專利名稱：一種改良的治療組織的靶向磁滯高溫療法的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種采用靶向磁滯療法對(duì)患者組織進(jìn)行治療的改良方法。具體地說(shuō)，它涉及一種采用導(dǎo)向部位的滯后熱量釋放來(lái)治療患者病變組織的方法。
諸如惡性腫瘤之類的人體疾病通常都采用切除術(shù)、化療法、放射線療法或?qū)⑵渎?lián)合使用來(lái)治療。這些療法中的每種方法都存在著局限性從而影響了它們?cè)谂R床上的使用。如果病變以彌散性胞塊或在不宜動(dòng)用外科手術(shù)的部位出現(xiàn)，則不宜使用切除術(shù)。一般化療試劑都是非特異性的，這樣會(huì)導(dǎo)致正常細(xì)胞與病變細(xì)胞一起死亡。同化療法一樣，放射線療法也是非特異性的，也會(huì)導(dǎo)致暴露在電離放射線下的正常組織的死亡。而且，一些疾病如腫瘤可能對(duì)電離射線具有相對(duì)的抵抗力。對(duì)于腫瘤胞塊的核心來(lái)說(shuō)這尤其是一個(gè)問(wèn)題。
有人曾提議將高溫作為癌癥的治療方法?，F(xiàn)已公開(kāi)了大量證實(shí)高溫對(duì)瘤性生長(zhǎng)這樣的疾病有效的證據(jù)。高溫治療的的優(yōu)點(diǎn)在于它主要是通過(guò)兩種機(jī)理進(jìn)行調(diào)節(jié)的(1)將溫度升高到大于42℃造成對(duì)癌細(xì)胞不可逆的破壞而直接發(fā)揮殺死組織中癌細(xì)胞的作用；(2)現(xiàn)已認(rèn)識(shí)到高溫會(huì)使癌細(xì)胞對(duì)放射線治療和某些化療藥物的作用敏感。與放射線療法和化療法相比，高溫治療不會(huì)蓄積毒性，這進(jìn)一步使人們認(rèn)為有理由去尋求開(kāi)發(fā)改良的高溫治療系統(tǒng)。
哺乳動(dòng)物細(xì)胞依靠時(shí)間/溫度和細(xì)胞周期的方式承受高溫的傷害。這種對(duì)熱的細(xì)胞反應(yīng)是通過(guò)細(xì)胞內(nèi)部和細(xì)胞外部的各種環(huán)境因素來(lái)交替調(diào)節(jié)的。影響高溫對(duì)細(xì)胞傷害的細(xì)胞內(nèi)因素包括不同物種、器官、甚至細(xì)胞系之間的本質(zhì)差別。細(xì)胞外部因素包括細(xì)胞的氧和營(yíng)養(yǎng)狀況、細(xì)胞外周的PH、絕對(duì)的溫度升高和高溫持續(xù)時(shí)間。
盡管有一些證明腫瘤細(xì)胞比它們的正常組織對(duì)應(yīng)物對(duì)高溫的作用更為敏感的證據(jù)，但是這并不是一個(gè)可通用的發(fā)現(xiàn)，并且近來(lái)的一些研究已表明組織對(duì)于高溫傷害的敏感性與細(xì)胞的瘤-正常狀態(tài)不存在固定的關(guān)系。
許多研究已確認(rèn)高溫療法和放射線療法可彼此增效。即使是溫度的小幅度變化也會(huì)引起細(xì)胞在射線傷害下的存活希望的重大變化。
影響高溫療法和放射線療法增效作用的因素包括高溫持續(xù)時(shí)間的長(zhǎng)短、高溫治療和放射線治療的順序、放射線所占的分?jǐn)?shù)和總量、細(xì)胞外周的PH、細(xì)胞的含氧和營(yíng)養(yǎng)狀況以及細(xì)胞的組織學(xué)形態(tài)和細(xì)胞的惡化狀況。
位于腫瘤的腫塊代謝區(qū)中心的細(xì)胞往往會(huì)發(fā)生酸中毒，其含氧量低，并且處于一種營(yíng)養(yǎng)被剝奪的狀態(tài)。所有的這些因素似乎都分別加強(qiáng)了高溫治療的效果。也就是說(shuō)，含氧量極低的細(xì)胞對(duì)于電離射線的抵抗力是含氧細(xì)胞的三倍。更為重要的事實(shí)是雖然這些含氧量低的細(xì)胞可在放射線的作用下存活，但是高溫會(huì)部分削弱對(duì)輻射的這種抵抗性，并且加強(qiáng)了對(duì)發(fā)生酸中毒和含氧量低細(xì)胞的放射線治療的殺傷力。
目前可用于誘導(dǎo)臨床患者高溫治療的方法還存在著許多問(wèn)題。正常的人體組織和器官對(duì)熱是敏感的，并且在溫度高于42℃時(shí)會(huì)發(fā)生對(duì)許多組織的不可逆的傷害。目前使用的提供臨床高溫的方法是非特異性的，它對(duì)正常組織和腫瘤細(xì)胞都進(jìn)行加熱。雖然現(xiàn)在開(kāi)發(fā)出來(lái)的一些用于超聲和電磁發(fā)熱的聚焦設(shè)備試圖改進(jìn)在更為特定的靶區(qū)域內(nèi)的產(chǎn)熱集中程度，但幾乎所有的加熱技術(shù)都會(huì)在廣泛的靶區(qū)域發(fā)熱而對(duì)于病變組織幾乎沒(méi)有特異性。對(duì)或者在選擇的特定器官的局部區(qū)域局部地或者整個(gè)人體誘發(fā)臨床高溫來(lái)說(shuō)，目前幾種技術(shù)是可行的。下面討論這些技術(shù)中的一些。
整個(gè)人體的高溫可由于內(nèi)生或外生熱源引起，但是如果不采用麻醉法則它一般不能承受高于42℃的溫度。局部高溫技術(shù)包括器官灌注法、各種形式的電磁輻射法或超聲波法。
普通波形的電磁或超聲加熱的局限性在于它會(huì)引起不良的組織穿透，而且使能量隨著組織深度的增加很快下降。
頻率為0.3到3MHZ的超聲波的局限性在于它會(huì)受到組織的接觸面如空氣和骨等的所引起的微小干擾。但是現(xiàn)在開(kāi)發(fā)了一種改良的聚焦設(shè)備，它更能使深層組織接受這種超聲波。
盡管通常微波加熱會(huì)引起不良的組織穿透，但是人們還是利用頻率在434和2450MHZ之間的微波進(jìn)行加熱。相控陣設(shè)備能使微波能量在深層組織發(fā)生聚集，但它仍然存在加熱效果不固定的問(wèn)題。
隨著一些成功現(xiàn)已使用頻率達(dá)到434MHZ的射頻波。這些加熱技術(shù)包括非傳導(dǎo)性和感應(yīng)模式，并且能使組織加熱較為均勻。但是，仍然存在如何對(duì)使用感應(yīng)電流對(duì)深層器官的加熱進(jìn)行集中的問(wèn)題。要使這種治療變得有效，存在兩種基本要求第一，需使這種治療局限在靶部位。第二，需使在病變組織內(nèi)的加熱最大化，同時(shí)使高溫治療保持在對(duì)患者安全的操作范圍之內(nèi)。
雖然已觀察到相當(dāng)成功地采用高溫療法對(duì)淺層腫瘤進(jìn)行治療，但是仍需要一種能對(duì)病變組織進(jìn)行選擇性靶向治療的方法。由于穿透深度不足和對(duì)外部施加的微波或超聲波波束的聚集能力不足所導(dǎo)致的主要缺陷極大限制了內(nèi)科醫(yī)師給植于深層的病變組織提供充足的熱量而同時(shí)對(duì)周圍健康組織沒(méi)有任何不可接受程度的傷害。本發(fā)明試圖至少能改良這些問(wèn)題即在采用高溫療法時(shí)熱的穿透深度以及熱的集中程度不足。
在本說(shuō)明書(shū)全文中，除非上下文中另有要求，應(yīng)當(dāng)把“comprise”一詞或其變形，如“comprises”或“comprising”的含意理解為包括所述的整數(shù)或整數(shù)組，但并不排除任何其它含有的方法步驟的整數(shù)或整數(shù)組。
本發(fā)明涉及一種加熱物質(zhì)的方法，該方法包括以下步驟(i).選擇至少一種磁性材料，這種磁性材料在轉(zhuǎn)動(dòng)磁場(chǎng)的狀態(tài)大約小于或等于5×108A/m.s時(shí)所具有的磁熱效率至少約為4.5×10-8J.m./A.g；(ii).將該磁性材料引入物質(zhì)中；(iii).將該磁性材料暴露于一種轉(zhuǎn)動(dòng)磁場(chǎng)中，該磁場(chǎng)的頻率約大于10kHz，選擇該磁場(chǎng)強(qiáng)度使得磁場(chǎng)強(qiáng)度，頻率和曝露區(qū)域的半徑的乘積約小于7.5×107A/s，以在該物質(zhì)中產(chǎn)生磁滯熱。
在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方式
中，這種物質(zhì)是一種非生物種類，它包括的物質(zhì)如橡膠、微膠囊和塑料。
在本發(fā)明的一種可選擇的具體實(shí)施方式
中，可提供一種治療生物組織的方法，它包括以下步驟(i).選擇至少一種磁性材料，這種磁性材料在轉(zhuǎn)動(dòng)磁場(chǎng)的狀態(tài)大約小于或等于5×108A/m.s時(shí)所具有的磁熱效率至少約為4.5×10-8J.m./A.g；(ii).將該磁性材料引入生物組織中；(iii).將該磁性材料暴露于一轉(zhuǎn)動(dòng)磁場(chǎng)中，該磁場(chǎng)的頻率約大于10kHz，選擇該磁場(chǎng)強(qiáng)度使得磁場(chǎng)強(qiáng)度、頻率和曝露區(qū)域的半徑的乘積約小于7.5×107A/s，以在該物質(zhì)中產(chǎn)生磁滯熱。
可用本發(fā)明治療任何一種對(duì)溫?zé)岑煼ā⒒瘜W(xué)療法或聯(lián)合使用溫?zé)岑煼ê突瘜W(xué)療法或放射線療法敏感的組織。優(yōu)選本發(fā)明用于對(duì)具有癌性生長(zhǎng)或含有一個(gè)或更多腫瘤的組織進(jìn)行治療。
雖然以下闡述的是癌/腫瘤的治療方法的應(yīng)用，但應(yīng)該認(rèn)識(shí)到將本方法的應(yīng)用可延伸至超出僅僅是治療癌/腫瘤的范圍。對(duì)于任何一種可通過(guò)殺死病變細(xì)胞來(lái)治愈的病變狀態(tài)都可采用本方法進(jìn)行治療。在本文中，這種方法不局限于僅通過(guò)產(chǎn)生磁滯熱的方法來(lái)殺死細(xì)胞。
可以在體外或體內(nèi)實(shí)施上述方法，它取決于是否要將所要治療的病變組織從患者身上除去。本方法優(yōu)選為在體內(nèi)實(shí)施。不要將這種對(duì)患者治療的參考資料理解為僅限于對(duì)于人的治療。這種參考資料包括了對(duì)任何一種動(dòng)物的治療。
優(yōu)選以充足的時(shí)間進(jìn)行本方法的步驟(iii)以從所給予的磁性材料中產(chǎn)生足夠的熱量而使腫瘤的溫度處于42℃以上。應(yīng)當(dāng)意識(shí)到對(duì)腫瘤的治療時(shí)間的長(zhǎng)短主要取決于腫瘤的大小、位置和物質(zhì)結(jié)構(gòu)。最優(yōu)選為反復(fù)進(jìn)行步驟(i)到(iii)，直至破壞病變組織或?qū)ζ渲委熥阋阅芨纳撇∽儭?br> 優(yōu)選將本發(fā)明所用的磁性材料粘合在一種基片的內(nèi)部以形成微膠囊。這種微膠囊可有各種大小，但它們優(yōu)選的大小為足以通過(guò)脈管系統(tǒng)網(wǎng)并在病變組織內(nèi)被分散并形成栓塞。例如，可制得本方法所用的微膠囊使之在磁滯熱達(dá)到某一預(yù)定溫度時(shí)釋放一種特定的治療或毒性化學(xué)物質(zhì)。
在轉(zhuǎn)動(dòng)磁場(chǎng)的狀態(tài)大約小于或等于5×108A/m.s時(shí)，本發(fā)明所用的磁性材料所具有的磁熱效率(MHE)必須大于約4.5×10-8J.m./A.g。優(yōu)選的一種磁性材料為在轉(zhuǎn)動(dòng)磁場(chǎng)的狀態(tài)大約小于或等于5×108A/m.s時(shí)，其MHE大于7×10-8J.m./A.g。最優(yōu)選的磁性材料為在轉(zhuǎn)動(dòng)磁場(chǎng)的狀態(tài)大約小于或等于5×108A/m.s時(shí)，其MHE大于1×10-7J.m./A.g。
采用具有高的MHE的磁性材料所取得的優(yōu)點(diǎn)包括1)由于能更快地達(dá)到更高的腫瘤溫度，從而使治療效果得到改善(如果溫度升高超過(guò)42℃則高溫治療的效果會(huì)得到非常明顯地改善)；2)降低了毒副作用，這是因?yàn)閕/減少了用于獲得對(duì)腫瘤進(jìn)行治療性加熱所需的微膠囊數(shù)(當(dāng)微膠囊自身具有某種毒性時(shí)具備的優(yōu)點(diǎn))，ii/所用的磁場(chǎng)強(qiáng)度H更低，iii/可使對(duì)腫瘤的加熱速度加快，它意味著使與腫瘤直接相鄰的正常腫瘤組織減少(對(duì)腫瘤的加熱越長(zhǎng)則與腫瘤直接相鄰的組織受到熱傳導(dǎo)加熱越厲害)；3)使治療特別是對(duì)于腫瘤治療的成功可能性增大，否則可以預(yù)料這種對(duì)于腫瘤的治療只能得到極微弱的效益。4)該技術(shù)廣泛適用于對(duì)各種類型癌的治療；5)采用減弱的場(chǎng)強(qiáng)度降低了與儀器設(shè)計(jì)有關(guān)的工程難度。6)采用減弱的場(chǎng)強(qiáng)度意味著在運(yùn)行該儀器時(shí)對(duì)電力的消耗和對(duì)冷卻的要求減少。
優(yōu)選根據(jù)材料的MHE的指示來(lái)選擇適于在本發(fā)明中使用的磁性材料?？捎孟率接?jì)算材料的MHEMHE=PhystfH(J.m/A.g)---(1)]]>其中，Physt為由磁滯損耗所產(chǎn)生的產(chǎn)熱功率(單位W/g)，H為所用磁場(chǎng)的振幅(單位A/m)，f為所用磁場(chǎng)的頻率。通過(guò)磁滯產(chǎn)生熱以對(duì)病變組織進(jìn)行治療的主要缺陷在于時(shí)間變化磁場(chǎng)才對(duì)活組織具有效果。一般來(lái)說(shuō)，隨著f和H乘積的增大這些效果更為明顯。因此，有必要將Physt極大化而將f和H的乘積極小化。
采用以下方法來(lái)測(cè)量Physt，采用已知數(shù)量的磁粉(例如125mg)，將它分散在一定容積的瓊脂凝膠中(例如，將3％的凝膠分散于5ml的溫水中)。將一溫度探測(cè)器插到凝膠中并將其全部暴露在預(yù)定頻率和強(qiáng)度的磁場(chǎng)中。根據(jù)結(jié)果的溫度對(duì)時(shí)間的曲線可計(jì)算出特定頻率和場(chǎng)強(qiáng)度下的Physt。
當(dāng)轉(zhuǎn)動(dòng)磁場(chǎng)狀態(tài)約小于或等于5×108A/m.s時(shí)，則本發(fā)明可使用任何一種表現(xiàn)出磁滯現(xiàn)象并且其NHE大于4.5×10-8j.m./A.g的磁性材料。優(yōu)選的磁性材料為鐵磁或亞鐵磁材料。鐵磁或亞鐵磁材料包括的元素如鐵，鎳，鈷，錳，砷，銻和鉍，但并不局限于這些元素。磁性材料中可選擇的材料的種類包括CrO2、伽馬鐵氧化物(鈷處理過(guò)的和未用鈷處理過(guò)的)和金屬鐵、鈷或鎳。同樣在本申請(qǐng)中具有潛在用途的磁性材料有普通形式的鐵酸鹽MO.Fe2O3，其中，M為二價(jià)金屬，例如Mg、Mn、Fe、Co、Ni、Cu、Zn、Cd或Li；普通形式的鈷處理過(guò)的鐵酸鹽或磁鐵鉛礦類型的氧化物(M類型)MO.6Fe2O3，其中M為大量的二價(jià)離子，例如在本申請(qǐng)Ba、Sr或Pb都具有潛在的用途。而且可將超級(jí)順磁性，單域粒子用作這種磁性材料。最為優(yōu)選的鐵磁性材料選自已知的伽馬鐵氧化物(γFe2O3)。
磁性材料中可選取的適宜的磁性材料的實(shí)施例包括鈷處理過(guò)的伽馬鐵氧化物、鈷處理過(guò)的鐵酸鹽和二氧化鉻。
本發(fā)明的方法提供了一種將病變組織區(qū)域的溫度升至高于41℃的方法，從而減少惡性細(xì)胞的生存能力。惡性細(xì)胞生存能力的降低導(dǎo)致細(xì)胞死亡或使細(xì)胞對(duì)電離射線或化學(xué)療法藥物作用的敏感性增大。
在治療過(guò)程中，將患者置于一種能產(chǎn)生強(qiáng)度為H而頻率為f的轉(zhuǎn)動(dòng)磁場(chǎng)的儀器中?？捎镁哂笑?2相差的兩種正交線性交變磁場(chǎng)的算術(shù)疊加來(lái)描述轉(zhuǎn)動(dòng)磁場(chǎng)，也就是H＝HxSin(2πft)+HySin(2πft+π/2) (3)其中，Hx和Hy為線性交變磁場(chǎng)，由它們的組合給出H，f為它們的交變頻率。與相同頻率和振幅的線性交變磁場(chǎng)相比采用轉(zhuǎn)動(dòng)磁場(chǎng)的好處在于它導(dǎo)致磁性材料的MHE增大。這進(jìn)一步意味著如果需要的話，在該裝置中可采用更低的頻率和強(qiáng)度。改進(jìn)MHE的原因如以下所述(i).在弱場(chǎng)中，不易將轉(zhuǎn)動(dòng)場(chǎng)的作用從兩個(gè)垂直方向上的各個(gè)交變磁滯作用的分量中除去。在這種情況下，由轉(zhuǎn)動(dòng)場(chǎng)產(chǎn)生的磁滯熱至少為同振幅的線性交變場(chǎng)所產(chǎn)生熱的2倍。設(shè)想兩種正交成份彼此不可能互相獨(dú)立，并考慮到在應(yīng)用磁場(chǎng)和樣本磁化作用之間存在一個(gè)相滯轉(zhuǎn)矩的條件下，轉(zhuǎn)動(dòng)磁滯更為有益(見(jiàn)以下的方程式(4))。(ii).典型的供給病變組織的磁性材料含有大量的隨機(jī)取向的針狀，亞微細(xì)粒大小的鐵磁性粒子。如果認(rèn)為每種組成的鐵磁性粒子表現(xiàn)為彼此獨(dú)立，則在線性交變磁場(chǎng)方向上排列的粒子受到的形狀去磁作用將比排列在其值小于飽和場(chǎng)的線性交變磁場(chǎng)的傾斜角度上的粒子所受的形狀去磁作用較小。因此在線性交變磁場(chǎng)的條件下，與傾斜粒子相比，排列的粒子將是更為有效的熱發(fā)生器。另一方面，如果將這些粒子暴露于轉(zhuǎn)動(dòng)磁場(chǎng)中(如上述方程式(3)所述)，則由于形狀去磁作用被消除將導(dǎo)致更為有效地利用所有粒子的加熱潛能。
為通過(guò)微膠囊產(chǎn)生足量的磁滯熱能以治療病變組織，在該裝置中所用的轉(zhuǎn)動(dòng)磁場(chǎng)必須具有較高的頻率。頻率越高則在含有磁性材料的組織中的加熱速率越大。但是生理學(xué)上對(duì)于高振幅，高頻率磁場(chǎng)的反應(yīng)使這種場(chǎng)振幅和頻率在臨床中的應(yīng)用受到限制。這些限制是由于神經(jīng)肌肉活化作用和渦流加熱造成的，它取決于組織的導(dǎo)電能力。二者都是由于在組織內(nèi)通過(guò)磁場(chǎng)所產(chǎn)生的電場(chǎng)所造成的。
關(guān)于線性交變場(chǎng)，產(chǎn)生潛在毒害的電場(chǎng)的大小與H，f和與場(chǎng)方向垂直的裸露區(qū)域的半徑r的乘積成正比。H、f和r主要規(guī)定了磁場(chǎng)的條件。理想的乘積應(yīng)不超過(guò)約7.5×107A/s這一數(shù)值，也就是說(shuō)H.f.r≤7.5×107A/s。為說(shuō)明之一點(diǎn)，考慮將線性交變場(chǎng)垂直施加于人體的軸線上這種情況。在這種情況下，r通常為0.15m，因此f和H的乘積不應(yīng)超過(guò)約5×108A/m.s。
考慮到如方程式(3)所述，轉(zhuǎn)動(dòng)場(chǎng)是兩種正交線性場(chǎng)的疊加，將這種場(chǎng)條件延伸為將磁場(chǎng)以轉(zhuǎn)動(dòng)的方式進(jìn)行應(yīng)用這種情況。在這種情況下，轉(zhuǎn)動(dòng)場(chǎng)的每種正交線性場(chǎng)成份各自應(yīng)服從H，f和r的乘積的數(shù)值應(yīng)不超過(guò)7.5×107A/s左右。
可通過(guò)任何本領(lǐng)域技術(shù)中已知的方法給患者的病變組織提供本發(fā)明所用的磁性材料。合適的給藥途徑包括腫瘤內(nèi)、腫瘤周圍和血管內(nèi)給藥(例如動(dòng)脈內(nèi)，腹膜內(nèi)或鞘內(nèi)注射)。優(yōu)選通過(guò)動(dòng)脈或靜脈血的供應(yīng)給病變組織提供磁性材料。
優(yōu)選將磁性材料混合在液狀乳劑中或?qū)⑺纬晌⒛z囊然后與一種合適的生物相容介質(zhì)混合而提供給患者。最為優(yōu)選的是將磁性材料粘合在基質(zhì)材料內(nèi)以形成微膠囊。大部分磁性材料通常本身太小太稠而不能將它們提供給病變組織部位。因此需要將它們裝于微膠囊中。微膠囊的重要特性是它們的密度和直徑。微膠囊密度影響血流將它們帶到病變組織血管網(wǎng)的固定部位的效率，而微膠囊的大小決定了固定部位與病變組織的接近度。
優(yōu)選將磁性材料的范圍包束在含有對(duì)磁性材料粒子的磁滯或渦流加熱特性沒(méi)有反作用的基質(zhì)材料內(nèi)。無(wú)毒的粘合劑或基質(zhì)包括任何一種微膠囊化技術(shù)中已知的合適的無(wú)毒材料。例如，合適的材料包括蛋白質(zhì)、聚合樹(shù)脂如苯乙烯-二乙烯基苯、生物聚合物、清蛋白、脫乙酰殼多糖等。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的方式中，適宜使微膠粘合或吸收或含有一種在微膠囊加熱過(guò)程中被釋放出來(lái)的細(xì)胞毒素類物質(zhì)。例如，這種微膠囊可由多孔、熱敏性物質(zhì)組成，這種熱敏性物質(zhì)對(duì)動(dòng)物組織無(wú)毒，優(yōu)選為對(duì)動(dòng)物組織惰性或兼容，并且在它的內(nèi)部植入合適的磁性材料。需要用細(xì)胞毒素化合物填充這種材料的小孔。在發(fā)生磁滯熱過(guò)程中，微粒子能膨脹，借此響應(yīng)細(xì)胞素化合物的釋放。但是，這種粒子在發(fā)生磁滯熱時(shí)應(yīng)具有抗熔解能力。這樣，提供一臺(tái)儀器對(duì)本發(fā)明方法中的這種粒子加以利用，通過(guò)該儀器實(shí)現(xiàn)聯(lián)合使用化學(xué)療法和溫?zé)岑煼▽?duì)患者的病變組織進(jìn)行治療。
另一種可供選擇的磁性材料提供技術(shù)為注射或血管內(nèi)灌輸一種合適的鐵膠體，例如這種鐵膠體由在液體介質(zhì)(如碘油)中的磁性微粒的懸浮液組成。在這種情況下磁性粒子大小的范圍為由毫微米大小直到幾微米的范圍。
在治療時(shí)還可通過(guò)不同類型微膠囊的結(jié)合給藥以提供多峰治療。微膠囊可以是放射性微膠囊或化學(xué)療法微膠囊以及所述的高溫微膠囊。而且，可將靶向高溫治療與常規(guī)的放射療法和/或化學(xué)療法聯(lián)合使用。對(duì)治療方法的選擇取決于其存在時(shí)的各個(gè)特定的具體條件。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)進(jìn)一步的具體實(shí)施方式
，可將一種電離放射源與磁場(chǎng)聯(lián)合應(yīng)用于病變組織的位置，其中包括所說(shuō)的含有這里所述的微膠囊的組織。放射源可以是含放射性化合物如釔-90或從外部放射源得到的微膠囊。
以下的非限制性附圖、說(shuō)明書(shū)和實(shí)施例是為了闡明本發(fā)明。在附圖中

圖1說(shuō)明的是每個(gè)周期的轉(zhuǎn)動(dòng)功W作為應(yīng)用場(chǎng)H的函數(shù)的典型的形狀。
圖2顯示了一種用于產(chǎn)生轉(zhuǎn)動(dòng)磁場(chǎng)的電路。
圖3證明了由三種不同磁極片結(jié)構(gòu)計(jì)算得到的磁場(chǎng)均一性。
圖4是一種正交線圈系統(tǒng)，由該系統(tǒng)產(chǎn)生用于測(cè)量磁性樣本的轉(zhuǎn)動(dòng)磁滯的轉(zhuǎn)動(dòng)磁場(chǎng)。
圖5比較了轉(zhuǎn)動(dòng)磁場(chǎng)和線性交變磁場(chǎng)中S11磁性材料加熱情況。
圖6比較中轉(zhuǎn)動(dòng)磁場(chǎng)和線性交變磁場(chǎng)中PCF35HT4磁性材料的加熱情況。
圖7比較了轉(zhuǎn)動(dòng)磁場(chǎng)和線性交變磁場(chǎng)中PCF35HT4磁性材料的作為應(yīng)用場(chǎng)的函數(shù)的磁性加熱效率(MHE)。
圖8顯示了應(yīng)用轉(zhuǎn)動(dòng)磁場(chǎng)并采用注射磁性粒子方法對(duì)組織進(jìn)行部位特異性加熱的情況。
如果產(chǎn)生的熱的范圍大于約41℃到42℃或更高(高溫)，則會(huì)造成對(duì)病變細(xì)胞的不可逆?zhèn)?。因此，可由合適的磁性材料產(chǎn)生磁滯熱損耗導(dǎo)致病變組織的溫度上升(高溫療法)的方法來(lái)進(jìn)行治療。由磁滯熱產(chǎn)生的熱的范圍優(yōu)選為42℃到60℃左右。
如果使磁性物質(zhì)處在一種強(qiáng)度發(fā)生周期性變化的轉(zhuǎn)動(dòng)磁場(chǎng)中，則由于磁滯熱損耗會(huì)產(chǎn)生一些熱量。每個(gè)周期所產(chǎn)生的熱量由磁滯損耗決定，這種磁滯損耗隨每種不同的鐵磁性材料和不同的磁場(chǎng)狀態(tài)而變化。使磁性粒子包圍住腫瘤部位并將其放置于轉(zhuǎn)動(dòng)磁場(chǎng)內(nèi)，則它會(huì)產(chǎn)生一定溫度的熱，該溫度取決于材料的磁性、磁場(chǎng)的強(qiáng)度、轉(zhuǎn)動(dòng)的頻率和在腫瘤部位的血流的的冷卻能力。
只要使鐵磁性樣品處在某一轉(zhuǎn)動(dòng)磁場(chǎng)中，則在該樣品內(nèi)產(chǎn)生的磁性磁滯熱損耗會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)生熱形式的能量。由磁滯效應(yīng)發(fā)生的熱功率表示為Physt=2π×10oT2∫0(H×M)dtW/g---(4)]]>其中ρ為鐵磁性材料的密度，T為應(yīng)用磁場(chǎng)的轉(zhuǎn)動(dòng)周期(＝1/f)，H為應(yīng)用磁場(chǎng)，M為鐵磁性樣品的磁化強(qiáng)度。2πf∫0T(H×M)dt]]>的數(shù)量等于W，即在應(yīng)用磁場(chǎng)的每個(gè)周期，由磁性材料產(chǎn)生的磁滯能的數(shù)量。典型的W作為H的函數(shù)的曲線如圖1所示。當(dāng)H由零開(kāi)始增大時(shí)，在W上有一個(gè)明顯的峰。
為了確定為了能作為有效治療劑磁性微膠囊所必須產(chǎn)生的最低熱量，必須確定Ptumour(w/cm3)。Ptumour表示為Ptumour＝f.Wc.ρ.v.n(W/cm3)(5)其中f以Hz表示的應(yīng)用磁場(chǎng)的頻率。Wc在轉(zhuǎn)動(dòng)磁場(chǎng)的每個(gè)周期，在被注射的磁性微膠囊中，通過(guò)磁滯效應(yīng)所產(chǎn)生的熱能的數(shù)量，單位為j/g，ρ被注射的微膠囊的密度，單位為g/cm3，v每個(gè)微膠囊的體積，單位為cm3，n每cm3的腫瘤組織的微膠囊的數(shù)量。
Ptumour本質(zhì)上代表腫瘤組織的加熱速率。根據(jù)本發(fā)明，Ptumour的大小應(yīng)足以使腫瘤組織的溫度從體溫上升到使病變細(xì)胞在合理的時(shí)間內(nèi)死亡的溫度。而且，Ptumour應(yīng)該大到足以克服組織-冷卻影響，如血流和組織的熱傳導(dǎo)。優(yōu)選Ptumour大于60mW/cm3。最優(yōu)選大于80mW/cm3，理想為大于100mW/cm3。
為獲得優(yōu)選范圍內(nèi)的Ptumour數(shù)值，需為變量f，Wc，v和n選擇合適的數(shù)值。
可獲得的關(guān)于人對(duì)于振蕩磁場(chǎng)的反應(yīng)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)是有限的。這些數(shù)據(jù)證明，理想的的操作頻率范圍在10kHz到100MHz之間左右。如果頻率小于這個(gè)范圍，則會(huì)有不自主的神經(jīng)肌肉的活化作用，如果頻率大于這個(gè)范圍，則會(huì)開(kāi)始產(chǎn)生由于電磁能穿透進(jìn)入組織的能力降低而導(dǎo)致的缺陷。因此，這種頻率應(yīng)該保持在10kHz到100MHz的范圍。優(yōu)選頻率保持在10kHz到500kHz的范圍。最優(yōu)選頻率保持在10kHz到100kHz的范圍，理想為它不超過(guò)50kHz。例如，頻率為20kHz。
W(j/g)為含在微膠囊內(nèi)的磁性材料的本質(zhì)特性。如圖1所示，一種典型的曲線顯示了W隨H的函數(shù)而變化的情況。但是，對(duì)患者使用本方法時(shí)H所能增大的數(shù)值有一個(gè)極限。該極限取決于所用的頻率和暴露于磁場(chǎng)中的組織的面積。如果轉(zhuǎn)動(dòng)磁場(chǎng)保持在對(duì)患者安全操作的范圍以內(nèi)，則在微膠囊中所選擇使用的磁性材料所具有的MHE應(yīng)至少為4.5×10-8J.m./A.g左右。如果磁場(chǎng)狀態(tài)為小于或等于5×108A/m.s左右，則優(yōu)選磁性材料的MHE為大于7×10-8J.m./A.g左右。如果磁場(chǎng)狀態(tài)為小于等于5×108A/m.s左右，則最優(yōu)選磁性材料的MHE大于1×10-7.m./A.g左右。
對(duì)磁場(chǎng)強(qiáng)度和頻率的的要求取決于微膠囊的特性。這些特性由這些參數(shù)計(jì)算得到ρ(g/cm3)，v(cm3)和每cm3的n。
本發(fā)明方法所用的微膠囊優(yōu)選為具有合適大小以能通過(guò)患者的血管網(wǎng)并且在病變組織中被分散和形成栓塞(在存在或不存在作用于血管的試劑的協(xié)助下)。這種膠囊應(yīng)該能進(jìn)入器官的前毛細(xì)血管和毛細(xì)血管網(wǎng)，腫瘤或組織內(nèi)而不用返回進(jìn)入普通的靜脈循環(huán)。優(yōu)選微膠囊的直徑約大于10微米，以使之納入腫瘤的血管供給，但要約小于500微米，以使之在到達(dá)腫瘤之前不會(huì)在血管中形成栓塞。最優(yōu)選的微膠囊大小范圍為10到100微米左右，最理想為30到40微米。
在本方法中如果通過(guò)胞吞作用將微膠囊納入腫瘤組織中，則可以使用小于10微米的較小微膠囊。
而且，優(yōu)選的鐵磁性材料的密度應(yīng)允許通過(guò)患者的血流轉(zhuǎn)運(yùn)微膠囊。這種微膠囊優(yōu)選具有1到5g/cm3范圍內(nèi)的密度。最優(yōu)選密度為1.8g到3/cm3之間。理想的密度范圍為1.8到2.2g/cm3之間，例如2g/cm2。當(dāng)然，在本發(fā)明中可使用任何一種這些范圍之內(nèi)的粒子。
可利用不同的方法采用不同密度范圍的基質(zhì)材料和制造技術(shù)來(lái)制備微膠囊。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選方式中，微膠囊含有鈷處理過(guò)的γFe2O3粒子作為鐵磁性材料，并用一種生物聚合物基質(zhì)((R)-3-羥基丁酸和(R)-3-羥基戊酸的共聚物)粘合在一起。利用這種基質(zhì)可得到密度范圍為1.8-2.2g/cm3而大小范圍為20-50微米的磁性微膠囊。
可通過(guò)將腫瘤的溫度調(diào)節(jié)到預(yù)定的最大值的方法來(lái)形成這種磁性微膠囊。這種方法是這樣實(shí)現(xiàn)的，在所要求的溫度Tc下采用居里溫度，補(bǔ)償溫度，馬氏體轉(zhuǎn)化或其它合適的磁性轉(zhuǎn)化將磁性材料裝納于微膠囊中。要求具備的條件為在T＜Tc時(shí)可獲得合適大小的MHE，而T＞Tc時(shí)MHE≈0。
可通過(guò)生物可降解或非生物可降解的材料形成微膠囊。在本發(fā)明中，所用的微膠囊優(yōu)選為不可降解并且并能持久地滯留在腫瘤血管網(wǎng)中。從而可以對(duì)它進(jìn)行重復(fù)利用而發(fā)生局部的腫瘤受熱。如使腫瘤生長(zhǎng)器官處于某一磁場(chǎng)中，則微膠囊內(nèi)所含的鐵磁性材料將發(fā)生對(duì)腫瘤的高度局部化加熱而周圍的正常薄壁組織則受到保護(hù)。
可通過(guò)任何合適的已知技術(shù)形成微膠囊(參照實(shí)施例，“化學(xué)技術(shù)百科全書(shū)”，KIRKO-作者，15卷，Wiley-interscience)。例如，可將鐵磁性粒子加入蛋白質(zhì)溶液中，如清蛋白溶液。優(yōu)選將得到的蛋白質(zhì)溶液接著加到一種油相中，通過(guò)對(duì)該油相的攪拌形成乳狀液。蛋白樣物質(zhì)可通過(guò)加熱，或化學(xué)反應(yīng)物如戊二醛交聯(lián)以形成其中包有鐵磁性粒子的微膠囊。
在一種可選擇的方法中，可將鐵磁性粒子加入到一種含有處在二氯甲烷中的生物聚合物的溶液中。優(yōu)選接著將該混合物滴入含有聚乙烯醇及其類似物的燒杯中，同時(shí)用一種均合器對(duì)之進(jìn)行混合。然后應(yīng)使該混合物在一段適宜的時(shí)間里慢慢混合以蒸發(fā)二氯甲烷?？蓪⑦@樣所形成的微膠囊進(jìn)行洗滌并且進(jìn)行大小分級(jí)以選擇本發(fā)明方法中所用的具有優(yōu)選大小的粒子。同樣優(yōu)選進(jìn)行密度分級(jí)以選擇具有優(yōu)選密度的粒子。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的具體實(shí)施方式
中，微膠囊由一種材料組成的，該材料是無(wú)毒的，并且優(yōu)選為對(duì)動(dòng)物是惰性或兼容的，而且其中至少含有一種鐵磁性材料；將這樣的微膠囊靶向(直接或間接)提供給患者的病變組織。使這種含有微膠囊的病變組織在充足時(shí)間內(nèi)處于一種f、H、和r的乘積小于7.5×107A/s的轉(zhuǎn)動(dòng)磁場(chǎng)中來(lái)對(duì)該組織進(jìn)行治療。治療這種組織所需的時(shí)間取決于由微膠囊產(chǎn)生的熱量，而該熱量取決于所用的磁場(chǎng)和所用微膠囊的特性。
在對(duì)人和動(dòng)物進(jìn)行治療過(guò)程中，可采用各種給藥途徑。當(dāng)然，所選擇的給藥途徑的具體模式由治療的具體情況和治療功效所需的微膠囊的數(shù)量來(lái)決定。一般來(lái)說(shuō)，可用任何一種藥學(xué)上可接受的給藥模式來(lái)實(shí)施本發(fā)明的方法，這些給藥模式能選擇性地提供給病變組織微膠囊而不會(huì)造成臨床的反作用并且能夠?qū)⑽⒛z囊提供給患者的病變組織，這樣微膠囊可以以充分平均的方式分布于病變組織中。這些給藥方式可包括腸道外(如皮下，肌肉，動(dòng)脈內(nèi)或靜脈內(nèi))給藥途徑。
在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方式
中，優(yōu)選通過(guò)將微膠囊的懸浮液注射到病變組織的動(dòng)脈(或門(mén)靜脈)的血液供給中而提供微膠囊。適于腸道外給藥的組合物一般包括無(wú)菌液體配制品的膠囊，這種膠囊優(yōu)選為與接受者的血液等張。無(wú)菌配制品可以是可注射的溶液或處于一種無(wú)毒的腸道外可接受的稀釋液或溶劑中的懸浮液?？山邮苁褂玫馁x形劑和溶劑中有水，林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。
在本發(fā)明中所用的單位體積的組織上微膠囊的數(shù)量完全取決于患者身上所要治療的病變組織的數(shù)量。優(yōu)選每克組織中微膠囊的數(shù)量范圍為5,000到300,000(微膠囊/g)。最為優(yōu)選是，范圍可為10,000到100,000，理想為40,000到70,000。例如，n約為每立方厘米的腫瘤組織60,000個(gè)微膠囊。
例如，如果采用本發(fā)明治療腫瘤或癌組織，微膠囊應(yīng)在含有腫瘤組織的血管網(wǎng)內(nèi)形成栓塞，這樣膠囊集中在腫瘤代謝區(qū)而不傷害周圍的正常薄壁組織。
在正常組織和滲入性腫瘤之間鄰近區(qū)域的脈管結(jié)構(gòu)為主要由含有腎上腺素受體的細(xì)動(dòng)脈組成，而腫瘤內(nèi)的血管不具有這些特性。雖然腫瘤血管床能進(jìn)行微弱的血流調(diào)節(jié)，但是位于正常組織附近的腫瘤的小動(dòng)脈供應(yīng)具有正常血管收縮的調(diào)節(jié)。腫瘤內(nèi)缺乏對(duì)血流的調(diào)節(jié)著重說(shuō)明了當(dāng)腫瘤處在增長(zhǎng)的熱量供給的條件下為什么腫瘤不能以與周圍正常組織一樣的速率消散熱量，從而導(dǎo)致對(duì)腫瘤組織的優(yōu)選加熱。
漸進(jìn)性的腫瘤生長(zhǎng)導(dǎo)致腫瘤中心區(qū)域變得存在較少血管和含氧量低。這些區(qū)域通常仍含有具有在一些作用于血管的試劑的影響下轉(zhuǎn)運(yùn)血流能力的蔞脫的血管。這種將含有鐵磁性材料的微膠囊寄留在腫瘤組織的血管床內(nèi)的能力會(huì)由于使用作用于血管的試劑時(shí)腫瘤和周圍組織的行為而得到加強(qiáng)。在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方式
中，優(yōu)選將微膠囊在對(duì)作用于血管藥物的控制下供給病變組織。最為優(yōu)選的是，用血管收縮藥物對(duì)正常薄壁組織進(jìn)行治療以防止微膠囊進(jìn)入這種組織。
如果聯(lián)合供應(yīng)載有鐵磁性材料的微膠囊和作用于血管的試劑如血管緊張素II、具有β阻滯作用的去甲腎上腺素、后葉加壓素、腎上腺素或其它作用于血管的試劑，則會(huì)打開(kāi)腫瘤中心部位的蔞脫的微循環(huán)并且它提供了給這些區(qū)域供應(yīng)微膠囊的方法。在腫瘤的中心部位，這種作用于血管試劑的作用一旦停止，則該部位又回到了血管過(guò)少和含氧低的狀態(tài)，但不易受高溫傷害的影響。
這樣可利用腫瘤血管的生理學(xué)上的無(wú)反應(yīng)現(xiàn)象讓微膠囊選擇性地靶向作用于腫瘤組織。如果血管收縮藥物灌輸?shù)侥[瘤發(fā)生器官的動(dòng)脈循環(huán)中，則會(huì)使供給正常組織的血管產(chǎn)生短暫的收縮，而那些供給腫瘤的血管則不收縮。如果在對(duì)作用于血管的藥物的灌輸完成之后立即將微膠囊引入動(dòng)脈循環(huán)，則微膠囊優(yōu)選指向并進(jìn)入腫瘤血管網(wǎng)而不是正常組織。作用于血管的藥物的作用將在幾分鐘內(nèi)消失。但是，此時(shí)微膠囊將穩(wěn)固地寄留于腫瘤的毛細(xì)血管網(wǎng)中。相反，可用血管舒張藥物可將放射防護(hù)藥或熱防護(hù)試劑選擇性地靶向作用于正常的非腫瘤組織。
與直接注射相比通過(guò)血管途徑供給鐵磁性微膠囊的優(yōu)點(diǎn)可概括為(i).采用與作用于血管的藥物聯(lián)合的動(dòng)脈供應(yīng)微膠囊的治療使微膠囊平均或充分平均地分布于病變組織中而不會(huì)將微膠囊供給正常薄壁組織。相反，直接將微膠囊注射到病變組織不會(huì)造成微膠囊的平均或充分平均的分布。在這種情況下，當(dāng)將微膠囊注射到病變組織時(shí)，微膠囊在注射部位高度集中。當(dāng)微膠囊從注射的病灶點(diǎn)移走時(shí)，每單位體積的病變組織中微膠囊的密度會(huì)漸漸減小。(ii).動(dòng)脈供給微膠囊減少了錯(cuò)過(guò)次級(jí)腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，而通過(guò)注射供給微膠囊則會(huì)出現(xiàn)這種情況。(iii).動(dòng)脈供給微膠囊避免了對(duì)所有腫瘤采用外科方法的必要性。IV.動(dòng)脈供給微膠囊避免了腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散的可能，而在用針刺破時(shí)可能會(huì)發(fā)生這種事情。
根據(jù)本發(fā)明的進(jìn)一步具體實(shí)施方式
，將載有鐵磁性粒子的微膠囊與一種或更多種作用于血管的試劑結(jié)合引入到腫瘤或含有腫瘤的組織中。接著通過(guò)鐵磁性粒子的磁滯加熱或渦流加熱，將轉(zhuǎn)動(dòng)磁場(chǎng)作用于腫瘤部位以進(jìn)行誘導(dǎo)加熱。
在本發(fā)明中可使用任何一種能提供理想的場(chǎng)強(qiáng)度和頻率的轉(zhuǎn)動(dòng)磁場(chǎng)發(fā)生裝置。將轉(zhuǎn)動(dòng)磁場(chǎng)描述為具有π/2相差的兩種正交線性交變磁場(chǎng)的算術(shù)疊加，也就是(如上述)H＝HxSin(2πft)+HySin(2πft+π/2) (3)其中，Hx和Hy為線性交變磁場(chǎng)，由它們的組合給出H，f為它們的交變頻率。任何一種能在足以環(huán)繞人的軀于的大小的某一空間區(qū)域產(chǎn)生由方程式(3)算術(shù)表示的磁場(chǎng)的儀器都適于在所述的本申請(qǐng)中使用。
應(yīng)該認(rèn)識(shí)到應(yīng)根據(jù)裝納于微膠囊內(nèi)鐵磁性材料的特性選擇轉(zhuǎn)動(dòng)磁場(chǎng)發(fā)生裝置所使用的操作頻率和場(chǎng)強(qiáng)度。場(chǎng)強(qiáng)度和頻率應(yīng)滿足這種約束條件，即乘積f.H≤5×108A/m.s(假設(shè)全身暴露于磁場(chǎng)中)和f≥10kHz。優(yōu)選使轉(zhuǎn)動(dòng)磁場(chǎng)發(fā)生裝置在場(chǎng)值對(duì)應(yīng)于W的峰值(見(jiàn)圖1)時(shí)進(jìn)行運(yùn)轉(zhuǎn)。
本方法所用的轉(zhuǎn)動(dòng)磁場(chǎng)發(fā)生裝置優(yōu)選為能在足以容納部分或整個(gè)人體患者的某一空間區(qū)域產(chǎn)生的所需轉(zhuǎn)動(dòng)磁場(chǎng)狀態(tài)。而且，這種儀器優(yōu)選為能使微膠囊的MHE最大化。
以下描述了能在本方法中使用轉(zhuǎn)動(dòng)磁場(chǎng)發(fā)生裝置結(jié)構(gòu)的兩種不同的實(shí)施例，4-磁極儀器和正交線圈儀器。但是還有其他適合在本發(fā)明中使用的可能方式，這種方式可能是本技術(shù)領(lǐng)域的已知常規(guī)技術(shù)。
4-磁極儀器4-磁極儀器的操作原則和基本設(shè)計(jì)思想與圖2所示的用于測(cè)量鐵磁性樣品的轉(zhuǎn)動(dòng)磁滯特性的電路相同。在兩個(gè)磁極之間的間隙區(qū)域所產(chǎn)生的轉(zhuǎn)動(dòng)磁場(chǎng)的大小應(yīng)足以環(huán)繞人的軀干，也就是約為長(zhǎng)60cm寬60cm。
這種結(jié)構(gòu)的優(yōu)點(diǎn)為通過(guò)靈活地改變磁極片的形狀來(lái)控制患者在磁場(chǎng)中暴露的程度，并且也使對(duì)能量的需求最小化。利用一種專用于分析靜磁問(wèn)題的有限元件成型組件(Elcut 3.0A，TOR合作企業(yè))展示了在圖2所示的電路中的場(chǎng)分布的模型。圖3顯示了沿對(duì)角通過(guò)間隙區(qū)域的周線上三種不同磁極結(jié)構(gòu)的Hx的計(jì)算結(jié)果，其事實(shí)為在頂部磁極和底部磁極之間的磁場(chǎng)量為最大(Hy為最大值)，而在兩個(gè)水平磁極之間為零(Hx＝0)。在結(jié)構(gòu)1中，磁極片不為錐形且在邊緣發(fā)生接觸，在結(jié)構(gòu)3中每個(gè)磁極的側(cè)面為錐形而在結(jié)構(gòu)2中側(cè)面被全部削除。
當(dāng)采用4-磁極儀器時(shí)，需要考慮到儀器的全部重量和中心材料內(nèi)自身產(chǎn)生的不必要的熱。在這種儀器中可以使用幾種不同的中心材料，它包括超薄無(wú)定形合金迭片結(jié)構(gòu)，設(shè)計(jì)以高頻率使用的已知為Fluxtrol的可加工金屬的中心材料，以及燒結(jié)的鐵酸鹽。優(yōu)選使用燒結(jié)的鐵酸鹽作為中心材料。為了控制產(chǎn)生的不必要的熱，在該儀器內(nèi)至少要安裝一種裝置用于冷卻中心材料。例如，可在這種結(jié)構(gòu)中安裝編碼信道。
正交線圈儀器與4-磁極儀器一起選擇使用的為正交線圈儀器。在這種儀器中，采用兩種彼此以直角相交短的長(zhǎng)直徑線圈產(chǎn)生轉(zhuǎn)動(dòng)磁場(chǎng)(見(jiàn)實(shí)施例，圖4)。將患者置于該線圈的內(nèi)部。
這種系統(tǒng)的優(yōu)點(diǎn)在于相對(duì)簡(jiǎn)化了設(shè)計(jì)且患者具有潛在的更多通道。缺點(diǎn)在于與4-磁極儀器相比，對(duì)造成使患者更多暴露于磁場(chǎng)中的磁場(chǎng)分布的控制能力減少了很多，場(chǎng)均勻度較差和對(duì)功率供應(yīng)的要求較高，并且在每一個(gè)線圈的位于另一個(gè)線圈部分的渦流損耗較大。例如，通過(guò)采用水冷卻過(guò)的Litz金屬絲(幾捆極細(xì)的金屬絲)代替固體銅裝管可以克服最后一個(gè)問(wèn)題。采用的頻率和場(chǎng)強(qiáng)度將和4-磁極儀器相同。如果由高溫超導(dǎo)材料構(gòu)造線圈并采用液態(tài)氮進(jìn)行冷卻則可能進(jìn)一步減少操作的功率消耗。即使用液態(tài)氮冷卻銅線圈也會(huì)使在室溫值時(shí)的功率消耗減少60-70％。
不必要熱的產(chǎn)生和功率的過(guò)度消耗是所述的轉(zhuǎn)動(dòng)磁場(chǎng)發(fā)生裝置存在的潛在問(wèn)題。為了克服這些問(wèn)題，優(yōu)選采用由Litz金屬絲構(gòu)成的線圈，超導(dǎo)材料和冷卻的液態(tài)氮或其它任何能阻止線圈內(nèi)不必要熱量的積聚的材料來(lái)制造轉(zhuǎn)動(dòng)磁場(chǎng)發(fā)生裝置。
可精選和優(yōu)化線圈的形狀和尺度(如果是正交線圈儀器)或者磁極片的形狀和尺度(如果是4-磁極儀器)以改進(jìn)場(chǎng)分布和由所用磁性材料決定的電特性。例如，線圈可以不是圓柱形而可以橢圓體形狀取代。
以下實(shí)施例全面描述了本發(fā)明的進(jìn)一步特征。但是，應(yīng)該理解以下所包括的實(shí)施例僅用于對(duì)于發(fā)明進(jìn)行例證，而不應(yīng)以任何方式理解為是對(duì)以上所列的廣泛性說(shuō)明的一種限制。
實(shí)施例實(shí)施例1選擇磁性材料本實(shí)施例比較了受轉(zhuǎn)動(dòng)磁場(chǎng)影響的多種不同磁性材料的加熱效率。
通過(guò)不同的來(lái)源得到多種磁性材料(見(jiàn)表1)。利用一種角加速磁力計(jì)在不同轉(zhuǎn)動(dòng)磁場(chǎng)強(qiáng)度中的測(cè)量計(jì)算得到MHE。下述的表1列出了所測(cè)試的磁性材料、該材料的來(lái)源和在受到頻率至少為10kHz和磁場(chǎng)狀態(tài)不超過(guò)5×108A/m.s的影響下的最大MHE。
表1磁性材料的選擇
(角加速磁力計(jì)以以下的方式進(jìn)行工作將待測(cè)的少量(大約5mg)磁性材料放置于一種纖細(xì)和無(wú)磁性棒材的一端的樣品固定器中，并使之處于電磁石磁極片之間。接著使含有樣品固定器的棒材發(fā)生旋轉(zhuǎn)而使磁性樣品處于轉(zhuǎn)動(dòng)磁場(chǎng)中。利用一種光學(xué)讀出系統(tǒng)測(cè)量棒材減速的速率。所測(cè)得的旋轉(zhuǎn)減速給出了每個(gè)周期的轉(zhuǎn)動(dòng)磁滯能量損耗。利用該值計(jì)算Physt，從而計(jì)算前面方程式(1)中的MHE。)實(shí)施例2與交變磁場(chǎng)相比轉(zhuǎn)動(dòng)磁場(chǎng)的改良加熱如圖4所述的電路用于比較與線性交變磁場(chǎng)相比當(dāng)采用轉(zhuǎn)動(dòng)應(yīng)用磁場(chǎng)時(shí)兩種磁性材料的加熱效率。這種電路由兩個(gè)具有共同中心且彼此位于互相垂直的角度上的線圈組成。當(dāng)交變電流通過(guò)各個(gè)線圈時(shí)便產(chǎn)生了軸向交變磁場(chǎng)。如給兩個(gè)線圈同時(shí)施加相同頻率的電壓，且在該兩個(gè)施壓電流之間保持90度的相差，則會(huì)在該線圈的中心區(qū)域產(chǎn)生轉(zhuǎn)動(dòng)磁場(chǎng)。進(jìn)行這些測(cè)試時(shí)頻率為21kHz，而磁場(chǎng)振幅為24kA/m。
兩種測(cè)試樣品的制備將一種含有200mg的S11磁性材料分散于2m瓊脂凝膠中，而將另一種含有200mg的PCF35HT4的磁性材料分散于1ml瓊脂凝膠中。將一種非干擾溫度探測(cè)器(fluoroptic探測(cè)器，Luxtron公司)插入待測(cè)樣品中間。接著將待測(cè)樣品置于正交線圈對(duì)的中心區(qū)域。首先為每種材料記錄僅對(duì)一組線圈施加電壓時(shí)的樣品溫度，也就是此時(shí)僅用線性交變磁場(chǎng)，接著給兩組線圈都施加電壓以給出轉(zhuǎn)動(dòng)磁場(chǎng)。將樣品在每次測(cè)試之間冷卻回到起始溫度。
圖5顯示了在兩種類型的磁場(chǎng)中記錄的S11樣品的溫度升高情況，圖6顯示了PCF35HT4樣品在相同條件下的情況。很明顯，與線性交變場(chǎng)相比采用轉(zhuǎn)動(dòng)場(chǎng)實(shí)現(xiàn)了加熱的改進(jìn)。
實(shí)施例3轉(zhuǎn)動(dòng)與交變磁場(chǎng)加熱效率的比較用實(shí)施例2所述的方法在三種不同的磁場(chǎng)強(qiáng)度中測(cè)定PCF35HT4樣品的溫度上升的速率。根據(jù)各個(gè)場(chǎng)強(qiáng)度的數(shù)據(jù)可以計(jì)算Physt，從而用方程式(1)計(jì)算MHE。當(dāng)磁場(chǎng)強(qiáng)度改變時(shí)，根據(jù)磁場(chǎng)狀態(tài)的限制(也就是說(shuō)f和H的乘積不超過(guò)5×10-8A/m.s)計(jì)算得到MHE。圖7顯示了轉(zhuǎn)動(dòng)場(chǎng)和線性交變場(chǎng)的結(jié)果。很明顯，在本實(shí)施例中，轉(zhuǎn)動(dòng)場(chǎng)提供了更高的磁加熱效率。
實(shí)施例4組織的部位特異性加熱本實(shí)施例證明了可通過(guò)轉(zhuǎn)動(dòng)磁滯機(jī)械裝置應(yīng)用磁性材料的微粒子以部位特異性的方式對(duì)組織進(jìn)行加熱。
首先將50mg的PCF35HT4粒子分散于1ml生理鹽水中。用2ml的注射器將總數(shù)為20％的這種混合物注射到從大鼠切除的新鮮肝臟的幾個(gè)部位。將一種溫度探測(cè)器插入到注射部位的組織中，而將另一個(gè)溫度探測(cè)器插到大約距注射部位15mm的組織中。將該肝臟置于如圖4所示電路所產(chǎn)生的轉(zhuǎn)動(dòng)磁場(chǎng)的某一區(qū)域中。在應(yīng)用如圖8所示的轉(zhuǎn)動(dòng)磁場(chǎng)時(shí)通過(guò)每個(gè)溫度探測(cè)器記錄組織溫度的上升。這些數(shù)據(jù)表明對(duì)在注射部位的肝臟組織的加熱非常明顯而對(duì)距此15cm的組織根本沒(méi)有加熱。這就非常清楚地證明小磁性粒子的轉(zhuǎn)動(dòng)磁滯加熱可以部位特異性的方式對(duì)組織進(jìn)行加熱。只有含有磁性粒子的組織才能受到加熱。
實(shí)施例5鐵磁性微膠囊的制備將1g的γFe2O3粒子(得自拜耳化學(xué)制品)與6ml含有15％生物聚合物溶于二氯甲烷中的溶液(Fluka化學(xué)，瑞士)完全混合。接著將該混合物滴入含有150ml0.25％聚乙烯醇(將2.5g的87-89％水解PVA，MW124,000-186,000溶于1升的水中)的燒杯中，同時(shí)用一種速度設(shè)定為3900-4000rpm的均合器對(duì)之進(jìn)行混合。然后使該混合物混合10分鐘。隨后將其慢慢混合以蒸發(fā)掉所有的二氯甲烷。
可將這樣所形成的微膠囊通過(guò)63，45和20微米篩進(jìn)行連續(xù)地洗滌。保留20到45微米之間的部分。將該膠囊漂浮于二氯甲烷中，用少量丙酮稀釋到比重為2.2。棄去任何一種下沉的微膠囊。洗滌殘留物并使之懸浮于二氯甲烷中從而把密度稀釋為1.8。將下沉的微膠囊回收并洗滌備用。
應(yīng)當(dāng)把上述包括有原理、優(yōu)選的具體實(shí)施方式
和實(shí)施例的本發(fā)明的描述理解為對(duì)本發(fā)明的詳細(xì)說(shuō)明，而不能認(rèn)為是對(duì)本發(fā)明范圍的限定。其他人可以作不脫離本發(fā)明上述構(gòu)思的變動(dòng)和改進(jìn)，而且這些落人本發(fā)明范圍的所作的所有變動(dòng)和改變還可清楚地延伸為本發(fā)明。
權(quán)利要求
1.一種加熱物質(zhì)的方法，它包括下列步驟(i)選擇至少一種磁性材料，這種磁性材料在轉(zhuǎn)動(dòng)磁場(chǎng)的狀態(tài)大約小于或等于5×108A/m.s時(shí)所具有的磁熱效率至少約為4.5×10-8J.m./A.g；(ii)將該磁性材料插入一種物質(zhì)中；(iii)將該磁性材料暴露于一種轉(zhuǎn)動(dòng)磁場(chǎng)中，該磁場(chǎng)的頻率約大于10kHz，選擇該磁場(chǎng)強(qiáng)度使得磁場(chǎng)強(qiáng)度、頻率和曝露區(qū)域的半徑的乘積約小于7.5×107A/s，以能在該物質(zhì)中產(chǎn)生磁滯熱。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中這種物質(zhì)為非生物材料。
3.一種治療生物組織的方法，它包括下列步驟(i)選擇至少一種磁性材料，這種磁性材料在轉(zhuǎn)動(dòng)磁場(chǎng)的狀態(tài)大約小于或等于5×108A/m.s時(shí)所具有的磁熱效率至少約為4.5×10-8J.m./A.g；(ii)將該磁性材料引入該生物組織中；(iii)將該磁性材料暴露在一種轉(zhuǎn)動(dòng)磁場(chǎng)中，該磁場(chǎng)的頻率約大于10kHz，選擇該磁場(chǎng)強(qiáng)度使得磁場(chǎng)強(qiáng)度、頻率和曝露區(qū)域的半徑的乘積約小于7.5×107A/s，以能在該組織中產(chǎn)生磁滯熱。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的述的方法，其中該組織為發(fā)生癌性生長(zhǎng)或具有一個(gè)或更多的腫瘤。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中將該磁性材料結(jié)合在一種基質(zhì)內(nèi)以形成微膠囊。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中微膠囊的大小應(yīng)足以通過(guò)患者的脈管網(wǎng)并且在病變組織內(nèi)發(fā)生分散和形成栓塞。
7.根據(jù)權(quán)利要求5或6所述的方法，其中將微膠囊與一種作用于血管的試劑結(jié)合提供給病變組織。
8.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中用一種基質(zhì)材料包束該磁性材料，該基質(zhì)材料不會(huì)對(duì)磁性材料的磁滯或渦流加熱特性起相反的作用。
9.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中微膠囊適于與在加熱微膠囊上可釋放的細(xì)胞毒物質(zhì)結(jié)合或吸附。
10.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中在該方法中可采用多種不同的微膠囊等級(jí)，每個(gè)等級(jí)含有具有不同MHE特性的不同磁性材料。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中適于至少使其中一個(gè)等級(jí)的微膠囊適于釋放化學(xué)、化療或治療性物質(zhì)。
12.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中以充足的時(shí)間進(jìn)行步驟(iii)以將組織的溫度提高到42℃以上。
13.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中重復(fù)進(jìn)行步驟(i)至(iii)，直到將組織或部分組織殺死或已進(jìn)行足夠的治療以改善這種疾病。
14.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中如果磁場(chǎng)的狀態(tài)小于或等于5×108A/m.s，則該磁性材料的MHE約大于7×10-8J.m./A.g。
15.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中如果磁場(chǎng)的狀態(tài)小于或等于5×108A/m.s，則該磁性材料的MHE約大于1×10-7J.m./A.g。
16.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中該磁性材料為鐵磁或亞鐵磁材料，它包含的元素選自由鐵，鎳，鈷，鎂，砷，銻，和鉍組成的小組。
17.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中該磁性材料選自至少一種以下種類的物質(zhì)CrO2；伽馬鐵氧化物(鈷處理過(guò)的和未用鈷處理過(guò)的)；金屬鐵，鈷或鎳；通式MO.6Fe2O3的鐵酸鹽，其中，M為二價(jià)金屬，例如Mg，Mn，F(xiàn)e，Co，Ni，Cu，Zn，Cd或Li；鈷處理過(guò)的鐵酸鹽；或磁鐵鉛礦類型的氧化物(M類型)，其通式為MO.6Fe2O3，其中M為大量的二價(jià)離子，如Ba，Sr或Pb。
18.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中該磁性材料為鈷處理過(guò)的伽馬-氧化鐵、鈷處理過(guò)的鐵酸鹽或二氧化鉻。
19.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中通過(guò)動(dòng)脈或靜脈血供應(yīng)將該磁性材料提供給病變組織。
20.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中該頻率約在10kHz到100MHz之間。
21.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中該頻率約在10kHz到500kHz之間。
22.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中該頻率約在10kHz到100kHz之間。
23.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中該頻率為20kHz
24.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中該微膠囊的直徑約大于10微米而小于500微米。
25.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中該微膠囊的粒徑范圍約在10到100微米之間。
26.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中該微膠囊的粒徑范圍約在20到50微米之間。
27.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中該微膠囊的粒徑范圍約在30到40微米之間。
28.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中該微膠囊的密度應(yīng)小至足以能通過(guò)患者的血流運(yùn)送該微膠囊。
29.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中該微膠囊的密度范圍為1到5g/cm3。
30.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中該微膠囊的密度范圍為1.8到3g/cm3。
31.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中該微膠囊的密度范圍為1.8到2.2g/cm3。
32.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中該微膠囊的密度為2g/cm3。
33.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中在將該微膠囊供給患者之前，先將它混合于一種可生物相容的液狀乳劑中。
34.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中適于將一種電離射線與磁場(chǎng)結(jié)合應(yīng)用于病變組織的部位。
35.根據(jù)權(quán)利要求34所述的方法，其中通過(guò)含有放射性化合物的微膠囊提供放射。
36.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中腫瘤組織的加熱速率大于60mW/cm3。
37.根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其中腫瘤組織的加熱速率大于80mW/cm3。
38.根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其中腫瘤組織的加熱速率大于100mW/cm3。
39.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中用(R)-3-羥基丁酸和(R)-3-羥基戊酸的共聚物將該磁性材料粘合在一起。
40.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中用(R)-3-羥基丁酸和(R)-3-羥基戊酸的共聚物將該微膠囊粘合在一起，該微膠囊的密度范圍為1.8-2.2g/cm3而粒徑范圍為20-50微米。
41.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中通過(guò)以下給藥方法中的一種給病變組織提供磁性材料腫瘤內(nèi)、腫瘤外周或血管內(nèi)給藥。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種治療病變組織的改良方法,它包括以下步驟:(i)選擇至少一種磁性材料,這種磁性材料在轉(zhuǎn)動(dòng)磁場(chǎng)的狀態(tài)大約小于或等于5×10
文檔編號(hào)A61N2/08GK1217219SQ9812500
公開(kāi)日1999年5月26日 申請(qǐng)日期1998年10月29日 優(yōu)先權(quán)日1997年10月29日
發(fā)明者B·N·格雷, S·K·瓊斯 申請(qǐng)人:帕瑞岡醫(yī)用有限公司