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癌癥干細(xì)胞的鑒定及其用于診斷和治療的用途的制作方法

文檔序號:12141476閱讀:來源:國知局

技術(shù)特征:

1.一種鑒定人原發(fā)性腫瘤中的癌癥干細(xì)胞標(biāo)志物的方法,其包括:

(a)使所述原發(fā)性腫瘤體內(nèi)傳代;并且

(b)比較所述原發(fā)性腫瘤的第一群傳代腫瘤細(xì)胞與所述原發(fā)性腫瘤的第二群腫瘤細(xì)胞中至少一種抗原的水平,其中所述第二群腫瘤細(xì)胞是:

(i)所述人原發(fā)性腫瘤的非傳代細(xì)胞;或

(ii)所述人原發(fā)性腫瘤的體內(nèi)傳代細(xì)胞,其中所述第二群腫瘤細(xì)胞已經(jīng)在體內(nèi)傳代比所述第一群傳代腫瘤細(xì)胞少至少一代,

其中與所述第二群腫瘤細(xì)胞中所述抗原的量相比,所述第一群腫瘤細(xì)胞中所述抗原的量增加表明在所述人原發(fā)性腫瘤中有癌癥干細(xì)胞標(biāo)志物。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法,其中選擇所述第一群傳代細(xì)胞的傳代次數(shù),使得存在至少連續(xù)兩代不顯著增加的明顯腫瘤侵襲性表型。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法,其中選擇所述第一群的傳代次數(shù),使得使用所述第一群傳代細(xì)胞的5000個細(xì)胞引發(fā)晚代異種移植的頻率與所述人原發(fā)性腫瘤的非傳代細(xì)胞相比增加至少5倍。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法,其中選擇所述第一群傳代細(xì)胞的傳代次數(shù),使得所述第一群傳代細(xì)胞中癌癥干細(xì)胞:非癌癥干細(xì)胞的比率大于1:1000。

5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的方法,其中所述抗原為多肽。

6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法,其中所述多肽量的所述增加是每個細(xì)胞中所述多肽表達(dá)水平的增加。

7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法,其中所述多肽量的所述增加是表達(dá)所述多肽的細(xì)胞的量的增加。

8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法,其中所述多肽量的所述增加是每個細(xì)胞中所述多肽表達(dá)水平的增加和表達(dá)所述多肽的細(xì)胞的量的增加。

9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的方法,其中所述第一群腫瘤細(xì)胞中的癌癥干細(xì)胞頻率:所述第二群腫瘤細(xì)胞中的癌癥干細(xì)胞頻率大于5:1。

10.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的方法,其中所述原發(fā)性腫瘤為小兒腫瘤。

11.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的方法,其中所述原發(fā)性腫瘤選自非典型畸胎樣/橫紋肌樣腫瘤(ATRT)、尤文氏肉瘤、血管肌脂瘤、胸膜肺母細(xì)胞瘤和威爾姆氏腫瘤。

12.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所述的方法,其中所述第一群傳代腫瘤細(xì)胞傳代最少2代。

13.根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)所述的方法,其中所述第二群腫瘤細(xì)胞在體內(nèi)連續(xù)傳代不超過5代。

14.根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)所述的方法,其中所述第一群傳代腫瘤細(xì)胞在體內(nèi)傳代至少5代。

15.根據(jù)權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)所述的方法,其中所述傳代在小鼠中實(shí)現(xiàn)。

16.根據(jù)權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)所述的方法,其中所述傳代是通過將所述原發(fā)性腫瘤異種移植物的組織樣品的非解離細(xì)胞植入動物體內(nèi)來實(shí)現(xiàn)。

17.根據(jù)權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)所述的方法,其中所述傳代是通過將所述原發(fā)性腫瘤異種移植物的單細(xì)胞懸液植入動物體內(nèi)來實(shí)現(xiàn)。

18.根據(jù)權(quán)利要求5-17中任一項(xiàng)所述的方法,其中在mRNA水平實(shí)現(xiàn)確定所述多肽的所述表達(dá)。

19.根據(jù)權(quán)利要求5-17中任一項(xiàng)所述的方法,其中在蛋白質(zhì)水平實(shí)現(xiàn)確定所述多肽的所述表達(dá)。

20.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法,其中所述癌細(xì)胞侵襲性表型選自癌細(xì)胞標(biāo)志物的水平、基因表達(dá)譜、獲取異種移植物的時(shí)間、產(chǎn)生異種移植物所需的細(xì)胞數(shù)量、遷移能力、侵入非癌組織的能力和增殖水平。

21.根據(jù)權(quán)利要求1-19中任一項(xiàng)所述的方法,其中所述第一群腫瘤細(xì)胞尚未進(jìn)行免疫隔離。

22.一種在有需要的受試者中治療癌癥的方法,其包括向所述受試者施用治療有效量的下調(diào)抗原表達(dá)和/或抑制抗原活性的試劑,其中所述腫瘤的體內(nèi)傳代細(xì)胞中所述抗原的量:所述腫瘤的原代細(xì)胞中所述抗原的量的比率高于預(yù)定水平。

23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法,其中所述抗原是根據(jù)權(quán)利要求1-21中任一項(xiàng)鑒定的癌癥干細(xì)胞標(biāo)志物。

24.一種診斷受試者中的癌癥的方法,其包括分析所述受試者腫瘤中抗原的水平,其中所述抗原的存在表明為癌癥,其中所述腫瘤的體內(nèi)傳代細(xì)胞中所述抗原的量:所述腫瘤的原代細(xì)胞中所述抗原的量的比率高于預(yù)定水平。

25.一種監(jiān)測受試者中的癌癥治療的方法,其包括分析在所述癌癥治療施用之后所述受試者的原發(fā)性腫瘤中抗原的水平,其中與所述癌癥治療施用之前所述抗原的水平相比,所述抗原的量降低表明為治療性治療,其中所述受試者腫瘤的體內(nèi)傳代細(xì)胞中所述抗原的量:所述受試者腫瘤的原代細(xì)胞中所述抗原的量的比率高于預(yù)定水平。

26.根據(jù)權(quán)利要求22-25中任一項(xiàng)所述的方法,其中所述抗原為多肽。

27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法,其中所述原發(fā)性腫瘤中所述多肽的表達(dá):所述體內(nèi)傳代細(xì)胞中所述多肽的表達(dá)的比率為至少1:5。

28.根據(jù)權(quán)利要求22-25中任一項(xiàng)所述的方法,其中所述體內(nèi)傳代細(xì)胞包含已進(jìn)行至少3次體內(nèi)傳代的細(xì)胞。

29.一種選擇用于受試者中癌癥治療的試劑的方法:

(a)根據(jù)權(quán)利要求1-21的方法鑒定所述受試者原發(fā)性腫瘤中的至少一種癌癥干細(xì)胞標(biāo)志物;并且

(b)選擇下調(diào)所述癌癥干細(xì)胞標(biāo)志物的表達(dá)和/或抑制所述癌癥干細(xì)胞標(biāo)志物的活性的試劑,從而選擇用于癌癥治療的試劑。

30.一種在有需要的受試者中治療非典型畸胎樣/橫紋肌樣腫瘤(ATRT)的方法,其包括向所述受試者施用治療有效量的結(jié)合多肽和/或下調(diào)多肽表達(dá)的試劑,所述多肽選自信號素3C(SEMA3C)、賴氨酰氧化酶(LOX)、糖蛋白M6A(GPM6A)、肝細(xì)胞生長因子(HGF/SF)和醛脫氫酶1(ALDH1),從而治療ATRT。

31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法,其中所述多肽為賴氨酰氧化酶(LOX)。

32.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法,其中所述試劑為β-氨基丙腈(BAPN)。

33.一種監(jiān)測受試者中的癌癥治療的方法,其包括:

(a)根據(jù)權(quán)利要求1-21的方法鑒定所述受試者原發(fā)性腫瘤中的至少一種癌癥干細(xì)胞標(biāo)志物;

(b)分析所述癌癥治療之后所述受試者腫瘤中所述癌癥干細(xì)胞標(biāo)志物的量,其中與治療之前所述癌癥干細(xì)胞標(biāo)志物的量相比,腫瘤中所述癌癥干細(xì)胞標(biāo)志物的量降低表明癌癥治療有效。

34.一種診斷受試者中的癌癥的方法,其包括根據(jù)權(quán)利要求1-21的方法鑒定所述受試者的生物樣品中的至少一種癌癥干細(xì)胞標(biāo)志物,其中所述癌癥干細(xì)胞標(biāo)志物的存在表明為癌癥。

35.根據(jù)權(quán)利要求34所述的方法,其中當(dāng)所述癌癥干細(xì)胞標(biāo)志物選自信號素3C(SEMA3C)、賴氨酰氧化酶(LOX)、糖蛋白M6A(GPM6A)、肝細(xì)胞生長因子(HGF/SF)和醛脫氫酶1(ALDH1)時(shí),所述癌癥為ATRT。

36.一種下調(diào)抗原表達(dá)和/或抑制抗原活性的試劑,其中所述腫瘤的體內(nèi)傳代細(xì)胞中所述抗原的量:所述腫瘤的原代細(xì)胞中所述抗原的量的比率高于預(yù)定水平,所述試劑用于治療癌癥。

37.根據(jù)權(quán)利要求36所述的試劑,其中所述抗原是根據(jù)權(quán)利要求1-21中任一項(xiàng)鑒定的癌癥干細(xì)胞標(biāo)志物。

38.一種結(jié)合多肽和/或下調(diào)多肽表達(dá)的試劑,所述多肽選自信號素3C(SEMA3C)、賴氨酰氧化酶(LOX)、糖蛋白M6A(GPM6A)、肝細(xì)胞生長因子(HGF/SF)和醛脫氫酶1(ALDH1),所述試劑用于治療非典型畸胎樣/橫紋肌樣腫瘤(ATRT)。

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