本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域和光譜分析領(lǐng)域。尤其涉及一種硫代巴比妥酸多晶型的太赫茲光譜檢測方法

背景技術(shù)：

硫代巴比妥酸，作為一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑，可以用于鎮(zhèn)靜和催眠。目前硫代巴比妥酸共有6種多晶型和1種水合晶型。已有研究表明，硫代巴比妥酸多晶型制備有溶劑重結(jié)晶法和研磨法。但硫代巴比妥酸本身存在互變異構(gòu)轉(zhuǎn)化，當(dāng)研磨時間和頻率發(fā)生細微變化時，硫代巴比妥酸易發(fā)生晶型轉(zhuǎn)變。

醫(yī)藥、臨床治療中合理選擇藥物晶型的前提是藥物活性成分的檢測與分辨。而多晶型在溫度、濕度等其他外界條件變化下較易發(fā)生轉(zhuǎn)變。因此，多晶型的晶型檢測和確認(rèn)就成了藥物研發(fā)、生產(chǎn)以及存儲等領(lǐng)域中一個重要的環(huán)節(jié)。目前的檢測方法主要有單晶x射線衍射法、固態(tài)核磁共振光譜，但兩種檢測方法具有樣品制備繁瑣、分析復(fù)雜、光子能量高可能導(dǎo)致晶型轉(zhuǎn)變的缺陷，因此探索一種快速、無損的檢測方法是緊要的。

太赫茲(thz)波段的頻率位于0.1～10thz(1thz＝10¹²hz)，其光子能量與大部分有機分子及分子團的振動和轉(zhuǎn)動能級之間躍遷的能量大致相當(dāng)，因此物質(zhì)的thz譜包含了豐富的物理和化學(xué)信息，在醫(yī)藥、化學(xué)和材料等領(lǐng)域都有著重要的應(yīng)用。此外，thz波的光子能量很小(只有毫電子伏特量級)，可以避免測試過程中對樣品造成有害電離，對物質(zhì)進行無損檢測。太赫茲時域光譜技術(shù)(terahertztime－domainspectroscopy，thz－tds)采用同步相干探測，測量得到的信號包含了幅度和相位方面的信息，通過傅里葉變換即可得到thz頻譜圖、樣品折射率、吸收系數(shù)等光學(xué)參數(shù)。且測量可在室溫下進行，測量過程快速，操作簡單，目前得到了廣泛應(yīng)用。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是提供一種硫代巴比妥酸多晶型的太赫茲光譜檢測方法，包括如下步驟：

制備樣品步驟：

制備晶型ⅱ：取硫代巴比妥酸原料藥溶于無水乙醇，室溫下自然蒸發(fā)后得到淡黃色固體；

制備晶型ⅲ：取硫代巴比妥酸原料藥溶于無水乙醇，干燥空氣中，自然蒸發(fā)后得到黃色固體；

制備晶型ⅵ：取硫代巴比妥酸原料藥溶于無水乙腈，室溫下自然蒸發(fā)后得到白色固體；

制備水合晶型：取硫代巴比妥酸原料藥溶于蒸餾水，室溫下自然蒸發(fā)后得到白色片狀固體；

其中，所述硫代巴比妥酸原料藥為晶型ⅰ，淡黃色粉末固體。

樣品測試步驟：利用太赫茲時域光譜系統(tǒng)對硫代巴比妥酸的不同晶型樣品進行透射測量；

數(shù)據(jù)處理步驟：提取不同晶型樣品在太赫茲波段的光學(xué)參數(shù)，獲取不同晶型樣品的在所述太赫茲波段的特征頻譜響應(yīng)和特征折射率譜。

優(yōu)選的，所述的樣品制備步驟中制備晶型ⅱ、制備晶型ⅲ、制備晶型ⅵ、制備水合晶型中任一項中溶液的溫度為50℃。

優(yōu)選的，所述制備晶型ⅲ中，所述干燥空氣的空氣濕度小于30％。

優(yōu)選的，所述利用太赫茲時域光譜系統(tǒng)對硫代巴比妥酸的不同晶型樣品進行透射測量包括：對不同晶型樣品進行至少2次測量，并以測量數(shù)據(jù)的平均值為檢測分析使用的數(shù)據(jù)。

優(yōu)選的，所述太赫茲波段的光譜的掃描范圍為0.20－1.60thz。

本發(fā)明提供的一種硫代巴比妥酸多晶型的太赫茲光譜檢測方法，以及克服傳統(tǒng)檢測方法的不足，選擇太赫茲光譜，是因為樣品的太赫茲光譜是指某種物質(zhì)所共有的，具有特征性的組分群體(某類或幾類成分)經(jīng)色譜或光譜等方法所測定得到的太赫茲圖譜或圖像。利用太赫茲光譜可以對其進行綜合的分析鑒定。

解決發(fā)明目的的技術(shù)方案是這樣實現(xiàn)的：

(1)在控制有機溶劑溫度、空氣濕度、攪拌時間的情況下，取硫代巴比妥酸溶于有機溶劑，室溫下或者干燥空氣下，自然蒸發(fā)得到相應(yīng)的晶型ⅰ、晶型ⅱ、晶型ⅲ、晶型ⅳ和水合晶型。

(2)再利用太赫茲時域光譜系統(tǒng)對上述樣品進行透射測量，根據(jù)時域波形提取樣品的光學(xué)參數(shù)，光譜數(shù)據(jù)選取吸收系數(shù)和折射率。采用thz－tds技術(shù)測量，樣品制備簡單，能夠避免對單晶x射線衍射等技術(shù)中對樣品復(fù)雜的預(yù)處理。而且thz－tds系統(tǒng)的信噪比高、操作簡單。

(3)根據(jù)得到的晶型ⅰ、晶型ⅱ、晶型ⅲ、晶型ⅳ和水合晶型在太赫茲波段不同的吸收光譜和折射率譜，可以對硫代巴比妥酸不同類多晶型的樣品進行定性分析，為最終建立各類樣品的thz指紋譜庫奠定基礎(chǔ)。

本發(fā)明提供的一種硫代巴比妥酸多晶型的太赫茲光譜檢測方法，其具有制備和測量方法簡單、快捷、方便，檢測技術(shù)無損等優(yōu)點，適用于所有在太赫茲波段有特征吸收峰的多晶型藥物。

附圖說明

圖1是實施例1中硫代巴比妥酸晶型i(tbaformi)的頻譜響應(yīng)和折射率譜；

圖2是實施例1中硫代巴比妥酸晶型ii(tbaformii)的頻譜響應(yīng)和折射率譜；

圖3是實施例1中硫代巴比妥酸晶型iii(tbaformiii)的頻譜響應(yīng)和折射率譜；

圖4是實施例1中硫代巴比妥酸晶型iv(tbaformiv)的頻譜響應(yīng)和折射率譜；

圖5是實施例1中硫代巴比妥酸水合晶型(tbahydrate)的頻譜響應(yīng)和折射率譜。

具體實施方式

為使本領(lǐng)域技術(shù)人員更好地理解本發(fā)明的技術(shù)方案，下面結(jié)合附圖和具體實施方式對本發(fā)明作進一步詳細描述。

實驗用thz－tds系統(tǒng)對樣品進行測量，系統(tǒng)的信噪比可達50db，樣品的光譜數(shù)據(jù)提取是利用t.d.dorney等人提出的物理模型(公式1，2)。參考和樣品的時域信號是分別通過測量氮氣和樣品三次平均所得，時域信號的時間窗口寬度約為20ps，對應(yīng)的頻譜分辨率約為0.05thz。

其中n(ω)為樣品的復(fù)折射率的實部，簡稱折射率，(ω)為樣品的吸收系數(shù)，d為樣品厚度，ω為頻率，φ(ω)和ρ(ω)分別是樣品和參考信號的相位差和振幅比值。

上面的描述僅用于實現(xiàn)本發(fā)明的實施方式，在不脫離本發(fā)明范圍內(nèi)的任何修改或局部替換，均應(yīng)該屬于本發(fā)明的權(quán)利要求的范圍。

實施例1

本實施例提供一種硫代巴比妥酸多晶型的太赫茲光譜檢測方法，包括如下步驟：

制備樣品步驟：

制備晶型ⅱ(樣品2)：取硫代巴比妥酸原料藥溶于無水乙醇，室溫下自然蒸發(fā)后得到淡黃色固體；

具體地，取硫代巴比妥酸原料藥溶于溫度為50℃的無水乙醇中，溶解過程中充分?jǐn)嚢杓s20分鐘直到完全溶解后，置其于室溫下，自然冷卻，在自然通風(fēng)情況下靜待蒸發(fā)，15天后結(jié)晶形成淡黃色固體晶型ⅱ。

制備晶型ⅲ(樣品3)：取硫代巴比妥酸原料藥溶于無水乙醇，干燥空氣中，自然蒸發(fā)后得到黃色固體；

具體地，取硫代巴比妥酸原料藥溶于溫度為50℃的無水乙醇中，溶解過程中充分?jǐn)嚢?0分鐘直至完全溶解，之后置于室溫下，自然冷卻，在空氣濕度小于30％的密閉環(huán)境下靜待蒸發(fā)，15天后，結(jié)晶形成黃色固體，黃色固體為晶型ⅲ。

制備晶型ⅵ(樣品4)：取硫代巴比妥酸原料藥溶于無水乙腈，室溫下自然蒸發(fā)后得到白色固體；

具體地，取硫代巴比妥酸原料藥溶于溫度為50℃的無水乙腈中，溶解過程中充分?jǐn)嚢?0分鐘直到完全溶解后，將其置于室溫下，自然冷卻，在自然通風(fēng)情況下靜待蒸發(fā)，15天后得到白色固體晶型ⅳ。

制備水合晶型(樣品5)：取硫代巴比妥酸原料藥溶于蒸餾水，室溫下自然蒸發(fā)后得到白色片狀固體；

具體地，取硫代巴比妥酸原料藥溶于溶液溫度為50℃的蒸餾水中，溶解過程中充分?jǐn)嚢?0分鐘直到完全溶解，置于室溫下自然冷卻，在自然通風(fēng)情況下靜待蒸發(fā)，15天后得到的白色片狀固體為水合晶型。

其中，所述硫代巴比妥酸原料藥為晶型ⅰ(樣品1)，淡黃色粉末固體?？梢酝ㄟ^直接購買獲得。

樣品測試步驟：利用太赫茲時域光譜系統(tǒng)對硫代巴比妥酸的不同晶型樣品進行透射測量；

具體的，將上述制備好的5種樣品分別用研缽進行研磨得到細小顆粒，稱取約260mg，用4mpa的壓力壓制成直徑為13mm、厚度為1.2－1.6mm左右的實驗測試樣品，樣品結(jié)構(gòu)均勻、兩端面平行。thz時域光譜(thztime－domainspectroscopy，thz－tds)采用(美國zomega公司)z2測量系統(tǒng)。激發(fā)光源為spectraphysics公司的鈦藍寶石飛秒鎖模脈沖激光器，激光重復(fù)頻率80mhz、脈寬100fs、中心波長800nm。測量環(huán)境為室溫、干燥的氮氣環(huán)境，相對濕度低于4％。所述太赫茲波段的光譜的掃描范圍為0.20－1.60thz。

測量是每個品測試5次，并對數(shù)據(jù)進行5次測量結(jié)果取平均值；

數(shù)據(jù)處理步驟：提取不同晶型樣品在太赫茲波段的光學(xué)參數(shù)，獲取不同晶型樣品的在所述太赫茲波段的特征頻譜響應(yīng)和特征折射率譜。

對測量的數(shù)據(jù)平均值進行處理，分別得到了五中晶型的頻譜響應(yīng)和折射率系數(shù)(圖1、2、3、4、5)。

本實施例的提供的一種硫代巴比妥酸多晶型的太赫茲光譜檢測方法，其具有制備和測量方法簡單、快捷、方便，檢測技術(shù)無損等優(yōu)點。

可以理解的是，以上實施方式僅僅是為了說明本發(fā)明的原理而采用的示例性實施方式，然而本發(fā)明并不局限于此。對于本領(lǐng)域內(nèi)的普通技術(shù)人員而言，在不脫離本發(fā)明的精神和實質(zhì)的情況下，可以做出各種變型和改進，這些變型和改進也視為本發(fā)明的保護范圍。