生物學(xué)試樣中的游離GPC3濃度相比有所增大。
7. 如權(quán)利要求1~6中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述患者是GPC3的組織免疫染色評(píng) 分顯不尚度表達(dá)的患者。
8. 如權(quán)利要求1~7中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述癌為肝癌。
9. 如權(quán)利要求1~8中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述GPC3靶向治療劑以使癌患者的 血中谷值為200 y g/ml以上的量被施予。
10. 如權(quán)利要求1~9中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述GPC3靶向治療劑是包含抗GPC3 抗體作為有效成分的治療劑。
11. 如權(quán)利要求10所述的方法，其中，所述抗GPC3抗體是具有抗體依賴性細(xì)胞損傷 (ADCC)活性和/或補(bǔ)體依賴性細(xì)胞損傷（CDC)活性的抗體。
12. 如權(quán)利要求10或11所述的方法，其中，所述抗GPC3抗體為包含下述（1)~（5)中 的任一的抗GPC3嵌合抗體或人源化抗GPC3抗體， (1) 分別如序列號(hào)4、序列號(hào)5、及序列號(hào)6所示的重鏈⑶Rl、重鏈⑶R2及重鏈⑶R3,以 及分別如序列號(hào)7、序列號(hào)8、及序列號(hào)9所示的輕鏈⑶Rl、輕鏈⑶R2及輕鏈⑶R3 ; (2) 分別如序列號(hào)12、序列號(hào)13、及序列號(hào)14所示的重鏈⑶R1、重鏈⑶R2及重鏈⑶R3， 以及分別如序列號(hào)15、序列號(hào)16、及序列號(hào)17所示的輕鏈⑶R1、輕鏈⑶R2及輕鏈⑶R3 ; (3) 分別如序列號(hào)20、序列號(hào)21、及序列號(hào)22所示的重鏈⑶Rl、重鏈⑶R2及重鏈⑶R3， 以及分別如序列號(hào)23、序列號(hào)24、及序列號(hào)25所示的輕鏈⑶R1、輕鏈⑶R2及輕鏈⑶R3 ; (4) 分別如序列號(hào)28、序列號(hào)29、及序列號(hào)30所示的重鏈⑶Rl、重鏈⑶R2及重鏈⑶R3， 以及分別如序列號(hào)31、序列號(hào)32、及序列號(hào)33所示的輕鏈⑶Rl、輕鏈⑶R2及輕鏈⑶R3 ;或 (5) 分別如序列號(hào)36、序列號(hào)37、及序列號(hào)38所示的重鏈⑶Rl、重鏈⑶R2及重鏈⑶R3， 以及分別如序列號(hào)39、序列號(hào)40、及序列號(hào)41所示的輕鏈⑶R1、輕鏈⑶R2及輕鏈⑶R3。
13. 如權(quán)利要求10~12中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述抗GPC3抗體為包含下述下述 (1)~（6)中的任一的抗體， (1)選自序列號(hào)44、序列號(hào)45、序列號(hào)46、序列號(hào)47、序列號(hào)48、序列號(hào)49、及序列號(hào) 50表示的重鏈可變區(qū)的組中的重鏈可變區(qū)，以及序列號(hào)51表示的輕鏈可變區(qū)； (2) 選自序列號(hào)44、序列號(hào)45、序列號(hào)46、序列號(hào)47、序列號(hào)48、序列號(hào)49、及序列號(hào) 50表示的重鏈可變區(qū)組中的重鏈可變區(qū)，以及選自序列號(hào)52、序列號(hào)53、序列號(hào)54、序列號(hào) 55、序列號(hào)56、序列號(hào)57、序列號(hào)58、序列號(hào)59、序列號(hào)60、序列號(hào)61、序列號(hào)62、序列號(hào)63、 序列號(hào)64、序列號(hào)65、及序列號(hào)66表示的輕鏈可變區(qū)組中的輕鏈可變區(qū)； (3) 序列號(hào)67表示的重鏈可變區(qū)，及序列號(hào)68表示的輕鏈可變區(qū)； (4) 序列號(hào)69表示的重鏈可變區(qū)，及序列號(hào)70表示的輕鏈可變區(qū)； (5) 序列號(hào)71表示的重鏈可變區(qū)，及序列號(hào)72表示的輕鏈可變區(qū)；或 (6) 序列號(hào)71表示的重鏈可變區(qū)，及序列號(hào)73表示的輕鏈可變區(qū)。
14. 如權(quán)利要求10所述的方法，其中，所述GPC3靶向治療劑包含在抗GPC3抗體上連接 細(xì)胞損傷性物質(zhì)而得的抗體。 15. GPC3靶向治療劑，用于向從接受GPC3靶向治療劑療法之前的癌患者分離的生物學(xué) 試樣中的游離GPC3濃度為規(guī)定值的患者施予。 16. GPC3靶向治療劑，用于向從接受過(guò)GPC3靶向治療劑療法的癌患者分離的生物學(xué)試 樣中的游離GPC3濃度為規(guī)定值的患者進(jìn)一步施予。
17. 如權(quán)利要求15或16所述的治療劑，其中，所述游離GPC3濃度是從癌患者分離的全 血試樣、血漿試樣或血清試樣中的濃度。
18. 如權(quán)利要求17所述的治療劑，其中，所述從癌患者分離的生物學(xué)試樣中的所述游 離GPC3濃度為血漿試樣或血清試樣中的濃度。
19. 如權(quán)利要求15~18中任一項(xiàng)所述的治療劑，其中，所述游離GPC3的規(guī)定值為 0.1 ng/mL ~60ng/mL 的范圍。
20. 如權(quán)利要求15~19中任一項(xiàng)所述的治療劑，其中，所述游離GPC3濃度采用免疫學(xué) 方法進(jìn)行測(cè)定。
21. 如權(quán)利要求15~20中任一項(xiàng)所述的治療劑，其中，在接受過(guò)GPC3靶向治療劑療法 后，所述游離GPC3濃度增大。
22. 如權(quán)利要求15~21中任一項(xiàng)所述的治療劑，其中，所述患者是GPC3的組織免疫染 色評(píng)分顯不尚度表達(dá)的患者。
23. 如權(quán)利要求15~22中任一項(xiàng)所述的治療劑，其中，所述癌患者為肝癌患者。
24. 如權(quán)利要求15~23中任一項(xiàng)所述的治療劑，其中，所述GPC3靶向治療劑以使癌患 者的血中谷值為200 μg/ml以上的量被施予。
25. 如權(quán)利要求15~24中任一項(xiàng)所述的治療劑，其中，所述GPC3靶向治療劑是包含抗 GPC3抗體作為有效成分的治療劑。
26. 如權(quán)利要求25所述的治療劑，其中，所述抗GPC3抗體是具有抗體依賴性細(xì)胞損傷 (ADCC)活性和/或補(bǔ)體依賴性細(xì)胞損傷（CDC)活性的抗體。
27. 如權(quán)利要求25或26所述的治療劑，其中，所述抗GPC3抗體為包含下述⑴~（5) 中的任一的抗GPC3嵌合抗體或人源化抗GPC3抗體， (1) 分別如序列號(hào)4、序列號(hào)5、及序列號(hào)6所示的重鏈⑶Rl、重鏈⑶R2及重鏈⑶R3,以 及分別如序列號(hào)7、序列號(hào)8、及序列號(hào)9所示的輕鏈⑶Rl、輕鏈⑶R2及輕鏈⑶R3 ; (2) 分別如序列號(hào)12、序列號(hào)13、及序列號(hào)14所示的重鏈⑶R1、重鏈⑶R2及重鏈⑶R3， 以及分別如序列號(hào)15、序列號(hào)16、及序列號(hào)17所示的輕鏈⑶RU輕鏈⑶R2及輕鏈⑶R3 ; (3) 分別如序列號(hào)20、序列號(hào)21、及序列號(hào)22所示的重鏈⑶Rl、重鏈⑶R2及重鏈⑶R3， 以及分別如序列號(hào)23、序列號(hào)24、及序列號(hào)25所示的輕鏈⑶R1、輕鏈⑶R2及輕鏈⑶R3 ; (4) 分別如序列號(hào)28、序列號(hào)29、及序列號(hào)30所示的重鏈⑶Rl、重鏈⑶R2及重鏈⑶R3， 以及分別如序列號(hào)31、序列號(hào)32、及序列號(hào)33所示的輕鏈⑶Rl、輕鏈⑶R2及輕鏈⑶R3 ;或 (5) 分別如序列號(hào)36、序列號(hào)37、及序列號(hào)38所示的重鏈⑶Rl、重鏈⑶R2及重鏈⑶R3， 以及分別如序列號(hào)39、序列號(hào)40、及序列號(hào)41所示的輕鏈⑶R1、輕鏈⑶R2及輕鏈⑶R3。
28. 如權(quán)利要求25~27中任一項(xiàng)所述的治療劑，其中，所述抗GPC3抗體為包含下述 (1)~（6)中的任一的抗體， (1) 選自序列號(hào)44、序列號(hào)45、序列號(hào)46、序列號(hào)47、序列號(hào)48、序列號(hào)49、及序列號(hào) 50表示的重鏈可變區(qū)組中的重鏈可變區(qū)，以及序列號(hào)51表示的輕鏈可變區(qū)； (2) 選自序列號(hào)44、序列號(hào)45、序列號(hào)46、序列號(hào)47、序列號(hào)48、序列號(hào)49、及序列號(hào) 50表示的重鏈可變區(qū)組中的重鏈可變區(qū)，以及選自序列號(hào)52、序列號(hào)53、序列號(hào)54、序列號(hào) 55、序列號(hào)56、序列號(hào)57、序列號(hào)58、序列號(hào)59、序列號(hào)60、序列號(hào)61、序列號(hào)62、序列號(hào)63、 序列號(hào)64、序列號(hào)65、及序列號(hào)66表示的輕鏈可變區(qū)組中的輕鏈可變區(qū)； (3) 序列號(hào)67表示的重鏈可變區(qū)，及序列號(hào)68表示的輕鏈可變區(qū)； (4) 序列號(hào)69表示的重鏈可變區(qū)，及序列號(hào)70表示的輕鏈可變區(qū)； (5) 序列號(hào)71表示的重鏈可變區(qū)，及序列號(hào)72表示的輕鏈可變區(qū)；或 (6) 序列號(hào)71表示的重鏈可變區(qū)，及序列號(hào)73表示的輕鏈可變區(qū)。
29. 如權(quán)利要求25所述的治療劑，其中，所述GPC3靶向治療劑為在抗GPC3抗體上連接 細(xì)胞損傷性物質(zhì)而得的抗體。
30. 用于GPC3靶向治療的制劑，所述制劑包含記載下述內(nèi)容的指示書(shū)，所述內(nèi)容為：向 從接受GPC3靶向治療劑療法之前的癌患者分離的生物學(xué)試樣中的游離GPC3濃度為規(guī)定值 的患者施予。
31. 用于GPC3靶向治療的制劑，所述制劑包含記載下述內(nèi)容的指示書(shū)，所述內(nèi)容為：向 從接受過(guò)GPC3靶向治療劑療法的癌患者分離的生物學(xué)試樣中的游離GPC3濃度為規(guī)定值的 患者進(jìn)一步施予。
32. 如權(quán)利要求30或31所述的制劑，其中，所述游離GPC3濃度是從癌患者分離的全血 試樣、血漿試樣或血清試樣中的濃度。
33. 如權(quán)利要求32所述的制劑，其中，所述從癌患者分離的生物學(xué)試樣中的所述游離 GPC3濃度為血漿試樣或血清試樣中的濃度。
34. 如權(quán)利要求30~33中任一項(xiàng)所述的制劑，其中，所述游離GPC3的規(guī)定值為0.1 ng/ mL~lOOng/mL的范圍。
35. 如權(quán)利要求30~34中任一項(xiàng)所述的制劑，其中，所述游離GPC3濃度采用免疫學(xué)方 法進(jìn)行測(cè)定。
36. 如權(quán)利要求30~35中任一項(xiàng)所述的制劑，其中，在接受過(guò)GPC3靶向治療劑療法 后，所述游離GPC3濃度增大。
37. 如權(quán)利要求30~36中任一項(xiàng)所述的制劑，其中，所述患者是GPC3的組織免疫染色 評(píng)分顯不尚度表達(dá)的患者。
38. 如權(quán)利要求30~37中任一項(xiàng)所述的制劑，其中，所述癌患者為肝癌患者。
39. 如權(quán)利要求30~38中任一項(xiàng)所述的制劑，其中，所述GPC3靶向治療劑以使癌患者 的血中谷值為200 μg/ml以上的量被施予。
40. 如權(quán)利要求30~39中任一項(xiàng)所述的制劑，其中，所述GPC3靶向治療劑是包含抗 GPC3抗體作為有效成分的治療劑。
41. 如權(quán)利要求40所述的制劑，其中，所述抗GPC3抗體是具有抗體依賴性細(xì)胞損傷 (ADCC)活性和/或補(bǔ)體依賴性細(xì)胞損傷（CDC)活性的抗體。
42. 如權(quán)利要求40或41所述的制劑，其中，所述抗GPC3抗體為包含下述（1)~（5)中 的任一的抗GPC3嵌合抗體或人源化抗GPC3抗體， (1) 分別如序列號(hào)4、序列號(hào)5、及序列號(hào)6所示的重鏈⑶Rl、重鏈⑶R2及重鏈⑶R3,以 及分別如序列號(hào)7、序列號(hào)8、及序列號(hào)9所示的輕鏈⑶Rl、輕鏈⑶R2及輕鏈⑶R3 ; (2) 分別如序列號(hào)12、序列號(hào)13、及序列號(hào)14所示的重鏈⑶R1、重鏈⑶R2及重鏈⑶R3， 以及分別如序列號(hào)15、序列號(hào)16、及序列號(hào)17所示的輕鏈⑶R1、輕鏈⑶R2及輕鏈⑶R3 ; (3) 分別如序列號(hào)20、序列號(hào)21、及序列號(hào)22所示的重鏈⑶Rl、重鏈⑶R2及重鏈⑶R3， 以及分別如序列號(hào)23、序列號(hào)24、及序列號(hào)25所示的輕鏈⑶R1、輕鏈⑶R2及輕鏈⑶R3 ; (4) 分別如序列號(hào)28、序列號(hào)29、及序列號(hào)30所示的重鏈⑶Rl、重鏈⑶R2及重鏈⑶R3， 以及分別如序列號(hào)31、序列號(hào)32、及序列號(hào)33所示的輕鏈⑶Rl、輕鏈⑶R2及輕鏈⑶R3 ;或 (5) 分別如序列號(hào)36、序列號(hào)37、及序列號(hào)38所示的重鏈⑶Rl、重鏈⑶R2及重鏈⑶R3， 以及分別如序列號(hào)39、序列號(hào)40、及序列號(hào)41所示的輕鏈⑶R1、輕鏈⑶R2及輕鏈⑶R3。
43. 如權(quán)利要求40~42中任一項(xiàng)所述的制劑，其中，所述抗GPC3抗體為包含下述 (1)~（6)中的任一的抗體， (1) 選自序列號(hào)44、序列號(hào)45、序列號(hào)46、序列號(hào)47、序列號(hào)48、序列號(hào)49、及序列號(hào) 50表示的重鏈可變區(qū)組中的重鏈可變區(qū)，以及序列號(hào)51表示的輕鏈可變區(qū)； (2) 選自序列號(hào)44、序列號(hào)45、序列號(hào)46、序列號(hào)47、序列號(hào)48、序列號(hào)49、及序列號(hào) 50表示的重鏈可變區(qū)組中的重鏈可變區(qū)，以及選自序列號(hào)52、序列號(hào)53、序列號(hào)54、序列號(hào) 55、序列號(hào)56、序列號(hào)57、序列號(hào)58、序列號(hào)59、序列號(hào)60、序列號(hào)61、序列號(hào)62、序列號(hào)63、 序列號(hào)64、序列號(hào)65、及序列號(hào)66表示的輕鏈可變區(qū)組中的輕鏈可變區(qū)； (3) 序列號(hào)67表示的重鏈可變區(qū)，及序列號(hào)68表示的輕鏈可變區(qū)； (4) 序列號(hào)69表示的重鏈可變區(qū)，及序列號(hào)70表示的輕鏈可變區(qū)； (5) 序列號(hào)71表示的重鏈可變區(qū)，及序列號(hào)72表示的輕鏈可變區(qū)；或 (6) 序列號(hào)71表示的重鏈可變區(qū)，及序列號(hào)73表示的輕鏈可變區(qū)。
44. 如權(quán)利要求40所述的制劑，其中，所述GPC3靶向治療劑為在抗GPC3抗體上連接細(xì) 胞損傷性物質(zhì)而得的抗體。
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種針對(duì)接受GPC3靶向治療劑療法之前的患者確定GPC3靶向治療劑療法對(duì)所述患者或患者的癌癥的有效性的方法、或確定是否繼續(xù)對(duì)患者實(shí)施GPC3靶向治療劑療法的方法，所述方法包括監(jiān)測(cè)生物學(xué)試樣中的游離GPC3濃度，所述生物學(xué)試樣是從接受GPC3靶向治療劑療法之前的患者和/或接受過(guò)GPC3靶向治療劑療法的患者分離的，所述方法中，該游離GPC3濃度為規(guī)定值時(shí)，確定該GPC3靶向治療劑療法是有效的,或者確定繼續(xù)實(shí)施該GPC3靶向治療劑療法。此外，還公開(kāi)了GPC3靶向治療劑或制劑，用于向已確定GPC3靶向治療劑療法有效的患者、或已確定繼續(xù)實(shí)施GPC3靶向治療劑療法的患者進(jìn)一步施予。
【IPC分類】G01N33-48, A61K45-00, G01N33-574, C07K16-30, A61K39-395, A61P35-00, A61P1-16, G01N33-53
【公開(kāi)號(hào)】CN104871003
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201380067139
【發(fā)明人】大友俊彥, 天野潤(rùn), 中村己貴子
【申請(qǐng)人】中外制藥株式會(huì)社
【公開(kāi)日】2015年8月26日
【申請(qǐng)日】2013年12月24日
【公告號(hào)】CA2895333A1, WO2014097648A1