用于一次性袋子的壁的包含核心層和外層的多層膜的制作方法
【專利說明】用于一次性袋子的壁的包含核心層和外層的多層膜 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及用于一次性袋子的壁的多層膜，所述一次性袋子可用于制備、儲存或 傳輸流體，例如細胞介質(zhì)或細胞培養(yǎng)物，以及生產(chǎn)該多層膜的方法。
[0002] 本發(fā)明特別涉及包含核心層和外層的多層膜，兩個層借助結(jié)合層相互連接。
[0003] 本發(fā)明還涉及由該多層膜生產(chǎn)的一次性袋子及其生產(chǎn)方法。
[0004] 背景
[0005] -次性袋子廣泛用于細胞培養(yǎng)物的領(lǐng)域，例如用于一次性生物反應器或者用于儲 存或傳輸細胞流體，例如細胞介質(zhì)或細胞培養(yǎng)物。
[0006] 這類袋子可包含彼此密封的兩個大壁。當膨脹時，它們具有有限的容積并保持為 較薄的，這證明了它們通常稱為2D袋（D為維數(shù)）這一事實。還已知包含2個末端壁和一 個側(cè)壁的3D袋，所述壁可以為扁平折疊或者未折疊地展開著，彼此密封，其中容積能夠達 到3,000升，甚至更多。這類30袋描述于文件冊00/04131中并以商標^1^1：又￡1^31)由Sartorius公司出售。
[0007] -次性袋子的壁通常由多層膜組成，所述多層膜包含與填充袋子的介質(zhì)接觸的接 觸層、屏障層和與袋的外部環(huán)境接觸的外層，三個層借助結(jié)合層相互連接。
[0008] 屏障層提供氣體如氧氣、二氧化碳通過的屏障，且通常由乙烯乙烯醇（EVOH)制 成。
[0009] 外層貢獻于袋壁的機械強度。為此，它必須是足夠撓性的以經(jīng)得起高機械應力，但 不應是太過可拉伸的，以防止在將它用產(chǎn)品填充時袋子變形。
[0010] 在生物反應器領(lǐng)域中，各種系統(tǒng)的主要區(qū)別是它們的攪拌模式，其可涉及擺動運 動、軌道運動或軸向運動。因此，機械應力會從一個系統(tǒng)至另一個系統(tǒng)明顯變化。在液體輸 送領(lǐng)域中，機械應力也可能是非常高的。在兩個領(lǐng)域中，不能經(jīng)得起這些機械應力的膜可導 致產(chǎn)品泄漏到袋子的外部。
[0011] 因此，需要能夠經(jīng)得起各種機械應力以便可用于寬范圍的應用中的膜，例如用于 生物反應器中而不管攪拌模式、用于通過液體/液體或固體/液體攪拌而制備溶液、用于在 小或大容積的2D或3D袋中儲存或輸送流體。該膜還應當能夠容易與適于與生物制藥產(chǎn)品 接觸的接觸層連接而不使所述生物制藥產(chǎn)品降解。
[0012] 發(fā)明概述
[0013] 本發(fā)明通過提供用于一次性袋子的多層膜而滿足所有這些需要，所述多層膜顯示 出顯著的機械性能，由此容許寬范圍的應用。此外，本發(fā)明多層膜由可根據(jù)所需結(jié)構(gòu)容易地 結(jié)合的組分制成，并且可容易與適于生物制藥產(chǎn)品的接觸層連接。
[0014] 本發(fā)明的一個目的是用于生產(chǎn)袋子的多層膜，所述多層膜包含：
[0015] -核心層，和
[0016] -外層，
[0017] 其中：
[0018] _外層和核心層與結(jié)合層構(gòu)成整體，
[0019]-核心層包含單獨或者與（D)離聚物酸乙烯共聚物混合的（C)乙烯含量為25-48 摩爾％的乙烯乙烯醇共聚物，
[0020] -外層包含（E)密度為0. 910g/cm3至0. 940g/cm3的聚烯烴或者（F)密度為 0. 870g/cm3至0. 910g/cm3的乙稀和a-稀徑的共聚物，或其混合物，
[0021] -結(jié)合層包含單獨或者與（H)聚烯烴共聚物混合的（G)用羧酸或羧酸酐接枝的聚 烯烴共聚物。
[0022] 在一個實施方案中，乙烯乙烯醇共聚物（C)為耐撓曲龜裂的。
[0023] 在一個實施方案中，共聚物（D)為乙烯離聚物的丙烯酸共聚物，其中羧酸酯基團 與鋅陽咼子結(jié)合。
[0024] 在一個實施方案中，聚烯烴（E)為乙烯與一種或多種具有4-8個碳原子的烯烴的 共聚物，特別是乙烯和己烯的線性低密度共聚物。
[0025] 在一個實施方案中，共聚物（F)為具有4-8個碳原子的塑性體聚烯烴，特別是由使 用金屬茂催化劑的方法制備的乙烯和辛-1-烯的線性低密度共聚物。
[0026] 在一個實施方案中，共聚物（G)為用馬來酸酐接枝的乙烯共聚物。
[0027] 在一個實施方案中，共聚物（H)為具有4-8個碳原子的塑性體聚烯烴，特別是由使 用金屬茂催化劑的方法制備的乙烯和辛-1-烯的線性低密度共聚物。
[0028] 在一個實施方案中，核心層包含質(zhì)量比（CV(D)為95/5至55/45,優(yōu)選10-19,更 優(yōu)選15-19的（C)乙烯含量為25-48摩爾％的乙烯乙烯醇共聚物和（D)離聚物酸乙烯共聚 物的混合物。
[0029] 在一個實施方案中，外層包含質(zhì)量比（EV(F)大于或等于5/95,優(yōu)選5/95至 100/0,更優(yōu)選1-5,甚至更優(yōu)選1-2. 5的（E)和（F)的混合物。
[0030] 在一個實施方案中，結(jié)合層包含質(zhì)量比（HV(G)小于或等于95/5,優(yōu)選5/95至 95/5,更優(yōu)選0. 2-5,甚至更優(yōu)選0. 2-2. 5的（G)和（H)的混合物。
[0031] 在一個實施方案中，多層膜進一步包含適于生物制藥產(chǎn)品的接觸層，所述接觸層 借助第二結(jié)合層與屏障層構(gòu)成整體，所述接觸層包含乙烯和a-烯烴的共聚物。
[0032] 在一個實施方案中，本發(fā)明多層膜進一步包含在膜的任何兩個層之間的一個或幾 個中間層。
[0033] 本發(fā)明的另一目的是生產(chǎn)本發(fā)明多層膜的方法，其包括將核心層、結(jié)合層和外層 流延共擠出。
[0034] 本發(fā)明的另一目的是其壁包含本發(fā)明多層膜的一次性袋子。
[0035] 本發(fā)明的另一目的是包含本發(fā)明一次性袋子的生物反應器。
[0036] 發(fā)明詳述
[0037] 除非另外提到，本申請中提及的聚合物的密度根據(jù)標準試驗方法ASTMD792-08測 量。
[0038] 根據(jù)本發(fā)明，表述"與…構(gòu)成整體"意指兩個層直接或間接地，即借助一個或幾個 中間層結(jié)合在一起。
[0039] 因此，本發(fā)明多層膜可進一步包含在如上文所定義的膜的任何兩個層之間的一個 或幾個中間層。這類中間層可包含選自以下聚合物中的一種的聚合物或者其混合物：
[0040] -半結(jié)晶熱塑性聚烯徑，例如聚乙烯（PE)、聚丙烯（PP)、聚甲基戊烯（PMP)或聚丁 烯-I(PB-I);
[0041] -彈性體聚烯烴，例如聚異丁烯（PIB)、乙烯-丙烯（EPR或EPM)或者乙烯-丙 烯-二烯單體（EPDM);
[0042] -聚異丁烯（PIB);
[0043] -包含乙烯作為共聚單體的聚合物，例如：
[0044] -乙烯-乙酸乙烯酯（EVA);
[0045] -乙烯共聚物-丙烯酸醋，例如乙烯-丙烯酸甲酯（EMA)、乙烯-丙烯酸乙酯 (EEA)；
[0046] _乙烯-丙烯酸酯-馬來酸酐（EEAMA);或
[0047] -乙烯-聚乙烯醇（EVOH)。
[0048] 根據(jù)本發(fā)明，表述"包含X的層"意指所述層包含任何量的X或者基本由X組成。
[0049] 核心層
[0050] 根據(jù)本發(fā)明，核心層包含單獨或者與（D)離聚物酸乙烯共聚物混合的（C)乙烯含 量為25-48摩爾％的乙烯乙烯醇共聚物。
[0051] 耐燒曲龜裂性根據(jù)theStandardTestMethodforFlexDurabilityof FlexibleBarrierMaterialsASTMF392 (2004)測量。根據(jù)本發(fā)明，如果根據(jù)ASTMF392 的方法（膜試樣：30ym單層，試驗條件：23°C，Gelbo彎曲試驗機：440°扭轉(zhuǎn)運動），在100 個循環(huán)以后測量的針孔數(shù)目小于或等于30,則材料為耐撓曲龜裂的。發(fā)現(xiàn)將該聚合物引入 核心層中使得多層膜對機械應力更具抗性。
[0052] 乙烯含量為25-48摩爾％的乙烯乙烯醇共聚物（C)用于提供氣體如氧氣、二氧化 碳通過的屏障。乙烯乙烯醇共聚物通?？s寫為EV0H。優(yōu)選，共聚物（C)中的乙烯含量為 29-44摩爾％，最優(yōu)選約29-38摩爾％。乙烯含量為25-48摩爾％的合適EVOH例如以商標 SOARNOL?!由NipponGoshei出售。乙烯含量為27-48摩爾％的合適EVOH例如以商 標EVAL?，由Kuraray出售。
[0053] 有利地，共聚物（C)為耐撓曲龜裂的。
[0054] 優(yōu)選，耐撓曲龜裂聚合物（C)使得甚至在扭轉(zhuǎn)或者扭轉(zhuǎn)應用運動期間或以后保持 它的屏障性能。
[0055] 共聚物（C)中的乙烯含量越低，該層的氣體屏障效果越高，但同時，核心層越剛 性。如果核心層太剛性，則它可能裂化或者導致多層膜內(nèi)分層。
[0056] 為限制該裂化或分層的風險，將共聚物（C)與離聚物酸乙烯共聚物（D)混合，其幫 助吸收屏障層的機械應力。共聚物（D)是特別合適的，因為它容易與共聚物（C)混合并顯 示出與結(jié)合層的良好親合力。
[0057] "離聚物酸乙烯共聚物"意指用金屬鹽如鋅或鈉離子部分中和的酸乙烯共聚物。合 適的共聚物（D)包括乙烯離聚物的丙烯酸共聚物，其中羧酸酯基團與鋅陽離子結(jié)合。這類 共聚物例如以商標SURL由DuPontPackaging&IndustrialPolymers或者以商標 AMPLirv10由TheDowChemicalCompany出售。
[0058] 膜的撓性和氣體屏障效果可通過調(diào)整（C)與（D)之間的比例而控制。
[0059] 在一個實施方案中，核心層包含質(zhì)量比（CV(D)為95/5至55/45的（C)乙烯含量 為25-48摩爾％的乙烯乙烯醇共聚物和（D)離聚物酸乙烯共聚物的混合物。
[0060] 對于撓性與氣體屏障效果之間的良好折衷，以及因此覆蓋寬范圍的應用，質(zhì)量比 (CV(D)可以為 10-19,優(yōu)選 15-19。
[0061] 核心層的厚度為5ym至50ym，優(yōu)選15-40ym，更優(yōu)選20ym至30ym。
[0062] 核心層可通過擠出生產(chǎn)。優(yōu)選，核心層隨著多層膜的其它層流延擠出而生產(chǎn)，其中 不使用聚硅氧烷以使接觸層對細胞介質(zhì)而言為惰性的。
[0063] 外層
[0064