙酸乙酯)。得到560mg為油形式的(E)-3-(2-甲氧基-3’-甲基氨基聯(lián)苯基-4-基)丙烯酸甲酯。產(chǎn)率＝78％e.3-(2-甲氧基-3′-甲基氨基聯(lián)苯基-4-基)丙酸甲酯將100mg(按重量計(jì)18％)10％鈀-活性炭加入到560mg(1.88mmol，1eq)(E)-3-(2-甲氧基-3’-甲基氨基聯(lián)苯基-4-基)丙烯酸甲酯的10ml甲醇溶液中。在氫氣氣氛下，將上述反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。將上述反應(yīng)介質(zhì)濾過硅藻土，然后將其蒸干。得到495mg為油形式的3-(2-甲氧基-3’-甲基氨基聯(lián)苯基-4-基)丙酸甲酯。產(chǎn)率＝88％f.3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-甲氧基聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯將540μL(3.3mmol，2eq)異氰酸庚酯加入到495mg(1.65mmol，1eq)3-(2-甲氧基-3’-甲基氨基聯(lián)苯基-4-基)丙酸甲酯的10mL8/2四氫呋喃/三乙胺混合物溶液中。在室溫下將上述反應(yīng)混合物攪拌12小時(shí)。在水中對上述反應(yīng)介質(zhì)進(jìn)行水解，然后用乙酸乙酯對其進(jìn)行提取。將有機(jī)相合并并且用硫酸鈉對其進(jìn)行干燥。將溶劑蒸發(fā)，然后在硅膠上對所得殘余物進(jìn)行色譜分離(70/30庚烷/乙酸乙酯)。得到525mg為油形式的3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-甲氧基聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯。產(chǎn)率＝72％g.3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-甲氧基聯(lián)苯基-4-基]丙酸將200mg(5.0mmol，4.2eq)氫氧化鈉加入到525mg(1.19mmol，1eq)3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-甲氧基聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯的6ml四氫呋喃/甲醇混合物(8/2)溶液中。將上述反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。用水對上述反應(yīng)介質(zhì)進(jìn)行水解、用乙酸溶液對其進(jìn)行酸化并且用乙酸乙酯對其進(jìn)行提取。將有機(jī)相合并、用氯化鈉溶液洗滌并且用硫酸鈉對其進(jìn)行干燥。將溶劑蒸出，然后在二氧化硅上對所得殘余油進(jìn)行色譜分離(7/3～1/1庚烷/乙酸乙酯)。在戊烷中對上述所得產(chǎn)品進(jìn)行結(jié)晶，得到216mg為白色粉末形式的3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-甲氧基聯(lián)苯基-4-基]丙酸(m.p.＝100-101℃)。
產(chǎn)率＝42％1H NMR(CDCl3，400MHz)0.87(t，3H)；1.25(m，8H)；1.44(m，2H)；2.76(t，2H)；3.04(t，2H)；3.18(q，2H)；3.32(s，3H)；3.84(s，3H)；4.53(t，1H)；6.88(s，1H)；6.92(d，1H)；7.19(m，1H)；7.25(d，1H)；7.43-7.46(m，3H)。
實(shí)施例193-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-甲基聯(lián)苯基-4-基]丙酸 a.(4-溴-3-甲基苯基)甲醇將284mg(12.9mmol，3eq)硼氫化鋰加入到1.0g(4.3mmol，1eq)3-甲基-4-溴苯甲酸甲酯的10ml四氫呋喃溶液中。在60℃下將上述反應(yīng)混合物攪拌12小時(shí)。用飽和氯化銨溶液對上述反應(yīng)介質(zhì)進(jìn)行水解并且用乙酸乙酯對其進(jìn)行提取。將有機(jī)相合并、用氯化鈉溶液洗滌并且用硫酸鈉對其進(jìn)行干燥。得到900mg為油形式的(4-溴-3-甲基苯基)甲醇，其不需要進(jìn)一步純化即可用于以下反應(yīng)中。
b.4-溴-3-甲基苯甲醛將3.7g(43mmol，10eq)二氧化錳加入到900mg(4.3mmol，1eq)(4-溴-3-甲基苯基)甲醇的8mL二氯甲烷溶液中。在室溫下將上述反應(yīng)混合物攪拌12小時(shí)。將固體濾出并且將溶劑蒸出。得到900mg為油形式的4-溴-3-甲基苯甲醛，其不需要進(jìn)一步純化即可用于以下反應(yīng)中。
c.(E)-3-(4-溴-3-甲基苯基)丙烯酸甲酯將2.1g(6.45mmol，1.5eq)甲基三苯基亞膦基乙酸酯加入到900mg 4-溴-3-甲基苯甲醛的5ml甲苯溶液中。在90℃下將上述反應(yīng)混合物加熱1小時(shí)。將溶劑蒸出，并且在硅膠上對所得殘余油進(jìn)行色譜分離(8/2庚烷/乙酸乙酯)。得到610mg為油形式的(E)-3-(4-溴-3-甲基苯基)丙烯酸甲酯。
a、b和c步驟的產(chǎn)率＝55％。
d.(E)-3-(2-甲基-3′-甲基氨基聯(lián)苯基-4-基)丙烯酸甲酯按照類似于實(shí)施例(18d)的方式，通過使44mg(10mol％)乙酸鈀、136mg(20mol％)二環(huán)己基聯(lián)苯基膦、500mg(1.96mmol，1eq)(E)-3-(4-溴-3-甲基苯基)丙烯酸甲酯和355mg(2.35mmol，1.2eq)3-(甲基氨基)苯基硼酸(制備于實(shí)施例18a中)在4ml二甲基甲酰胺+1ml 2M磷酸鉀溶液中反應(yīng)，得到390mg為油形式的(E)-3-(2-甲基-3’-甲基氨基聯(lián)苯基-4-基)丙烯酸甲酯。產(chǎn)率＝70％。
e.3-(2-甲基-3′-甲基氨基聯(lián)苯基-4-基)丙酸甲酯按照類似于實(shí)施例(18e)的方式，通過使100mg(按重量計(jì)25％)10％鈀-活性炭和390mg(1.39mmol，1eq)(E)-3-(2-甲基-3’-甲基氨基聯(lián)苯基-4-基)丙烯酸甲酯在10ml甲醇中反應(yīng)，得到360mg為油形式的3-(2-甲基-3’-甲基氨基聯(lián)苯基-4-基)丙酸甲酯。產(chǎn)率＝92％f.3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-甲基聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯按照類似于實(shí)施例(18f)的方式，通過使410μL(2.54mmol，2eq)異氰酸庚酯和360mg(1.27mmol，1eq)3-(2-甲基-3’-甲基氨基聯(lián)苯基-4-基)丙酸甲酯在8mL 8/2四氫呋喃/三乙胺混合物中反應(yīng)，得到360mg為油形式的3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-甲基聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯。產(chǎn)率＝66％。
g.3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-甲基聯(lián)苯基-4-基]丙酸將200mg(5.0mmol，4.2eq)氫氧化鈉加入到360mg(0.85mmol，1eq)3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-甲基聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯的6ml四氫呋喃/甲醇混合物(8/2)溶液中。將上述反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。用水對上述反應(yīng)介質(zhì)進(jìn)行水解、用乙酸溶液對其進(jìn)行酸化并且用乙酸乙酯對其進(jìn)行提取。將有機(jī)相合并、用氯化鈉溶液洗滌并且用硫酸鈉對其進(jìn)行干燥。將溶劑蒸出，然后在二氧化硅上對所得殘余油進(jìn)行色譜分離(7/3～1/1庚烷/乙酸乙酯)。得到185mg為油形式的3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-甲基聯(lián)苯基-4-基]丙酸。產(chǎn)率＝53％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)0.87(t，3H)；1.25(m，8H)；1.42(m，2H)；2.28(s，3 H)；2.75(t，2H)；3.00(t，2H)；3.19(q，2H)；3.31(s，3H)；4.42(t，1H)；7.12-7.18(m，3H)；7.24(m，3H)；7.47(t，1H)。
實(shí)施例203-[3′-[1-甲基-3-(3-苯基丙基)脲基]聯(lián)苯基-4-基]丙酸
a.3-{3′-[1-甲基-3-(3-苯基丙基)脲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸乙酯將188μL(1.2mmol，1.5eq)3-苯基丙基異氰酸酯加入到230mg(0.81mmol，1eq)3-(3’-甲基氨基聯(lián)苯基-4-基)丙酸乙酯(制備于實(shí)施例7c中)的10mL 8/2二氯甲烷/三乙胺混合物溶液中。在40℃下將上述反應(yīng)介質(zhì)攪拌12小時(shí)，然后用水對其進(jìn)行水解和用乙酸乙酯對其進(jìn)行提取。將有機(jī)相合并、用氯化鈉溶液洗滌并且用硫酸鈉對其進(jìn)行干燥。將溶劑蒸出并且在硅膠上對所得殘余油進(jìn)行色譜分離(7/3庚烷/乙酸乙酯)。得到348mg為固體形式的3-{3’-[1-甲基-3-(3-苯基丙基)脲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸乙酯。產(chǎn)率＝96％b.3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-甲基聯(lián)苯基-4-基]丙酸將100mg(2.5mmol，3.2eq)氫氧化鈉加入到348mg(0.78mmol，1eq)3-{3’-[1-甲基-3-(3-苯基丙基)脲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸乙酯的6ml四氫呋喃/甲醇混合物(8/2)溶液中。在室溫下將上述反應(yīng)混合物攪拌12小時(shí)。用水對上述反應(yīng)介質(zhì)進(jìn)行水解、用乙酸溶液對其進(jìn)行酸化并且用乙酸乙酯對其進(jìn)行提取。將有機(jī)相合并、用氯化鈉溶液洗滌并且用硫酸鈉對其進(jìn)行干燥。將溶劑蒸出，然后在二氧化硅上對所得殘余油進(jìn)行色譜分離(7/3～1/1庚烷/乙酸乙酯)。得到180mg為發(fā)粘固體形式的3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-甲基聯(lián)苯基-4-基]丙酸。產(chǎn)率＝55％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)1.76-1.82(m，2H)；2.59(t，2H)；2.75(t，2H)；3.04(t，2H)；3.24(q，2H)；3.32(s，3H)；4.44(t，1H)；7.10-7.24(m，6H)；7.33(d，2H)；7.47-7.53(m，5H)。
實(shí)施例21(E)-3-[5′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2′-甲基聯(lián)苯基-4-基]丙烯酸
a.(3-溴-4-甲基苯基)氨基甲酸叔丁酯將57.62g(0.3mol，1eq)3-溴-4-甲基苯胺加入到75.8g(0.344mol，1.15eq)二碳酸二叔丁酯的580mL 2N氫氧化鈉溶液的溶液中。將上述反應(yīng)介質(zhì)回流一小時(shí)并且在室溫下將其攪拌4小時(shí)。對反應(yīng)介質(zhì)進(jìn)行過濾并且用水對所得固體進(jìn)行洗滌，直至濾液為中性為止，然后對其進(jìn)行干燥。得到90.33g為固體形式的(3-溴-4-甲基苯基)氨基甲酸叔丁酯。
粗產(chǎn)率＞100％b.(3-溴-4-甲基苯基)甲基氨基甲酸叔丁酯將1.6g(0.042mol，1.2eq)60％氫化鈉加入到10.0g(0.035mol，1eq)(3-溴-4-甲基苯基)氨基甲酸叔丁酯的150ml二甲基甲酰胺溶液中。在室溫下將上述反應(yīng)介質(zhì)攪拌2小時(shí)，然后將6.2mL(0.099mol，3eq)碘代甲烷加入其中。在室溫下將上述反應(yīng)混合物攪拌20小時(shí)，然后在水中對其進(jìn)行水解并且用乙酸乙酯對其進(jìn)行提取。將有機(jī)相合并、用水洗滌并且用硫酸鈉對其進(jìn)行干燥。將溶劑蒸出，得到10.4g(3-溴-4-甲基苯基)甲基氨基甲酸叔丁酯。產(chǎn)率＝100％c.(3-溴-4-甲基苯基)甲胺在13.5mL(0.173mol，5eq)三氟乙酸存在下，將10.4g(0.035mol，1eq)(3-溴-4-甲基苯基)甲基氨基甲酸叔丁酯的25mL二氯甲烷溶液在室溫下攪拌30小時(shí)。在水中對上述反應(yīng)介質(zhì)進(jìn)行水解、用1N氫氧化鈉溶液將其堿化至pH8～9并且用二氯甲烷對其進(jìn)行提取。將有機(jī)相合并并且用硫酸鈉對其進(jìn)行干燥。將溶劑蒸出，得到6.39g(3-溴-4-甲基苯基)甲胺。產(chǎn)率＝91％。
d.甲基[4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧雜戊硼烷-2-基)苯基]胺按照類似于實(shí)施例(7a)的方式，在650mg(5mol％)二苯基膦二茂鐵二氯化鈀存在下，通過使3.2g(0.016mol，1eq)(3-溴-4-甲基苯基)甲胺、4.06g(0.016mol，1eq)頻哪醇乙硼烷和4.7g(0.048mol，3eq)乙酸鉀在20ml二甲基甲酰胺中在90℃下反應(yīng)8小時(shí)，得到3.28g甲基[4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧雜戊硼烷-2-基)苯基]胺。產(chǎn)率＝83％e.(E)-3-(2’-甲基-5’-甲基氨基聯(lián)苯基-4-基)丙烯酸乙酯按照類似于實(shí)施例(18d)的方式，通過使45mg(5mol％)乙酸鈀、140mg(10mol％)二環(huán)己基聯(lián)苯基膦、1.1g(4.4mmol，1.1eq)4-溴肉桂酸乙酯和1.0g(4.0mmol，1eq)甲基[4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧雜戊硼烷-2-基)苯基]胺在18ml二甲基甲酰胺+3ml 2M磷酸鉀溶液中反應(yīng)，得到805mg為油形式的(E)-3-(2’-甲基-5’-甲基氨基聯(lián)苯基-4-基)丙烯酸乙酯。產(chǎn)率＝68％f.(E)-3-[5′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2′-甲基聯(lián)苯基-4-基]丙烯酸乙酯將660μL(4.0mmol，1.5eq)異氰酸庚酯加入到805mg(2.72mmol，1eq)(E)-3-(2′-甲基-5’-甲基氨基聯(lián)苯基-4-基)丙烯酸乙酯的8mL7/1二氯甲烷/三乙胺混合物溶液中。在50℃下將上述反應(yīng)介質(zhì)攪拌12小時(shí)，然后用水對其進(jìn)行水解和用乙酸乙酯對其進(jìn)行提取。將有機(jī)相合并、用氯化鈉溶液洗滌并且用硫酸鈉對其進(jìn)行干燥。將溶劑蒸出并且在硅膠上對所得殘余油進(jìn)行色譜分離(7/3庚烷/乙酸乙酯)。得到920mg為油形式的(E)-3-[5’-(3-庚基-1-甲基脲基)-2’-甲基聯(lián)苯基-4-基]丙烯酸乙甲酯。產(chǎn)率＝77％。
g.(E)-3-[5′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2′-甲基聯(lián)苯基-4-基]丙烯酸按照類似于實(shí)施例(19g)的方式，通過使200mg(5.0mmol，4.7eq)氫氧化鈉和460mg(1.05mmol，1eq)(E)-3-[5’-(3-庚基-1-甲基脲基)-2’-甲基聯(lián)苯基-4-基]丙烯酸乙酯在6ml四氫呋喃/甲醇混合物(8/2)中反應(yīng)，和在二氯甲烷/戊烷混合物中對其進(jìn)行結(jié)晶之后，得到160mg為白色粉末形式的(E)-3-[5’-(3-庚基-1-甲基脲基)-2’-甲基聯(lián)苯基-4-基]丙烯酸。(m.p.＝159℃).產(chǎn)率＝37％1H NMR(CDCl3，400MHz)0.87(t，3H)；1.25(m，8H)；1.43(m，2H)；2.32(s，3H)；3.19(q，2H)；3.30(s，3H)；4.43(t，1H)；6.52-6.56(d，1H)；7.15-7.20(m，2H)；7.33-7.39(m，3H)；7.64(d，2H)；7.83-7.87(d，1H)。
實(shí)施例223-[5′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2′-甲基聯(lián)苯基-4-基]丙酸 a.3-[5′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2′甲基聯(lián)苯基-4-基]丙酸乙酯在氫氣氣氛中，在100mg(按重量計(jì)22％)10％鈀-活性炭存在下，將460mg(E)-3-[5’-(3-庚基-1-甲基脲基)-2’-甲基聯(lián)苯基-4-基]丙烯酸乙酯(制備于步驟21f中)的10ml甲醇溶液在室溫下攪拌12小時(shí)。將鈀濾出并且將溶劑蒸出。所得油可以直接用于以下步驟中。
b.3-[5′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2′-甲基聯(lián)苯基-4-基]丙酸按照類似于實(shí)施例(19g)的方式，通過使200mg(5.0mmol，4.7eq)氫氧化鈉、以上獲得的油(3-[5’-(3-庚基-1-甲基脲基)-2’-甲基聯(lián)苯基-4-基]丙酸乙酯)在6ml四氫呋喃/甲醇混合物(8/2)中反應(yīng)，和在戊烷中進(jìn)行結(jié)晶之后，得到170mg為白色粉末形式的3-[5’-(3-庚基-1-甲基脲基)-2’-甲基聯(lián)苯基-4-基]丙酸。(m.p.＝104℃)。步驟a和b的產(chǎn)率＝39％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)0.87(t，3H)；1.28(m，8H)；1.42(m，2H)；2.30(s，3H)；2.76(t，2H)；3.05(t，2H)；3.18(q，2H)；3.28(s，3H)；4.44(t，1H)；7.12-7.15(m，2H)；7.24-7.32(m，5H)。
實(shí)施例23(E)-3-[3-氟-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙烯酸
按照類似于實(shí)施例(19g)的方式，通過使200mg(5.0mmol，4.7eq)氫氧化鈉、210mg(0.51mmol，1eq)(E)-3-[3-氟-3’-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙烯酸甲酯(制備于實(shí)施例3b中)在6ml四氫呋喃/甲醇混合物(8/2)中反應(yīng)，和在戊烷中對其進(jìn)行結(jié)晶之后，得到165mg為白色粉末形式的(E)-3-[3-氟-3’-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙烯酸。(m.p.＝148-149℃).產(chǎn)率＝81％1H NMR(CDCl3，400MHz)0.87(t，3H)；1.25(m，8H)；1.44(m，2H)；3.21(q，2H)；3.35(s，3H)；4.40(t，1H)；6.61-6.66(d，1H)；7.30-7.33(m，3H)；7.36-7.38(m，3H)；7.52-7.55(t，1H)；7.94-7.98(d，1H)。
實(shí)施例24(E)-3-[2-芐氧基-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙烯酸 a.3-芐氧基-4-碘苯甲酸甲酯在5.0g碳酸鉀存在下，將2.35mL(19.78mmol，1.1eq)芐基溴加入到5.0g(17.98mmol，1eq)3-羥基-4-碘苯甲酸甲酯的30ml甲基乙基酮溶液中。在60℃下將上述反應(yīng)介質(zhì)加熱5小時(shí)，然后用水對其進(jìn)行水解和用乙酸乙酯對其進(jìn)行提取。將有機(jī)相合并并且將溶劑蒸出。得到6.9g為油形式的3-芐氧基-4-碘苯甲酸甲酯，其不需要進(jìn)一步純化即可用于以下反應(yīng)中。
b.(3-芐氧基-4-碘苯基)甲醇將1.18g(54mmol，3eq)硼氫化鋰加入到6.9g 3-芐氧基-4-碘苯甲酸甲酯的30ml四氫呋喃溶液中。在60℃下將上述反應(yīng)介質(zhì)加熱12小時(shí)，然后用氯化銨溶液對其進(jìn)行水解和用乙酸乙酯對其進(jìn)行提取。將有機(jī)相合并并且將溶劑蒸出。得到6.5g為油形式的(3-芐氧基-4-碘苯基)甲醇，其不需要進(jìn)一步純化即可用于以下反應(yīng)中。
c.3-芐氧基-4-碘苯甲醛將7.8g(90mmol，5eq)二氧化錳加入到6.5g(3-芐氧基-4-碘苯基)甲醇的50mL二氯甲烷溶液中。在室溫下將上述反應(yīng)介質(zhì)攪拌12小時(shí)。
將固體濾出并且將溶劑蒸出。在硅膠上對所得油殘余油進(jìn)行色譜分離(8/2庚烷/乙酸乙酯)，然后在戊烷中對其進(jìn)行結(jié)晶。得到3.25g為固體形式的3-芐氧基-4-碘苯甲醛。a、b和c三步驟的產(chǎn)率＝54％。
d.(E)-3-(3-芐氧基-4-碘苯基)丙烯酸甲酯將5.0g(14.95mmol，1.8eq)甲基三苯基亞膦基乙酸酯加入到3.25g(8.2mmol，1eq)3-芐氧基-4-碘苯甲醛的15ml甲苯溶液中。在90℃下將上述反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。將溶劑蒸出，然后在硅膠上對所得殘余油進(jìn)行色譜分離(8/2庚烷/乙酸乙酯)并且在二氯甲烷/庚烷中對其進(jìn)行重結(jié)晶。得到2.59g為固體形式的(E)-3-(3-芐氧基-4-碘苯基)丙烯酸甲酯。產(chǎn)率＝68％e.(E)-3-[2-芐氧基-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙烯酸甲酯按照類似于實(shí)施例(18d)的方式，通過使50mg(10mol％)乙酸鈀、180mg(20mol％)二環(huán)己基聯(lián)苯基膦、1.0g(2.53mmol，1eq)(E)-3-(3-芐氧基-4-碘苯基)丙烯酸甲酯和1.0g(2.79mmol，1.1eq)3-庚基-1-甲基-1-[3-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧雜戊硼烷-2-基)苯基]脲(制備于實(shí)施例1e中)在8ml二甲基甲酰胺+2ml 2M磷酸鉀溶液中反應(yīng)，得到980mg為油形式的(E)-3-[2-芐氧基-3’-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙烯酸甲酯。
產(chǎn)率＝75％f.(E)-3-[2-芐氧基-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙烯酸按照類似于實(shí)施例(19g)的方式，通過使200mg(5.0mmol，12.8eq)氫氧化鈉和200mg(0.39mmol，1eq)(E)-3-[2-芐氧基-3’-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙烯酸甲酯在6ml四氫呋喃/甲醇混合物(8/2)中反應(yīng)，和在戊烷中對其進(jìn)行結(jié)晶之后，得到125mg為白色粉末形式的(E)-3-[2-芐氧基-3’-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙烯酸(m.p.＝115～116℃)。產(chǎn)率＝64％1HNMR(CDCl3，400MHz)0.86(t，3H)；1.26(m，8H)；1.38(m，2H)；3.12(q，2H)；3.24(s，3H)；4.41(t，1H)；5.16(s，2H)；6.48-6.52(d，1H)；7.23-7.53(m，12H)；7.79-7.83(d，1H)。
實(shí)施例253-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-丙氧基聯(lián)苯基-4-基]丙酸 a.3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-丙氧基聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯在200mg(1.45mmol，2.2eq)碳酸鉀存在下，將100μL(1.0mmol，1.5eq)1-碘丙烷加入到285mg(0.67mmol，1eq)3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-羥基聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯(制備于實(shí)施例15f中)的6 ml甲基乙基酮溶液中。在60℃下將上述反應(yīng)介質(zhì)加熱16小時(shí)。將固體濾出并且將溶劑蒸出。得到油形式的3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-丙氧基聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯，其不需要進(jìn)一步純化即可用于以下反應(yīng)中。
b.3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-丙氧基聯(lián)苯基-4-基]丙酸按照類似于實(shí)施例(19g)的方式，通過使200mg(5.0mmol，～8eq)氫氧化鈉和制備于先前步驟中的3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-丙氧基聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯在6ml四氫呋喃/甲醇混合物(8/2)中反應(yīng)，和在戊烷中對其進(jìn)行結(jié)晶之后，得到180mg為白色粉末形式的3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-丙氧基聯(lián)苯基-4-基]丙酸(m.p.＝79～80℃)。步驟b和c的產(chǎn)率＝59％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)0.87(t，3H)；0.98(t，3H)；1.23-1.29(m，8H)；1.41(m，2H)；1.72-1.79(m，2H)；2.75(t，2H)；3.02(t，2H)；3.17(q，2H)；3.30(s，3H)；3.96(t，2H)；4.43(t，1H)；6.86(s，1H)；6.90(d，1H)；7.19(d，1H)；7.26(d，1H)；7.42-7.49(m，3H)。
實(shí)施例263-[2-丁氧基-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸 a.3-[2-丁氧基-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯按照類似于實(shí)施例(25a)的方式，在200mg碳酸鉀存在下，通過使114μL(1.0mmol，1.5eq)1-碘丁烷和285mg(0.67mmol，1eq)3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-羥基聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯(制備于實(shí)施例15f中)在6ml甲基乙基酮中反應(yīng)，得到為油形式的3-[2-丁氧基-3’-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯，其不需要進(jìn)一步純化即可用于以下反應(yīng)中。
b.3-[2-丁氧基-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸按照類似于實(shí)施例(19g)的方式，通過使200mg(5.0mmol，～8eq)氫氧化鈉和制備于先前步驟中的3-[2-丁氧基-3’-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯在6ml四氫呋喃/甲醇混合物(8/2)中反應(yīng)，和在戊烷中對其進(jìn)行結(jié)晶之后，得到200mg為白色粉末形式的3-[2-丁氧基-3’-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸(m.p.＝77～78℃)。步驟a和b的產(chǎn)率＝64％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)0.87(t，3H)；0.93(t，3H)；1.24(m，8H)；1.38-1.46(m，4H)；1.69-1.76(m，2H)；2.75(t，2H)；3.02(t，2H)；3.17(q，2H)；3.31(s，3H)；3.99(t，2H)；4.43(t，1H)；6.87(s，1H)；6.90(d，1H)；7.19(d，1H)；7.26(d，1H)；7.44-7.49(m，3H)。
實(shí)施例27(E)-3-[3′-(1-乙基-3-庚基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙烯酸 a.N-(3-溴苯基)乙酰胺在1.07L(7.67mol，1.1eq)三乙胺和25.6g(0.209mol，0.03eq)4-(二甲基氨基)吡啶存在下，將691mL乙酸酐加入到冷卻至10℃的1200g(6.976mol，1eq)3-溴苯胺的6L二氯甲烷溶液中。在室溫下將上述反應(yīng)介質(zhì)攪拌4小時(shí)，然后用850mL 1N鹽酸溶液對其進(jìn)行水解，通過放置使各相分離。所得有機(jī)相用0.5N鹽酸溶液洗滌，然后用水洗滌，并且將溶劑蒸發(fā)。在二異丙醚/庚烷中對其進(jìn)行重結(jié)晶之后，得到1506.1g為固體形式的N-(3-溴苯基)乙酰胺。產(chǎn)率＝100％b.N-(3-溴苯基)-N-乙基乙酰胺在1.5ml二甲基甲酰胺存在下，將820mg(20.5mmol，1.1eq)60％氫化鈉加入到4.0g(18.7mmol，1eq)N-(3-溴苯基)乙酰胺和1.80mL(22.4mmol，1.2eq)乙基碘的15ml四氫呋喃溶液中。在室溫下將上述反應(yīng)介質(zhì)攪拌12小時(shí)，然后用水對其進(jìn)行水解和用乙酸乙酯對其進(jìn)行提取。將有機(jī)相合并、用氯化鈉溶液洗滌并且用硫酸鈉對其進(jìn)行干燥。將溶劑蒸出，得到為油形式的N-(3-溴苯基)-N-乙基乙酰胺，其不需要進(jìn)一步純化即可用于以下反應(yīng)中。
c.(3-溴苯基)乙胺將10ml 2.5M氫氧化鉀溶液加入到N-(3-溴苯基)-N-乙基乙酰胺(得自于先前步驟)的10ml乙醇溶液中。將上述反應(yīng)介質(zhì)回流12小時(shí)，然后用水對其進(jìn)行水解和用乙酸乙酯對其進(jìn)行提取。將有機(jī)相合并、用氯化鈉溶液洗滌并且用硫酸鈉對其進(jìn)行干燥。將溶劑蒸出并且在硅膠上對所得殘余油進(jìn)行色譜分離(7/3庚烷/乙酸乙酯)。得到2.3g為油形式的(3-溴苯基)乙胺。兩步的產(chǎn)率＝62％。
d.1-(3-溴苯基)-1-乙基-3-庚基脲按照類似于實(shí)施例(11ac)的方式，通過使1.6mL(10mmol，2eq)異氰酸庚酯和1.0g(5.0mmol，1eq)(3-溴苯基)乙胺反應(yīng)，得到1.6g1-(3-溴苯基)-1-乙基-3-庚基脲。產(chǎn)率＝94％。
e.1-乙基-1-(4’-甲?；?lián)苯基-3-基)-3-庚基脲將135mg(5mol％)四(三苯基膦)化鈀加入到800mg(2.34mmol，1eq)1-(3-溴苯基)-1-乙基-3-庚基脲和460mg(3.0mmol，1.3eq)4-甲酰基苯基硼酸的10mL二甲基甲酰胺和2M磷酸鉀溶液混合物(8/2)溶液中。在90℃下將上述反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)。通過加入50mL水終止反應(yīng)，并且然后用乙酸乙酯對其進(jìn)行提取。將有機(jī)相合并并且用硫酸鈉對其進(jìn)行干燥。將溶劑蒸發(fā)，然后在硅膠上對所得殘余物進(jìn)行色譜分離(70/30庚烷/乙酸乙酯)。得到740mg為油形式的1-乙基-1-(4’-甲?；?lián)苯基-3-基)-3-庚基脲。產(chǎn)率＝86％f.(E)-3-[3′-(1-乙基-3-庚基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙烯酸甲酯將1.0g(3mmol，1.5eq)甲基三苯基亞膦基乙酸酯加入到740mg(2.02mmol，1eq)1-乙基-1-(4’-甲酰基聯(lián)苯基-3-基)-3-庚基脲的8ml甲苯溶液中。在90℃下將上述反應(yīng)混合物加熱1小時(shí)。將溶劑蒸出，然后在硅膠上對所得殘余油進(jìn)行色譜分離(8/2庚烷/乙酸乙酯)。得到775mg為灰白色固體形式的(E)-3-[3’-(3-乙基-3-庚基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙烯酸甲酯。產(chǎn)率＝91％。
g.(E)-3-[3′-(1-乙基-3-庚基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙烯酸按照類似于實(shí)施例(19g)的方式，通過使400mg(10mmol，5.5eq)氫氧化鈉和775mg(1.83mmol，1eq)(E)-3-[3’-(1-乙基-3-庚基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙烯酸甲酯在15ml四氫呋喃/甲醇混合物(8/2)中反應(yīng)，和在二氯甲烷/庚烷中對其進(jìn)行結(jié)晶之后，得到580mg為白色粉末形式的(E)-3-[3’-(1-乙基-3-庚基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙烯酸(m.p.＝116℃)。產(chǎn)率＝77％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)0.87(t，3H)；1.16(t，3H)；1.24(m，8H)；1.42(m，2H)；3.19(m，2H)；3.82(m，2H)；4.21(m，1H)；6.52-6.56(d，1H)；7.26(m，2H)；7.50-7.66(m，6H)；7.83-7.87(d，1H)。
實(shí)施例28(E)-3-[3′-(3-庚基-1-丙基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙烯酸 a.N-(3-溴苯基)-N-丙基乙酰胺按照類似于實(shí)施例(27b)的方式，在1.5ml二甲基甲酰胺存在下，通過使820mg(20.5mmol，1.1eq)60％氫化鈉、4.0g(18.7mmol，1eq)N-(3-溴苯基)乙酰胺(制備于實(shí)施例27a中)和2.20mL(22.4mmol，1.2eq)1-碘丙烷在15ml四氫呋喃中反應(yīng)，得到為油形式的N-(3-溴苯基)-N-丙基乙酰胺，其不需要進(jìn)一步純化即可用于以下反應(yīng)中。
b.(3-溴苯基)丙胺按照類似于實(shí)施例(27c)的方式，通過使10mL 2.5M氫氧化鉀溶液和N-(3-溴苯基)-N-丙基乙酰胺(得自于先前步驟)在10mL乙醇中反應(yīng)，得到2.0g為油形式的(3-溴苯基)丙胺。步驟a和b的產(chǎn)率＝50％。
c.1-(3-溴苯基)-3-丙基-3-庚基脲按照類似于實(shí)施例(11a)的方式，通過使1.6mL(10mmol，2.1eq)異氰酸庚酯和1.0g(4.7mmol，1eq)(3-溴苯基)丙胺反應(yīng)，得到1.45g1-(3-溴苯基)-1-丙基-3-庚基脲。產(chǎn)率＝90％。
d.1-丙基-1-(4’-甲?；?lián)苯基-3-基)-3-庚基脲將135mg(5mol％)四(三苯膦)化鈀加入到830mg(2.34mmol，1eq)1-(3-溴苯基)-1-丙基-3-庚基脲和460mg(3.0mmol，1.3eq)4-甲?；交鹚岬?0mL二甲基甲酰胺和2M磷酸鉀溶液的混合物(8/2)溶液中。在90℃下將上述反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)。通過加入50mL水終止反應(yīng)，并且然后用乙酸乙酯對其進(jìn)行提取。將有機(jī)相合并并且用硫酸鈉對其進(jìn)行干燥。將溶劑蒸發(fā)，然后在硅膠上對所得殘余物進(jìn)行色譜分離(70/30庚烷/乙酸乙酯)。得到735mg為油形式的1-丙基-1-(4’-甲?；?lián)苯基-3-基)-3-庚基脲。產(chǎn)率＝82％。
e.(E)-3-[3′-(1-丙基-3-庚基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙烯酸甲酯按照類似于實(shí)施例(27f)的方式，通過使1.0g(3mmol，1.5eq)甲基三苯基亞膦基乙酸酯和735mg(1.93mmol，1eq)1-丙基-1-(4’-甲?；?lián)苯基-3-基)-3-庚基脲在8ml甲苯中反應(yīng)，得到680mg為灰白色固體形式的(E)-3-[3’-(1-丙基-3-庚基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙烯酸甲酯。產(chǎn)率＝81％。
f.(E)-3-[3’-(1-丙基-3-庚基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙烯酸按照類似于實(shí)施例(19g)的方式，通過使400mg(10mmol，6.4eq)氫氧化鈉和680mg(1.55mmol，1eq)(E)-3-[3’-(1-丙基-3-庚基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙烯酸甲酯在15ml四氫呋喃/甲醇混合物(8/2)中反應(yīng)，和在二氯甲烷/庚烷中對其進(jìn)行結(jié)晶之后，得到560mg為白色粉末形式的(E)-3-[3’-(1-丙基-3-庚基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙烯酸(m.p.＝126℃)。產(chǎn)率＝85％1H NMR(CDCl3，400MHz)0.87(t，3H)；0.92(t，3H)；1.24(m，8H)；1.40-1.45(m，2H)；1.53-1.63(m，2H)；3.19(m，2H)；3.71(m，2H)；4.22(m，1H)；6.52-6.56(d，1H)；7.26(m，2H)；7.50-7.69(m，6H)；7.83-7.87(d，1H)。
實(shí)施例29(E)-3-[3，5-二氟-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙烯酸 a.4-溴-2，6-二氟苯甲醛將0.7g(7.7mmol，10eq)二氧化錳加入到1.0g(0.77mmol，1eq)2，6-二氟-4-溴苯甲醇的15ml二氯甲烷溶液中。在室溫下將上述反應(yīng)介質(zhì)攪拌48小時(shí)。
將固體濾出并且將溶劑蒸出。在硅膠上對所得殘余油進(jìn)行色譜分離(8/2庚烷/乙酸乙酯)，得到760mg 4-溴-2，6-二氟苯甲醛。產(chǎn)率＝76％。
b.3-(4-溴-2，6-二氟苯基)丙烯酸甲酯按照類似于實(shí)施例(3a)的方式，通過使1.7g(5.15mmol，1.5eq)甲基三苯基亞膦基乙酸酯和760mg(3.44mmol，1eq)4-溴-2，6-二氟苯甲醛在15ml甲苯中反應(yīng)，得到550mg為固體形式的3-(4-溴-2，6-二氟苯基)丙烯酸甲酯。產(chǎn)率＝57％。
c.(E)-3-[3，5-二氟-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙烯酸甲酯按照類似于實(shí)施例(1f)的方式，通過使550mg(1.98mmol，1eq)3-(4-溴-2，6-二氟苯基)丙烯酸甲酯、965mg(2.58mmol，1.3eq)3-庚基-1-甲基-1-[3-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧雜戊硼烷-2-基)苯基]脲(制備于實(shí)施例1e中)和100mg(5mol％)四(三苯基膦)化鈀在10mL二甲基甲酰胺和2M磷酸鉀溶液的6/1混合物的溶液中反應(yīng)，得到630mg為油形式的(E)-3-[3，5-二氟-3’-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙烯酸甲酯。產(chǎn)率＝72％d.(E)-3-[3，5-二氟-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙烯酸按照類似于實(shí)施例(19g)的方式，通過使400mg(10mmol，7.0eq)氫氧化鈉和630mg(1.41mmol，1eq)(E)-3-[3，5-二氟-3’-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙烯酸甲酯在15ml四氫呋喃/甲醇混合物(8/2)中反應(yīng)，和在二氯甲烷/庚烷中對其進(jìn)行結(jié)晶之后，得到450mg為白色粉末形式的(E)-3-[3，5-二氟-3’-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙烯酸(m.p.＝136℃)。產(chǎn)率＝74％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)0.86(m，3H)；1.25(m，8H)；1.44(m，2H)；3.21(m，2H)；3.34(s，3H)；4.37(m，1H)；6.80-6.86(d，1H)；7.20-7.23(d，2H)；7.34(d，1H)；7.50-7.57(m，3H)；7.88-7.94(d，1H)。
實(shí)施例303-[3′-(1-乙基-3-庚基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸 在氫氣氣氛中，在200mg(按重量計(jì)50％)10％鈀-活性炭存在下，在室溫下將400mg(0.98mmol，1eq)(E)-3-[3’-(1-乙基-3-庚基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙烯酸(制備于實(shí)施例27g中)在10ml乙酸乙酯中，在0.2ml甲醇存在下攪拌4小時(shí)。將上述反應(yīng)介質(zhì)濾過硅藻土，然后將其蒸干。在乙醚/戊烷中對其進(jìn)行結(jié)晶之后，得到265mg為白色粉末形式的3-[3’-(1-乙基-3-庚基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸(m.p.＝70℃)。產(chǎn)率＝66％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)0.86(t，3H)；1.15(t，3H)；1.23(m，8H)；1.42(m，2H)；2.75(t，2H)；3.05(t，2H)；3.17(m，2H)；3.79(q，2H)；4.22(t，1H)；7.19(d，1H)；7.34(d，2H)；7.45-7.57(m，5H)。
實(shí)施例313-[3′-(3-庚基-1-丙基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸 按照類似于實(shí)施例(18e)的方式，在0.2ml甲醇存在下，通過使400mg(0.95mmol，1eq)(E)-3-[3’-(1-丙基-3-庚基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙烯酸(制備于實(shí)施例28f中)和200mg(按重量計(jì)50％)10％鈀-活性炭在10ml乙酸乙酯中反應(yīng)，得到250mg為白色粉末形式的3-[3’-(1-丙基-3-庚基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸(m.p.＝79℃)。產(chǎn)率＝63％1H NMR(CDCl3，400MHz)0.86(t，3H)；0.90(t，3H)；1.23(m，8H)；1.41(m，2H)；1.51-1.61(m，2H)；2.75(t，2H)；3.05(t，2H)；3.17(m，2H)；3.99(m，2H)；4.23(m，1H)；7.19(d，1H)；7.34(d，2H)；7.44-7.55(m，5H)。
實(shí)施例323-[3，5-二氟-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸
按照類似于實(shí)施例(18e)的方式，在0.2ml甲醇存在下，通過使300mg(0.69mmol，1eq)(E)-3-[3，5-二氟-3’-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙烯酸(制備于實(shí)施例29d中)和200mg(按重量計(jì)67％)10％鈀-活性炭在10ml乙酸乙酯中反應(yīng)，得到130mg為白色粉末形式的3-[3，5-二氟-3’-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸(m.p.＝86℃)。產(chǎn)率＝44％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)0.86(t，3H)；1.24(m，8H)；1.43(m，2H)；2.72(t，2H)；3.08(t，2H)；3.19(q，2H)；3.33(s，3H)；4.38(t，1H)；7.11(d，2H)；7.30(s，1H)；7.45(s，1H)；7.47-7.54(m，2H)。
實(shí)施例333-{3′-[3-(4-丁氧基苯基)-1-甲基脲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸 a.3-{3′-[3-(4-丁氧基苯基)-1-甲基脲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸乙酯按照類似于實(shí)施例(5a)的方式，通過微波使574μl(3.17mmol，3eq)4-丁氧基苯基異氰酸酯和300mg(1.06mmol，1eq)3-(3’-甲基氨基聯(lián)苯基-4-基)丙酸乙酯在100℃下反應(yīng)15分鐘，得到490mg為白色固體形式的3-{3’-[3-(4-丁氧基苯基)-1-甲基脲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸乙酯。產(chǎn)率＝97％。
b.3-{3′-[3-(4-丁氧基苯基)-1-甲基脲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸按照類似于實(shí)施例(19g)的方式，通過使200mg(5.0mmol，4.8eq)氫氧化鈉和490mg(1.03mmol，1eq)3-{3’-[3-(4-丁氧基苯基)-1-甲基脲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸乙酯在6ml四氫呋喃/甲醇混合物(8/2)中反應(yīng)，和在乙酸乙酯/庚烷中對其進(jìn)行重結(jié)晶之后，得到330mg為白色晶體形式的3-{3’-[3-(4-丁氧基苯基)-1-甲基脲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸。(m.p.＝165℃)。產(chǎn)率＝71％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)0.95(t，3H)；1.43-1.48(m，2H)；1.68-1.75(m，2H)；2.73(t，2H)；3.01(t，2H)；3.37(s，3H)；3.89(t，2H)；6.18(s，1H)；6.77(d，2H)；7.16(d，2H)；7.29-7.32(m，3H)；7.51-7.56(m，5H)。
實(shí)施例343-{3′-[3-(4-丁氧基苯基)-1-乙基脲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸 a.(E)-3-[4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧雜戊硼烷-2-基)苯基]丙烯酸乙酯按照類似于實(shí)施例(1e)的方式，在980mg(5mol％)二苯基膦二茂鐵二氯化鈀存在下，使7.0g(27mmol，1eq)4-溴肉桂酸乙酯、8.0g(81mmol，3eq)乙酸鉀和8.3g(33mmol，1.2eq)頻哪醇乙硼烷在50ml二甲基甲酰胺中反應(yīng)，得到8.0g為油形式的(E)-3-[4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧雜戊硼烷-2-基)苯基]丙烯酸乙酯。產(chǎn)率＝98％b.3-[4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧雜戊硼烷-2-基)苯基]丙酸乙酯按照類似于實(shí)施例(18e)的方式，通過使400mg(按重量計(jì)5％)10％鈀-活性炭和8.0g(1.39mmol，1eq)(E)-3-[4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧雜戊硼烷-2-基)苯基]丙烯酸乙酯在30ml甲醇中反應(yīng)，得到7.8g為無色油形式的3-[4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧雜戊硼烷-2-基)苯基]丙酸乙酯。產(chǎn)率＝96％c.3-(3’-乙基氨基聯(lián)苯基-4-基)丙酸乙酯按照類似于實(shí)施例(1f)的方式，通過使1.5g(4.93mmol，1eq)3-[4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧雜戊硼烷-2-基)苯基]丙酸乙酯、1.28g(6.41mmol，1.3eq)(3-溴苯基)乙胺(制備于實(shí)施例27c中)和280mg(5mol％)四(三苯基膦)-鈀在15mL二甲基甲酰胺和2M磷酸鉀溶液6/1混合物中反應(yīng)，和在戊烷中對其進(jìn)行結(jié)晶之后，得到700mg為白色固體形式的(3-(3’-乙基氨基聯(lián)苯基-4-基)丙酸乙酯。產(chǎn)率＝48％。
d.3-{3′-[3-(4-丁氧基苯基)-1-乙基脲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸乙酯按照類似于實(shí)施例(11a)的方式，使543μl(3.0mmol，3eq)4-丁氧基苯基異氰酸酯和300mg(1.0mmol，1eq)3-(3’-甲基氨基聯(lián)苯基-4-基)丙酸乙酯反應(yīng)，得到460mg為無色油形式的3-{3’-[3-(4-丁氧基苯基)-1-乙基脲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸乙酯。產(chǎn)率＝94％。
e.3-{3′-[3-(4-丁氧基苯基)-1-乙基脲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸按照類似于實(shí)施例(19g)的方式，通過使200mg(5.0mmol，4.8eq)氫氧化鈉和460mg(0.94mmol，1eq)3-{3’-[3-(4-丁氧基苯基)-1-乙基脲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸乙酯在6ml四氫呋喃/甲醇混合物(8/2)中反應(yīng)，和在戊烷中對其進(jìn)行重結(jié)晶之后，得到118mg為白色粉末形式的3-{3’-[3-(4-丁氧基苯基)-1-乙基脲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸(m.p.＝102～103℃)。產(chǎn)率＝27％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)0.94(t，3H)；1.19(t，3H)；1.40-1.50(m，2H)；1.68-1.75(m，2H)；2.72(t，2H)；3.02(t，2H)；3.82(m，2H)；3.89(t，2H)；6.02(s，1H)；6.77(d，2H)；7.16(d，2H)；7.27-7.32(m，3H)；7.51-7.58(m，5H)。
實(shí)施例353-[2-環(huán)丙基甲氧基-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸
a.3-[2-環(huán)丙基甲氧基-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯按照類似于實(shí)施例(25a)的方式，在500mg(3.61mmol，3eq)碳酸鉀存在下，通過使170μL(1.75mmol，1.5eq)甲基環(huán)丙基溴化物和500mg(1.17mmol，1eq)3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-羥基聯(lián)苯基-4-基]丙酸酯甲酯(制備于實(shí)施例15f中)在10ml甲基乙基酮中反應(yīng)，得到為油形式的3-[2-環(huán)丙基甲氧基-3’-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯，其不需要進(jìn)一步純化即可用于以下反應(yīng)中。
b.3-[2-環(huán)丙基甲氧基-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸按照類似于實(shí)施例(19g)的方式，通過使400mg(10.0mmol，4.8eq)氫氧化鈉和在先前步驟中獲得的3-[2-環(huán)丙基甲氧基-3’-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯在10ml四氫呋喃/甲醇混合物(8/2)中反應(yīng)，和在戊烷中對其進(jìn)行結(jié)晶之后，得到426mg為白色粉末形式的3-[2-環(huán)丙基甲氧基-3’-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸(m.p.＝64℃)。兩步的產(chǎn)率＝78％。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)0.29(m，2H)；0.51(m，2H)；0.85(t，3H)；1.17-1.21(m，8H)；1.37(m，2H)；2.57(t，2H)；2.84(t，2H)；2.99(m，2H)；3.18(s，3H)；3.86(d，2H)；5.92(t，1H)；6.88(d，1H)；6.97(s，1H)；7.17(d，1H)；7.24(d，1H)；7.38-7.43(m，3H)。
實(shí)施例363-[2-乙氧基-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸 a.3-[2-乙氧基-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯按照類似于實(shí)施例(25a)的方式，在500mg(3.61mmol，4.4eq)碳酸鉀存在下，通過使200μL(2.46mmol，3eq)1-碘乙烷和350mg(0.82mmol，1eq)3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-羥基聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯(制備于實(shí)施例15f中)在6ml甲基乙基酮中在80℃下反應(yīng)5小時(shí)，得到油形式的3-[2-乙氧基-3’-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯，其不需要進(jìn)一步純化即可用于以下反應(yīng)中。
b.3-[2-乙氧基-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸按照類似于實(shí)施例(19g)的方式，通過使400mg(10.0mmol，4.8eq)氫氧化鈉和在先前步驟中獲得的3-[2-乙氧基-3’-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯在10ml四氫呋喃/甲醇混合物(8/2)中反應(yīng)，和在戊烷/異丙醚中對其進(jìn)行結(jié)晶之后，得到246mg為白色粉末形式的3-[2-乙氧基-3’-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸(m.p.＝64℃)。兩步的產(chǎn)率＝78％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)0.84(t，3H)；1.22-1.27(m，8H)；1.35(t，3H)；1.40(m，2H)；2.73(t，2H)；3.00(t，2H)；3.16(q，2H)；3.29(s，3H)；4.05(q，2H)；4.44(t，1H)；6.84(s，1H)；6.88(d，1H)；7.17(d，1H)；7.24(d，1H)；7.40-7.47(m，3H)。
實(shí)施例373-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-(3，3，3-三氟丙氧基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸 a.3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-(3，3，3-三氟丙氧基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯按照類似于實(shí)施例(25a)的方式，在500mg(3.61mmol，3eq)碳酸鉀存在下，通過使1.0mL(8.52mmol，7.3eq)1-碘-3，3，3-三氟丙烷和500mg(1.17mmol，1eq)3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-羥基聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯(制備于實(shí)施例15f中)在10ml甲基乙基酮中在80℃下反應(yīng)7天，得到50mg為油形式的3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-(3，3，3-三氟丙氧基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯。產(chǎn)率＝8％。
b.3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-(3，3，3-三氟丙氧基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸按照類似于實(shí)施例(19g)的方式，通過使50mg(1.25mmol，13eq)氫氧化鈉和50mg(0.096mmol，1eq)3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-(3，3，3-三氟丙氧基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯在3ml四氫呋喃/甲醇混合物(8/2)中在室溫下反應(yīng)2小時(shí)，和在戊烷/異丙醚中對其進(jìn)行結(jié)晶之后，得到14mg為白色粉末形式的3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-(3，3，3-三氟丙氧基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸(m.p.＝90℃)。產(chǎn)率＝29％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)0.84(t，3H)；1.21-1.32(m，8H)；1.40(m，2H)；2.53(m，2H)；2.68(t，2H)；2.99(t，2H)；3.15(q，2H)；3.28(s，3H)；4.19(t，2H)；4.36(t，1H)；6.82(s，1H)；6.92(d，1H)；7.17(m，1H)；7.25(m，1H)；7.26-7.42(m，3H)。
實(shí)施例383-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-(4，4，4-三氟丁氧基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸 a.3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-(4，4，4-三氟丁氧基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯按照實(shí)施例(25a)的方式，在500mg(3.61mmol，5.5eq)碳酸鉀存在下，通過使500μL(3.78mmol，5.8eq)1-碘-4，4，4-三氟丁烷和280mg(0.65mmol，1eq)3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-羥基聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯(制備于實(shí)施例15f中)在10ml甲基乙基酮中在80℃下反應(yīng)12小時(shí)，得到油狀3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-(4，4，4-三氟丁氧基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯，其不需要進(jìn)一步純化即可用于以下反應(yīng)中。
b.3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-(4，4，4-三氟丁氧基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸按照類似于實(shí)施例(19g)的方式，通過使400mg(10.0mmol，4.8eq)氫氧化鈉和在先前步驟中獲得的3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-(4，4，4-三氟丁氧基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯在10ml四氫呋喃/甲醇混合物(8/2)中反應(yīng)，和在戊烷中對其進(jìn)行結(jié)晶之后，得到252mg為白色粉末形式的3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-(4，4，4-三氟丁氧基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸(m.p.＝78℃)。兩步的產(chǎn)率＝74％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)0.84(t，3H)；1.21-1.27(m，8H)；1.39(m，2H)；1.95-2.0(m，2H)；2.12-2.17(m，2H)；2.73(t，2H)；3.00(t，2H)；3.15(q，2H)；3.29(s，3H)；4.02(t，2H)；4.39(t，1H)；6.83(s，1H)；6.93(d，1H)；7.18(m，1H)；7.24(d，1H)；7.38(s，1H)；7.43(d，2H)。
實(shí)施例393-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-(3-羥基丙氧基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸
a.3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-(3-羥基丙氧基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯按照類似于實(shí)施例(25a)的方式，在500mg(3.61mmol，5.1eq)碳酸鉀存在下，通過使500μL(5.2mmol，7.4eq)3-碘-1-丙醇和300mg(0.7mmol，1eq)3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-羥基聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯(制備于實(shí)施例15f中)在10ml甲基乙基酮中在80℃下反應(yīng)15小時(shí)，得到270mg為油形式的3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-(3-羥基丙氧基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯。產(chǎn)率＝79％b.3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-(3-羥基丙氧基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸按照類似于實(shí)施例(19g)的方式，通過使400mg(10.0mmol，18eq)氫氧化鈉和270mg(0.55mmol，1eq)3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-(3-羥基丙氧基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯在3ml四氫呋喃/甲醇混合物(8/2)中反應(yīng)，和在乙酸乙酯/庚烷中對其進(jìn)行結(jié)晶之后，得到135mg為白色粉末形式的3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-(3-羥基丙氧基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸(m.p.＝107℃)。產(chǎn)率＝51％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)0.84(t，3H)；1.22-1.27(m，8H)；1.40(m，2H)；1.92-1.98(m，2H)；2.73(t，2H)；3.00(t，2H)；3.15(q，2H)；3.26(s，3H)；3.67(t，2H)；4.15(t，2H)；4.76(t，1H)；6.87(s，1H)；6.92(d，1H)；7.18-7.22(m，2H)；7.35(d，2H)；7.43(t，1H)。
實(shí)施例403-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-(4-羥基丁氧基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸 a.3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-(4-羥基丁氧基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯按照類似于實(shí)施例(25a)的方式，在500mg(3.61mmol，5.1eq)碳酸鉀存在下，通過使500μL(3.45mmol，4.9eq)乙酸4-溴丁酯和300mg(0.7mmol，1eq)3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-羥基聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯(制備于實(shí)施例15f中)在6ml甲基乙基酮中在80℃下反應(yīng)15小時(shí)，得到305mg為油形式的3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-(4-羥基丁氧基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯。產(chǎn)率＝80％b.3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-(4-羥基丁氧基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸按照類似于實(shí)施例(19g)的方式，通過使300mg(7.5mmol，13eq)氫氧化鈉和305mg(0.56mmol，1eq)3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-(4-羥基丁氧基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯在3ml四氫呋喃/甲醇混合物(8/2)中反應(yīng)，得到156mg為蒼白色油形式的3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-(4-羥基丁氧基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸。產(chǎn)率＝57％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)0.84(t，3H)；1.21-1.27(m，8H)；1.38-1.41(m，2H)；1.63-1.68(m，2H)；1.78-1.83(m，2H)；2.71(t，2H)；2.99(t，2H)；3.14(q，2H)；3.28(s，3H)；3.57(t，2H)；4.03(t，2H)；4.63(t，1H)；6.86(s，1H)；6.88(d，1H)；7.17(m，1H)；7.24(d，1H)；7.42-7.46(m，3H).
實(shí)施例413-[2-丁氧基-3′-(1-甲基-3-戊基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸 a.(E)-3-(2-芐氧基-3′-甲基氨基聯(lián)苯基-4-基)丙烯酸甲酯按照類似于實(shí)施例(15e)的方式，通過使130mg(5mol％)乙酸鈀、406mg(10mol％)二環(huán)己基聯(lián)苯基膦、4.6g(11.7mmol，1.0eq)(E)-3-(3-芐氧基-4-碘苯基)丙烯酸甲酯(制備于實(shí)施例15d中)和3.26g(14.0mmol，1.2eq)[3-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧雜戊硼烷-2-基)苯基]胺(制備于實(shí)施例7a中)在20mL二甲基甲酰胺/2M磷酸鉀溶液混合物(6/1)中反應(yīng)，得到4.3g為油形式的(E)-3-[2-芐氧基-3’-甲基氨基聯(lián)苯基-4-基]丙烯酸甲酯。產(chǎn)率＝98％b.(E)-3-[2-芐氧基-3′-(1-甲基-3-戊基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙烯酸甲酯按照類似于實(shí)施例(1d)的方式，通過使600μL(4.6mmol，3.5eq)異氰酸戊酯和500mg(1.33mmol，1eq)(E)-3-(2-芐氧基-3’-甲基氨基聯(lián)苯基-4-基)丙烯酸甲酯反應(yīng)，得到544mg為油形式的(E)-3-[2-芐氧基-3’-(1-甲基-3-戊基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙烯酸甲酯。產(chǎn)率＝84％c.3-[2-羥基-3′-(1-甲基-3-戊基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯按照類似于實(shí)施例(18e)的方式，通過使100mg(按重量計(jì)18％)10％鈀-活性炭和544mg(1.11mmol，1eq)(E)-3-[2-芐氧基-3’-(1-甲基-3-戊基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙烯酸甲酯在10ml甲醇中反應(yīng)，得到530mg為油形式的3-[2-羥基-3’-(1-甲基-3-戊基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯。產(chǎn)率＝97％。
d.3-[2-丁氧基-3′-(1-甲基-3-戊基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯按照類似于實(shí)施例(25a)的方式，在500mg(3.61mmol，2.7eq)碳酸鉀存在下，通過使500μL(4.4mmol，3.3eq)1-碘丁烷和530mg(1.33mmol，1eq)3-[2-羥基-3’-(1-甲基-3-戊基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯在10ml甲基乙基酮中在80℃下反應(yīng)16小時(shí)，得到油形式的3-[2-丁氧基-3’-(1-甲基-3-戊基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯，其不需要進(jìn)一步純化即可使用于下述反應(yīng)。
e.3-[2-丁氧基-3′-(1-甲基-3-戊基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸按照類似于實(shí)施例(25a)的方式，通過使400mg(10mmol，7.5eq)氫氧化鈉和在先前步驟中獲得的3-[2-丁氧基-3’-(1-甲基-3-戊基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯在6ml四氫呋喃/甲醇混合物(8/2)中反應(yīng)，和在戊烷中對其進(jìn)行結(jié)晶之后，得到220mg為白色粉末形式的3-[2-丁氧基-3’-(1-甲基-3-戊基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸(m.p.＝78℃)。兩步的產(chǎn)率＝46％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)0.84(t，3H)；0.91(t，3H)；1.18-1.27(m，4H)；1.36-1.44(m，4H)；1.68-1.72(m，2H)；2.73(t，2H)；3.00(t，2H)；3.15(q，2H)；3.29(s，3H)；3.97(t，2H)；4.41(t，1H)；6.84(s，1H)；6.87(d，1H)；7.17(d，1H)；7.25(d，1H)；7.42-7.46(m，3H)。
實(shí)施例423-[2-芐氧基-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸 a.3-[2-芐氧基-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯按照類似于實(shí)施例(25a)的方式，在500mg(3.61mmol，3.9eq)碳酸鉀存在下，通過使300μL(2.5mmol，2.7eq)芐基溴和400mg(0.93mmol，1eq)3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-羥基聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯(制備于實(shí)施例15f中)在10ml甲基乙基酮中在90℃下反應(yīng)3小時(shí)，得到油形式的3-[2-芐氧基-3’-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯，其不需要進(jìn)一步純化即可使用于下述反應(yīng)。
b.3-[2-芐氧基-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸按照類似于實(shí)施例(19g)的方式，通過使400mg(10mmol，10eq)氫氧化鈉和在先前步驟中獲得的3-[2-芐氧基-3’-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯在10ml四氫呋喃/甲醇混合物(8/2)中反應(yīng)，和在戊烷中對其進(jìn)行結(jié)晶之后，得到305mg為白色粉末形式的3-[2-芐氧基-3’-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸(m.p.＝76℃)。兩步的產(chǎn)率＝65％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)0.83(t，3H)；1.19-1.26(m，8H)；1.30-1.35(m，2H)；2.72(t，2H)；3.00(t，2H)；3.05-3.10(q，2H)；3.20(s，3H)；4.39(t，1H)；5.07(s，2H)；6.92(d，2H)；7.17(d，1H)；7.28-7.33(m，6H)；7.42-7.47(m，3H)。
實(shí)施例433-[2-(3-氟芐氧基)-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸 a.3-[2-(3-氟芐氧基)-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯按照類似于實(shí)施例(25a)的方式，在500mg(3.61mmol，3.9eq)碳酸鉀存在下，通過使300μL(2.4mmol，2.6eq)3-氟芐基溴和400mg(0.93mmol，1eq)3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-羥基聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯(制備于實(shí)施例15f中)在10ml甲基乙基酮中在90℃下反應(yīng)3小時(shí)，得到油形式的3-[2-(3-氟芐氧基)-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯，其不需要進(jìn)一步純化即可用于以下反應(yīng)中。
b.3-[2-(3-氟芐氧基)-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸按照類似于實(shí)施例(19g)的方式，通過使400mg(10mmol，10eq)氫氧化鈉和在先前步驟中獲得的3-[2-(3-氟芐氧基)-3’-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯在10ml四氫呋喃/甲醇混合物(8/2)中反應(yīng)，和在戊烷中對其進(jìn)行結(jié)晶之后，得到305mg為白色粉末形式的3-[2-(3-氟芐氧基)-3’-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸(m.p.＝73℃)。兩步的產(chǎn)率＝68％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)0.83(t，3H)；1.19-1.26(m，8H)；1.31-1.36(m，2H)；2.72(t，2H)；3.00(t，2H)；3.07-3.12(q，2H)；3.23(s，3H)；4.40(t，1H)；5.06(s，2H)；6.90(s，1H)；6.93-7.00(m，3H)；7.08(d，1H)；7.18(d，1H)；7.28(m，2H)；7.44-7.46(m，3H)。
實(shí)施例443-[2-(4-氟芐氧基)-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸 a.3-[2-(4-氟芐氧基)-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯按照類似于實(shí)施例(25a)的方式，在500mg(3.61mmol，3.9eq)碳酸鉀存在下，通過使300μL(2.4mmol，2.6eq)3-氟芐基溴和400mg(0.93mmol，1eq)3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-羥基聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯(制備于實(shí)施例15f中)在10ml甲基乙基酮中在90℃下反應(yīng)3小時(shí)，得到油形式的3-[2-(4-氟芐氧基)-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯，其不需要進(jìn)一步純化即可用于以下反應(yīng)中。
b.3-[2-(4-氟芐氧基)-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸按照類似于實(shí)施例(19g)的方式，通過使400mg(10mmol，10eq)氫氧化鈉和在先前步驟中獲得的3-[2-(4-氟芐氧基)-3’-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯在10ml四氫呋喃/甲醇混合物(8/2)中反應(yīng)，和在戊烷中對其進(jìn)行結(jié)晶之后，得到310mg為白色粉末形式的3-[2-(4-氟芐氧基)-3’-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸(m.p.＝79℃)。兩步的產(chǎn)率＝64％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)0.83(t，3H)；1.19-1.26(m，8H)；1.32-1.36(m，2H)；2.73(t，2H)；3.00(t，2H)；3.07-3.12(q，2H)；3.21(s，3H)；4.38(t，1H)；5.03(s，2H)；6.92(d，2H)；6.99-7.03(m，2H)；7.17(d，1H)；7.27-7.29(m，3H)；7.42-7.45(m，3H)。
實(shí)施例453-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-戊氧基聯(lián)苯基-4-基]丙酸 a.3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-戊氧基聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯按照類似于實(shí)施例(25a)的方式，在500mg(3.61mmol，5.1eq)碳酸鉀存在下，通過使500μL(3.8mmol，5.4eq)1-碘代戊烷和300mg(0.7mmol，1eq)3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-羥基聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯(制備于實(shí)施例15f中)在10ml甲基乙基酮中在80℃下反應(yīng)12小時(shí)，得到油形式的3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-戊氧基聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯，其不需要進(jìn)一步純化即可用于以下反應(yīng)中。
b.3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-戊氧基聯(lián)苯基-4-基]丙酸按照類似于實(shí)施例(19g)的方式，通過使400mg(10mmol，14eq)氫氧化鈉和在先前步驟中獲得的3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-戊氧基聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯在10ml四氫呋喃/甲醇混合物(8/2)中反應(yīng)，和在戊烷中對其進(jìn)行結(jié)晶之后，得到260mg為白色粉末形式的3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-戊氧基聯(lián)苯基-4-基]丙酸(m.p.＝69℃)。兩步的產(chǎn)率＝77％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)0.84(t，3H)；0.88(t，3H)；1.21-1.25(m，8H)；1.32-1.40(m，6H)；1.72(m，2H)；2.73(t，2H)；3.00(t，2H)；3.15(q，2H)；3.29(s，3H)；3.96(t，2H)；4.42(t，1H)；6.84(s，1H)；6.87(d，1H)；7.17(d，1H)；7.24(d，1H)；7.40-7.46(m，3H)。
實(shí)施例463-[3′-(1-甲基-3-戊基脲基)-2-戊氧基聯(lián)苯基-4-基]丙酸 a.1-(3-溴苯基)-1-甲基-3-戊基脲在20mL(0.143mol，0.3eq)三乙胺存在下，將50.0g(0.442mol，1eq)異氰酸戊酯的50mL二氯甲烷溶液加入到82.2g(0.442mol，1eq)和(3-溴苯基)甲胺的250mL二氯甲烷混合物中。將上述反應(yīng)介質(zhì)回流3天，然后在200mL 1N鹽酸溶液中對其進(jìn)行水解和用乙酸乙酯對其進(jìn)行提取。將有機(jī)相合并、用水和氯化鈉洗滌并且對其進(jìn)行蒸發(fā)。得到123g 1-(3-溴苯基)-1-甲基-3-戊基脲。
產(chǎn)率＝93％。
b.3-(1-甲基-3-戊基脲基)苯基硼酸按照類似于實(shí)施例(18a)的方式，通過使123g(0.411mol，1eq)1-(3-溴苯基)-1-甲基-3-戊基脲的1.23L四氫呋喃溶液、150mL(0.452mol，1.1eq)甲基鋰、530mL(0.904mol，2.2eq)1.7 M的叔丁基鋰戊烷溶液和115mL(0.904mol，2.2eq)硼酸三甲酯反應(yīng)，和在硅膠上進(jìn)行色譜純化(50/50庚烷/乙酸乙酯)和在乙酸乙酯/庚烷中進(jìn)行結(jié)晶之后，得到42.0g為淡紅色粉末形式的3-(1-甲基-3-戊基脲基)苯基硼酸。
產(chǎn)率＝39％。
c.(E)-3-[2-芐氧基-3′-(1-甲基-3-戊基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙烯酸甲酯按照類似于實(shí)施例(18d)的方式，通過使17mg(2mol％)乙酸鈀、53mg(4mol％)二環(huán)己基聯(lián)苯基膦、1.5g(3.8mmol，1.0eq)(E)-3-(3-芐氧基-4-碘苯基)丙烯酸甲酯(制備于實(shí)施例24d中)和1.3g(4.94mmol，1.3eq)3-(1-甲基-3-戊基脲基)苯基硼酸在20mL二甲基甲酰胺/2M磷酸鉀溶液混合物(6/1)中反應(yīng)，得到1.54g為油形式的(E)-3-[2-芐氧基-3’-(1-甲基-3-戊基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙烯酸甲酯。產(chǎn)率＝83％d.3-[2-羥基-3′-(1-甲基-3-戊基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯按照類似于實(shí)施例(18e)的方式，通過使400mg(按重量計(jì)26％)10％鈀-活性炭、1.54g(3.16mmol，1eq)(E)-3-[2-芐氧基-3’-(1-甲基-3-戊基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙烯酸甲酯在20ml甲醇和5mL乙酸乙酯中反應(yīng)，和在戊烷中對其進(jìn)行結(jié)晶之后，得到1.1g為固體形式的3-[2-羥基-3’-(1-甲基-3-戊基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯。產(chǎn)率＝87％。
e.3-[3′-(1-甲基-3-戊基脲基)-2-戊氧基聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯按照類似于實(shí)施例(25a)的方式，在500mg(3.61mmol，3.6eq)碳酸鉀存在下，通過使500μL(3.8mmol，3.8eq)1-碘戊烷和400mg(1.0mmol，1eq)3-[2-羥基-3’-(1-甲基-3-戊基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯在10ml甲基乙基酮中在80℃下反應(yīng)12小時(shí)，得到油形式的3-[3’-(1-甲基-3-戊基脲基)-2-戊氧基聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯，其不需要進(jìn)一步純化即可用于以下反應(yīng)中。
f.3-[3′-(1-甲基-3-戊基脲基)-2-戊氧基聯(lián)苯基-4-基]丙酸按照類似于實(shí)施例(19g)的方式，通過使400mg(10mmol，10eq)氫氧化鈉和在先前步驟中獲得的3-[3’-(1-甲基-3-戊基脲基)-2-戊氧基聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯在10ml四氫呋喃/甲醇混合物(8/2)中反應(yīng)，和在戊烷中對其進(jìn)行結(jié)晶之后，得到312mg為白色粉末形式的3-[3’-(1-甲基-3-戊基脲基)-2-戊氧基聯(lián)苯基-4-基]丙酸(m.p.＝83℃)。兩步的產(chǎn)率＝74％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)0.83(t，3H)；0.88(t，3H)；1.19-1.40(m，10H)；1.72(m，2H)；2.73(t，2H)；3.00(t，2H)；3.15(q，2H)；3.29(s，3H)；3.96(t，2H)；4.43(t，1H)；6.84(s，1H)；6.88(d，1H)；7.16(d，1H)；7.24(d，1H)；7.42-7.47(m，3H)。
實(shí)施例473-[2-(2-乙氧基乙氧基)-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸 a.3-[2-(2-乙氧基乙氧基)-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯按照類似于實(shí)施例(25a)的方式，在500mg(3.61mmol，4.4eq)碳酸鉀存在下，通過使500μL(4.43mmol，5.4eq)2-溴乙基乙醚和350mg(0.82mmol，1eq)3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-羥基聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯(制備于實(shí)施例15f中)在10ml甲基乙基酮中在90℃下反應(yīng)12小時(shí)，得到油形式的3-[2-(2-乙氧基乙氧基-3’-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯，其不需要進(jìn)一步純化即可用于以下反應(yīng)中。
b.3-[2-(2-乙氧基乙氧基)-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸按照類似于實(shí)施例(19g)的方式，通過使400mg(10mmol，14eq)氫氧化鈉和在先前步驟中獲得的3-[2-(2-乙氧基乙氧基)-3’-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯在10ml四氫呋喃/甲醇混合物(8/2)中反應(yīng)，和在戊烷和異丙醚中對其進(jìn)行結(jié)晶之后，得到245mg為白色粉末形式的3-[2-(2-乙氧基乙氧基)-3’-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸(m.p.＝63℃)。兩步的產(chǎn)率＝62％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)0.85(t，3H)；1.17(t，3H)；1.21-1.27(m，8H)；1.40(m，2H)；2.73(t，2H)；3.01(t，2H)；3.16(q，2H)；3.29(s，3H)；3.46-3.51(q，2H)；3.70(m，2H)；4.13(m，2H)；4.47(t，1H)；6.87(s，1H)；6.90(d，1H)；7.17(d，1H)；7.24(s，1H)；7.41(t，1H)；7.51(d，2H)。
實(shí)施例483-[2-丁氧基-3′-(1-甲基-3-苯基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸
a.3-羥基-4-碘苯甲酸將21.0g(0.52mol，1.05eq)氫氧化鈉加入到69.1g(0.5mol，1eq)3-羥基苯甲酸的700ml甲醇溶液中，然后將78.7g(0.52mol，1.05eq)碘化鈉加入其中。將上述反應(yīng)混合物冷卻至0℃，然后將次氯酸鉀溶液(0.52mol，1.05eq)滴加加入其中。在0～5℃下將上述反應(yīng)介質(zhì)攪拌2小時(shí)，然后在室溫下將其攪拌過夜。將甲醇蒸出，然后用濃鹽酸溶液對其進(jìn)行酸化。將所得沉淀產(chǎn)品濾出、用水洗滌并進(jìn)行干燥。得到121g為灰白色固體形式的3-羥基-4-碘苯甲酸。產(chǎn)率＝92％。
b.3-羥基-4-碘苯甲酸甲酯將59ml(1.10mol，2.4eq)硫酸加入到121g(0.458mol，1eq)3-羥基-4-碘苯甲酸甲酯的700ml甲醇溶液中。將此反應(yīng)混合物回流6天。將甲醇蒸出，然后將上述反應(yīng)介質(zhì)傾倒入水中并且用乙酸乙酯對其進(jìn)行提取。將有機(jī)相合并、用水洗滌并且用硫酸鈉對其進(jìn)行干燥。將溶劑濃縮，將所得固體濾出并且對其進(jìn)行干燥。得到88.56g為白色晶體形式的3-羥基-4-碘苯甲酸甲酯。產(chǎn)率＝70％。
c.3-丁氧基-4-碘苯甲酸甲酯按照類似于實(shí)施例(25a)的方式，在52.24g(0.378mol，3eq)碳酸鉀存在下，通過使21.5mL(0.189mol，1.5eq)1-碘丁烷和35.03g(0.126mol，1eq)3-羥基-4-碘苯甲酸甲酯在350ml甲基乙基酮中在85℃下反應(yīng)2小時(shí)30分鐘，和用庚烷對其進(jìn)行洗滌之后，得到41.78g為白色晶體形式的3-丁氧基-4-碘苯甲酸甲酯。產(chǎn)率＝99％。
d.(3-丁氧基-4-碘苯基)甲醇將8.17g(0.375mol，3eq)硼氫化鋰加入到41.78g(0.125mol，1eq)3-丁氧基-4-碘苯甲酸甲酯的210ml四氫呋喃溶液中。在60℃下將上述反應(yīng)介質(zhì)加熱2小時(shí)，然后在冰冷的飽和氯化銨溶液中小心地對其進(jìn)行水解。用濃鹽酸對上述反應(yīng)介質(zhì)進(jìn)行中和，然后用乙酸乙酯對其進(jìn)行提取。所得有機(jī)相用水洗滌并且用硫酸鎂進(jìn)行干燥。將溶劑蒸出，得到38.31g為蒼白色油形式的(3-丁氧基-4-碘苯基)甲醇。產(chǎn)率＝100％e.3-丁氧基-4-碘苯甲醛將89.5g(0.875mol，7eq)二氧化錳加入到38.30g(0.125mol，1eq)(3-丁氧基-4-碘苯基)甲醇的250mL二氯甲烷溶液中。在室溫下將上述反應(yīng)介質(zhì)攪拌18小時(shí)，然后將其濾過硅膠。將溶劑蒸出，得到29.61g為橙色油形式的3-丁氧基-4-碘苯甲醛。產(chǎn)率＝78％f.(E)-3-(3-丁氧基-4-碘苯基)丙烯酸甲酯將65.08g(0.195mol，2eq)甲基三苯基亞膦基乙酸酯加入到29.60g(0.097mol，1eq)甲基-3-丁氧基-4-碘苯甲醛的360ml甲苯溶液中。將此反應(yīng)混合物回流2小時(shí)。將溶劑蒸出并且在硅膠上對所得油進(jìn)行色譜分離(50/50庚烷/二氯甲烷)。得到30.47g為淺黃色晶體形式的(E)-3-(3-丁氧基-4-碘苯基)丙烯酸甲酯。產(chǎn)率＝87％。
g.(E)-3-(2-丁氧基-3’-甲基氨基聯(lián)苯基-4-基)丙烯酸甲酯按照類似于實(shí)施例(18d)的方式，通過使28mg(1mol％)乙酸鈀、88mg(2mol％)二環(huán)己基聯(lián)苯基膦、4.5g(12.5mmol，1.0eq)(E)-3-(3-丁氧基-4-碘苯基)丙烯酸甲酯和3.79g(16.2mmol，1.3eq)甲基[3-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧雜戊硼烷-2-基)苯基]胺(制備于實(shí)施例7a中)在72mL二甲基甲酰胺/2M磷酸鉀溶液混合物(5/1)中在90℃下反應(yīng)2小時(shí)，得到3.67g為晶體形式的(E)-3-(2-丁氧基-3’-甲基氨基聯(lián)苯基-4-基)丙烯酸甲酯。產(chǎn)率＝86％。
h.3-(2-丁氧基-3’-甲基氨基聯(lián)苯基-4-基)丙酸甲酯在氫氣氣氛下，在363mg(按重量計(jì)10％)10％鈀-活性炭存在下，將3.63g(10.7mmol)(E)-3-(2-丁氧基-3’-甲基氨基聯(lián)苯基-4-基)丙烯酸甲酯的70ml甲醇溶液在室溫下攪拌4小時(shí)。將鈀濾出并且將溶劑蒸出。得到3.39g為淺黃色油形式的3-(2-丁氧基-3’-甲基氨基聯(lián)苯基-4-基)丙酸甲酯。產(chǎn)率＝93％。
i.3-[2-丁氧基-3′-(1-甲基-3-苯基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯按照類似于實(shí)施例(1d)的方式，通過使165μL(1.5mmol，1.5eq)異氰酸苯酯和342mg(1.0mmol，1eq)3-(2-丁氧基-3’-甲基氨基聯(lián)苯基-4-基)丙酸甲酯反應(yīng)，得到437mg為黃色漿料形式的3-[2-丁氧基-3’-(1-甲基-3-苯基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯。
產(chǎn)率＝95％。
j.3-[2-丁氧基-3′-(1-甲基-3-苯基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸按照類似于實(shí)施例(19g)的方式，通過使187mg(4.7mmol，5eq)氫氧化鈉和437mg(0.93mmol，1eq)3-[2-丁氧基-3’-(1-甲基-3-苯基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯在5ml甲醇中反應(yīng)，得到305mg為白色晶體形式的3-[2-丁氧基-3’-(1-甲基-3-苯基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸(m.p.＝134～136℃)。產(chǎn)率＝73％1H NMR(CDCl3，400MHz)0.84(t，3H)；1.33-1.39(m，2H)；1.62-1.67(m，2H)；2.73(t，2H)；2.99(t，2H)；3.37(s，3H)；3.95(t，2H)；6.34(s，1H)；6.84(s，1H)；6.85(d，1H)；6.98(t，1H)；7.2-7.3(m，5H)；7.50(m，2H)；7.57(s，1H)。
實(shí)施例493-[2-(2-乙氧基乙氧基)-3′-(1-甲基-3-戊基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸
a.3-[2-(2-乙氧基乙氧基)-3′-(1-甲基-3-戊基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯按照類似于實(shí)施例(25a)的方式，在415mg(3.0mmol，3eq)碳酸鉀和60mg(0.4mmol，0.4eq)碘化鈉存在下，通過使230mg(1mmol，1.5eq)2-溴乙基乙醚和400mg(1.0mmol，1eq)3-[2-羥基-3’-(1-甲基-3-戊基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯(如實(shí)施例46d中制備)在10ml甲基乙基酮中在90℃下反應(yīng)48小時(shí)，得到450mg為黃色油形式的3-[2-(2-乙氧基乙氧基)-3’-(1-甲基-3-戊基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯。產(chǎn)率＝96％b.3-[2-(2-乙氧基乙氧基)-3′-(1-甲基-3-戊基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸按照類似于實(shí)施例(19g)的方式，通過使181mg(4.5mmol，5eq)氫氧化鈉和427mg(0.90mmol，1eq)3-[2-(2-乙氧基乙氧基)-3’-(1-甲基-3-戊基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯在5ml甲醇中反應(yīng)，得到304mg為白色粉末形式的3-[2-(2-乙氧基乙氧基)-3’-(1-甲基-3-戊基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸(m.p.＝61～62℃)。產(chǎn)率＝73％1H NMR(CDCl3，400MHz)0.84(t，3H)；1.15(t，3H)；1.20-1.27(m，4H)；1.37-1.42(m，2H)；2.72(t，2H)；2.99(t，2H)；3.46-3.51(q，2H)；3.70(t，2H)；4.13(t，2H)；4.49(t，1H)；6.87(s，1H)；6.90(d，1H)；7.15(d，1H)；7.17(s，1H)；7.41(t，3H)；7.50(s，1H)；7.51(d，1H)。
實(shí)施例503-[2-(2-二乙基氨基乙氧基)-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸鹽酸化物
a.3-[2-(2-二乙基氨基乙氧基)-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯在室溫下，在150mg(1.29mmol，1.1eq)2-二乙基氨基乙醇、460mg(1.76mmol，1.5eq)三苯基膦和280μL(1.76mmol，1.5eq)偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)存在下，將500mg(1.17mmol，1eq)3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-羥基聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯(制備于實(shí)施例15f中)的5ml四氫呋喃溶液攪拌24小時(shí)。對上述反應(yīng)介質(zhì)進(jìn)行濃縮，然后在硅膠上對所得殘余物進(jìn)行色譜分離(40/60庚烷/乙酸乙酯)。得到490mg3-[2-(2-二乙基氨基乙氧基)-3’-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯。
產(chǎn)率＝80％b.3-[2-(2-二乙基氨基乙氧基)-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸鹽酸化物將220mg(9.3mmol，10eq)氫氧化鋰加入到490mg(0.93mmol)3-[2-(2-二乙基氨基乙氧基)-3’-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯的7ml 5/1/1四氫呋喃/甲醇/水溶液中。在室溫下將上述反應(yīng)混合物攪拌4小時(shí)。用水對上述反應(yīng)介質(zhì)進(jìn)行水解并且用乙酸乙酯對其進(jìn)行提取。將有機(jī)相合并、用水洗滌并且用硫酸鈉對其進(jìn)行干燥。將溶劑蒸出，然后在硅膠上對所得殘余物進(jìn)行色譜分離(90/10二氯甲烷/甲醇)、在制備薄層二氧化硅板上對其進(jìn)行純化和然后將其制成鹽酸鹽形式。得到14mg為無色油形式的3-[2-(2-二乙基氨基乙氧基)-3’-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸鹽酸化物。產(chǎn)率＝3％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)0.77(t，3H)；0.93(t，3H)；1.16(m，8H)；1.32(m，2H)；2.48(t，2H)；2.63-2.68(q，4H)；2.87(m，4H)；3.04-3.08(q，2H)；3.19(s，3H)；4.11(m，2H)；4.36(t，1H)；6.77(d，1H)；6.82(s，1H)；7.07(d，2H)；7.30(d，3H)。
實(shí)施例513-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-(2-嗎啉-4-基乙氧基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸 a.3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-(2-嗎啉-4-基乙氧基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯按照類似于實(shí)施例(50a)的方式，通過使500mg(1.17mmol，1eq)3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-羥基聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯(制備于實(shí)施例15f中)的5ml四氫呋喃溶液、170mg(1.29mmol，1.1eq)N-(2-羥基乙基)嗎啉、460mg(1.76mmol，1.5eq)三苯基膦和280μL(1.76mmol，1.5eq)偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)反應(yīng)，得到420mg 3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-(2-嗎啉-4-基乙氧基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯。
產(chǎn)率＝68％b.3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-(2-嗎啉-4-基乙氧基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸將630mg(1.56mmol，2eq)氫氧化鈉加入到420mg(0.78mmol，1eq)3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-(2-嗎啉-4-基乙氧基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯的8ml 8/1/1四氫呋喃/甲醇/水溶液中。在室溫下將上述反應(yīng)混合物攪拌4小時(shí)。用水和乙酸對上述反應(yīng)介質(zhì)進(jìn)行水解并且用乙酸乙酯對其進(jìn)行提取。將有機(jī)相合并、用水洗滌并且用硫酸鈉對其進(jìn)行干燥。將溶劑蒸發(fā)，然后在硅膠上對所得殘余物進(jìn)行色譜分離(40/60庚烷/乙酸乙酯)，隨后在制備HPLC上對其進(jìn)行色譜分離。得到10mg為油形式的3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-(2-嗎啉-4-基乙氧基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸。產(chǎn)率＝2％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)0.79(t，3H)；1.18(m，8H)；1.37(m，2H)；2.57(t，2H)；2.94(t，2H)；3.02-3.14(q，2H)；3.22(s，3H)；3.31(m，2H)；3.73(m，4H)；4.38(t，2H)；4.43(t，1H)；6.85(s，1H)；6.87(d，1H)；7.10-7.17(m，2H)；7.24(d，1H)；7.33-7.37(m，3H)。
實(shí)施例523-[2-氨基-3′-(1-甲基-3-戊基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸 a.(E)-3-(4-氯3-硝基苯基)丙烯酸甲酯在18.0g(0.054mol，2eq)三苯基亞膦存在下，將5.0g(0.027mol，1eq)4-氯-3-硝基苯甲醛的150ml甲苯溶液回流1小時(shí)30分鐘。通過加入100mL水對冷卻的上述反應(yīng)介質(zhì)進(jìn)行水解，然后通過放置將各相分離。所得有機(jī)相用硫酸鈉進(jìn)行干燥并且進(jìn)行蒸發(fā)。在硅膠上對所得殘余物進(jìn)行色譜分離(70/30庚烷/乙酸乙酯)，得到6.3g為淺黃色固體形式的(E)-3-(4-氯-3-硝基苯基)丙烯酸甲酯。產(chǎn)率＝97％b.(E)-3-[3′-(1-甲基-3-戊基脲基)-2-硝基聯(lián)苯基-4-基]丙烯酸甲酯按照類似于實(shí)施例(18d)的方式，通過使38mg(2mol％)乙酸鈀、118mg(4mol％)二環(huán)己基聯(lián)苯基膦、2.0g(8.28mmol，1.0eq)(E)-3-(4-氯-3-硝基苯基)丙烯酸甲酯和2.6g(9.9mmol，1.2eq)3-(1-甲基-3-戊基脲基)苯基硼酸在25mL二甲基甲酰胺/2M磷酸鉀溶液混合物(4/1)中反應(yīng)，得到2.90g為黃色油形式的(E)-3-[3’-(1-甲基-3-戊基脲基)-2-硝基聯(lián)苯基-4-基]丙烯酸甲酯。產(chǎn)率＝82％
c.3-[2-氨基-3′-(1-甲基-3-戊基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯按照類似于實(shí)施例(18e)的方式，通過使300mg(按重量計(jì)10％)10％鈀-活性炭和2.90g(6.8mmol，1eq)(E)-3-[3’-(1-甲基-3-戊基脲基)-2-硝基聯(lián)苯基-4-基]丙烯酸甲酯在50ml甲醇中反應(yīng)，和在硅膠上通過色譜法(50/50庚烷/乙酸乙酯)對其進(jìn)行純化之后，得到2.57g為黃色油形式的3-[2-氨基-3’-(1-甲基-3-戊基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯。產(chǎn)率＝95％d.3-[2-氨基-3′-(1-甲基-3-戊基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸在550μL(0.623mmol，2eq)1N氫氧化鋰溶液存在下，在室溫下將123.9mg(0.311mmol，1eq)3-[2-氨基-3’-(1-甲基-3-戊基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯的3ml四氫呋喃溶液攪拌4小時(shí)。對上述反應(yīng)介質(zhì)進(jìn)行濃縮、用水進(jìn)行水解、用乙酸進(jìn)行酸化并且用乙酸乙酯對其進(jìn)行提取。所得有機(jī)相用硫酸鈉進(jìn)行干燥并且進(jìn)行蒸發(fā)。將所得殘余物吸收在庚烷中，然后在乙腈中對其進(jìn)行重結(jié)晶。得到302.8mg為白色粉末形式的3-[2-氨基-3’-(1-甲基-3-戊基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸(m.p.＝84.9℃)產(chǎn)率＝75％1H NMR(CDCl3，400MHz)0.85(t，3H)；1.19-1.31(m，4H)；1.31-1.46(m，2H)；2.70(t，2H)；2.92(t，2H)；3.15-3.20(q，2H)；3.29(s，3H)；4.45(t，1H)；6.65(s，1H)；6.69(d，1H)；7.03(d，1H)；7.22(d，1H)；7.34(s，1H)；7.39(d，1H)；7.47(t，1H)。
實(shí)施例533-[2-丁基氨基-3′-(1-甲基-3-戊基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸鹽酸化物
a.3-[2-丁基氨基-3′-(1-甲基-3-戊基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯在170μL(10.5mmol，2.1eq)二異丙基乙胺存在下，在80℃下將200mg(0.5mmol，1eq)3-[2-氨基-3’-(1-甲基-3-戊基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯(制備于實(shí)施例52c中)和60μL(0.55mmol，1.1eq)1-碘丁烷在2ml二甲基甲酰胺中加熱16小時(shí)。用水對上述反應(yīng)介質(zhì)進(jìn)行水解，然后用乙酸乙酯對其進(jìn)行提取。將有機(jī)相合并、用飽和氯化鈉溶液洗滌并且用硫酸鈉對其進(jìn)行干燥。將溶劑蒸出并且在硅膠上對所得殘余物進(jìn)行色譜分離(70/30庚烷/乙酸乙酯)。得到114.8mg為黃色油形式的3-[2-丁基氨基-3’-(1-甲基-3-戊基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯。產(chǎn)率＝51％b.3-[2-丁基氨基-3′-(1-甲基-3-戊基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸鹽酸化物按照類似于實(shí)施例(52d)的方式，通過使114.8mg(0.25mmol，1eq)3-[2-丁基氨基-3’-(1-甲基-3-戊基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯和500μL(0.50mmol，2eq)1N氫氧化鋰溶液在2ml四氫呋喃中反應(yīng)，獲得產(chǎn)品，通過向其中加入氯化氫的乙酸乙酯溶液，使產(chǎn)品以鹽酸鹽形式沉淀。在乙腈中對獲得的固體進(jìn)行重結(jié)晶，得到44mg為白色粉末形式的3-[2-丁基氨基-3’-(1-甲基-3-戊基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸鹽酸化物(m.p.＝163.9℃)。產(chǎn)率＝37％1H NMR(CDCl3，400MHz)0.79(t，3H)；0.82(t，3H)；1.18-1.28(m，6H)；1.41-1.49(m，2H)；1.63-1.69(m，2H)；2.70(t，2H)；3.02(t，2H)；3.08-3.16(m，4H)；3.29(s，3H)；5.35(m，1H)；7.24-7.36(m，5H)；7.50(t，1H)；7.72(s，1H)。
實(shí)施例543-[2-芐基氨基-3′-(1-甲基-3-戊基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸鹽酸化物
a.3-[2-芐基氨基-3′-(1-甲基-3-戊基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯在63mg(1.0mmol，2eq)氰基硼氫鈉存在下，在室溫下將200mg(0.5mmol，1eq)3-[2-氨基-3’-(1-甲基-3-戊基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯(制備于實(shí)施例52c中)和72μL(0.70mmol，1.4eq)苯甲醛在4ml甲醇中的溶液攪拌16小時(shí)。用氯化銨溶液對上述反應(yīng)介質(zhì)進(jìn)行水解，然后用乙酸乙酯對其進(jìn)行提取。將有機(jī)相合并、用飽和氯化鈉溶液洗滌并且用硫酸鈉對其進(jìn)行干燥。將溶劑蒸出并且在硅膠上對所得殘余物進(jìn)行色譜分離(70/30庚烷/乙酸乙酯)。得到144mg為無色油形式的3-[2-芐基氨基-3’-(1-甲基-3-戊基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯。產(chǎn)率＝59％b.3-[2-芐基氨基-3′-(1-甲基-3-戊基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸鹽酸化物按照類似于實(shí)施例(52d)的方式，通過使144mg(0.30mmol，1eq)3-[2-芐基氨基-3’-(1-甲基-3-戊基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯和590μL(0.60mmol，2eq)1N氫氧化鋰溶液在2ml四氫呋喃中反應(yīng)，得到42mg為白色粉末形式的3-[2-芐基氨基-3’-(1-甲基-3-戊基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸鹽酸化物(m.p.＝105℃)。產(chǎn)率＝28％1H NMR(CDCl3，400MHz)0.84(t，3H)；1.20-1.30(m，8H)；1.41-1.49(m，2H)；2.65(t，2H)；2.95(t，2H)；3.17(m，2H)；3.22(s，3H)；4.32(s，2H)；4.95(m，1H)；6.98(m，2H)；7.07(d，2H)；7.20-7.28(m，7H)；7.39(t，1H)。
實(shí)施例553-[2-二乙基氨基-3′-(1-甲基-3-戊基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸鹽酸化物
a.3-[2-二乙基氨基-3′-(1-甲基-3-戊基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯按照類似于實(shí)施例(54a)的方式，在95mg(1.5mmol，2eq)氰基硼氫鈉存在下，通過使300mg(0.75mmol，1eq)3-[2-氨基-3’-(1-甲基-3-戊基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯(制備于實(shí)施例52c中)和100μL(1.70mmol，2.4eq)乙醛在6ml甲醇中反應(yīng)，得到279.3mg為無色油形式的3-[2-二乙基氨基-3’-(1-甲基-3-戊基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯。產(chǎn)率＝82％b.3-[2-二乙基氨基-3′-(1-甲基-3-戊基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸鹽酸化物按照類似于實(shí)施例(52d)的方式，通過使279mg(0.62mmol，1eq)3-[2-二乙基氨基-3’-(1-甲基-3-戊基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯和1.23mL(1.24mmol，2eq)1N氫氧化鋰溶液在3ml四氫呋喃中反應(yīng)，得到214mg為白色粉末形式的3-[2-二乙基氨基-3’-(1-甲基-3-戊基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸鹽酸化物(m.p.＝183.2℃)產(chǎn)率＝73％1H NMR(CDCl3，400MHz)0.84(t，3H)；1.15(t，6H)；1.22-1.31(m，4H)；1.49-1.54(m，2H)；2.70(t，2H)；3.07(t，2H)；3.14(m，2H)；3.25(s，3H)；3.77(m，2H)；6.65(m，1H)；7.03(s，1H)；7.07(d，1H)；7.30(d，2H)；7.38(d，2H)；7.52(t，1H)；11.2(m，1H)。
實(shí)施例563-[3′-(1-甲基-3-戊基脲基)-2-丙基氨基聯(lián)苯基-4-基]丙酸鹽酸化物 a.3-[3′-(1-甲基-3-戊基脲基)-2-丙基氨基聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯按照類似于實(shí)施例(54a)的方式，在95mg(1.5mmol，2eq)氰基硼氫化鈉存在下，通過使300mg(0.75mmol，1eq)3-[2-氨基-3’-(1-甲基-3-戊基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯(制備于實(shí)施例52c中)和77μL(1.70mmol，1.4eq)丙醛在6ml甲醇中反應(yīng)，得到207.3mg為無色油形式的3-[3’-(1-甲基-3-戊基脲基)-2-丙基氨基聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯。產(chǎn)率＝62％b.3-[3′-(1-甲基-3-戊基脲基)-2-丙基氨基聯(lián)苯基-4-基]丙酸鹽酸化物按照類似于實(shí)施例(52d)的方式，通過使207mg(0.47mmol，1eq)3-[3’-(1-甲基-3-戊基脲基)-2-丙基氨基聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯和0.94mL(0.94mmol，2eq)1N氫氧化鋰溶液在4ml四氫呋喃中反應(yīng)，得到178.4mg為白色粉末形式的3-[3’-(1-甲基-3-戊基脲基)-2-丙基氨基聯(lián)苯基-4-基]丙酸鹽酸化物(m.p.＝172.8℃)。產(chǎn)率＝82％1H NMR(CDCl3，400MHz)0.79-0.84(2t，6H)；1.18-1.28(m，8H)；1.41-1.47(m，2H)；1.67-1.73(m，2H)；2.69(t，2H)；3.02(t，2H)；3.06(m，2H)；3.14(t，2H)；3.29(s，3H)；5.45(m，1H)；7.24-7.34(m，5H)；7.50(t，1H)；7.68(s，1H)。
實(shí)施例573-[2-(4-氟芐基氨基)-3′-(1-甲基-3-戊基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸鹽酸化物 a.3-[2-(4-氟芐基氨基)-3′-(1-甲基-3-戊基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯按照類似于實(shí)施例(54a)的方式，在63mg(1.0mmol，2eq)氰基硼氫化鈉存在下，通過使200mg(0.5mmol，1eq)3-[2-氨基-3’-(1-甲基-3-戊基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯(制備于實(shí)施例52c中)和76μL(0.70mmol，1.4eq)4-氟苯甲醛在4ml甲醇中反應(yīng)，得到220.3mg為無色油形式的3-[2-(4-氟芐基氨基)-3’-(1-甲基-3-戊基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯。產(chǎn)率＝87％b.3-[2-(4-氟芐基氨基)-3′-(1-甲基-3-戊基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸鹽酸化物按照類似于實(shí)施例(52d)的方式，通過使220mg(0.47mmol，1eq)3-[2-(4-氟芐基氨基)-3’-(1-甲基-3-戊基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯和0.87mL(0.87mmol，2eq)1N氫氧化鋰溶液在4ml四氫呋喃中反應(yīng)，得到98mg為白色粉末形式的3-[2-(4-氟芐基氨基)-3’-(1-甲基-3-戊基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸鹽酸化物(m.p.＝169.6℃)。產(chǎn)率＝43％1H NMR(CD3OD，400MHz)0.88(t，3H)；1.29-1.33(m，4H)；1.49-1.54(m，2H)；2.68(m，2H)；3.01(m，2H)；3.18(m，2H)；3.25(s，3H)；4.49(s，2H)；6.84(s，1H)；7.01-7.07(m，3H)；7.15(m，2H)；7.16(d，1H)；7.33-7.37(m，3H)；7.50(m，1H)。
實(shí)施例583-[2-丁基氨基-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸鹽酸化物 a.1-(3-溴苯基)-3-庚基-1-甲脲按照類似于實(shí)施例(46a)的方式，在20mL(0.143mol，0.4eq)三乙胺存在下，通過使50.0g(0.354mol，1eq)異氰酸庚酯和65.9g(0.354mol，1eq)(3-溴苯基)甲胺(制備于實(shí)施例7c中)在300mL二氯甲烷中反應(yīng)，得到113g 1-(3-溴苯基)-3-庚基-1-甲基脲。產(chǎn)率＝97％
b.3-(3-庚基-1-甲基脲基)苯基硼酸按照類似于實(shí)施例(18a)的方式，通過使113g(0.345mol，1eq)1-(3-溴苯基)-3-庚基-1-甲脲的1.13L四氫呋喃溶液、127mL(0.38mol，1.1eq)甲基鋰、530mL(0.76mol，2.2eq)1.7M叔丁基鋰的戊烷溶液和97mL(0.904mol，2.2eq)硼酸三甲酯反應(yīng)，和在硅膠上進(jìn)行色譜分離(50/50庚烷/乙酸乙酯)和在乙酸乙酯/庚烷中進(jìn)行結(jié)晶之后，得到36.0g為淡紅色粉末形式的3-(3-庚基-1-甲基脲基)苯基硼酸。產(chǎn)率＝36％c.(E)-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-硝基聯(lián)苯基-4-基]丙烯酸甲酯按照類似于實(shí)施例(18d)的方式，通過使56mg(2mol％)乙酸鈀、174mg(4mol％)二環(huán)己基聯(lián)苯基膦、3.0g(12.0mmol，1.0eq)(E)-3-(4-氯-3-硝基苯基)丙烯酸甲酯(制備于實(shí)施例52a中)和4.4g(15.0mmol，1.2eq)3-(3-庚基-1-甲基脲基)苯基硼酸在48mL二甲基甲酰胺/2M磷酸鉀溶液混合物(5/1)中反應(yīng)，得到4.06g為淺黃色粉末形式的(E)-3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-硝基聯(lián)苯基-4-基]丙烯酸甲酯。產(chǎn)率＝72％d.3-[2-氨基-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯按照類似于實(shí)施例(18e)的方式，通過使400mg(按重量計(jì)10％)10％鈀-活性炭和4.0g(8.8mmol，1eq)(E)-3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-硝基聯(lián)苯基-4-基]丙烯酸甲酯在80ml甲醇中反應(yīng)，和在硅膠上通過色譜法(80/80庚烷/乙酸乙酯)對其進(jìn)行純化之后，得到3.81g為無色油形式的3-[2-氨基-3’-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯。產(chǎn)率＝100％e.3-[2-丁基氨基-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯按照類似于實(shí)施例(54a)的方式，在120mg(1.9mmol，2eq)氰基硼氫化鈉存在下，通過使400mg(0.94mmol，1eq)3-[2-氨基-3’-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯和120μL(1.30mmol，1.4eq)丁醛在8ml甲醇中反應(yīng)，得到335.5mg為無色油形式的3-[2-丁基氨基-3’-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯。產(chǎn)率＝74％。
f.3-[2-丁基氨基-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸鹽酸化物按照類似于實(shí)施例(52d)的方式，通過使155mg(0.32mmol，1eq)3-[2-丁基氨基-3’-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯和0.64mL(0.64mmol，2eq)1N氫氧化鋰溶液在2ml四氫呋喃中反應(yīng)，得到67mg為白色粉末形式的3-[2-丁基氨基-3’-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸鹽酸化物(m.p.＝132.4℃)產(chǎn)率＝42％1H NMR(CDCl3，400MHz)0.79(t，3H)；0.83(t，3H)；1.16-1.28(m，10H)；1.45(m，2H)；1.63-1.70(m，2H)；2.70(t，2H)；3.02-3.10(m，4H)；3.10(t，2H)；3.30(s，3H)；5.25(m，1H)；7.23-7.34(m，4H)；7.38(d，1H)；7.51(t，1H)；7.75(s，1H)。
實(shí)施例593-[2-芐基氨基-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸鹽酸化物 a.3-[2-芐基氨基-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯按照類似于實(shí)施例(54a)的方式，在59mg(0.94mmol，2eq)氰基硼氫化鈉存在下，通過使200mg(0.5mmol，1eq)3-[2-氨基-3’-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯(制備于實(shí)施例58d中)和67μL(0.66mmol，1.4eq)苯甲醛在4ml甲醇中反應(yīng)，得到126.8mg為無色油形式的3-[2-芐基氨基-3’-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯。產(chǎn)率＝52％b.3-[2-芐基氨基-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸鹽酸化物按照類似于實(shí)施例(52d)的方式，通過使126mg(0.25mmol，1eq)3-[2-芐基氨基-3’-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯和0.98mL(0.98mmol，2eq)1N氫氧化鋰溶液在2ml四氫呋喃中反應(yīng)，得到57mg為白色粉末形式的3-[2-芐基氨基-3’-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸鹽酸化物(m.p.＝145.3℃)。產(chǎn)率＝43％1H NMR(CDCl3，400MHz)0.84(t，3H)；1.24-1.27(m，8H)；1.49(m，2H)；2.63(t，2H)；2.97(t，2H)；3.18(m，2H)；3.20(s，3H)；4.32(s，2H)；5.5(m，1H)；6.70(s，1H)；6.80(d，1H)；7.09-7.36(m，9H)；7.42(s，1H)。
實(shí)施例603-[2-二乙基氨基-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸鹽酸化物 a.3-[2-二乙基氨基-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯按照類似于實(shí)施例(54a)的方式，在89mg(1.4mmol，2eq)氰基硼氫化鈉存在下，通過使300mg(0.7mmol，1eq)3-[2-氨基-3’-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯(制備于實(shí)施例58d中)和60μL(1.06mmol，1.5eq)乙醛在6ml甲醇中反應(yīng)，得到210mg為無色油形式的3-[2-二乙基氨基-3’-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯。產(chǎn)率＝62％b.3-[2-二乙基氨基-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸鹽酸化物按照類似于實(shí)施例(52d)的方式，通過使210mg(0.44mmol，1eq)3-[2-二乙基氨基-3’-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯和0.87mL(0.87mmol，2eq)1N氫氧化鋰溶液在4ml四氫呋喃中反應(yīng)，得到132mg為白色粉末形式的3-[2-二乙基氨基-3’-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸鹽酸化物(m.p.＝178.6℃)。產(chǎn)率＝60％1H NMR(CDCl3，400MHz)0.84(t，3H)；1.13(t，3H)；1.23-1.28(m，8H)；1.50(m，2H)；2.74(t，2H)；3.08(t，2H)；3.23(s，3H)；3.27(m，2H)；3.75(m，2H)；6.7(m，1H)；7.00(s，1H)；7.08(d，1H)；7.28(d，2H)；7.37(d，2H)；7.51(t，1H)。
實(shí)施例613-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-丙基氨基聯(lián)苯基-4-基]丙酸鹽酸化物 a.3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-丙基氨基聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯按照類似于實(shí)施例(54a)的方式，在89mg(1.4mmol，2eq)氰基硼氫化鈉存在下，通過使300mg(0.7mmol，1eq)3-[2-氨基-3’-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯(制備于實(shí)施例58d中)和72μL(0.99mmol，1.4eq)丙醛在6ml甲醇中反應(yīng)，得到131.6mg為無色油形式的3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-丙基氨基聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯。產(chǎn)率＝40％b.3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-丙基氨基聯(lián)苯基-4-基]丙酸鹽酸化物按照類似于實(shí)施例(52d)的方式，通過使131mg(0.44mmol，1eq)3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-丙基氨基聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯和0.56mL(0.56mmol，2eq)1N氫氧化鋰溶液在2ml四氫呋喃中反應(yīng)，得到102mg為白色粉末形式的3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-丙基氨基聯(lián)苯基-4-基]丙酸鹽酸化物(m.p.＝140.8℃)。產(chǎn)率＝74％
1H NMR(CDCl3，400MHz)0.79-0.86(2t，6H)；1.25(m，8H)；1.45(m，2H)；1.67-1.72(m，2H)；2.70(t，2H)；3.02(t，2H)；3.05(m，2H)；3.15(m，2H)；3.29(s，3H)；5.35(m，1H)；7.23-7.34(m，5H)；7.50(t，1H)；7.67(s，1H)。
實(shí)施例623-[2-(4-氟芐基氨基)-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸鹽酸化物 a.3-[2-(4-氟芐基氨基)-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯按照類似于實(shí)施例(54a)的方式，在59mg(1.4mmol，2eq)氰基硼氫化鈉存在下，通過使200mg(0.47mmol，1eq)3-[2-氨基-3’-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯(制備于實(shí)施例58d中)和71μL(0.99mmol，1.4eq)4-氟苯甲醛在4ml甲醇中反應(yīng)，得到207.1mg為無色油形式的3-[2-(4-氟芐基氨基)-3’-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯。產(chǎn)率＝83％b.3-[2-(4-氟芐基氨基)-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸鹽酸化物按照類似于實(shí)施例(52d)的方式，通過使207mg(0.38mmol，1eq)3-[2-(4-氟芐基氨基)-3’-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯和0.78mL(0.78mmol，2eq)1N氫氧化鋰溶液在4ml四氫呋喃中反應(yīng)，得到154mg為白色粉末形式的3-[2-(4-氟芐基氨基)-3’-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸鹽酸化物。粗產(chǎn)率＝73％1H NMR(CD3OD，400MHz)0.80(t，3H)；1.14-1.20(m，8H)；1.39(m，2H)；2.59(m，2H)；3.02(m，2H)；3.06(m，2H)；3.20(s，3H)；4.24(s，2H)；6.91(m，1H)；7.18-7.29(m，8H)；7.41(t，1H)；7.46(m，1H)。
實(shí)施例63交叉曲線PPAR反激活試驗(yàn)在HeLN細(xì)胞中通過激動劑(活化劑)引起的PPAR受體活化導(dǎo)致了指示基因—熒光素酶的表達(dá)，其在基質(zhì)存在下發(fā)光。在參比激動劑存在下，通過對細(xì)胞培養(yǎng)之后產(chǎn)生的熒光進(jìn)行定量對PPAR受體調(diào)節(jié)進(jìn)行測定。配體將激動劑從其位置上取代。通過對產(chǎn)生的光線進(jìn)行定量對活性進(jìn)行測定。該測定可以通過確定表示分子對PPAR受體親合性的常數(shù)，確定根據(jù)本發(fā)明化合物的調(diào)節(jié)活性。因?yàn)樵摂?shù)值可以取決于基礎(chǔ)活性和受體表達(dá)而上下波動，因此將其稱為表觀Kd(KdApp，單位為nM)。
為了確定該常數(shù)，使用96孔板繪制試驗(yàn)產(chǎn)物對比參比激動劑的“交叉曲線”將10種濃度加上濃度為0的試驗(yàn)產(chǎn)品排成一行，并且將7種濃度加上濃度為0的激動劑排成一列。這表示1種產(chǎn)品和1種受體具有88個(gè)測量點(diǎn)。剩余的8個(gè)孔用于再現(xiàn)性對照。
在各個(gè)孔中，使細(xì)胞與一種濃度的試驗(yàn)產(chǎn)品和一種濃度的參比激動劑接觸，對于PPARα使用2-(4-{2-[3-(2，4-二氟苯基)-1-庚基脲基]乙基}苯基硫烷基)-2-甲基丙酸，對于PPARδ使用{2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-5-基甲基硫烷基]苯氧基}乙酸和對于PPARγ5-{4-[2-(甲基(吡啶-2-基)氨基)乙氧基]芐基}噻唑烷-2，4-二酮。此外，使用相同產(chǎn)品測定全部激動劑對照。
使用的HeLN細(xì)胞系是含有質(zhì)粒ERE-βGlob-Luc-SV-Neo(指示基因)和PPAR(α、δ、γ)Gal-hPPAR的穩(wěn)定轉(zhuǎn)染子。將這些細(xì)胞以10000細(xì)胞/孔的比率接種在含有100μl無苯酚紅和補(bǔ)充有10％脫脂牛血清的DMEM介質(zhì)的96孔板中。在37℃下和7％CO2中，將該板培養(yǎng)16小時(shí)。
以5μl/孔的比例加入多種試驗(yàn)產(chǎn)品和參比配體的稀釋物。隨后在37℃下和7％CO2中，將該板培養(yǎng)18小時(shí)。通過翻轉(zhuǎn)將培養(yǎng)介質(zhì)除去，并且將100μl 1∶1 PBS/螢光素混合物加入到各個(gè)孔中。5分鐘之后，通過熒光檢測器對這些板進(jìn)行讀數(shù)。
這些交叉曲線可以確定參比配體在多種濃度試驗(yàn)產(chǎn)品中的AC50值(觀察到活化50％時(shí)的濃度)。通過對應(yīng)于Schild方程作直線圖，這些AC50值用于計(jì)算Schild回歸(“Quantitation in ReceptorPharmacology”，Terry P.Kenakin，Receptors and Channels，2001，7，371-385)，這樣就可以獲得Kdapp值(單位nM)。
反激活結(jié)果
n.a是指沒有活性；nd是指未確定這些結(jié)果表明了本發(fā)明化合物對PPAR受體的親合性，并且更特別而言，說明與對PPARα亞型或者PPARδ亞型的親合性相比，本發(fā)明化合物對PPARγ亞型具有特異親合性。
實(shí)施例64-大鼠SEBOCYTE培養(yǎng)試驗(yàn)從大鼠包皮腺獲得的培養(yǎng)皮脂腺細(xì)胞構(gòu)成了測定油脂功能調(diào)節(jié)化合物的相關(guān)模型，如Rosenfield等人所述(Mechanisms of androgeninduction of sebocyte differentiation.，Dermatology.1998；196(1)43-6)。該模型特別可以用于表征在皮膚病學(xué)中具有治療可能性的PPAR化合物(Rat preputial sebocyte differentiation involves peroxisomeproliferator-activated receptors.Rosenfield R.L.，Kentsis A.，DeplewdkiD.，Ciletti N.，J.Invest.Dermatol.1999 Feb；112(2)226-32)。這些皮脂腺細(xì)胞具有接近人類皮膚皮脂腺細(xì)胞的類似功能(響應(yīng)雄激素和抗雄激素，累積特定的皮脂脂肪，表達(dá)皮脂腺的具體標(biāo)記物)。認(rèn)為由該試驗(yàn)得到的數(shù)據(jù)表示對人類皮脂腺具有相關(guān)的潛在活性。
培養(yǎng)從大鼠包皮腺獲得的皮脂腺細(xì)胞的方案包皮腺得自于10周大的雄性大鼠。在對所述動物實(shí)施安樂死之前，在異氟烷麻醉下對它們進(jìn)行抽取。然后，用胰蛋白酶(0.25％胰蛋白酶+膠原酶H 1.5mg/ml/腺)對所述腺進(jìn)行酶消化。在24-孔板中，在補(bǔ)充有多種因子(特別是胎牛血清(10％)，谷氨酰胺(1％)，抗生素和抗霉菌劑和胰島素(5μg/ml)的雞尾酒)的DMEM培養(yǎng)介質(zhì)中，將上述細(xì)胞培養(yǎng)24小時(shí)(37℃，5％CO2)。然后將細(xì)胞置入補(bǔ)充有多種因子(Mediatech)的Cellgro介質(zhì)中，然后將測試化合物以響應(yīng)劑量加入其中(雙重進(jìn)行)。培養(yǎng)5天之后，將10μl放射性同位素(14C)標(biāo)記的乙酸酯加入到培養(yǎng)介質(zhì)中(0.2μCi/μl，Amersham)。將細(xì)胞培養(yǎng)24小時(shí)，然后在用胰蛋白酶消化之后，對其進(jìn)行洗滌和回收。然后，使用甲醇/二氯甲烷混合物(1/2)對放射性同位素標(biāo)記的脂肪進(jìn)行提取，并且使用負(fù)載自動機(jī)械將其置于二氧化硅TLC板(Merck)上。然后，將脂肪分離，和在揭示之后使用Phosphorimager對其進(jìn)行定量(通過圖像分析軟件進(jìn)行分析)。對于各種化合物，對其AC50(化合物實(shí)現(xiàn)50％作用時(shí)獲得的濃度)進(jìn)行確定。將結(jié)果表示為以下具體皮脂腺脂肪的納摩爾濃度甘油三酸酯和/或膽甾醇酯。
皮脂腺細(xì)胞結(jié)果
實(shí)施例65-組合物在該實(shí)施例中，對基于根據(jù)本發(fā)明化合物的多種具體制劑進(jìn)行舉例說明。
A-口服途徑
(a)0.2g片劑-實(shí)施例1化合物0.001g-淀粉 0.114g-磷酸氫二鈣 0.020g-二氧化硅 0.020g-乳糖 0.030g-滑石 0.010g-硬脂酸鎂 0.005g(b)在5ml安瓿中的可飲用混懸劑-實(shí)施例5化合物0.001g-甘油 0.500g-70％山梨醇 0.500g-糖精鈉 0.010g-對羥基苯甲酸甲酯 0.040g-食用香料 適量-純凈水 適量至5ml(c)0.2g片劑-實(shí)施例2化合物0.050g-乳糖一水合物 0.132g-交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 0.007g-聚乙烯吡咯烷酮 0.005g-Aerosil 200 0.004g-硬脂酸鎂 0.002g(d)在10ml安瓿中的可飲用混懸劑-實(shí)施例4化合物0.200g-甘油 1.000g-70％山梨醇 1.000g-糖精鈉 0.010g-對羥基苯甲酸甲酯 0.080g
-食用香料 適量-純凈水 適量至10mlB-局部途徑(a)膏劑-實(shí)施例6化合物 0.020g-十四烷酸異丙酯 81.700g-流體凡士林油 9.100g-二氧化硅(Degussa出售的“Aerosil 200”) 9.180g(b)膏劑-實(shí)施例2化合物 0.300g-白凡士林藥典適量至 100g(c)非離子油包水乳膏劑-實(shí)施例1化合物 0.100g-乳狀羊毛脂醇、石蠟和油的混合物(“Anhydrous eucerin”，BDF出售) 39.900g-對羥基苯甲酸甲酯 0.075g-對羥基苯甲酸丙酯 0.075g-無菌軟化水 適量至100g(d)洗劑-實(shí)施例3化合物 0.100g-聚乙二醇(PEG400) 69.900g-95％乙醇 30.000g(e)疏水膏劑-實(shí)施例5化合物 0.300g-十四烷酸異丙酯 36.400g-硅氧烷油(Rhone-Poulenc出售的“Rhodorsil 47 V 300”)
36.400g-蜂蠟 13.600g-硅酮油(Goldschmidt出售的“Abil 300.000 cSt”)適量至100g(f)非離子水包油乳膏劑-實(shí)施例2化合物1.000g-鯨蠟醇 4.000g-單硬脂酸甘油酯 2.500g-PEG 50硬脂酸酯 2.500g-牛油果油(Shea butter)9.200g-丙二醇 2.000g-對羥基苯甲酸甲酯 0.075g-對羥基苯甲酸丙酯 0.075g-無菌軟化水 適量至100g
權(quán)利要求
1.化合物，其特征在于它們對應(yīng)于下式(I) 其中-R1表示羥基、-OR6基團(tuán)或者羥胺基團(tuán)；R6定義如下，-R2和R3，可以相同或者不同，表示氫原子、鹵素原子、1～12個(gè)碳原子的烷基、羥基、烷氧基、聚醚基團(tuán)、芳烷基、芳基、可以被一個(gè)或者兩個(gè)相同或者不同的選自1～12個(gè)碳原子的烷基和芳烷基的基團(tuán)取代的氨基；-R4表示氫原子或者含有1～4個(gè)碳原子的低級烷基；-R5表示含有1～12個(gè)碳原子的烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或者雜環(huán)基；-R6表示烷基、芳基或者芳烷基；-R7和R8，可以相同或者不同，表示氫原子、鹵素原子、1～12個(gè)碳原子的烷基、羥基、烷氧基、聚醚基團(tuán)、芳烷基、芳基、可以被一個(gè)或者兩個(gè)相同或者不同的選自1～12個(gè)碳原子的烷基或者芳烷基的基團(tuán)取代的氨基；-Y表示氧原子或者硫原子；-V-W表示碳-碳單鍵或者碳-碳雙鍵，即排列CH2-CH2或者CH＝CH和式(I)化合物的鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于，它們?yōu)閴A金屬鹽或者堿土金屬鹽或者有機(jī)胺鹽的形式。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于，當(dāng)它們含有胺官能團(tuán)時(shí)，它們?yōu)闊o機(jī)酸的鹽或者有機(jī)酸的鹽的形式。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2和3中一項(xiàng)的化合物，其特征在于，所述具有1～12個(gè)碳原子的烷基選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、異戊基、戊基、己基、庚基、辛基、癸基、環(huán)己基、甲基環(huán)己基、甲基環(huán)丁基、甲基環(huán)戊基和甲基環(huán)己基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1～4任一項(xiàng)的化合物，其特征在于，所述含有1～4個(gè)碳原子的低級烷基選自甲基、乙基、丙基、甲基環(huán)丙基、異丙基、叔丁基和正丁基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1～5任一項(xiàng)的化合物，其特征在于，所述芳基選自苯基、聯(lián)苯基、肉桂基和萘基，它們可以被以下基團(tuán)取代鹵素原子、CF3基團(tuán)、1～12個(gè)碳原子的烷基、烷氧基、硝基官能團(tuán)、聚醚基團(tuán)、芳基、苯甲?；?、烷基酯基、羧酸、任選用乙?；蛘弑郊柞；Ｗo(hù)的羥基、或者任選用乙酰基或者苯甲?；Ｗo(hù)或者任選被至少一個(gè)含有1～12個(gè)碳原子的烷基、芳烷氧基、苯氧基或者酰胺基團(tuán)H2NCO取代的氨基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1～6任一項(xiàng)的化合物，其特征在于，所述芳烷基是被芳基或者雜芳基取代的1～12個(gè)碳原子的烷基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1～7任一項(xiàng)的化合物，其特征在于，所述鹵素原子選自氟、氯、溴和碘原子。
9.根據(jù)權(quán)利要求1～8任一項(xiàng)的化合物，其特征在于，所述烷氧基選自甲氧基、乙氧基、異丙氧基、正丙氧基、叔丁氧基、正丁氧基、正戊氧基、正己氧基、環(huán)丙基甲氧基、環(huán)丁基甲氧基、環(huán)戊基甲氧基和環(huán)己基甲氧基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1～9任一項(xiàng)的化合物，其特征在于，所述聚醚基團(tuán)是用至少一個(gè)氧原子中斷的含有1～7個(gè)碳原子的基團(tuán)，并且優(yōu)選所述基團(tuán)為，比如甲氧基乙氧基、乙氧基乙氧基或者甲氧基乙氧基乙氧基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1～10任一項(xiàng)的化合物，其特征在于，所述雜芳基選自吡啶基、呋喃基、噻吩基、異唑基、二唑基、唑基、異噻唑基、喹唑啉基、苯并噻二唑基、苯并咪唑基、吲哚基和苯并呋喃基，它們?nèi)芜x被至少一個(gè)鹵素、含有1～12個(gè)碳原子的烷基、烷氧基、芳基、硝基官能團(tuán)、聚醚基團(tuán)、雜芳基、苯甲?；?、烷基酯基、羧酸、任選用乙酰基或者苯甲?；Ｗo(hù)的羥基、或者任選用乙?；蛘弑郊柞；Ｗo(hù)或者任選被至少一個(gè)含有1～12個(gè)碳原子的烷基取代的氨基所取代。
12.根據(jù)權(quán)利要求1～11任一項(xiàng)的化合物，其特征在于，所述雜環(huán)基選自嗎啉代、吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪代、2-氧代哌啶-1-基或者2-氧代吡咯烷-1-基，它們?nèi)芜x被至少一個(gè)含有1～12個(gè)碳原子的烷基、烷氧基、芳基、硝基官能團(tuán)、聚醚基團(tuán)、雜芳基、苯甲酰基、烷基酯基、羧酸、任選被乙?；蛘弑郊柞；Ｗo(hù)的羥基、或者任選被乙?；虮郊柞；Ｗo(hù)或者任選被至少一個(gè)含有1～12個(gè)碳原子的烷基取代的氨基所取代。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于它們?yōu)檫x自以下化合物的單個(gè)化合物或者混合物-(E)-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙烯酸-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸-3-[3-氟-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸-3-(3′-{3-[2-(4-氟苯基)乙基]-1-甲基脲基}聯(lián)苯基-4-基)丙酸-3-[3′-(1-甲基-3-戊基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]-N-羥基丙酰胺-3-[3′-(1-甲基-3-萘-2-基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸-3-[3′-(3-庚基-1-甲基硫脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸-(E)-3-[2-氟-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙烯酸-3-[2-氟-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸-3-[3′-(3-己基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸-3-[3′-(3-辛基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸-3-{3′-[3-(4-芐氧基苯基)-1-甲基脲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸-3-{3′-[3-(4-丁基苯基)-1-甲基脲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-(2-甲氧基乙氧基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-(3-甲基丁氧基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸-3-[2-(3-氯丙氧基)-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-甲氧基聯(lián)苯基-4-基]丙酸-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-甲基聯(lián)苯基-4-基]丙酸-3-[3′-[1-甲基-3-(3-苯基丙基)脲基]聯(lián)苯基-4-基]丙酸-(E)-3-[5′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2′-甲基聯(lián)苯基-4-基]丙烯酸-3-[5′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2′-甲基聯(lián)苯基-4-基]丙酸-(E)-3-[3-氟-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙烯酸-(E)-3-[2-芐氧基-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙烯酸-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-丙氧基聯(lián)苯基-4-基]丙酸-3-[2-丁氧基-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸-(E)-3-[3′-(1-乙基-3-庚基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙烯酸-(E)-3-[3′-(3-庚基-1-丙基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙烯酸-(E)-3-[3，5-二氟-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙烯酸-3-[3′-(1-乙基-3-庚基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸-3-[3′-(3-庚基-1-丙基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸-3-[3，5-二氟-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸-3-{3′-[3-(4-丁氧基苯基)-1-甲基脲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸-3-{3′-[3-(4-丁氧基苯基)-1-乙基脲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸-3-[2-環(huán)丙基甲氧基-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸-3-[2-乙氧基-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-(3，3，3-三氟丙氧基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-(4，4，4-三氟丁氧基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-(3-羥基丙氧基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-(4-羥基丁氧基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸-3-[2-丁氧基-3′-(1-甲基-3-戊基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸-3-[2-芐氧基-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸-3-[2-(3-氟芐氧基)-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸-3-[2-(4-氟芐氧基)-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-戊氧基聯(lián)苯基-4-基]丙酸-3-[3′-(1-甲基-3-戊基脲基)-2-戊氧基聯(lián)苯基-4-基]丙酸-3-[2-(2-乙氧基乙氧基)-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸-3-[2-丁氧基-3′-(1-甲基-3-苯基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸-3-[2-(2-乙氧基乙氧基)-3′-(1-甲基-3-戊基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸-3-[2-(2-二乙基氨基乙氧基)-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸鹽酸化物-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-(2-嗎啉-4-基乙氧基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸-3-[2-氨基-3′-(1-甲基-3-戊基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸-3-[2-丁基氨基-3′-(1-甲基-3-戊基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸鹽酸化物-3-[2-芐基氨基-3′-(1-甲基-3-戊基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸鹽酸化物-3-[2-二乙基氨基-3′-(1-甲基-3-戊基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸鹽酸化物-3-[3′-(1-甲基-3-戊基脲基)-2-丙基氨基聯(lián)苯基-4-基]丙酸鹽酸化物-3-[2-(4-氟芐基氨基)-3′-(1-甲基-3-戊基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸鹽酸化物-3-[2-丁基氨基-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸鹽酸化物-3-[2-芐基氨基-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸鹽酸化物-3-[2-二乙基氨基-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸鹽酸化物-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-丙基氨基聯(lián)苯基-4-基]丙酸鹽酸化物-3-[2-(4-氟芐基氨基)-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸鹽酸化物-3-[3′-(1-甲基-3-戊基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙烯酸-3-[3′-(3-戊基-1-丙基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙烯酸-3-[4′-氟-3′-(1-甲基-3-戊基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸-3-[3′-(1-甲基-3-戊基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙烯酸乙酯-3-[3′-(1-甲基-3-萘-2-基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙烯酸-3-{3′-[3-(4-氟苯基)-1-甲基脲基]聯(lián)苯基-4-基}丙烯酸-3-(3′-{3-[2-(4-氟苯基)乙基]-1-甲基脲基}聯(lián)苯基-4-基)丙烯酸-3-[3′-(3-芐基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸-3-[3′-(3-環(huán)丙基甲基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸-3-[3′-(3-環(huán)己基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸-3-[3′-(3-環(huán)己基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙烯酸-3-[3′-(3-環(huán)丙基甲基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙烯酸-4-{3-[4′-(2-羧基乙基)聯(lián)苯基-3-基]-3-甲基脲基}哌啶-1-甲酸乙酯-3-[3′-(1-甲基-3-吡啶-3-基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙烯酸-3-[3′-(1-甲基-3-吡啶-3-基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸-3-{3′-[3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基脲基]聯(lián)苯基-4-基}丙烯酸-3-[3′-(1-甲基-3-丙基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙烯酸-3-[3′-(3-己基-1-甲基硫脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸-3-[3′-(3-己基-1-甲基硫脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙烯酸-3-[3′-(3-庚基-1-甲基硫脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙烯酸甲酯-3-[2-甲基-3′-(1-甲基-3-戊基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸-3-[3-羥基-3′-(1-甲基-3-戊基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸-3-[3-甲氧基甲氧基-3′-(1-甲基-3-戊基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸-3-[3′-(1-甲基-3-戊基脲基)-2-三氟甲基聯(lián)苯基-4-基]丙酸-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-3-甲氧基聯(lián)苯基-4-基]丙酸-3-{3′-[1-甲基-3-(4-丙基苯基)脲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸-3-{3′-[1-甲基-3-(4-丙基苯基)脲基]聯(lián)苯基-4-基}丙烯酸-3-{3′-[1-甲基-3-(4-丙基苯基)脲基]聯(lián)苯基-4-基}丙烯酸苯酯-3-{3′-[1-甲基-3-(4-丙基苯基)脲基]聯(lián)苯基-4-基}丙烯酸芐酯-3-[3′-(3-戊基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙烯酸-N-羥基-3-{3′-[1-甲基-3-(3-苯基丙基)脲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酰胺-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-羥基聯(lián)苯基-4-基]丙酸-3-[2-環(huán)己基甲氧基-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸-3-[2-環(huán)戊基甲氧基-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸-3-[2-環(huán)丁基甲氧基-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]-N-羥基丙酰胺-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-(3-三氟甲基芐氧基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-(4-三氟甲基芐氧基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸-3-[2-(3-氨基甲酰基芐氧基)-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-(2-哌嗪-1-基乙氧基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸-3-(2-(3-甲氧基芐氧基)-3′-{3-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基脲基}聯(lián)苯基-4-基)丙酸-3-(2-(4-叔丁基芐氧基)-3′-{1-甲基-3-[2-(3-苯氧基苯基)乙基]-脲基}聯(lián)苯基-4-基)丙酸-3-{2-(3，5-二甲氧基芐氧基)-3′-[1-甲基-3-(3-苯氧基苯基)脲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸-3-[3′-[1-甲基-3-(4-苯氧基苯基)脲基]-2-(3-三氟甲基芐氧基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸-3-(2-(3-異丙氧基芐氧基)-3′-{3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基脲基}聯(lián)苯基-4-基)丙酸-3-(2′-(3-甲氧基芐氧基)-5′-{3-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基脲基}聯(lián)苯基-4-基)丙酸-3-[2′-環(huán)己基甲氧基-5′-(1-甲基-3-戊基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸-3-[4′-乙氧基-3′-(1-甲基-3-戊基脲基)-2-丙氧基聯(lián)苯基-4-基]丙酸-3-[3，5-二甲氧基-3′-(1-甲基-3-戊基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸-3-(3，5-二乙氧基-3′-{3-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基脲基}聯(lián)苯基-4-基)丙酸-3-(3′-{3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基脲基}-3-丙氧基聯(lián)苯基-4-基)丙酸-3-[3-環(huán)丙基甲氧基-3′-(1-甲基-3-戊基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸-3-[3-乙氧基-4′-氟-3′-(1-甲基-3-戊基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸-3-[3′-(1-甲基-3-戊基脲基)-3-(4，4，4-三氟丁氧基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸-3-[3-芐氧基-3′-(1-甲基-3-戊基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸-3-[3′-{3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基脲基}-3-(3-三氟甲基芐氧基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸-3-(3′-{3-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基脲基}-3，5-二丙基聯(lián)苯基-4-基)丙酸-3-[3-(2，2-二甲基丙基)-3′-(1-甲基-3-戊基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸-3-[3，5-二甲基-3′-(1-甲基-3-戊基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸-3-[4″-甲氧基-3-(1-甲基-3-戊基脲基)[1，1′；3′，1″]三聯(lián)苯-4′-基]丙酸-3-[3″-甲氧基-3-(1-甲基-3-戊基脲基)[1，1′；2′，1″]三聯(lián)苯-4′-基]丙酸-3-(3-{3-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基脲基}-3″-三氟甲基[1，1′；2′，1″]三聯(lián)苯-4′-基)丙酸-3-{3′-(3-丁基-1-甲基脲基)-2-[2-(3-異丙氧基苯基)乙基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸-3-{3′-(1-甲基-3-戊基脲基)-2-[(吡啶-3-基甲基)氨基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸-3-[3-(2-甲氧基乙基氨基)-3′-(1-甲基-3-戊基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸-3-[3，5-二乙基-3′-(1-甲基-3-戊基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯-3-[3′-[1-甲基-3-(3-苯氧基苯基)脲基]-2-(3-三氟甲基芐氧基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯-3-[3′-[3-(2-聯(lián)苯基-4-基乙基)-1-甲基脲基]-2-(3-甲氧基芐氧基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯-3-[3′-{3-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基脲基}-2-(4，4，4-三氟丁氧基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸乙酯。
14.根據(jù)權(quán)利要求1、2或者3的化合物，其特征在于，它們具有至少一種以下特征-R1表示羥基或者羥胺基團(tuán)；-R2和R7表示烷氧基或者芳氧基、烷基氨基或者聚醚基團(tuán)；-R3和R8表示氫原子；-R4表示1～4個(gè)碳原子的低級烷基；-R5表示3～8個(gè)碳原子的烷基；-Y為氧原子；-V-W鍵為C-C單鍵或者雙鍵。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的化合物，其特征在于，它們具有以下全部特征-R1表示羥基或者羥胺基團(tuán)；-R2和R7表示烷氧基或者芳氧基、烷基氨基或者聚醚基團(tuán)；-R3和R8表示氫原子；-R4表示1～4個(gè)碳原子的低級烷基；-R5表示3～8個(gè)碳原子的烷基；-Y為氧原子；-V-W鍵為C-C單鍵或者雙鍵。
16.化妝品組合物，其特征在于，它在生理學(xué)上可接受的載體中含有至少一種如權(quán)利要求1～15任一項(xiàng)所定義的化合物。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的組合物，其特征在于，相對于組合物的總重量，根據(jù)權(quán)利要求1～15任一項(xiàng)的化合物的濃度為按重量計(jì)0.001％～3％。
18.如權(quán)利要求16和17任一項(xiàng)所定義的組合物用于身體或者毛發(fā)衛(wèi)生的化妝品用途。
19.作為藥物的根據(jù)權(quán)利要求1～15任一項(xiàng)的化合物。
20.根據(jù)權(quán)利要求1～15任一項(xiàng)的化合物在制造用于調(diào)節(jié)和/或恢復(fù)皮膚脂類代謝的組合物中的用途。
21.根據(jù)權(quán)利要求1～15任一項(xiàng)的化合物在制造用于治療以下疾病的組合物中的用途-與涉及細(xì)胞分化和增殖的角質(zhì)化病癥相聯(lián)系的皮膚學(xué)癥狀，特別是用于治療播散性痤瘡、粉刺、多形粉刺、紅斑痤瘡、結(jié)節(jié)囊腫性痤瘡、聚合性痤瘡、老年粉刺和二級粉刺，所述二級粉刺比如日照粉刺、藥物誘發(fā)粉刺或者職業(yè)性痤瘡；-鱗癬、魚鱗癬癥狀、濾泡角化癥、掌跖角皮癥、白斑病和粘膜白斑樣以及皮膚或者粘膜(口腔)苔蘚??；-具有炎性免疫過敏、具有或者不具有細(xì)胞增殖病癥的皮膚病，特別是皮膚牛皮癬、粘膜牛皮癬或者爪牛皮癬、牛皮癬風(fēng)濕病、皮膚先天性過敏癥，比如濕疹、呼吸性先天性過敏癥或者齒齦機(jī)能性肥大；-源于病毒或者其它根源的良性或者惡性皮膚或者表皮增殖，特別是播散性疣、扁平疣和疣狀表皮發(fā)育不良、口腔或者茂盛性乳頭狀瘤病、T淋巴瘤；-可以通過紫外線誘發(fā)的增殖，特別是基底細(xì)胞上皮癌和棘細(xì)胞上皮癌；-癌癥前期皮膚損害，特別是角化棘皮瘤；-免疫皮膚病，特別是紅斑狼瘡；-免疫大皰疾??；-膠原病，特別是硬皮癥；-具有免疫學(xué)癥狀的皮膚病或者全身性疾病；-由于暴露于紫外輻射、光誘導(dǎo)或者隨年齡增長皮膚老化而產(chǎn)生的皮膚病、光化輻射色素沉著和角化病，或者任何與年齡增長或者光化輻射老化相關(guān)的病理學(xué)，特別是干燥??；-油脂官能病癥，特別是粉刺高皮脂溢性皮炎或者單純皮脂溢性皮炎；-結(jié)瘢或者萎縮紋病癥；-色素沉著病癥，比如色素沉著過度、黑斑病、色素沉著不足或者白癲風(fēng)；-脂類代謝癥疾病，比如肥胖病、高血脂癥、非-胰島素依賴性糖尿?。?炎性疾病，比如關(guān)節(jié)炎；-癌癥或者癌癥前期癥狀；-多種原因引起的脫發(fā)，特別是由于化學(xué)療法或者輻射導(dǎo)致的脫發(fā)；-免疫系統(tǒng)病癥，比如哮喘、I型糖尿病、多發(fā)性腦硬化或者免疫系統(tǒng)的其它選擇性功能障礙；和-心血管系統(tǒng)癥狀，比如動脈硬化或者高血壓。
22.藥物組合物，其特征在于，它在生理學(xué)上可接受的載體中含有至少一種如權(quán)利要求1～15任一項(xiàng)所定義的化合物。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的組合物，其特征在于，相對于組合物的總重量，根據(jù)權(quán)利要求1～15任一項(xiàng)的化合物的濃度為按重量計(jì)0.001％～10％。
24.根據(jù)權(quán)利要求22的組合物，其特征在于，相對于組合物的總重量，根據(jù)權(quán)利要求1～15任一項(xiàng)的化合物的濃度為按重量計(jì)0.01％～1％。
全文摘要
本發(fā)明涉及與通式(I)相對應(yīng)的新穎的二芳香化合物，還涉及制備它們的方法，并且涉及它們在用于人類或者獸醫(yī)學(xué)(在皮膚病學(xué)和心血管疾病領(lǐng)域、免疫疾病和/或與脂肪代謝相關(guān)的疾病中)的藥物組合物中的應(yīng)用，或者另外在化妝品組合物中的應(yīng)用。
文檔編號C07D295/14GK101022810SQ200580031861
公開日2007年8月22日 申請日期2005年8月12日 優(yōu)先權(quán)日2004年8月17日
發(fā)明者L·克拉里, J·-G·博伊特奧, C·米諾斯巴比斯 申請人:蓋爾德馬研究及發(fā)展公司