本發(fā)明涉及基因測序技術(shù)，具體涉及一種dna甲基化測序數(shù)據(jù)計(jì)算解讀方法。

背景技術(shù)：

近年來，隨著下一代測序技術(shù)（nextgenerationsequence,ngs）的廣泛應(yīng)用，基因測序的成本迅速下降，基因測序技術(shù)得以在更加廣泛的生物、醫(yī)療、健康、刑偵、農(nóng)業(yè)等等許多領(lǐng)域被推廣應(yīng)用。其中，基于ngs的脫氧核糖核酸（deoxyribo-nucleicacid,dna）甲基化測序是一個非常有應(yīng)用價值的分支領(lǐng)域，受到廣泛的關(guān)注。

甲基化（methylation）是指從活性甲基化合物(如s-腺苷基甲硫氨酸)上將甲基催化轉(zhuǎn)移到其他化合物的過程。甲基化是表觀遺傳學(xué)（epigenetics）的重要研究內(nèi)容之一。最常見的甲基化修飾有dna甲基化和組蛋白甲基化。脊椎動物的dna甲基化一般發(fā)生在cpg位點(diǎn)（sites），即dna序列中的胞嘧啶（cytosine）-磷酸（phosphoricacid）-鳥嘌呤（guanine）位點(diǎn)，經(jīng)dna甲基轉(zhuǎn)移酶催化胞嘧啶轉(zhuǎn)化為5-甲基胞嘧啶。人類基因中約80%-90%的cpg位點(diǎn)已被甲基化，1%-2%人類基因組是cpg群，并且cpg甲基化與轉(zhuǎn)錄活性成反比。dna甲基化能引起染色質(zhì)結(jié)構(gòu)、dna構(gòu)象、dna穩(wěn)定性及dna與蛋白質(zhì)相互作用方式的改變，能關(guān)閉某些基因的活性，去甲基化則誘導(dǎo)了基因的重新活化和表達(dá)。例如，已有的研究表明，人的dna甲基化與癌癥、衰老、老年癡呆等許多疾病密切相關(guān)，異常的甲基化往往是許多疾病的起因。因此，dna甲基化檢測對于生物研究、醫(yī)療診斷、法醫(yī)生物學(xué)等多個領(lǐng)域具有非常大的應(yīng)用價值。

近年來，科學(xué)家們將傳統(tǒng)的甲基化檢測技術(shù)與目標(biāo)基因組捕獲技術(shù)以及ngs高通量測序技術(shù)相結(jié)合，定量測定人及其它物種基因組中甲基化的技術(shù)已經(jīng)進(jìn)入實(shí)用階段。目前最為常用的是亞硫酸鹽測序法（bisulfitesequencing,bs-seq），即用亞硫酸鹽處理基因組dna，則未發(fā)生甲基化的胞嘧啶被轉(zhuǎn)化為尿嘧啶（uracil），而甲基化的胞嘧啶不變。隨后設(shè)計(jì)bsp（bisulfitesequencingpcr）引物進(jìn)行聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（polymerasechainreaction，pcr），在擴(kuò)增過程中尿嘧啶全部轉(zhuǎn)化為胸腺嘧啶（thymine），最后對pcr產(chǎn)物進(jìn)行測序就可以判斷cpg位點(diǎn)是否發(fā)生甲基化。

基于ngs的dna甲基化測序的數(shù)據(jù)處理流程包括數(shù)據(jù)計(jì)算和數(shù)據(jù)解讀兩大步驟，其中數(shù)據(jù)計(jì)算步驟完成參考基因組的預(yù)處理和原始測序數(shù)據(jù)的去偽、比對、去重等計(jì)算任務(wù)，以便數(shù)據(jù)解讀時使用；數(shù)據(jù)解讀步驟對數(shù)據(jù)計(jì)算處理后的數(shù)據(jù)在生物學(xué)、醫(yī)學(xué)、健康保健等領(lǐng)域的科學(xué)含義進(jìn)行分析、揭示和解釋。

目前，基于ngs的dna甲基化測序技術(shù)在應(yīng)用上存在兩個方面的瓶頸：

一個瓶頸是測序數(shù)據(jù)產(chǎn)出能力遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于測序數(shù)據(jù)處理能力。例如，在基于ngs的dna甲基化測序中比較常用的測序數(shù)據(jù)計(jì)算解讀軟件methy-pipe，對典型的、包含300m個讀長為75堿基對（basepair,bp）的短測序片段（reads）的單樣本數(shù)據(jù)，在12核intel至強(qiáng)（xeon）處理器上進(jìn)行整個計(jì)算解讀流程中的一個任務(wù)——比對（alignment），就耗時大約5小時，而illumina公司的hiseq4000測序儀在5個小時之內(nèi)能夠產(chǎn)出200m個讀長為300bp的reads。因此，一方面，測序生成的原始數(shù)據(jù)每年3到5倍的增加速度已經(jīng)遠(yuǎn)超摩爾定律，而測序數(shù)據(jù)的計(jì)算解讀又是高輸入/輸出密集和高計(jì)算密集型任務(wù)，對測序數(shù)據(jù)進(jìn)行實(shí)時的、準(zhǔn)確的計(jì)算解讀和傳送變得非常困難，面臨著巨大的挑戰(zhàn)。另一方面，目前典型的測序數(shù)據(jù)計(jì)算解讀方法仍然主要是依托高性能的中央處理器（centralprocessingunit,簡稱cpu），運(yùn)用基于多線程技術(shù)的軟件進(jìn)行處理。但是，在保證準(zhǔn)確性的前提下，它能獲得的計(jì)算解讀加速性能仍然無法滿足上述挑戰(zhàn)的需求。所以，這種方法已經(jīng)缺乏持續(xù)性。

另一個瓶頸是測序數(shù)據(jù)解讀的深度、廣度無法滿足科研人員的需求，與此同時其可讀性又無法滿足普通大眾的需求。目前測序數(shù)據(jù)解讀的典型方法是基于一個參考基因組，然而，當(dāng)前使用的參考基因組本身就是基于有限的樣本，既不足以代表整個相關(guān)物種的多樣性，又不完備，因此在數(shù)據(jù)計(jì)算解讀時會導(dǎo)致偏差，而且缺乏與其它生物、醫(yī)學(xué)信息的廣泛地、深度交叉分析，難以滿足專業(yè)科研人員深入研究的需求。此外，測序數(shù)據(jù)解讀還基本停留在專業(yè)領(lǐng)域，面向非專業(yè)的大眾，又缺乏可讀性，即缺乏對測序數(shù)據(jù)直接的生物意義和間接的健康影響的通俗易懂、形式多樣的解讀。

目前，信息處理領(lǐng)域常見的處理器類型有中央處理器（centralprocessingunit,簡稱cpu）、現(xiàn)場可編程門陣列（fieldprogrammablegatearray,簡稱fpga）、圖形處理器（graphicsprocessingunit,簡稱gpu）和數(shù)字信號處理器（digitalsignalprocessor,簡稱dsp）。高性能cpu通常都包括多個處理器核（processorcore），從硬件上支持多線程，但是其設(shè)計(jì)目標(biāo)還是面向通用應(yīng)用程序，而相對于特殊的計(jì)算，通用應(yīng)用程序的并行性較小，需要較復(fù)雜的控制和較低的性能目標(biāo)。因此，cpu片上的硬件資源主要還是用于實(shí)現(xiàn)復(fù)雜的控制而不是計(jì)算，沒有為特殊功能包含專門的硬件，能夠支持的計(jì)算并行度不高。fpga是一種半定制電路，優(yōu)點(diǎn)有：基于fpga進(jìn)行系統(tǒng)開發(fā)，設(shè)計(jì)周期短、開發(fā)費(fèi)用低；功耗低；生產(chǎn)后可重新修改配置，設(shè)計(jì)靈活性高，設(shè)計(jì)風(fēng)險小。缺點(diǎn)是：實(shí)現(xiàn)同樣的功能，fpga一般來說比專用集成電路（applicationspecificintegratedcircuit,asic）的速度要慢，比asic電路面積要大。隨著技術(shù)的發(fā)展和演進(jìn)，fpga向更高密度、更大容量、更低功耗和集成更多硬核知識產(chǎn)權(quán)（intellectualproperty,ip）的方向發(fā)展，fpga的缺點(diǎn)在縮小，而優(yōu)點(diǎn)在放大。相比于cpu，fpga可以用硬件描述語言來定制實(shí)現(xiàn)、修改和增加并行計(jì)算。gpu最初是一種專門用于圖像處理的微處理器，能夠從硬件上支持紋理映射和多邊形著色等圖形計(jì)算基本任務(wù)。由于圖形學(xué)計(jì)算涉及一些通用數(shù)學(xué)計(jì)算，比如矩陣和向量運(yùn)算，而gpu擁有高度并行化的架構(gòu)，因此，隨著相關(guān)軟硬件技術(shù)的發(fā)展，gpu計(jì)算技術(shù)日益興起，即gpu不再局限于圖形處理，還被開發(fā)用于線性代數(shù)、信號處理、數(shù)值仿真等并行計(jì)算，可以提供數(shù)十倍乃至于上百倍于cpu的性能。但是目前的gpu存在2個問題：一是，受限于gpu的硬件結(jié)構(gòu)特性，很多并行算法不能在gpu上有效地執(zhí)行；二是，gpu運(yùn)行中會產(chǎn)生大量熱量，能耗較高。dsp是一種用數(shù)字方法對各種信號進(jìn)行快速分析、變換、濾波、檢測、調(diào)制、解調(diào)等運(yùn)算處理的微處理器。為此，dsp在芯片內(nèi)部結(jié)構(gòu)上做了特殊的優(yōu)化，比如硬件實(shí)現(xiàn)高速、高精度的乘法等。隨著數(shù)字時代的到來，dsp廣泛應(yīng)用于智能設(shè)備、資源勘探、數(shù)字控制、生物醫(yī)學(xué)、航天航空等各個領(lǐng)域，具有功耗低、精度高、可進(jìn)行二維與多維處理等特點(diǎn)。綜上所述，以上四種計(jì)算器件各有特點(diǎn)，又各有局限性。

針對前述基于ngs的dna甲基化測序技術(shù)應(yīng)用發(fā)展存在的兩個方面的瓶頸，如何利用上述處理器來實(shí)現(xiàn)海量測序數(shù)據(jù)的快速實(shí)時、精準(zhǔn)深入、通俗易懂、形式多樣的計(jì)算解讀，則已經(jīng)成為一項(xiàng)亟待解決的關(guān)鍵技術(shù)問題。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明要解決的技術(shù)問題：針對現(xiàn)有技術(shù)的上述問題，提供一種快速實(shí)時、精準(zhǔn)深入、通俗易懂、形式多樣的dna甲基化測序數(shù)據(jù)計(jì)算解讀方法。

為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為：

一種dna甲基化測序數(shù)據(jù)計(jì)算解讀方法，實(shí)施步驟包括：

1）對用于dna甲基化測序的參考基因組數(shù)據(jù)和原始的測序樣本數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理；

2）通過cpu調(diào)用fpga上硬件實(shí)現(xiàn)的比對器將預(yù)處理后的測序樣本數(shù)據(jù)和參考基因組進(jìn)行比對；

3）通過cpu調(diào)用gpu上編程實(shí)現(xiàn)的識別器、fpga上硬件實(shí)現(xiàn)的深度學(xué)習(xí)模型基于比對結(jié)果進(jìn)行甲基化識別；

4）對結(jié)果數(shù)據(jù)進(jìn)行可視化，通過cpu調(diào)用fpga上硬件實(shí)現(xiàn)的深度學(xué)習(xí)模型對結(jié)果數(shù)據(jù)反映的甲基化功能進(jìn)行挖掘和分析，且cpu調(diào)用gpu上編程處理分析挖掘相關(guān)的視頻、動畫和顯示任務(wù)，cpu調(diào)用dsp上編程處理和分析挖掘相關(guān)的圖形、圖像和音頻任務(wù)。

優(yōu)選地，步驟1）對參考基因組數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理的詳細(xì)步驟包括：對參考基因組數(shù)據(jù)進(jìn)行針對甲基化的生信轉(zhuǎn)換，通過cpu調(diào)用fpga上硬件實(shí)現(xiàn)的索引生成器為生信轉(zhuǎn)換后的參考基因組數(shù)據(jù)生成用于后續(xù)比對任務(wù)的索引，輸出生信轉(zhuǎn)換后的參考基因組數(shù)據(jù)及其索引。

優(yōu)選地，步驟1）對原始的測序樣本數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理的詳細(xì)步驟包括：對原始的測序樣本數(shù)據(jù)進(jìn)行數(shù)據(jù)質(zhì)量控制得到可靠樣本數(shù)據(jù)，所述數(shù)據(jù)質(zhì)量控制包括修剪dna甲基化測序原始樣本數(shù)據(jù)，移除reads上的接頭序列和低質(zhì)量的堿基，對可靠樣本數(shù)據(jù)進(jìn)行針對甲基化的生信轉(zhuǎn)換，輸出生信轉(zhuǎn)換后的dna甲基化的測序可靠樣本數(shù)據(jù)。

優(yōu)選地，步驟1）中對用于dna甲基化測序的參考基因組數(shù)據(jù)和原始的測序樣本數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理是在cpu上基于不同的線程并發(fā)執(zhí)行的。

優(yōu)選地，步驟2）的詳細(xì)步驟包括：

2.1）讀取上述生信轉(zhuǎn)換后的參考基因組數(shù)據(jù)及其索引；讀取上述修剪后的dna甲基化測序可靠樣本數(shù)據(jù)和生信轉(zhuǎn)換后的dna甲基化測序可靠樣本數(shù)據(jù)；

2.2）根據(jù)上述生信轉(zhuǎn)換后的參考基因組數(shù)據(jù)的索引，通過cpu調(diào)用fpga上硬件實(shí)現(xiàn)的比對器將上述生信轉(zhuǎn)換后的dna甲基化測序可靠樣本數(shù)據(jù)和上述生信轉(zhuǎn)換后的參考基因組數(shù)據(jù)進(jìn)行精確比對，建立上述生信轉(zhuǎn)換后的dna甲基化測序可靠樣本數(shù)據(jù)和上述生信轉(zhuǎn)換后的參考基因組數(shù)據(jù)之間的映射關(guān)系；

2.3）判斷dna甲基化測序樣本數(shù)據(jù)是否為雙端reads，如果是雙端reads，則跳轉(zhuǎn)執(zhí)行步驟2.4）；否則為單端reads，跳轉(zhuǎn)執(zhí)行步驟2.5）；不明確的reads則直接移除；

2.4）對于雙端reads，在不匹配數(shù)受控以及雙端reads之間的讀距受控條件下，根據(jù)上述生信轉(zhuǎn)換后的參考基因組數(shù)據(jù)的索引，再次通過cpu調(diào)用fpga上硬件實(shí)現(xiàn)的比對器將上述生信轉(zhuǎn)換后的dna甲基化測序可靠樣本數(shù)據(jù)和上述生信轉(zhuǎn)換后的參考基因組數(shù)據(jù)進(jìn)行比對，增加建立上述生信轉(zhuǎn)換后的dna甲基化測序可靠樣本數(shù)據(jù)和上述生信轉(zhuǎn)換后的參考基因組數(shù)據(jù)之間的映射關(guān)系；跳轉(zhuǎn)執(zhí)行步驟2.6）；

2.5）對于單端reads，在不匹配數(shù)受控的條件下，根據(jù)上述生信轉(zhuǎn)換后的參考基因組數(shù)據(jù)的索引，再次通過cpu調(diào)用fpga上硬件實(shí)現(xiàn)的比對器將上述生信轉(zhuǎn)換后的dna甲基化測序可靠樣本數(shù)據(jù)和上述生信轉(zhuǎn)換后的參考基因組數(shù)據(jù)進(jìn)行比對，增加建立上述生信轉(zhuǎn)換后的dna甲基化測序可靠樣本數(shù)據(jù)和上述生信轉(zhuǎn)換后的參考基因組數(shù)據(jù)之間的映射關(guān)系；

2.6）根據(jù)上述比對結(jié)果，移除重復(fù)的reads；

2.7）根據(jù)上述比對結(jié)果，生成基本的統(tǒng)計(jì)信息，所述基本的統(tǒng)計(jì)信息包括比對率統(tǒng)計(jì)、甲基化密度水平統(tǒng)計(jì)的至少一種；

2.8）輸出上述數(shù)據(jù)比對結(jié)果和基本統(tǒng)計(jì)信息。

優(yōu)選地，步驟3）的詳細(xì)步驟包括：

3.1）讀取上述生信轉(zhuǎn)換后的參考基因組數(shù)據(jù)及其索引；讀取上述修剪后的dna甲基化測序可靠樣本數(shù)據(jù)和生信轉(zhuǎn)換后的dna甲基化測序可靠樣本數(shù)據(jù)；讀取上述數(shù)據(jù)比對的結(jié)果信息；讀取上述基本統(tǒng)計(jì)結(jié)果信息；

3.2）識別每個有效的甲基化位點(diǎn)；

3.3）進(jìn)行各種指定的特殊甲基化區(qū)的識別；

3.4）通過cpu調(diào)用fpga上硬件實(shí)現(xiàn)的深度學(xué)習(xí)模型負(fù)責(zé)并行執(zhí)行asms識別；

3.5）輸出甲基化識別結(jié)果信息。

優(yōu)選地，步驟3.3）進(jìn)行各種指定的特殊甲基化區(qū)的識別時包括2個并發(fā)執(zhí)行的子任務(wù)：子任務(wù)①：進(jìn)行甲基化密度低、基因表達(dá)量高的dna區(qū)的低甲基化區(qū)識別，以及甲基化密度高、基因表達(dá)量低的dna區(qū)的高甲基化區(qū)識別；子任務(wù)②：通過cpu進(jìn)行在多種樣本中基因組里甲基化狀態(tài)不相同的區(qū)域的差異甲基化區(qū)識別，以及通過cpu調(diào)用基于gpu上編程實(shí)現(xiàn)的識別器負(fù)責(zé)并行執(zhí)行dmrs識別來實(shí)現(xiàn)個體間dmrs的識別，其中差異甲基化區(qū)被看作為可能參與基因轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控的功能性區(qū)域。

優(yōu)選地，步驟4）的詳細(xì)步驟包括：

4.1）讀取上述基本統(tǒng)計(jì)結(jié)果信息、甲基化識別結(jié)果信息；

4.2）通過cpu調(diào)用gpu和dsp將基本統(tǒng)計(jì)結(jié)果信息和甲基化識別結(jié)果信息進(jìn)行可視化處理，且cpu調(diào)用gpu上編程處理分析挖掘相關(guān)的視頻、動畫和顯示任務(wù)，cpu調(diào)用dsp上編程處理和分析挖掘相關(guān)的圖形、圖像和音頻任務(wù)；

4.3）通過cpu調(diào)用fpga上硬件實(shí)現(xiàn)的深度學(xué)習(xí)模型負(fù)責(zé)并行執(zhí)行甲基化功能分析和挖掘；且cpu調(diào)用gpu上編程處理分析挖掘相關(guān)的視頻、動畫和顯示任務(wù)，cpu調(diào)用dsp上編程處理和分析挖掘相關(guān)的圖形、圖像和音頻任務(wù)；

4.4）輸出上述各種分析數(shù)據(jù)和深度解讀報告。

本發(fā)明dna甲基化測序數(shù)據(jù)計(jì)算解讀方法具有下述優(yōu)點(diǎn)：

1、對于dna甲基化測序數(shù)據(jù)計(jì)算解讀流程中的每個耗時瓶頸，基于任務(wù)本身的算法或模型并行性，結(jié)合cpu、fpga、gpu和dsp這四種處理器的特點(diǎn)，分別進(jìn)行了有針對性的并行加速，提高了dna甲基化測序數(shù)據(jù)計(jì)算解讀的實(shí)時性。

2、對于dna甲基化測序數(shù)據(jù)計(jì)算解讀流程中的甲基化識別和甲基化功能分析與挖掘，基于任務(wù)本身的目標(biāo)，結(jié)合cpu、fpga、gpu和dsp這四種處理器的特點(diǎn)，引入深度學(xué)習(xí)模型，加快和豐富了深度學(xué)習(xí)源數(shù)據(jù)的處理，提高了dna甲基化測序數(shù)據(jù)計(jì)算解讀的深度和廣度。

3、對于dna甲基化測序數(shù)據(jù)計(jì)算解讀流程中的數(shù)據(jù)可視化，結(jié)合cpu、gpu和dsp這三種處理器的特點(diǎn)，配合完成可視化處理，提高了dna甲基化測序數(shù)據(jù)可視化的實(shí)時性，豐富了dna甲基化測序數(shù)據(jù)可視化的多樣性。

附圖說明

圖1為本發(fā)明實(shí)施例dna甲基化測序數(shù)據(jù)計(jì)算解讀的總流程示意圖。

圖2為本發(fā)明實(shí)施例dna甲基化測序數(shù)據(jù)計(jì)算解讀的預(yù)處理流程示意圖。

圖3為本發(fā)明實(shí)施例dna甲基化測序數(shù)據(jù)計(jì)算解讀的數(shù)據(jù)比對流程示意圖。

圖4為本發(fā)明實(shí)施例dna甲基化測序數(shù)據(jù)計(jì)算解讀的甲基化識別流程示意圖。

圖5為本發(fā)明實(shí)施例dna甲基化測序數(shù)據(jù)計(jì)算解讀的識別數(shù)據(jù)可視化和甲基化功能分析挖掘流程示意圖。

具體實(shí)施方式

如圖1所示，本實(shí)施例的dna甲基化測序數(shù)據(jù)計(jì)算解讀方法的實(shí)施步驟包括：

1）對用于dna甲基化測序的參考基因組數(shù)據(jù)和原始的測序樣本數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理；

2）通過cpu調(diào)用fpga上硬件實(shí)現(xiàn)的比對器將預(yù)處理后的測序樣本數(shù)據(jù)和參考基因組進(jìn)行比對（alignment）；這個步驟需要使用cpu和fpga這兩種處理器；

3）通過cpu調(diào)用gpu上編程實(shí)現(xiàn)的識別器、fpga上硬件實(shí)現(xiàn)的深度學(xué)習(xí)（deeplearning,dl）模型基于比對結(jié)果進(jìn)行甲基化識別；這個步驟需要使用cpu、fpga和gpu這三種處理器；

4）對結(jié)果數(shù)據(jù)進(jìn)行可視化，通過cpu調(diào)用fpga上硬件實(shí)現(xiàn)的深度學(xué)習(xí)模型對結(jié)果數(shù)據(jù)反映的甲基化功能進(jìn)行挖掘和分析，且cpu調(diào)用gpu上編程處理分析挖掘相關(guān)的視頻、動畫和顯示任務(wù)，cpu調(diào)用dsp上編程處理和分析挖掘相關(guān)的圖形、圖像和音頻任務(wù)。這個步驟需要使用cpu、fpga、gpu和dsp這四種處理器。

如圖1所示，本實(shí)施例中步驟1）和2）完成dna甲基化測序數(shù)據(jù)的計(jì)算任務(wù)；步驟3）和4）完成dna甲基化測序數(shù)據(jù)的解讀任務(wù)。以下詳細(xì)步驟描述中，如果未加特殊說明，缺省使用的是cpu。

步驟1）包括2個并發(fā)執(zhí)行的子任務(wù)：參考基因組的預(yù)處理和dna甲基化測序原始樣本數(shù)據(jù)的預(yù)處理。如圖2所示，本實(shí)施例中步驟1）中對用于dna甲基化測序的參考基因組數(shù)據(jù)和原始的測序樣本數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理是在cpu上基于不同的線程（線程1和線程2）并發(fā)執(zhí)行的。

參見圖2，步驟1）對參考基因組數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理的詳細(xì)步驟包括：對參考基因組數(shù)據(jù)進(jìn)行針對甲基化的生信（insilico）轉(zhuǎn)換，通過cpu調(diào)用fpga上硬件實(shí)現(xiàn)的索引生成器為生信轉(zhuǎn)換后的參考基因組數(shù)據(jù)生成用于后續(xù)比對任務(wù)的索引，輸出生信轉(zhuǎn)換后的參考基因組數(shù)據(jù)及其索引。這個步驟需要使用cpu和fpga這兩種處理器；對參考基因組數(shù)據(jù)進(jìn)行針對甲基化的生信（insilico）轉(zhuǎn)換時，如果采用的是bs-seq測序技術(shù)，需要將參考基因組數(shù)據(jù)中所有代表未發(fā)生甲基化胞嘧啶（cytosine）的c轉(zhuǎn)換為代表胸腺嘧啶（thymine）的t。若dna為雙鏈（watsonandcrickstrands），則2條鏈都需要進(jìn)行轉(zhuǎn)換。為生信轉(zhuǎn)換后的參考基因組數(shù)據(jù)生成用于后續(xù)比對任務(wù)的索引時，cpu負(fù)責(zé)索引生成的流程控制，fpga上硬件實(shí)現(xiàn)的索引生成器負(fù)責(zé)并行生成索引，cpu和fpga之間有數(shù)據(jù)和指令交互。只使用cpu時，這一步驟是整個dna甲基化測序數(shù)據(jù)計(jì)算解讀流程中的耗時瓶頸之一，加入fpga，能夠并行加速完成其中的計(jì)算密集任務(wù)。雖然在一段時間內(nèi)，特定的參考基因組數(shù)據(jù)相對固定，可以生成索引一次，再在同類應(yīng)用中反復(fù)使用，但是，一旦參考基因組數(shù)據(jù)有了更新，必須重新生成新索引。

參見圖2，步驟1）對原始的測序樣本數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理的詳細(xì)步驟包括：對原始的測序樣本數(shù)據(jù)進(jìn)行數(shù)據(jù)質(zhì)量控制得到可靠樣本數(shù)據(jù)（cleandatas），所述數(shù)據(jù)質(zhì)量控制包括修剪dna甲基化測序原始樣本數(shù)據(jù)，移除reads上的接頭序列（theadaptersequence）和低質(zhì)量的堿基（bases），對可靠樣本數(shù)據(jù)進(jìn)行針對甲基化的生信轉(zhuǎn)換，輸出生信轉(zhuǎn)換后的dna甲基化的測序可靠樣本數(shù)據(jù)。對經(jīng)過上述修剪后得到的dna甲基化測序可靠樣本數(shù)據(jù)進(jìn)行針對甲基化的生信轉(zhuǎn)換時，如果采用的是bs-seq測序技術(shù)，需要將dna甲基化測序可靠樣本數(shù)據(jù)中所有代表胞嘧啶（cytosine）的c轉(zhuǎn)換為代表胸腺嘧啶（thymine）的t。

如圖3所示，步驟2）的詳細(xì)步驟包括：

2.1）讀取上述生信轉(zhuǎn)換后的參考基因組數(shù)據(jù)及其索引；讀取上述修剪后的dna甲基化測序可靠樣本數(shù)據(jù)和生信轉(zhuǎn)換后的dna甲基化測序可靠樣本數(shù)據(jù)；

2.2）根據(jù)上述生信轉(zhuǎn)換后的參考基因組數(shù)據(jù)的索引，通過cpu調(diào)用fpga上硬件實(shí)現(xiàn)的比對器1將上述生信轉(zhuǎn)換后的dna甲基化測序可靠樣本數(shù)據(jù)和上述生信轉(zhuǎn)換后的參考基因組數(shù)據(jù)進(jìn)行精確比對，建立上述生信轉(zhuǎn)換后的dna甲基化測序可靠樣本數(shù)據(jù)和上述生信轉(zhuǎn)換后的參考基因組數(shù)據(jù)之間的映射關(guān)系；通過cpu調(diào)用fpga上硬件實(shí)現(xiàn)的比對器1進(jìn)行比對時，cpu負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)精確比對的流程控制，fpga上硬件實(shí)現(xiàn)的比對器1負(fù)責(zé)并行執(zhí)行數(shù)據(jù)精確比對，cpu和fpga之間有數(shù)據(jù)和指令交互。只使用cpu時，這一步驟是整個dna甲基化測序數(shù)據(jù)計(jì)算解讀流程中的耗時瓶頸之一，本實(shí)施例通過加入fpga上硬件實(shí)現(xiàn)的比對器1，能夠并行加速完成其中的計(jì)算密集任務(wù)。

2.3）判斷dna甲基化測序樣本數(shù)據(jù)是否為雙端（paired-end）reads，如果是雙端reads，則跳轉(zhuǎn)執(zhí)行步驟2.4）；否則為單端（single-end）reads，跳轉(zhuǎn)執(zhí)行步驟2.5）；不明確（ambiguous）的reads則直接移除；

2.4）對于雙端reads，在不匹配（mismatches）數(shù)受控（例如不超過2個）以及雙端reads之間的讀距受控（例如在50到600個bases之間）條件下，根據(jù)上述生信轉(zhuǎn)換后的參考基因組數(shù)據(jù)的索引，再次通過cpu調(diào)用fpga上硬件實(shí)現(xiàn)的比對器2將上述生信轉(zhuǎn)換后的dna甲基化測序可靠樣本數(shù)據(jù)和上述生信轉(zhuǎn)換后的參考基因組數(shù)據(jù)進(jìn)行比對，增加建立上述生信轉(zhuǎn)換后的dna甲基化測序可靠樣本數(shù)據(jù)和上述生信轉(zhuǎn)換后的參考基因組數(shù)據(jù)之間的映射關(guān)系；跳轉(zhuǎn)執(zhí)行步驟2.6）；本實(shí)施例中將上述生信轉(zhuǎn)換后的dna甲基化測序可靠樣本數(shù)據(jù)和上述生信轉(zhuǎn)換后的參考基因組數(shù)據(jù)進(jìn)行比對時，cpu負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)比對的流程控制，fpga上硬件實(shí)現(xiàn)的比對器2負(fù)責(zé)并行執(zhí)行數(shù)據(jù)比對，cpu和fpga之間有數(shù)據(jù)和指令交互。只使用cpu時，這一步驟是整個dna甲基化測序數(shù)據(jù)計(jì)算解讀流程中的耗時瓶頸之一，加入fpga，能夠并行加速完成其中的計(jì)算密集任務(wù)；

2.5）對于單端reads，在不匹配（mismatches）數(shù)受控（通常不超過2個）的條件下，根據(jù)上述生信轉(zhuǎn)換后的參考基因組數(shù)據(jù)的索引，再次通過cpu調(diào)用fpga上硬件實(shí)現(xiàn)的比對器2將上述生信轉(zhuǎn)換后的dna甲基化測序可靠樣本數(shù)據(jù)和上述生信轉(zhuǎn)換后的參考基因組數(shù)據(jù)進(jìn)行比對，增加建立上述生信轉(zhuǎn)換后的dna甲基化測序可靠樣本數(shù)據(jù)和上述生信轉(zhuǎn)換后的參考基因組數(shù)據(jù)之間的映射關(guān)系；通過cpu調(diào)用fpga上硬件實(shí)現(xiàn)的比對器2將上述生信轉(zhuǎn)換后的dna甲基化測序可靠樣本數(shù)據(jù)和上述生信轉(zhuǎn)換后的參考基因組數(shù)據(jù)進(jìn)行比對時，cpu負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)比對的流程控制，fpga上硬件實(shí)現(xiàn)的比對器2負(fù)責(zé)并行執(zhí)行數(shù)據(jù)比對，cpu和fpga之間有數(shù)據(jù)和指令交互。只使用cpu時，這一步驟是整個dna甲基化測序數(shù)據(jù)計(jì)算解讀流程中的耗時瓶頸之一，加入fpga，能夠并行加速完成其中的計(jì)算密集任務(wù)；

2.6）根據(jù)上述比對結(jié)果，移除重復(fù)（duplicate）的reads；

2.7）根據(jù)上述比對結(jié)果，生成基本的統(tǒng)計(jì)信息，所述基本的統(tǒng)計(jì)信息包括比對率（alignmentrate）統(tǒng)計(jì)，甲基化密度水平（methylationdensitylevel）統(tǒng)計(jì)的至少一種；

2.8）輸出上述數(shù)據(jù)比對結(jié)果和基本統(tǒng)計(jì)信息。

本實(shí)施例中，步驟3）基于比對結(jié)果進(jìn)行甲基化識別需要使用cpu、fpga和gpu這三種處理器；如圖4所示，步驟3）的詳細(xì)步驟包括：

3.1）讀取上述生信轉(zhuǎn)換后的參考基因組數(shù)據(jù)及其索引；讀取上述修剪后的dna甲基化測序可靠樣本數(shù)據(jù)和生信轉(zhuǎn)換后的dna甲基化測序可靠樣本數(shù)據(jù)；讀取上述數(shù)據(jù)比對的結(jié)果信息；讀取上述基本統(tǒng)計(jì)結(jié)果信息；

3.2）識別每個有效的甲基化位點(diǎn)；例如，dna甲基化主要形成5-甲基胞嘧啶（5-mc）和少量的n6-甲基腺嘌呤（n6-ma）及7-甲基鳥嘌呤（7-mg）。在真核生物中，5-mc主要出現(xiàn)在cpg序列、cpxpg、cca/tgg和gatc中；

3.3）進(jìn)行各種指定的特殊甲基化區(qū)的識別；

3.4）通過cpu調(diào)用fpga上硬件實(shí)現(xiàn)的深度學(xué)習(xí)模型負(fù)責(zé)并行執(zhí)行asms（allele-specificmethylatedregions,等位基因特異性甲基化區(qū)）識別；在asms識別時，cpu負(fù)責(zé)asms識別的流程控制，fpga上硬件實(shí)現(xiàn)的深度學(xué)習(xí)模型負(fù)責(zé)并行執(zhí)行asms識別，cpu和fpga之間有數(shù)據(jù)和指令交互。使用深度學(xué)習(xí)方法進(jìn)行asms識別，可以支持基于大數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)模型，能夠?qū)崿F(xiàn)更加準(zhǔn)確的asms分類和預(yù)測。只使用cpu時，這一步驟是整個dna甲基化測序數(shù)據(jù)計(jì)算解讀流程中的耗時瓶頸之一，加入fpga，硬件實(shí)現(xiàn)深度學(xué)習(xí)模型，能夠并行加速完成深度學(xué)習(xí)任務(wù)；

3.5）輸出甲基化識別結(jié)果信息。

本實(shí)施例中，步驟3.3）進(jìn)行各種指定的特殊甲基化區(qū)的識別時包括2個并發(fā)執(zhí)行的子任務(wù)：子任務(wù)①：進(jìn)行甲基化密度低、基因表達(dá)量高的dna區(qū)的低甲基化區(qū)（hypo-methylatedregions）識別，以及甲基化密度高、基因表達(dá)量低的dna區(qū)的高甲基化區(qū)（hyper-methylatedregions）識別；子任務(wù)②：通過cpu進(jìn)行在多種樣本中基因組里甲基化狀態(tài)不相同的區(qū)域的差異甲基化區(qū)識別，以及通過cpu調(diào)用基于gpu上編程實(shí)現(xiàn)的識別器負(fù)責(zé)并行執(zhí)行dmrs（differentiallymethylatedregions,dmrs，差異甲基化區(qū)）識別來實(shí)現(xiàn)個體間dmrs（inter-dmrs）的識別，其中差異甲基化區(qū)被看作為可能參與基因轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控的功能性區(qū)域。子任務(wù)②通過cpu進(jìn)行在多種樣本中基因組里甲基化狀態(tài)不相同的區(qū)域的差異甲基化區(qū)識別，以及通過cpu調(diào)用基于gpu上編程實(shí)現(xiàn)的識別器負(fù)責(zé)并行執(zhí)行dmrs識別時，cpu負(fù)責(zé)dmrs識別的流程控制，gpu上編程實(shí)現(xiàn)的識別器負(fù)責(zé)并行執(zhí)行dmrs的識別，cpu和gpu之間有數(shù)據(jù)和指令交互。只使用cpu時，這一步驟是整個dna甲基化測序數(shù)據(jù)計(jì)算解讀流程中的耗時瓶頸之一，加入gpu，能夠并行加速完成其中的計(jì)算密集任務(wù)；

如圖5所示，步驟4）的詳細(xì)步驟包括：

4.1）讀取上述基本統(tǒng)計(jì)結(jié)果信息、甲基化識別結(jié)果信息；

4.2）通過cpu調(diào)用gpu和dsp將基本統(tǒng)計(jì)結(jié)果信息和甲基化識別結(jié)果信息進(jìn)行可視化處理，且cpu調(diào)用gpu上編程處理分析挖掘相關(guān)的視頻、動畫和顯示任務(wù)，cpu調(diào)用dsp上編程處理和分析挖掘相關(guān)的圖形、圖像和音頻任務(wù)；進(jìn)行可視化處理，能夠以各種科學(xué)、直觀、生動的方式表現(xiàn)數(shù)據(jù)的含義。例如：各種甲基化位點(diǎn)的分布及比例，不同甲基化區(qū)的分布及比例，等等。本實(shí)施例中通過cpu調(diào)用gpu和dsp將基本統(tǒng)計(jì)結(jié)果信息和甲基化識別結(jié)果信息進(jìn)行可視化處理時，cpu負(fù)責(zé)可視化的流程控制；gpu上編程處理視頻、動畫和顯示等任務(wù)，cpu和gpu之間有數(shù)據(jù)和指令交互；dsp上編程處理圖形、圖像和音頻等任務(wù)，cpu和dsp之間有數(shù)據(jù)和指令交互。只使用cpu時，這一步驟是整個dna甲基化測序數(shù)據(jù)計(jì)算解讀流程中的耗時瓶頸之一，加入gpu和dsp，它們和cpu相互配合，能夠并行加速完成多媒體處理任務(wù)；

4.3）通過cpu調(diào)用fpga上硬件實(shí)現(xiàn)的深度學(xué)習(xí)模型負(fù)責(zé)并行執(zhí)行甲基化功能分析和挖掘；且cpu調(diào)用gpu上編程處理分析挖掘相關(guān)的視頻、動畫和顯示任務(wù)，cpu調(diào)用dsp上編程處理和分析挖掘相關(guān)的圖形、圖像和音頻任務(wù)；

甲基化功能分析和挖掘，即基于上述分析數(shù)據(jù)，進(jìn)一步深入分析相關(guān)的甲基化功能，并擴(kuò)大外延，在已知的知識之外，再挖掘未知的關(guān)聯(lián)。例如：已知甲基化和癌癥存在關(guān)聯(lián)，這一步驟就進(jìn)一步深入分析各種甲基化模式在癌癥中的作用，更進(jìn)一步深入分析各種甲基化模式在各種細(xì)分癌癥中的作用；挖掘甲基化和其它疾病之間是否存在關(guān)聯(lián)，等等。

本實(shí)施例中通過cpu調(diào)用fpga上硬件實(shí)現(xiàn)的深度學(xué)習(xí)模型負(fù)責(zé)并行執(zhí)行甲基化功能分析和挖掘時，cpu負(fù)責(zé)分析和挖掘的流程控制；fpga上硬件實(shí)現(xiàn)的深度學(xué)習(xí)模型負(fù)責(zé)并行執(zhí)行分析和挖掘，cpu和fpga之間有數(shù)據(jù)和指令交互。使用深度學(xué)習(xí)方法進(jìn)行分析和挖掘，可以支持基于大數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)模型，能夠?qū)崿F(xiàn)更加準(zhǔn)確的分析和挖掘；gpu上編程處理分析挖掘相關(guān)的視頻、動畫和顯示等任務(wù)，cpu和gpu之間有數(shù)據(jù)和指令交互；dsp上編程處理和分析挖掘相關(guān)的圖形、圖像和音頻等任務(wù)，cpu和dsp之間有數(shù)據(jù)和指令交互。只使用cpu時，這一步驟是整個dna甲基化測序數(shù)據(jù)計(jì)算解讀流程中的耗時瓶頸之一，加入fpga、gpu和dsp，它們和cpu相互配合，能夠并行加速完成深度學(xué)習(xí)及相關(guān)多媒體處理任務(wù)；

4.4）輸出上述各種分析數(shù)據(jù)和深度解讀報告。

綜上所述，本實(shí)施例的dna甲基化測序數(shù)據(jù)計(jì)算解讀方法能夠滿足測序數(shù)據(jù)計(jì)算解讀的快速實(shí)時、精準(zhǔn)深入、通俗易懂、形式多樣的要求，為dna甲基化測序技術(shù)的應(yīng)用推廣助力。

以上所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，本發(fā)明的保護(hù)范圍并不僅局限于上述實(shí)施例，凡屬于本發(fā)明思路下的技術(shù)方案均屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。應(yīng)當(dāng)指出，對于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明原理前提下的若干改進(jìn)和潤飾，這些改進(jìn)和潤飾也應(yīng)視為本發(fā)明的保護(hù)范圍。