專利名稱：用于診斷短暫性缺血發(fā)作的生物標(biāo)志物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供了用于診斷和預(yù)測短暫性缺血發(fā)作(TIA)的風(fēng)險和致因的方法和組合物。
背景技術(shù)：
短暫性缺血發(fā)作(TIA)是常見的，僅在美國，每年就侵襲超過三十萬人。盡管從定義來看，TIA癥狀會得到緩解，但TIA絕不是不嚴(yán)重的。多達(dá)25%的TIA患者在TIA后的數(shù)天至數(shù)周內(nèi)發(fā)生復(fù)發(fā)性缺血性血管事件(1-3)。雖然其具有高發(fā)病率和臨床重要性，特異性靶向TIA的療法的開發(fā)仍受到關(guān)于其內(nèi)在生物學(xué)的知識匱乏的限制。此外，對TIA的臨床診斷是不完善的，并且在錯誤地診斷為患TIA的個體中進(jìn)行的大量評價是昂貴的(4)。我們之前已經(jīng)證實(shí)，大鼠中的血液基因表達(dá)譜在實(shí)驗(yàn)性缺血性卒中和TIA之后發(fā)生改變(5)。模擬人類TIA的大鼠中非常短暫的局部缺血，引發(fā)腦組織中特征為熱激蛋白(HSP70)表達(dá)升高、小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞活化和巨噬細(xì)胞浸潤的明顯改變出)。腦細(xì)胞功能和炎癥中的這種變化改變了血液免疫細(xì)胞，利用全基因組表達(dá)分析能檢測到這一過程(5)。此夕卜，基因及相關(guān)功能通路在非常短暫的缺血和缺血性卒中之間明顯不同(5)。人類TIA還與系統(tǒng)性炎癥中的改變相關(guān)。TIA患者傾向于具有升高的C反應(yīng)蛋白(CRP) (7)、IL-6、VCAM-1和細(xì)胞因子水平，以及升高的白細(xì)胞計(jì)數(shù)(8-10)。Lp_PLA2是一種不穩(wěn)定的動脈粥樣硬化斑塊的標(biāo)志物，其同纖維蛋白原(13-14)和D 二聚物(15) —樣，也與TIA相關(guān)(11-12)。這些生物學(xué)差異能否代表TIA的致因或結(jié)果仍不清楚。然而，更好地理解由這些差異所代表的病理生理學(xué)將有助于開發(fā)針對TIA的療法?；虮磉_(dá)已被用于鑒定缺血性卒中患者和對照之間的差異(16-18)，但是這類研究尚未應(yīng)用于TIA。本發(fā)明在一定程度上依賴于提供對TIA患者中存在的免疫學(xué)差異的了解的基因表達(dá)譜。發(fā)明概述本發(fā)明提供了用于確定短暫性缺血發(fā)作的發(fā)生、預(yù)測發(fā)生的風(fēng)險和預(yù)測短暫性缺血發(fā)作致因的組合物和方法。因此，在一方面，本發(fā)明提供了診斷短暫性缺血發(fā)作(TIA)或經(jīng)歷TIA的傾向的方法，所述方法包括:測定來自患者的生物樣本中多種TIA相關(guān)生物標(biāo)志物的表達(dá)水平，其中與對照相比，表達(dá)水平的升高或降低指示所述患者罹患TIA或有經(jīng)歷TIA的風(fēng)險，其中所述多種TIA相關(guān)生物標(biāo)志物選自表l、2、5A、5B、5C、ro、7、8和9所示的生物標(biāo)志物。
在一些實(shí)施方案中,所述方法還包括從患者獲得生物樣本。在一些實(shí)施方案中，所述生物樣本是血液、血清或血漿。在一些實(shí)施方案中，在疑似缺血事件之后3小時或更短時間進(jìn)行測定步驟。在一些實(shí)施方案中，在疑似缺血事件之后3小時或更長時間，例如在疑似缺血事件之后約6、12、
24、36、48或更多小時，進(jìn)行測定步驟。在一些實(shí)施方案中，在疑似缺血事件之后至少24小時進(jìn)行測定步驟。在一些實(shí)施方案中，選自以下的一種或多種或全部TIA相關(guān)生物標(biāo)志物表達(dá)水平的升高指示所述患者罹患TIA或有經(jīng)歷TIA的風(fēng)險:DKFZP434B061、FAM55D、FLJ30375、IGFBP5、LTBR和SCN2A。在一些實(shí)施方案中，選自以下的一種或多種或全部TIA相關(guān)生物標(biāo)志物表達(dá)水平的升高指示所述患者罹患TIA或有經(jīng)歷TIA的風(fēng)險:GABRB2、ELAVL3、TWIST1、DPPA4、DKFZP434P211、DLX6、ZNF479、ASTN2、SNX31、ALS2CR11、L0C440345。在一些實(shí)施方案中，選自以下的一種或多種或全部TIA相關(guān)生物標(biāo)志物表達(dá)水平的升高指示所述患者罹患TIA或有經(jīng)歷TIA的風(fēng)險:GABRB2、ELAVL3、COLlAl、SH0X2、GABRB2、TWIST1、DPPA4、DKFZP434P211、WITl、S0X9、DLX6、ANXA3、EPHA3、SOXl1、SLC26A8、CCRLl、FREM2、ST0X2、ZNF479、L0C338862、ASTN2、FOLHl、SNX31、KREMENKZNF479、ALS2CR11、FIGN、RORB, L0C732096、GYPA, ALPL、LHX2、GALNT5、SRD5A2L2、GALNT14,0V0L2、BMPRlB, UNC5B、0DZ2、ALPL、RASAL2、SHOX, C19orf59、ZNF114、SRGAPU ELAVL2、NCRNA00032、L0C440345、FLJ30375、TFP1、PTGRl、ROBOl、NR2F2、GRM5、LUM、FLJ3905UC0L1A2、CASP5、OPCML, TTC6、TFAP2B、CRISP2、SOXl1、ANKRD30B、FLJ39051、SCN2A、MYNN、F0XA2、DKFZP434B061、L0C64532 3、SNIP、L0C645323、L0C374491、ADAM30、SIX3、FLJ36144,CARD8、KREMENU RP1-127L4.6、FAM149A、B3GAT2、SP0CK3、G30、ITGBLl、IQGAP3、C7orf45、ZNF608、L0C375010、LRP2、TGFB2、SH0X2、H0XC4///H0XC6、ELTD1、FAM182B///RP13-401N8.2、PR00478、LIFR、FOLHl、EHF,NDST3、BRUN0L5、L0C728460、PDE1A、P0U2AF1、FATl、PCDHlIX///PCDH11Y、FLJ37786、SLC22A4、DHRS13、EHF, MEG3、PIffILU L0C203274、L0C100133920///L0C286297、DMRTl、ADM、VWA3B、GAFA3、HESXl、ADAMDEC1、CAVl、LAMB4、TPTE、PPPIRlC、HPSE,A頂2、RUNDC3B、CARD 16, FAM124A、MGC39584、OSM、RFX2、MYBPCl、LTBR、C18orf2、SNRPN、FLJ36031、IL1B、TRPMl, OSTCL、MAPKl4, KCNJ15///L0C100131955、FIGN、HNT, S100A12、CHITl、C7orf53、FAM13A1、GNAOl、MAPK14、FAM55D、PRKD2、LIMK2, C18orf54、IGFBP5、EVI1、PLSCRU FOXCU L0C646627、ZNF462、CNTLN、ZNF438、DEFB105A///DEFB105B、L0C340017、Clorf67、ACSLl、ADH1B、SLC2A14///SLC2A3、IL1B、ST3GAL4、UBE2J1、PNPLA3 和 PAPPA。在一些實(shí)施方案中，選自以下的一種或多種或全部TIA相關(guān)生物標(biāo)志物表達(dá)水平的降低指示所述患者罹患TIA或有經(jīng)歷TIA的風(fēng)險:ATG9B、DIP2C、EDAR、GSTMU⑶SBL2、SMURF2、ZNF512B。在一些實(shí)施方案中，選自以下的一種或多種或全部TIA相關(guān)生物標(biāo)志物表達(dá)水平的降低指示所述患者罹患TIA或有經(jīng)歷TIA的風(fēng)險:NBPF10///RP11-9412.2、SFXN1、SPIN3、UNC84A、0LFM2、PPM1K、P2RY10、ZNF512B、M0RF4L2、GIGYF2、ERAP2、SLFNl3, L0C401431、MED6、BAIAP2L1///L0C100128461、LNPEP、MBNLU N0S3、MCF2L、KIAA1659、SCAMP5,L0C648921、ANAPC5、SPONl、FUS, GPR22、GAL3ST4、METTL3、L0C100131096、FAAH2、SMURF2、SNRPN、FBLN7、GLS, G3BP1、RCAN3、EPHX2、DIP2C、CCDC141、CLTC、FOSB, CACNAl1、UNQ6228、ATG9B、AK5、SPIN3、RBM14、SNRPN、MANlCl、HELLS、EDAR、SLC3A1、ZNF519、L0C100130070///L0C100130775///L0C100131787///L0C100131905///L0C100132291///L0C100132488///RPS27、ZC3H12B、IQGAP2、S0X8、WHDC1L2、TNPOl、TNFRSF21、TSHZ2、DMRTC1///DMRTC1B、GSTM1、GSTM2、PNMA6A、CAND1、CCND3、GSTM1、⑶SBL2。在一些實(shí)施方案中，選自FLJ30375、SCN2A、DKFZP434B061、LTBR、FAM5 和 IGFBP5中的2、3、4、5、6、7或更多種或全部TIA相關(guān)生物標(biāo)志物表達(dá)水平的升高，以及選自⑶SBL2、GSTMl、EDAR、ATG9B、DIP2C、SMURF2 和 ZNF512B 中的 2、3、4、5、6、7 或更多種或全部 TIA 相關(guān)生物標(biāo)志物表達(dá)水平的降低，指示所述患者罹患TIA或有經(jīng)歷TIA的風(fēng)險。在一些實(shí)施方案中，所述方法還包括測定選自以下的一種或多種生物標(biāo)志物的表達(dá)水平:CNTN4、TLR5、GPR84、BCL6、NELL2、APBA2和MLL。在一些實(shí)施方案中，檢測到選自以下的生物標(biāo)志物表達(dá)水平的升高指示所述患者罹患TIA或有經(jīng)歷TIA的風(fēng)險:CNTN4、TLR5、GPR84和BCL6。在一些實(shí)施方案中，檢測到選自NELL2、APBA2和MLL的生物標(biāo)志物表達(dá)水平的降低指示所述患者罹患TIA或有經(jīng)歷TIA的風(fēng)險。在一些實(shí)施方案中，所述方法還包括確定卒中致因的步驟。在一些實(shí)施方案中，患者過表達(dá)表7中所示的多個基因，其指示慢性炎癥狀態(tài)。在一些實(shí)施方案中，與對照相比，選自以下的一種或多種或全部基因的表 達(dá)水平升高，并且患者被確定為患動脈粥樣硬化:MMP16、MMP19、MMP26、COLlAl、C0L1A2、C0L3A1、C0L10A1、COLl IAl、C0L25A1、C0L27A1、FGF和 EGFR。在一些實(shí)施方案中，患者表現(xiàn)出TIA的癥狀。在一些實(shí)施方案中，患者沒有癥狀。在一些實(shí)施方案中，所述方法還包括為患者提供TIA的合適的治療或預(yù)防方案的步驟。在一些實(shí)施方案中，在轉(zhuǎn)錄水平上測定生物標(biāo)志物的表達(dá)水平。例如，可以測定生物標(biāo)志物的RNA水平。1 嫩可以是1111 嫩、成嫩、11 嫩或微1 嫩(1^1 嫩)。在一些實(shí)施方案中，利用微陣列測定RNA表達(dá)的水平。在一些實(shí)施方案中，通過檢測TIA相關(guān)基因的探針與生物樣本中生物標(biāo)志物的基因轉(zhuǎn)錄物的雜交來測定表達(dá)水平。在一些實(shí)施方案中，雜交步驟在核酸微陣列芯片上進(jìn)行。在一些實(shí)施方案中，雜交步驟在微流體測定板中進(jìn)行。在一些實(shí)施方案中，通過擴(kuò)增生物標(biāo)志物的基因轉(zhuǎn)錄物來測定表達(dá)水平。在一些實(shí)施方案中，擴(kuò)增反應(yīng)是聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)。在一些實(shí)施方案中，在蛋白水平上測定生物標(biāo)志物的表達(dá)水平。在一些實(shí)施方案中，測定至少15種生物標(biāo)志物的表達(dá)水平。在一些實(shí)施方案中，測定約15-85、20-70、30-60或40-50種生物標(biāo)志物的表達(dá)水平。在一些實(shí)施方案中，測定約 15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95 或 100 種或更多種生物標(biāo)志物。能夠同時或相繼測定多種生物標(biāo)志物的表達(dá)水平。在一些實(shí)施方案中，對照是多種表達(dá)的內(nèi)源性參照生物標(biāo)志物的表達(dá)水平。在一些實(shí)施方案中，一種或多種或全部內(nèi)源性參照生物標(biāo)志物列舉在表3中。在一些實(shí)施方案中，與多種穩(wěn)定表達(dá)的內(nèi)源性參照生物標(biāo)志物(例如，表3中所示的那些生物標(biāo)志物)的表達(dá)水平相比，TIA相關(guān)生物標(biāo)志物過表達(dá)或低表達(dá)至少約1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5 倍、1.6 倍、1.7 倍、1.8 倍、1.9 倍、2.0 倍、2.1fold,2.2 倍、2.3 倍、2.4 倍、2.5 倍、2.6倍、2.7倍、2.8倍、2.9倍、3.0倍、3.1倍、3.2倍、3.3倍、3.4倍或3.5倍或更多倍。在一些實(shí)施方案中，測定選自以下的2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35或全部內(nèi)源性參照生物標(biāo)志物的表達(dá)水平作為對照:USP7、MAPRE2、CSNKlO, SAFB2、PRKAR2A、PI4KB、CRTCl、HADHA, MAP1LC3B、KAT5、CDC2L1///CDC2L2、GTSEl、CDC2L1///CDC2L2、TCF25、CHP、LRRC40、hCG_2003956///LYPLA2///LYPLA2PUDAXX、UBE2NL、EIFl、KCMFl、PRKRIPUCHMP4A、TMEM184C、TINF2、PODNLl、FBX042、L0C441258、RRPUClOorf104,ZDHHC5、C9orf23、LRRC45、NACC1、LOC100133445///L0C115110、PEX16。在一些實(shí)施方案中，對照是健康個體中相同生物標(biāo)志物的表達(dá)水平。在一些實(shí)施方案中，對照是未經(jīng)歷血管事件(例如，TIA、缺血性卒中、心肌梗塞、周圍血管性疾病或靜脈血栓栓塞)的個體中相同生物標(biāo)志物的表達(dá)水平。在一些實(shí)施方案中，對照是能代表健康的個體群體的閾值表達(dá)水平，例如相同TIA相關(guān)生物標(biāo)志物的閾值表達(dá)水平，所述閾值表達(dá)水平任選地相對于穩(wěn)定表達(dá)的內(nèi)源性參照生物標(biāo)志物的表達(dá)水平進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化。在相關(guān)方面，本發(fā)明提供了固體支持物，其包含多種能夠與表1、2、5A、5B、5C、5D、
7、8和/或9中所示的多個基因雜交的核酸，其中所述核酸與固體支持物連接。在一些實(shí)施方案中，固體支持物包含多種能夠與表I和2中所示的多個基因雜交的核酸。固體支持物還可以包含多種能夠與表3中所示的多個基因雜交的核酸。固體支持物可以與表1、2、5A、5B、5C、5D、7、8、9 和 / 或 3 中所示的至少約 15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、75、80、85、90,95或100或更多個基因連接。固體支持物可以是微陣列。在一實(shí)施方案中，固體支持物包含2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或更多種或全部能夠與選自以下的多個基因雜交的核酸:⑶SBL2、GSTMl、FLJ30375、SCN2A、DKFZP434B061、EDAR、ATG9B、DIP2C、LTBR、SMURF2、FAM55D、IGFBP5 和 ZNF512B。定義除非另外限定，本文使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語通常具有與本發(fā)明所述技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所通常理解的相同的含義。通常，本文使用的命名以及下文描述的細(xì)胞培養(yǎng)、分子遺傳學(xué)、有機(jī)化學(xué)和核酸化學(xué)與雜交中的實(shí)驗(yàn)方案是本領(lǐng)域內(nèi)公知且常用的那些。核酸和肽合成中使用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)。通常，酶促反應(yīng)以及純化步驟按照廠商的說明書進(jìn)行。技術(shù)和方案通常按照本領(lǐng)域內(nèi)常規(guī)的方法和各種普通參考文獻(xiàn)進(jìn)行(通常參見，Sambrooket al.MOLECULAR CLONING:A LABORATORY MANUAL, 3rd ed.(2001)Cold Spring HarborLaboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.和Ausubel，et a1., CURRENT PROTOCOLS INMOLECULAR BIOLOGY, 1990-2008, Wiley Interscience)，其提供在整篇文件中。本文使用的命名以及下文描述的分析化學(xué)和有機(jī)合成中的實(shí)驗(yàn)方案是本領(lǐng)域內(nèi)公知且常用的那些?；瘜W(xué)合成和化學(xué)分析中使用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)或其改進(jìn)技術(shù)。本文使用的“缺血”或“缺血事件”指特征為由于向局部區(qū)域的血管堵塞而造成對該區(qū)域的血液供給(即循環(huán))不足的疾病和病癥。缺血包括例如，卒中和短暫性缺血發(fā)作。卒中包括例如，缺血性卒中(包括但不限于，心源性卒中、動脈粥樣硬化性栓塞性或動脈粥樣硬化性血栓性卒中(即由頸動脈、 主動脈、心臟和腦的動脈粥樣硬化導(dǎo)致的卒中)、小血管性卒中(即腔隙性卒中)、由血管壁疾病(即血管炎)導(dǎo)致的卒中、由感染導(dǎo)致的卒中、由血液學(xué)病癥導(dǎo)致的卒中、由偏頭痛導(dǎo)致的卒中以及由藥物(如激素療法)導(dǎo)致的卒中)、出血性缺血性卒中、腦出血以及蛛網(wǎng)膜下出血。術(shù)語“短暫性缺血發(fā)作”、“TIA”或“微卒中”可互換使用，指向腦的某部位的血液供應(yīng)發(fā)生的改變，從而導(dǎo)致短暫的神經(jīng)功能障礙，根據(jù)定義，持續(xù)時間少于24小時。根據(jù)定義，TIA在24小時內(nèi)緩解，但是大多數(shù)TIA癥狀在數(shù)分鐘內(nèi)緩解。如果癥狀持續(xù)更久，則將其歸為卒中。癥狀包括暫時性視覺失明(通常為一過性黑蒙)；言語困難(失語癥)；一側(cè)身體機(jī)能減弱(輕偏癱)；麻木或發(fā)麻(感覺異常)，通常發(fā)生在身體的一側(cè)，以及頭暈眼花、協(xié)調(diào)性喪失或平衡性差。TIA的癥狀通常持續(xù)幾秒至幾分鐘，并且大多數(shù)癥狀在60分鐘內(nèi)消失?！癟IA參照表達(dá)譜”指相對于對照中的表達(dá)(例如，沒有缺血事件的個體中的表達(dá)水平或穩(wěn)定表達(dá)的內(nèi)源性參照生物標(biāo)志物的表達(dá)水平)，罹患TIA或有經(jīng)歷TIA風(fēng)險的個體中差異表達(dá)(即過表達(dá)或低表達(dá))的一組基因(例如，表1、2、5A、5B、5C、5D、7、8和/或9中所示的多個基因)的表達(dá)模式。來自表1、5B、5C、 、7、8和/或9的至少以高于對照水平約 1.5 倍、1.6 倍、1.7 倍、1.8 倍、1.9 倍、2.0 倍、2.1 倍、2.2 倍、2.3 倍、2.4 倍、2.5 倍、2.6倍、2.7倍、2.8倍、2.9倍、3.0倍、3.1倍、3.2倍、3.3倍、3.4倍或3.5倍的水平表達(dá)的基因是TIA中過表達(dá)的基因，來自表2、5A、5C、 、7、8和/或9的以低于對照水平至少約1.5倍、
1.6 倍、1.7 倍、1.8 倍、1.9 倍、2.0 倍、2.1 倍、2.2 倍、2.3 倍、2.4 倍、2.5 倍、2.6 倍、2.7 倍、
2.8倍、2.9倍、3.0倍、3.1倍、3.2倍、3.3倍、3.4倍或3.5倍的水平表達(dá)的基因是TIA中低表達(dá)的基因?？蛇x地，以高于對照水平至少約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或100%的水平表達(dá)的基因是TIA中過表達(dá)的基因，以低于對照水平至少約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或100%的水平表達(dá)的基因是TIA中低表達(dá)的基因。“多個”指兩個或更多個，例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、
19、20、21、22、23或更多個(例如，基因)。在一些實(shí)施方案中，多個指約15_85、20_60或40-50 個基因，例如，約 15、 20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100 或更多個基因的同時測定。在一些實(shí)施方案中，“多個”指一個或多個或全部表格中所示的全部基因，例如，表1、2、5A、5B、5C、5D、7、8和/或9中所示的全部基因。術(shù)語“患者”、“個體(subject) ”或“個體(individual) ”可互換使用，指哺乳動物，例如人或非人哺乳動物，包括靈長類(例如，獼猴、黑猩猩、類人猿)、家養(yǎng)哺乳動物(例如，貓、犬)、農(nóng)業(yè)哺乳動物(例如，牛、羊、豬、馬)和實(shí)驗(yàn)哺乳動物或嚙齒動物(例如，鼠屬動物、鼠科動物、兔、倉鼠、豚鼠)?！皹颖尽被颉吧飿颖尽卑ㄖT如活檢和尸檢樣本的組織切片以及采集用于組織學(xué)目的的冷凍切片。這類樣本包括血液、唾液、組織、裂解的細(xì)胞、腦活檢物、培養(yǎng)的細(xì)胞(例如，原代培養(yǎng)物、外植體和轉(zhuǎn)化的細(xì)胞)、糞便、尿液等。生物樣本通常獲自真核生物，最優(yōu)選獲自哺乳動物，如靈長類，例如，黑猩猩或人；牛；狗；貓；嚙齒類，例如，豚鼠、大鼠、小鼠；兔；或鳥；爬行類動物；或魚。本文使用的“陣列”指包含連接的核酸或肽探針的固體支持物。陣列通常包含按照不同的已知位置連接至基底表面的多種不同的核酸或肽探針。這些陣列，也稱為“微陣列”或通俗來講也稱為“芯片”，通常描述于現(xiàn)有技術(shù)中，例如，美國專利號5，143，854、5，445，934、5，744，305、5，677， 195、6，040， 193、5，424， 186 和 Fodor et al.、 Science、251:767-777(1991)。通?？梢岳脵C(jī)械合成方法或光引導(dǎo)合成方法來產(chǎn)生這些陣列，所述光引導(dǎo)合成方法合并了光刻方法和固相合成方法的組合。利用機(jī)械合成方法合成這些陣列的技術(shù)描述于例如，美國專利號5，384，261。陣列可以包含平坦的表面，或者可以是珠子、凝膠、聚合物表面、諸如光纖的纖維、玻璃或任何其它合適的基底上的核酸或肽，其它合適的基底描述于例如，美國專利號 5，770，358,5, 789，162,5, 708，153,6, 040，193 和 5，800，992?？梢砸砸欢ǖ姆绞絹戆b陣列，從而允許進(jìn)行全功能裝置的診斷或其它方式的操縱，其描述于例如美國專利號5，856，174和5，922，591。術(shù)語“基因”表示參與產(chǎn)生多肽鏈的DNA區(qū)段；其包括編碼區(qū)之前和之后的區(qū)域(前導(dǎo)區(qū)和尾區(qū))以及各個編碼區(qū)段(外顯子)之間的間插序列(內(nèi)含子)。術(shù)語“核酸”和“多核苷酸”在本文可交換使用，指單鏈或雙鏈形式的脫氧核糖核苷酸或核糖核苷酸及它們的聚合物。該術(shù)語包括含有已知核苷酸類似物或修飾的主鏈殘基或連接的核酸，所述核酸是合成的、天然存在的和非天然存在的，與參照核酸具有相似的結(jié)合特性，以及與參照核酸以相似的方式代謝。這類類似物的實(shí)例包括但不限于，硫代磷酸、磷酰胺、甲基磷酸、手性甲基磷酸、2-0-甲基核苷酸、肽核酸(PNA)。除非另外指出，具體的核酸序列還包括其保守型修飾的變體(例如，簡并密碼子取代)和互補(bǔ)序列，以及明確指明的序列。具體來說，簡并密碼子取代可以通過產(chǎn)生下述序列來實(shí)現(xiàn)，該序列中一個或多個選擇(或全部)的密碼子的第三位用混合喊基和 / 或脫氧肌苷殘基替代(Batzer et al.、Nucleic Acid Res.19:5081 (1991)；Ohtsuka et al.> J.Biol.Chem.260:2605-2608(1985) ；Rossolini et al.> Mol.Cell.Probes8:91-98 (1994) ) 0術(shù)語核酸與基因、cDNA、mRNA、寡核苷酸和多核苷酸可交換使用。短語“嚴(yán)緊雜交條件”指 這樣的條件:在該條件下，探針與其靶序列(通常位于核酸的復(fù)雜混合物中)雜交，而不與其它序列雜交。嚴(yán)緊雜交條件是序列依賴性的，且在不同的環(huán)境下是不同的。較長的序列在較高溫度下特異性雜交。核酸雜交的詳細(xì)指導(dǎo)見于Tijssen,Techniques in Biochemistry and Molecular Biology—Hybridization withNucleic Probes, “Overview of principles of hybridization and the strategy ofnucleic acid assays”(1993)。通常,對于規(guī)定的離子強(qiáng)度、Ph下的具體序列,嚴(yán)緊雜交條件選擇為低于其熱熔點(diǎn)約5-10° C。Tm是這樣的溫度(在規(guī)定的離子強(qiáng)度、Ph和核酸濃度下):在該溫度下，在平衡時，與靶標(biāo)互補(bǔ)的探針中的50%與靶序列雜交(由于靶序列過量存在，因此在Tm下，平衡時，50%的探針被占據(jù))。嚴(yán)緊雜交條件是下述條件，其中鹽濃度低于約1.0M鈉離子，通常為約0.01至1.0M鈉離子濃度(或其它鹽)、Ph7.0至8.3、溫度對于短探針(例如，10至50個核苷酸)為至少約30° C，對于長探針(例如，大于50個核苷酸)為至少約60° C。還可以通過添加去穩(wěn)定劑(如甲酰胺)來實(shí)現(xiàn)嚴(yán)緊雜交條件。對于選擇性或特異性雜交，陽性信號是背景的至少2倍，任選地為背景雜交的10倍。示例性的嚴(yán)緊雜交條件可以如下:50%甲酰胺、5XSSC和1%SDS，于42° C孵育，或者5XSSC、1%SDS，于65。C孵育，在65。(:下、0.2\55(:和0.1%503中洗滌。如果核酸編碼的多肽基本上相同，則在嚴(yán)緊雜交條件不彼此雜交的這些核酸仍是基本上相同的。例如，當(dāng)利用遺傳密碼允許的最大密碼子簡并性產(chǎn)生一個核酸拷貝時，就會發(fā)生這種情況。在這種情況下，核酸通常在中等嚴(yán)緊的雜交條件下雜交。示例性的“中等嚴(yán)緊的雜交條件”包括在37° C下在40%甲酰胺、IM NaCl、l%SDS的緩沖液中雜交，以及在45° C下在IXSSC中洗滌。陽性雜交是背景的至少兩倍。本領(lǐng)域技術(shù)人員容易意識到，可以利用其它雜交和洗滌條件來提供相似嚴(yán)緊度的條件。術(shù)語“分離的”、“純化的”或“生物學(xué)純的”指基本上或?qū)嵸|(zhì)上不含在材料天然狀態(tài)下通常伴隨其的成分的材料。通常利用分析化學(xué)技術(shù)(如聚丙烯酰胺凝膠電泳或高效液相色譜)來確定純度和同質(zhì)性。作為制劑中的主要種類存在的蛋白是基本上純化的。術(shù)語“純化的”表示在電泳凝膠中基本上產(chǎn)生一個條帶的核酸或蛋白。具體來說，其表示核酸或蛋白是至少85%純的、更優(yōu)選至少95%純的，最優(yōu)選至少99%純的。當(dāng)涉及核酸的部分時，術(shù)語“異源的”表示核酸包含兩種或更多種在自然界中沒有發(fā)現(xiàn)彼此有相同關(guān)系的子序列。例如，核酸通常是通過重組產(chǎn)生的，具有來自不相關(guān)的基因的兩條或更多條序列，這些序列被排列從而產(chǎn)生新的功能性核酸，例如，來自一種來源的啟動子和來自另一來源的編碼區(qū)。相似地，異源蛋白表示蛋白包含兩種或更多種在自然界中沒有發(fā)現(xiàn)彼此有相同關(guān)系的子序列(例如，融合蛋白)?！氨磉_(dá)載體”是利用一系列允許具體核酸在宿主細(xì)胞中轉(zhuǎn)錄的指定核酸元件，通過重組或合成方式產(chǎn)生的核酸構(gòu)建體。表達(dá)載體可以是質(zhì)粒、病毒或核酸片段的一部分。通常，表達(dá)載體包括與啟動子可操作地連接的待轉(zhuǎn)錄的核酸。術(shù)語“多肽”、“肽”和“蛋白”在本文可交換使用，是指氨基酸殘基的聚合物。該術(shù)語適用于一個或多個氨基酸殘基是對應(yīng)的天然存在的氨基酸的人工化學(xué)類似物的氨基酸聚合物，也適用于天然存在的氨基酸聚合物和非天然存在的氨基酸聚合物。術(shù)語“氨基酸”指天然存在的和合成的氨基酸，以及與天然存在的氨基酸以相似的方式發(fā)揮作用的氨基酸類似物和氨基酸模擬物。天然存在的氨基酸是由遺傳密碼編碼的氨基酸以及隨后經(jīng)修飾的氨基酸(例如，羥脯氨酸、α -羧基谷氨酸和O-磷酸絲氨酸)?！鞍被犷愃莆铩敝概c天然存在的氨基酸具有相同的基本化學(xué)結(jié)構(gòu)(即，與氫相連的α碳、羧基、氨基和R基)的化合物，例如，高絲氨酸、正亮氨酸、蛋氨酸亞砜、蛋氨酸甲基锍。這種類似物具有修飾的R基(例如，正亮氨酸)或修飾的肽主鏈，但保留與天然存在的氨基酸相同的基本化學(xué)結(jié)構(gòu)?！鞍被崮M物”指具有不同于氨基酸的一般化學(xué)結(jié)構(gòu)的結(jié)構(gòu)，但與天然存在的氨基酸以相似的方式發(fā)揮作用的化合物。在本文中，氨基酸可以通過其公知的三字母符號或IUPAC-1UB生化命名委員會(Biochemical Nomenclature Commission)推薦的單字母符號來表不。同樣，核苷酸可以通過其普遍接受的單字母密碼來表示。
“保守型修飾的變體”適用于氨基酸和核酸序列。就具體的核酸序列而言，保守型修飾的變體指編碼相同的或基本相同的氨基酸序列的那些核酸，或者如果核酸不編碼氨基酸序列，保守型修飾的變體指基本相同的序列。由于遺傳密碼的簡并性，大量功能相同的核酸編碼任一給定的蛋白。例如，密碼子GCA、GCC、GCG和GCU都編碼丙氨酸。因而，在由密碼子指定為丙氨酸的每一位置，密碼子可以被改變成所述的任一對應(yīng)密碼子，而不會改變所編碼的多肽。這類核酸變異是“沉默變異”，其是一類保守型修飾的變異。本文中，編碼多肽的每一核酸序列還描述了該核酸的每一種可能的沉默變異。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)意識到，核酸中的每一密碼子(除了 AUG以及TGG，其中AUG通常是蛋氨酸的唯一密碼子，TGG通常是色氨酸的唯一密碼子)都能被修飾，而產(chǎn)生功能相同的分子。因此，編碼多肽的核酸的每一沉默變異都暗含在每一所描述的序列中。就氨基酸序列而言，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)意識到，對于改變、添加或缺失所編碼的序列中的單個氨基酸或小比例氨基酸的對核酸、肽、多肽或蛋白序列的取代、缺失或添加，如果這些改變導(dǎo)致氨基酸被化學(xué)上相似的氨基酸取代，則認(rèn)為是“保守型修飾的變體”。提供功能上相似的氨基酸的保守型取代表是本領(lǐng)域內(nèi)公知的。這類保守型修飾的變體是除本發(fā)明的多態(tài)變體、種間同系物和等位基因之外的，但并不排除它們。以下八組每組均含有彼此為保守型取代的氨基酸:I)丙氨酸(A)、甘氨酸(G)；2)天冬氨酸(D)、谷氨酸(E)；3)天冬酰胺(N)、谷氨酰胺(Q)；4)精氨酸(I)、賴氨酸(K)；5)異亮氨酸⑴、亮氨酸(L)、蛋氨酸(M)、纈氨酸(V)；6)苯丙氨酸(F)、酪氨酸⑴、色氨酸(W)；7)絲氨酸(S)、蘇氨酸⑴；以及8)半胱氨酸(C)、蛋氨酸(M)(參見例如，Creighton、Proteins(1984))。對于兩條或更多條核酸或多肽序列，術(shù)語“一致的”或“一致性”百分比是指，當(dāng)利用以下序列比較算法中的一種或通過手動比對和目測檢查，在比較窗或指定區(qū)域時上進(jìn)行最大對應(yīng)的比較和比對的測量時，相同的或具有指定百分比的相同氨基酸殘基或核苷酸(即在TIA相關(guān)基因(例如，表1、2、5A、5B、5C、 、7、8和/或9中所示的基因)的指定區(qū)域上具有60% —致性，優(yōu)選65%、70%、75%、80%、85%、90%或95% —致性)的兩條或更多條序列或子序列。這類序列被稱為“基本上一致的”。該定義還指測試序列的互補(bǔ)體。優(yōu)選地，一致性存在于長度為至少約25個氨基酸或核苷酸的區(qū)域上，或更優(yōu)選在長度為50-100個氨基酸或核苷酸的區(qū)域上。為了序列比較，通常將一條序列用作參照序列，將測試序列與其比較。當(dāng)利用序列比較算法時，將測試序列和參照序列輸入計(jì)算機(jī)，如果需要的話，指定子序列坐標(biāo)，并指定序列算法程序參數(shù)。可以使用默認(rèn)程序參數(shù)或可以指定備選參數(shù)。隨后，序列比較算法基于程序參數(shù)計(jì)算測試序列相對于參照序列的序列一致性百分比。對于核酸和蛋白與缺血相關(guān)核酸和蛋白的序列比較，使用下文所述的BLAST和BLAST2.0算法以及默認(rèn)參數(shù)。本文使用的“比較窗”包括具有選自20至600，通常為約50至約200，更通常為約100至約150中任一連續(xù)位置數(shù)的區(qū)段，其中在兩條序列進(jìn)行最佳比對之后，序列可以與相同連續(xù)位置數(shù)的參照序列進(jìn)行比較。用于比較的序列比對方法是本領(lǐng)域內(nèi)公知的。可以進(jìn)行用于比較的最佳序列比對，例如，通過Smith&Waterman, Adv.App1.Math.2:482 (1981)的局部同源性算法、通過Needleman&Wunsch, J.Mol.Biol.48:443 (1970)的同源性比對算法、通過 Pearson&Lipman, Proc.Nat’ 1.Acad.Sc1.USA85:2444 (1988)的相似性搜索方法、通過這些算法的計(jì)算機(jī)化執(zhí)行(Wisconsin Genetics Software Package, Genetics ComputerGroup, 575Science Dr.，Madison, WI 中的 GAP、BESTFIT、FASTA 和 TFASTA)或通過手工比對和目測檢查(參見例如，Current Protocols in Molecular Biology(Ausubel etal., eds.1995 增補(bǔ)))。適于確定序列一致性和序列相似性百分比的算法的優(yōu)選實(shí)例是BLAST和BLAST2.0 算法，其分別描述于 Altschul et al.，Nuc.Acids Res.25:3389-3402 (1977)和Altschulet al.，J.Mol.Biol.215:403-410 (1990)中。利用本文描述的參數(shù)，使用 BLAST和BLAST2.0確定本發(fā)明的核酸和蛋白的序列一致性百分比。進(jìn)行BLAST分析的軟件可通過國家生物信息中心(NationalCenter for Biotechnology Information) (http://www.ncb1.nlm.nih.gov/)公開獲得。該算法包括首先通過鑒定查詢序列中長度為W的短字符鑒定高評分序列對(HSP)，當(dāng)與數(shù)據(jù)庫序列中相同長度的字符比對時，所述高評分序列對匹配或滿足一些正值的閾值評分T。T被稱為鄰字符評分閾值(Altschul et al.，同上)。這些初始的鄰字符命中作為開始搜索以找到包含它們的更長HSP的種子。所述字符命中沿每條序列雙向延長，只要累積比對評分能夠增加。對于核苷酸序列，利用參數(shù)M(對一對匹配殘基的獎勵分；總是>0)和N(對錯配殘基的罰分；總是〈0)計(jì)算累積評分。對于氨基酸序列，使用評分矩陣來計(jì)算累積分。當(dāng)出現(xiàn)以下情況時，在每個方向的字符命中延伸停止:累積比對評分從其最大實(shí)現(xiàn)值下降量X ;由于一個或多個負(fù)評分殘基比對的累積使累積分達(dá)到零或以下；或達(dá)到任一序列的末端。BLAST算法參數(shù)W、T和X決定了比對的靈敏性和速度。BLASTN程序(對于核苷酸序列)使用以下作為默認(rèn)值:字長(W)為11，期望值(E)為10，M=5，N=-4和兩條鏈的比較。對于氨基酸序列，BLASTP程序使用以下作為默認(rèn)值:字長為3，期望值(E)為 10， BL0SUM62 評分矩陣(參見 Henikoff&Henikoff, Proc.Natl.Acad.Sc1.USA89:10915 (1989))，比對(B)為50，期望值(E)為10，M=5，N=_4和兩條鏈的比較。BLAST算法還進(jìn)行兩條序列間相似性的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析(參見例如，Karlin&Altschul, Proc.Nat，1.Acad.Sc1.USA90:5873-5787 (1993))。BLAST 算法提供的一種相似性測量是最小總和概率(P(N))，其提供了兩條核苷酸或氨基酸序列之間偶然發(fā)生匹配的概率指征。例如，如果在測試核酸與參照核酸的比較中、最小總和概率小于約0.2，更優(yōu)選小于約0.01，且最優(yōu)選小于約0.001，則認(rèn)為核酸與參照序列相似。兩條核酸序列或多肽基本上一致的指征是由第一核酸編碼的多肽能與針對第二核酸編碼的多肽所產(chǎn)生的抗體發(fā)生免疫交叉反應(yīng)，如下文描述。因而，例如，如果兩條肽的區(qū)別僅在于保守型取代，則多肽通常與第二多肽基本上相同。兩條核酸序列基本上一致的另一指征是兩個分子或其互補(bǔ)物能夠在嚴(yán)緊雜交條件下彼此雜交，如下文描述。兩條核酸序列基本上一致的另一指征是能使用相同引物來擴(kuò)增序列。短語“與……選擇性(或特異性)雜交”指在嚴(yán)緊雜交條件下，分子僅與復(fù)雜混合物(例如，總細(xì)胞DNA或RNA，或文庫DNA或RNA)中存在的特定核苷酸序列結(jié)合、形成雙螺旋或雜交。“宿主細(xì)胞”表示含有表達(dá)載體并支持該表達(dá)載體的復(fù)制或表達(dá)的細(xì)胞。宿主細(xì)胞可以是例如，原核細(xì)胞(例如大腸桿菌)或真核細(xì)胞(例如酵母細(xì)胞或哺乳動物細(xì)胞，例如CHO細(xì)胞)。表達(dá)或活性的“抑制劑”、“活化劑”和“調(diào)節(jié)劑”分別用來指利用表達(dá)或活性的體外和體內(nèi)測定鑒定出的抑制性分子、活化分子或調(diào)解分子，例如，配體、激動劑、拮抗劑及以上的同系物和模擬物。術(shù)語“調(diào)節(jié)劑”包括抑制劑和活化劑。抑制劑是，例如，能抑制本發(fā)明多肽或多核苷酸的表達(dá)，或結(jié)合、部分地或全部地阻斷刺激或酶活性，使本發(fā)明多肽或多核苷酸的活性降低、阻止、延遲活化、失活、去敏感化或下調(diào)的試劑，例如，拮抗劑?；罨瘎┦?，例如，能誘導(dǎo)或活化本發(fā)明多肽或多核苷酸的表達(dá)，或結(jié)合、刺激、增加、開放、活化、促進(jìn)、增強(qiáng)活化或酶活性，敏感化或上調(diào)本發(fā)明多肽或多核苷酸的活性的試劑，例如激動劑。調(diào)節(jié)劑包括天然存在的和合成的配體、拮抗劑、激動劑、小化學(xué)分子等。鑒定抑制劑和活化劑的測定包括，例如，在存在或不存在本發(fā)明多肽或多核苷酸的情況下，向細(xì)胞施加推定的調(diào)節(jié)劑化合物，隨后測定對本發(fā)明多肽或多核苷酸活性的功能影響。將用可能的活化劑、抑制劑或調(diào)節(jié)劑處理的含有本發(fā)明多肽或多核苷酸的樣本或測定與沒有所述抑制劑、活化劑或調(diào)節(jié)劑的對照樣本進(jìn)行比較，以檢測影響的程度。將對照樣本(未用調(diào)節(jié)劑處理)指定為100%的相對活性值。當(dāng)本發(fā)明多肽或多核苷酸的活性值相對于對照為約80%，任選地為50%或25-1%時，實(shí)現(xiàn)了抑制。當(dāng)本發(fā)明多肽或多核苷酸的活性值相對于對照為約110%、任選地為150%、任選地為200-500%或1000-3000%或更高時，實(shí)現(xiàn)了活化。本文使用的術(shù)語“測試化合物”或“候選藥物”或“調(diào)節(jié)劑”或語法等同詞描述任何分子，天然存在的或合成的，例如，蛋白、寡肽(例如，長度為約5至約25個氨基酸，優(yōu)選長度為約10至20或12至18個氨基酸，優(yōu)選長度為12、15或18個氨基酸)、小有機(jī)分子、多糖、脂質(zhì)、脂肪酸、多核苷酸、RNA1、寡核苷酸等。測試化合物可以為測試化合物文庫的形式，諸如提供了足夠多樣性范圍的組合或隨機(jī)文庫。測試化合物任選地與融合伴侶連接，所述融合伴侶例如靶向化合物、救援化合物、二聚化合物、穩(wěn)定化化合物、可尋址化合物(addressable compound)及其它功能性部分。通常，通過以下來產(chǎn)生具有有用特性的新化學(xué)實(shí)體:鑒定具有一些期望特性或活性(例如，抑制活性)的測試化合物(稱為“先驅(qū)化合物”)，產(chǎn)生先驅(qū)化合物的變體，以及評價那些變體化合物的特性或活性。通常，對這類分析利用高通量篩選(HTS)方法。“小有機(jī)分子”指天然存在的或合成的、具有大于約50道爾頓且小于約2500道爾頓，優(yōu)選小于約2000道爾頓，優(yōu)選約100至約1000道爾頓，更優(yōu)選約200至約500道爾頓的分子量的有機(jī)分子。附圖的簡要說明

圖1A-B.短暫性缺血發(fā)作(TIA)患者和對照血液之間差異表達(dá)的460個基因/探針的熱圖(FDRS0.05，絕對倍數(shù)變化>1.5)。X軸上的每一個柱代表I名患者，有24名TIA患者(藍(lán)色)和27名對照(粉色)。Y軸上的每一行代表各個基因。如綠色箭頭(頂部)所示，TIA與對照分開聚集。在TIA個體中，如紅色箭頭所示，至少兩個聚集是明顯的。這兩個TIA聚集被標(biāo)記為TIAl和TIA2。兩名TIA患者(ID: 57和90)與對照聚集在一起。三名對照(ID:42、68和74)與TIA聚集在一起。紅色=上調(diào)。綠色=下調(diào)。ID=個體ID。診斷=藍(lán)色(TIA)和粉色(對照)。圖2.能將TIA患者與對照個體區(qū)分開的460個TIA調(diào)控的基因中的34個的交叉驗(yàn)證結(jié)果。預(yù)測診斷的概率顯示在Y軸上，個體顯示在X軸上。TIA患者顯示在右側(cè)，對照個體在左側(cè)。TIA的預(yù)測概率以紅色顯示，對照的預(yù)測概率以藍(lán)色顯示。利用10倍交叉驗(yàn)證，以87.5%的靈敏性和96.3%的特異性區(qū)分TIA患者與對照。圖3.通過PAM鑒定的能區(qū)分TIAl組和TIA2組的26個上調(diào)基因的交叉驗(yàn)證結(jié)果。預(yù)測診斷的概率顯示在Y軸上，個體顯示在X軸上。TIAl個體顯示在左側(cè)，TIA2個體在右偵U。TIA2的預(yù)測概率以紅色顯示，TIAl的預(yù)測概率以藍(lán)色顯示。能夠以100%的靈敏性和100%的特異性區(qū)分TIAl患者和TIA2患者。

圖4A-B.TIA患者(藍(lán)色)和對照個體(粉色)中的MMP16 (A)和MMP26 (B)的轉(zhuǎn)錄物表達(dá)。A.MMP16.在所有對照個體與所有TIA患者的比較中(Al)，MMP16表達(dá)沒有差異。與對照(p=l.35X 1(Π和TIA2組(p=2.19X 1(Γ7)相比，TIAl患者中的ΜΜΡ16表達(dá)顯著升高，對照個體和ΤΙΑ2患者間(Α2)的ΜΜΡ16表達(dá)沒有差異。B.ΜΜΡ26.在所有對照個體與所有TIA患者的比較中(BI)，ΜΜΡ26表達(dá)沒有差異。與對照(ρ=6.67Χ 1(Γ4)和ΤΙΑ2組(ρ=8.55Χ10—4)相比，TIAl組中的ΜΜΡ26表達(dá)顯著升高，對照個體和ΤΙΑ2患者間(Α2)的ΜΜΡ26表達(dá)沒有差異。X軸顯示個體的類別。Y軸顯示1g2強(qiáng)度/RNA表達(dá)。粉色=對照。深藍(lán)色=所有的TIA或ΤΙΑ1。淺藍(lán)色=ΤΙΑ2。發(fā)明的詳細(xì)描述1.引言盡管短暫性缺血發(fā)作(TIA)很常見，但對生物學(xué)機(jī)制仍然了解很少。本發(fā)明在一定程度上基于TIA差異性地調(diào)控血液中基因表達(dá)這一發(fā)現(xiàn)。指示TIA發(fā)生或發(fā)生的風(fēng)險的差異調(diào)控的基因能用于診斷、治療和預(yù)防患者的ΤΙΑ。利用血液基因表達(dá)譜，能夠從以前沒有血管事件的對照區(qū)別出最近發(fā)生TIA的患者。此外，病人在短暫性缺血發(fā)作之后似乎會發(fā)展出不同的免疫應(yīng)答亞型。2.能夠從本方法受益的個體會從本方法受益的個體可以表現(xiàn)出TIA或卒中的癥狀?？蛇x地，個體可以疑似經(jīng)歷ΤΙΑ。在一些實(shí)施方案中，個體沒有經(jīng)歷腦出血和/或沒有患腦出血的風(fēng)險。在一些實(shí)施方案中，個體沒有經(jīng)歷腦出血或出血性卒中和/或沒有患腦出血或出血性卒中的風(fēng)險。在一些實(shí)施方案中，個體已被診斷為沒有經(jīng)歷腦出血或出血性卒中和/或沒有患腦出血或出血性卒中的風(fēng)險。在一些實(shí)施方案中，在疑似缺血事件的3小時內(nèi)測定生物標(biāo)志物組的表達(dá)水平。在一些實(shí)施方案中，在疑似缺血事件之后3小時或更長時間測定生物標(biāo)志物組的表達(dá)水平。在一些實(shí)施方案中，在疑似缺血事件的6、12、18、24、36、48小時內(nèi)測定生物標(biāo)志物組的表達(dá)水平。

在一些情況下，個體沒有癥狀，但可以具有經(jīng)歷TIA的風(fēng)險或傾向，例如，基于遺傳學(xué)、相關(guān)疾病狀態(tài)、環(huán)境或生活方式判斷出。例如，在一些實(shí)施方案中，患者患慢性炎性疾病，例如自身免疫病(例如，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、克羅恩病、炎癥性腸病)、動脈粥樣硬化、高血壓或糖尿病。在一些實(shí)施方案中，患者具有高LDL-膽固醇水平或患心血管疾病(例如，動脈粥樣硬化、冠狀動脈疾病)。在一些實(shí)施方案中，患者患內(nèi)分泌系統(tǒng)病癥、神經(jīng)退行性病癥、結(jié)締組織病癥或骨骼與肌肉病癥。與TIA關(guān)聯(lián)、相關(guān)或由TIA引起的示例性病癥提供在表7中。在一些實(shí)施方案中，患者可以患有神經(jīng)學(xué)病癥，并且相對于選自以下的多種生物標(biāo)志物的對照表達(dá)水平，所述患者具有所述生物標(biāo)志物的升高或降低的表達(dá):A C S L1、ADH1B、ΑΚ5、ΑΝΧΑ3、ΑΡΒΑ2、ASTN2 (包括 EG:23245)、BCL6、BMPRlB, CASP5、CAVU CNTN4、DIP2C、ELAVL2、EPHX2、ERAP2、FAM124A、FAM13A、FAM149A、FATU FOLHU FOXCU GABRB2、GIGYF2、GNAOl、GRM5、GSTMl、HESXl、H0XC6、IGFBP5、IL1B、IQGAP2、ITGBLl、LAMB4、LIFR、LTBR、MECOM、NBPFlO, NDST3、NELL2、N0S3、NTM、0DZ2、0LFM2、OPCML, PDE1A、RFX2、R0B01、S100A12、SCN2A、SLC22A4(包括 EG:6583)、SLC2A3、SLC3A1、S0X9、SP0CK3、SPONU TGFB2、TLR5、TNFRSF21、TRPM1、TSHZ2、TTC6 (包括 EG: 115669)、UNC5B、UNC84A 和 ZNF608。在一些實(shí)施方案中，患者可以患有骨骼或肌肉病癥，并且相對于選自以下的多種生物標(biāo)志物的對照表達(dá)水平，所述患者具有所述生物標(biāo)志物的升高或降低的表達(dá):ACSL1、ADM、AK5、ASTN2 (包括 EG: 23245)、BCL6、BMPRlB、CARD8、CASP5、CCND3、CLTC, CNTN4、COLlAl、C0L1A2、DIP2C、DNAH14、EDAR、ELAVL2、EPHA3、EPHX2、FAM124A、F0SB、GABRB2、GIGYF2、GNA01、H0XC6、IL1B、KCNJl5, LAMB4、LIFR、LTBR、LUM、MAPK14、MYBPCl、N0S3、0DZ2、OSM、PAPPA,PDE1A、ROBOU RUNDC3B、S100A12、SCN2A、SHOX, SLC22A4(包括 EG:6583)、S0X9、SP0CK3、TLR5、TNFRSF21、TNPOl、TSHZ2、TTC6 (包括 EG: 115669)、TWISTl、UNC5B、VWA3B 和 ZNF438。 在一些實(shí)施方案中，患者可以患有炎性病癥，并且相對于選自以下的多種生物標(biāo)志物的對照表達(dá)水平，所述患者具有所述生物標(biāo)志物的升高或降低的表達(dá):ACSL1、ADM、AK5、ANXA3、APBA2、ASTN2 (包括 EG:23245)、BCL6、CARD8、CASP5、CAVl、CCND3、CCRLl、CLTC, CNTN4、DIP2C、DNAH14、EDAR、EPHA3、EPHX2、ERAP2、FAM124A、FBLN7、FOSB, FREM2、GABRB2、GRM5、IL1B、KCNJl5, LAMB4、LHX2、LNPEP, LRP2、LTBR、LUM、MAPK14、MECOM、MYBPCl、N0S3、0DZ2、OPCML, OSM、PAPPA, PDE1A、PPP1R1C、R0B01、RUNDC3B、S100A12、SCN2A、SFXNl、SLC22A4(包括 EG:6583)、SLC26A8、SMURF2、SNRPN、SPONl、TGFB2、TLR5、TNFRSF21、TNPOl、TTC6 (包括 EG: 115669)、TWISTl、UNC5B、VWA3B 和 ZNF438。在一些實(shí)施方案中，患者可以患有心血管病癥，并且相對于選自以下的多種生物標(biāo)志物的對照表達(dá)水平，所述患者具有所述生物標(biāo)志物的升高或降低的表達(dá):ACSL1、ADM、AK5、ALPL、ASTN2(& EG:23245)、BCL6、BMPR1B、C180RF54、CACNA11、CARD16、CAV1、CNTN4、DMRTl、DNAH14、EDAR、EPHX2、ERAP2、FAM13A、FOLHl、FOSB, FREM2、GABRB2、GRM5、GSTMl、IL1B、IQGAP2、LIFR、LTBR、MANlCl、MAPK14, MBNLl、MCF2L、MECOM、MYBPCl、N0S3、NTM、0DZ2、0LFM2、OPCML, PAPPA, PDE1A、ROBOU RORB, S100A12、SMURF2、SNRPN、S0X9、SP0CK3、SPONl、TFP1、TRPMl、UNC84A 和 VWA3B。在一些實(shí)施方案中，患者可以患有免疫學(xué)病癥，并且相對于選自以下的多種生物標(biāo)志物的對照表達(dá)水平，所述患者具有所述生物標(biāo)志物的升高或降低的表達(dá):ACSL1、ADM、AK5、ANXA3、ASTN2 (包括 EG:23245)、BCL6、CARD8、CASP5、CCND3、CCRLU CLTC, CNTN4、C0L1A2、DIP2C、DNAH14、EDAR、EPHA3、EPHX2、FAM124A、FAT1、F0SB、GABRB2、G0LGA6L2、GSTM1、⑶SBL2、ILIB、IQGAP2、KCNJ15、LAMB4、LTBR、MAPK14、MYBPC1、NELL2、N0S3、NTM、0DZ2、OPCML、OSM、PAPPA、PDE1A、R0B01、RUNDC3B、S100A12、SLC22A4 (包括 EG: 6583)、SNRPN、SPONl、TLR5、TNFRSF21、TNPOl、TSHZ2、TTC6 (包括 EG: 115669)、VWA3B 和 ZNF438。在一些實(shí)施方案中，患者可以患有代謝病癥，并且相對于選自以下的多種生物標(biāo)志物的對照表達(dá)水平，所述患者具有所述生物標(biāo)志物的升高或降低的表達(dá):ACSL1、ADAM30、AK5、ALPL, ALS2CR11、ASTN2 (包括 EG:23245)、BCL6、CARD8、CASP5、CCRLU CNTLN、CNTN4、C0L1A2、DIP2C、DMRTl、DNAHl4、EPHA3、EPHX2、FAT1、F0XA2、GABRB2、⑶SBL2、IGFBP5、IL1B、IQGAP2、ITGBLl、LRP2、LTBR、MAPK14、MBNLl、NELL2、N0S3、NTM、0DZ2、OPCML、PAPPA、PLSCRl、ROBOU SLC22A4(包括 EG:6583)、SLC2A3、SLC3A1、SMURF2、SNRPN、SPONU SRGAPU TLR5、TSHZ2、UNC84A 和 VWA3B。在一些實(shí)施方案中，患者可以患有內(nèi)分泌系統(tǒng)病癥，并且相對于選自以下的多種生物標(biāo)志物的對照表達(dá)水平，所述患者具有所述生物標(biāo)志物的升高或降低的表達(dá):ACSL1、ADAM30、AK5、ALPL, ALS2CR11、ASTN2 (包括 EG: 23245)、BCL6、CARD8、CASP5、CCRLU CNTLN,CNTN4、C0L1A2、DIP2C、DMRTl、DNAH14、EPHA3、FAT1、F0XA2、GABRB2、⑶SBL2、IL1B、IQGAP2、ITGBLl、LRP2、LTBR、MAPK14、MBNLl、NELL2、N0S3、NTM、0DZ2、OPCML, PAPPA、PLSCRl、ROBOl、SH0X、SLC22A4(包括 EG:6583)、SLC2A3、SMURF2、SNRPN、SPONl、SRGAP1、TLR5、TSHZ2、UNC84A和 VWA3B。在一些實(shí)施方案中，患者可以患有自身免疫病，并且相對于選自以下的多種生物標(biāo)志物的對照表達(dá)水平，所述患者具有所述生物標(biāo)志物的升高或降低的表達(dá):ACSL1、ADM、AK5、ASTN2 (包括 EG:23245)、BCL6、CARD8、CASP5、CCND3、CLTC, CNTN4、C0L1A2、DIP2C、DNAH14、EDAR、EPHA3、EPHX2、FAM124A、FOSB, GABRB2、GUSBL2、IL1B、IQGAP2、KCNJl5,LAMB4、LTBR、MAPK14、MYBPCl、NELL2、0DZ2、OPCML, OSM、PAPPA, PDE1A、R0B01、RUNDC3B、S100A12、SLC22A4(包括 EG:6583)、SNRPN、SPONl、TLR5、TNFRSF21、TNPOl、TSHZ2、TTC6 (包括 EG: 115669)、VWA3B 和 ZNF438。在一些實(shí)施方案中，患者可以患有糖尿病，并且相對于選自以下的多種生物標(biāo)志物的對照表達(dá)水平，所述患者具有所述生物標(biāo)志物的升高或降低的表達(dá):ACSL1、ADAM30、AK5、ALPL, ALS2CR11、ASTN2 (包括 EG:23245)、BCL6、CARD8、CASP5、CCRLU CNTLN、CNTN4、C0L1A2、DIP2C、DMRTl、DNAH14、EPHA3、FATl、F0XA2、GABRB2、⑶SBL2、IL1B、IQGAP2、ITGBLl、LTBR、MAPK14, MBNLl、NELL2、N0S3、NTM、0DZ2、OPCML、PAPPA、PLSCRl、ROBOl、SLC22A4 (包括EG:6583)、SLC2A3、SMURF2、SNRPN、SPONl、SRGAPl、TLR5、TSHZ2、UNC84A 和 VWA3B。在一些實(shí)施方案中，患者可以患有結(jié)締組織病癥，并且相對于選自以下的多種生物標(biāo)志物的對照表達(dá)水平，所述患者具有所述生物標(biāo)志物的升高或降低的表達(dá):A C S L1、ADM、ASTN2(包括 EG:23245)、BCL6、CARD8、CASP5、CCND3、CLTC, CNTN4、COLlAU C0L1A2、DIP2C、DNAH14、EDAR、EPHA3、EPHX2、FAM124A、F0SB、GABRB2、IL1B、KCNJ15、LAMB4、LTBR、LUM、MAPK14、0DZ2、0SM、PAPPA、PDE1A、ROBOl、RUNDC3B、S100A12、SHOX、SLC22A4 (包括 EG: 6583)、TLR5、TNFRSF21、TNP01、TTC6 (包括 EG: 115669)、VWA3B 和 ZNF438。在一些實(shí)施方案中，患者可以患有風(fēng)濕性疾病，并且相對于選自以下的多種生物標(biāo)志物的對照表達(dá)水平，所述患者具 有所述生物標(biāo)志物的升高或降低的表達(dá):ACSL1、ADM、ASTN2(包括 EG:23245)、BCL6、CARD8、CASP5、CCND3、CLTC, CNTN4、DIP2C、DNAH14、EDAR、EPHA3、EPHX2、FAM124A、FOSB, GABRB2、IL1B、KCNJl5, LAMB4、LTBR、LUM、MAPK14、0DZ2、OSM、PAPPA、PDE1A、ROBOl、RUNDC3B、S100A12、SLC22A4 (包括 EG: 6583)、TLR5、TNFRSF21、TNP01、TTC6 (包括 EG: 115669)、VWA3B 和 ZNF438。在一些實(shí)施方案中，患者可以患有關(guān)節(jié)炎，并且相對于選自以下的多種生物標(biāo)志物的對照表達(dá)水平，所述患者具有所述生物標(biāo)志物的升高或降低的表達(dá):ACSL1、ADM、ASTN2(包括 EG:23245)、BCL6、CARD8、CASP5、CCND3、CLTC, CNTN4、DIP2C、DNAH14、EDAR、EPHA3、EPHX2、FAM124A、FOSB, GABRB2、IL1B、KCNJl5, LAMB4、LTBR、LUM、MAPK14, 0DZ2、OSM、PAPPA、PDE1A、ROBOl、RUNDC3B、S100A12、SLC22A4(包括 EG:6583)、TNFRSF21、TNPOUTTC6 (包括 EG: 115669)、VWA3B、ZNF438。在一些實(shí)施方案中，患者可以患有動脈粥樣硬化，并且相對于選自以下的多種生物標(biāo)志物的對照表達(dá)水平，所述患者具有所述生物標(biāo)志物的升高或降低的表達(dá):A C S L1、AK5、ASTN2 (包括 EG: 23245)、BMPRlB, CARD 16, CNTN4、DMRT1、DNAH14、ERAP2、FOSB, FREM2、GRM5、IL1B、IQGAP2、LIFR、MANlCl、MBNLl、MCF2L、MECOM、N0S3、NTM、0DZ2、0LFM2、PDE1A、ROBOU RORB, SNRPN、SP0CK3、SP0N1、TRPMl、UNC84A 和 VWA3B。
在一些實(shí)施方案中，患者可以患有炎癥性腸病，并且相對于選自以下的多種生物標(biāo)志物的對照表達(dá)水平，所述患者具有所述生物標(biāo)志物的升高或降低的表達(dá):ACSL1、AK5、APBA2、ASTN2(包括 EG:23245)、CARD8、DIP2C、DNAH14、ERAP2、FBLN7、FREM2、GRM5、IL1B、LHX2、LNPEP、LTBR、MECOM、N0S3、0DZ2、OPCML、PAPPA、PDE1A、PPP1R1C、ROBOU SFXNl、SLC22A4 (包括 EG: 6583)、SLC26A8、SNRPN、SPONl、TGFB2、TLR5、VWA3B 和 ZNF438。在一些實(shí)施方案中，患者可以患有非胰島素依賴型糖尿病，并且相對于選自以下的多種生物標(biāo)志物的對照表達(dá)水平，所述患者具有所述生物標(biāo)志物的升高或降低的表達(dá):ADAM30、AK5、ALPL、ALS2CR11、ASTN2 (包括 EG: 23245)、CARD8、CCRLl、CNTLN、CNTN4、C0L1A2、DIP2C、DMRT1、EPHA3、FAT1、F0XA2、GABRB2、IL1B、IQGAP2、ITGBLl、MBNLl、N0S3、NTM、0DZ2、PLSCRl、R0B01、SLC22A4 (包括 EG:6583)、SLC2A3、SPONl、SRGAPl、TLR5、UNC84A 和 VWA3B。在一些實(shí)施方案中，患者可以患有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，并且相對于選自以下的多種生物標(biāo)志物的對照表達(dá)水平，所述患者具有所述生物標(biāo)志物的升高或降低的表達(dá):ACSL1、ADM、ASTN2 (包括 EG: 23245)、BCL6、CARD8、CLTC、CNTN4、DIP2C、DNAH14、EDAR、EPHA3、EPHX2、FAM124A、FOSB, GABRB2、IL1B、KCNJl5, LAMB4、MAPK14、0DZ2、OSM、PAPPA、PDE1A、ROBOl、RUNDC3B、S100A12、SLC22A4 (包括 EG: 6583)、TNFRSF21、TNPOU TTC6 (包括 EG: 115669)、VWA3B 和 ZNF438。在一些實(shí)施方案中，患者可以患有冠狀動脈疾病，并且相對于選自以下的多種生物標(biāo)志物的對照表達(dá)水平，所述患者具有所述生物標(biāo)志物的升高或降低的表達(dá):A C S L1、AK5、ASTN2 (包括 EG: 23245)、BMPRlB, CARD 16, CNTN4、DMRT1、DNAH14、ERAP2、FREM2、GRM5、IL1B、IQGAP2、LIFR、MANlCl、MBNLl、MCF2L、MECOM、N0S3、NTM、0DZ2、0LFM2、PDE1A、ROBOl、RORB, SNRPN、SP0CK3、SPONl、TRPMl、UNC84A 和 VWA3B。在一些實(shí)施方案 中，患者可以患有克羅恩病，并且相對于選自以下的多種生物標(biāo)志物的對照表達(dá)水平，所述患者具有所述生物標(biāo)志物的升高或降低的表達(dá):ACSL1、AK5、APBA2、ASTN2(包括 EG:23245)、CARD8、DIP2C、DNAH14、ERAP2、FBLN7、FREM2、GRM5、LHX2、LNPEP、MECOM、0DZ2、OPCML、PAPPA、PDE1A、PPP1R1C、ROBOl、SFXNl、SLC22A4 (包括 EG: 6583)、SLC26A8、SNRPN、SP0N1、TGFB2、TLR5、VWA3B 和 ZNF438。在一些實(shí)施方案中，患者可以患有神經(jīng)退行性病癥，并且相對于選自以下的多種生物標(biāo)志物的對照表達(dá)水平，所述患者具有所述生物標(biāo)志物的升高或降低的表達(dá):ASTN2 (包括 EG: 23245)、CASP5、CNTN4、FAM124A、F0LH1、GABRB2、GRM5、IL1B、MECOM、NDST3、N0S3、OPCML, RFX2、SCN2A、SLC22A4 (包括 EG:6583)、SLC2A3、SLC3A1、SP0N1、TSHZ2 和ZNF608。在一些實(shí)施方案中，患者可以患有阿爾茨海默病，并且相對于選自以下的多種生物標(biāo)志物的對照表達(dá)水平，所述患者具有所述生物標(biāo)志物的升高或降低的表達(dá):ASTN2(包括 EG:23245)、CASP5、CNTN4、FAM124A、FOLHU GABRB2、GRM5、IL1B、MECOM、NDST3、N0S3、OPCML, RFX2、SLC22A4(包括 EG:6583)、SLC2A3、SLC3A1、SP0N1、TSHZ2 和 ZNF608。3.指示TIA發(fā)生或風(fēng)險的生物標(biāo)志物指示TIA發(fā)生或可用于預(yù)測經(jīng)歷TIA風(fēng)險的過表達(dá)的生物標(biāo)志物列舉在表I中。在實(shí)施本申請的方法中，測定來自表I的多種生物標(biāo)志物的表達(dá)水平，任選地聯(lián)合測定本文描述的(例如表2、5A、5B、5C、ro、7、8和/或9中)和本領(lǐng)域內(nèi)已知的其它TIA相關(guān)生物標(biāo)志物。優(yōu)選地，測定總共約15-85種的多種生物標(biāo)志物的表達(dá)水平，例如約20-70、30-60或40-50種生物標(biāo)志物?？梢酝瑫r或相繼測定生物標(biāo)志物的表達(dá)水平。在一些實(shí)施方案中，測定表 I 中所示的至少約 2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、30、45、50、60、65、70、75、80、85、90、95、100或更多種生物標(biāo)志物的表達(dá)水平，任選地聯(lián)合測定本文描述的(例如表2、5A、5B、5C、 、7、8和/或9中)和本領(lǐng)域內(nèi)已知的其它TIA相關(guān)生物標(biāo)志物。在已經(jīng)歷TIA或有發(fā)展為TIA風(fēng)險的患者中，表I的生物標(biāo)志物相對于對照表達(dá)水平是過表達(dá)的。對照表達(dá)水平可以指未經(jīng)歷血管事件且沒有血管事件風(fēng)險的個體中相同生物標(biāo)志物的表達(dá)水平，或者指穩(wěn)定表達(dá)的內(nèi)源性對照基因的表達(dá)水平。在已經(jīng)歷TIA或有發(fā)展為TIA風(fēng)險的患者中，表I的生物標(biāo)志物相對于對照表達(dá)水平過表達(dá)至少1.5倍，例如至少 1.6 倍、1.7 倍、1.8 倍、1.9 倍、2.0 倍、2.1 倍、2.2 倍、2.3 倍、2.4 倍、2.5 倍、2.6 倍、2.7倍、2.8倍1、2.9倍、3.0倍、3.1倍、3.2倍、3.3倍、3.4倍或3.5倍或更多倍。
權(quán)利要求
1.斷短暫性缺血發(fā)作(TIA)或經(jīng)歷TIA的傾向的方法，所述方法包括:測定來自患者的生物樣本中多種TIA相關(guān)生物標(biāo)志物的表達(dá)水平，其中與對照相比，表達(dá)水平的升高或降低指示所述患者罹患TIA或有經(jīng)歷TIA的風(fēng)險，其中所述多種TIA相關(guān)生物標(biāo)志物選自表1、2、5A、5B、5C、5D、7、8和9所示的生物標(biāo)志物。
2.按權(quán)利要求1所述的方法，其還包括測定選自以下的一種或多種生物標(biāo)志物的表達(dá)水平:CNTN4、TLR5、GPR84、BCL6、NELL2、APBA2 和 MLL。
3.按權(quán)利要求1至2中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述測定步驟在疑似缺血事件之后3小時或更短時間進(jìn)行。
4.按權(quán)利要求1至2中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述測定步驟在疑似缺血事件之后3小時或更長時間進(jìn)行。
5.按權(quán)利要求1至2中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述測定步驟在疑似缺血事件之后至少24小時進(jìn)行。
6.按權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的方法，其中選自以下的一種或多種TIA相關(guān)生物標(biāo)志物表達(dá)水平的升高指示所述患者罹患TIA或有經(jīng)歷TIA的風(fēng)險:DKFZP434B061、FAM55D、FLJ30375、IGFBP5、LTBR 和 SCN2A。
7.按權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的方法，其中選自以下的一種或多種TIA相關(guān)生物標(biāo)志物表達(dá)水平的升高指示所述患者罹患TIA或有經(jīng)歷TIA的風(fēng)險:GABRB2、ELAVL3、TffISTUDPPA4、DKFZP434P211、DLX6、ZNF479、ASTN2、SNX31、ALS2CR11、L0C440345。
8.按權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的方法，其中選自以下的一種或多種TIA相關(guān)生物標(biāo)志物表達(dá)水平的升高指示所述患者罹患TIA或有經(jīng)歷TIA的風(fēng)險:GABRB2、ELAVL3、COLlAl、SH0X2、GA BRB2、TffISTU DPPA4、DKFZP434P211、WIT1、S0X9、DLX6、ANXA3、EPHA3、SOXl 1、SLC26A8、CCRLl、FREM2、ST0X2、ZNF479、L0C338862、ASTN2、FOLHl、SNX31、KREMEN1、ZNF479、ALS2CR11、FIGN、RORB, L0C732096、GYPA, ALPL, LHX2、GALNT5、SRD5A2L2、GALNT14,0V0L2、BMPRlB, UNC5B、0DZ2、ALPL、RASAL2、SHOX, C19orf59、ZNFl 14, SRGAPU ELAVL2、NCRNA00032、L0C440345、FLJ30375, TFPI, PTGRU ROBOU NR2F2、GRM5、LUM、FLJ3905UC0L1A2、CASP5、OPCML, TTC6、TFAP2B、CRISP2、SOXlU ANKRD30B、FLJ3905U SCN2A、MYNN、F0XA2、DKFZP434B061、L0C645323、SNIP、L0C645323、L0C374491、ADAM30、SIX3、FLJ36144,CARD8、KREMENU RP1-127L4.6、FAM149A、B3GAT2、SP0CK3、G30、ITGBLl、IQGAP3、C7orf45、ZNF608、L0C375010、LRP2、TGFB2、SH0X2、H0XC4///H0XC6、ELTD1、FAM182B///RP13-401N8.2、PR00478、LIFR、FOLHl、EHF,NDST3、BRUN0L5、L0C728460、PDE1A、P0U2AF1、FAT1、PCDHlIX///PCDH11Y、FLJ37786、SLC22A4、DHRS13, EHF, MEG3、PIffILU L0C203274、LOClOO 133920///L0C286297、DMRTl、ADM、VWA3B、GAFA3、HESXl、ADAMDEC1、CAVl、LAMB4、TPTE、PPPIRlC、HPSE,A頂2、RUNDC3B、CARD16、FAM124A、MGC39584、OSM、RFX2、MYBPCl、LTBR, C18orf2、SNRPN、FLJ36031、IL1B、TRPMl, OSTCL、MAPK14、KCNJ15///L0C100131955、FIGN、HNT, S100A12、CHITl、C7orf53、FAM13A1、GNAOl、MAPK14、FAM55D、PRKD2、LIMK2, C18orf54、IGFBP5、EVI1、PLSCRU FOXCU L0C646627、ZNF462、CNTLN、ZNF438、DEFB105A///DEFB105B、L0C340017、Clorf67、ACSLl、ADH1B、SLC2A14///SLC2A3、IL1B、ST3GAL4、UBE2J1、PNPLA3 和 PAPPA。
9.按權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述的方法，其中選自以下的一種或多種TIA相關(guān)生物標(biāo)志物表達(dá)水平的降低指示所述患者罹患TIA或有經(jīng)歷TIA的風(fēng)險:ATG9B、DIP2C、EDAR、GSTM1、⑶SBL2、SMURF2、ZNF512B。
10.按權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)所述的方法，其中選自以下的一種或多種TIA相關(guān)生物標(biāo)志物表達(dá)水平的降低指示所述患者罹患TIA或有經(jīng)歷TIA的風(fēng)險:NBPF10///RPl 1-9412.2、SFXNl、SPIN3、UNC84A、OLFM2、PPM1K、P2RY10、ZNF512B、MORF4L2、GIGYF2、ERAP2、SLFNl3, L0C401431、MED6、BAIAP2L1///L0C100128461、LNPEP、MBNLl、NOS3、MCF2L、KIAA1659、SCAMP5、L0C648921、ANAPC5、SP0N1、FUS、GPR22、GAL3ST4、METTL3、L0C100131096、FAAH2、SMURF2、SNRPN、FBLN7、GLS, G3BP1、RCAN3、EPHX2、DIP2C、CCDC141、CLTC、FOSB,CACNA11、UNQ6228、ATG9B、AK5、SPIN3、RBM14、SNRPN、MAN1C1、HELLS、EDAR、SLC3A1、ZNF519、L0C100130070///L0C100130775///L0C100131787///L0C100131905///L0C100132291///L0C100132488///RPS27、ZC3H12B、IQGAP2、S0X8、WHDC1L2、TNPOU TNFRSF21、TSHZ2、DMRTC1///DMRTC1B、GSTM1、GSTM2、PNMA6A、CAND1、CCND3、GSTM1、⑶SBL2。
11.按權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)所述的方法，其還包括確定卒中致因的步驟。
12.按權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述患者患有神經(jīng)學(xué)病癥，并且相對于選自以下的多種生物標(biāo)志物的對照表達(dá)水平，所述患者具有所述生物標(biāo)志物的升高或降低的表達(dá):ACSLl、ADHlB、AK5、ANXA3、APBA2、ASTN2 (包括 EG: 23245)、BCL6、BMPRlB、CASP5、CAVl、CNTN4、DIP2C、ELAVL2、EPHX2、ERAP2、FAM124A、FAM13A、FAM149A、FATl、FOLHl、FOXCl、GABRB2、GIGYF2、GNAOl、GRM5、GSTMl、HESXl、H0XC6、IGFBP5、IL1B、IQGAP2、ITGBLl、LAMB4、LIFR、LTBR、MECOM、NBPFlO, NDST3、NELL2、N0S3、NTM、0DZ2、0LFM2、OPCML, PDE1A、RFX2、ROBOU S100A12、SCN2A、SLC22A4 (包括 EG:6583)、SLC2A3、SLC3A1、S0X9、SP0CK3、SPONUTGFB2、TLR5、TNFRSF21、TRPM1、TSHZ2、TTC6 (包括 EG: 115669)、UNC5B、UNC84A 和 ZNF608。
13.按權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng) 所述的方法，其中所述患者患有骨骼或肌肉病癥，并且相對于選自以下的多種生物標(biāo)志物的對照表達(dá)水平，所述患者具有所述生物標(biāo)志物的升高或降低的表達(dá):ACSL1、ADM、AK5、ASTN2 (包括 EG: 23245)、BCL6、BMPRlB, CARD8、CASP5、CCND3、CLTC、CNTN4、COLIA1、COLIA2、DIP2C、DNAHl4、EDAR、ELAVL2、EPHA3、EPHX2、FAMl24A、F0SB、GABRB2、GIGYF2、GNA01、H0XC6、IL1B、KCNJ15、LAMB4、LIFR、LTBR、LUM、MAPK14、MYBPC1、N0S3、0DZ2、OSM、PAPPA、PDE1A、ROBOl、RUNDC3B、S100A12、SCN2A、SHOX, SLC22A4 (包括EG:6583)、S0X9、SP0CK3、TLR5、TNFRSF21、TNPOl、TSHZ2、TTC6 (包括 EG: 115669)、TffISTUUNC5B.VWA3B 和 ZNF438。
14.按權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述患者患有炎性病癥，并且相對于選自以下的多種生物標(biāo)志物的對照表達(dá)水平，所述患者具有所述生物標(biāo)志物的升高或降低的表達(dá):ACSLl、ADM、AK5、ANXA3、APBA2、ASTN2 (包括 EG: 23245)、BCL6、CARD8、CASP5、CAVl、CCND3、CCRLl、CLTC, CNTN4、DIP2C、DNAH14、EDAR、EPHA3、EPHX2、ERAP2、FAM124A、FBLN7、FOSB, FREM2、GABRB2、GRM5、IL1B、KCNJl5, LAMB4、LHX2、LNPEP, LRP2、LTBR、LUM、MAPK14、MECOM、MYBPCl、N0S3、0DZ2、OPCML, OSM、PAPPA, PDE1A、PPP1R1C、R0B01、RUNDC3B、S100A12、SCN2A、SFXNl、SLC22A4 (包括 EG:6583)、SLC26A8、SMURF2、SNRPN、SPONl、TGFB2、TLR5、TNFRSF21、TNPOl、TTC6 (包括 EG: 115669)、TffISTU UNC5B、VWA3B 和 ZNF438。
15.按權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述患者患有心血管病癥，并且相對于選自以下的多種生物標(biāo)志物的對照表達(dá)水平，所述患者具有所述生物標(biāo)志物的升高或降低的表達(dá):ACSL1、ADM、AK5、ALPL、ASTN2 (包括 EG: 23245)、BCL6、BMPRlB, C180RF54、CACNAlI, CARD 16, CAVU CNTN4、DMRT1、DNAH14、EDAR、EPHX2、ERAP2、FAM13A、FOLHU FOSB,FREM2、GABRB2、GRM5、GSTMl、IL1B、IQGAP2、LIFR、LTBR、MANlCl、MAPK14、MBNLl、MCF2L、MECOM、MYBPC1、N0S3、NTM、0DZ2、0LFM2、OPCML、PAPPA、PDEIA、ROBO1、RORB、SIOOA12、SMURF2、SNRPN、S0X9、SP0CK3、SPONl、TFP1、TRPMl、UNC84A 和 VWA3B。
16.權(quán)利要求1至15中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述患者患有免疫學(xué)病癥，并且相對于選自以下的多種生物標(biāo)志物的對照表達(dá)水平，所述患者具有所述生物標(biāo)志物的升高或降低的表達(dá):ACSL1、ADM、AK5、ANXA3、ASTN2 (包括 EG: 23245)、BCL6、CARD8、CASP5、CCND3、CCRLl、CLTC, CNTN4、C0L1A2、DIP2C、DNAH14、EDAR、EPHA3、EPHX2、FAM124A、FATl、FOSB,GABRB2、G0LGA6L2、GSTMlG、USBL2、IL1B、IQGAP2、KCNJl5, LAMB4、LTBR、MAPK14、MYBPCl、NELL2、N0S3、NTM、0DZ2、OPCML, OSM、PAPPA, PDE1A、R0B01、RUNDC3B、S100A12、SLC22A4 (包括 EG:6583)、SNRPN、SPONl、TLR5、TNFRSF21、TNPOl、TSHZ2、TTC6 (包括 EG: 115669)、VWA3B和 ZNF438。
17.按權(quán)利要求1至16中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述患者患有代謝病癥，并且相對于選自以下的多種生物標(biāo)志物的對照表達(dá)水平，所述患者具有所述生物標(biāo)志物的升高或降低的表達(dá):ACSLl、ADAM30、AK5、ALPL, ALS2CR11、ASTN2 (包括 EG: 23245)、BCL6、CARD8、CASP5、CCRLl、CNTLN、CNTN4、C0L1A2、DIP2C、DMRTl、DNAH14、EPHA3、EPHX2、FAT1、F0XA2、GABRB2、GUSBL2、IGFBP5、IL1B、IQGAP2、ITGBLl、LRP2、LTBR、MAPK14、MBNLl、NELL2、N0S3、NTM、0DZ2、OPCML, PAPPA、PLSCRl、ROBOl、SLC22A4(包括 EG:6583)、SLC2A3、SLC3A1、SMURF2、SNRPN、SPONl、SRGAPl、TLR5、TSHZ2、UNC84A 和 VWA3B。
18.按權(quán)利要求1至17中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述患者患有內(nèi)分泌系統(tǒng)病癥，并且相對于選自以下的多種生物標(biāo)志物的對照表達(dá)水平，所述患者具有所述生物標(biāo)志物的升高或降低的表達(dá):ACSLl、ADAM30、AK5、ALPL, ALS2CR11、ASTN2 (包括 EG: 23245)、BCL6、CARD8、CASP5、CCRLl、CNTLN、CNTN4、C0L1A2、DIP2C、DMRTU DNAHl4, EPHA3、FAT1、F0XA2、GABRB2、GUSBL2、IL1B、IQGAP2、ITGBLl、LRP2、LTBR、MAPK14、MBNLl、NELL2、N0S3、NTM、0DZ2、0PCML、PAPPA, PLSCRl、R0B01、SHOX, SLC22A4 (包括 EG:6583)、SLC2A3、SMURF2、SNRPN、SPONl、SRGAP1、TLR5、TSHZ2、UNC84A 和 VWA3B。
19.按權(quán)利要求1至18中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述患者患有自身免疫病，并且相對于選自以下的多種生物標(biāo)志物的對照表達(dá)水平，所述患者具有所述生物標(biāo)志物的升高或降低的表達(dá):ACSL1、ADM、AK5、ASTN2 (包括 EG:23245)、BCL6、CARD8、CASP5、CCND3、CLTC、CNTN4、C0L1A2、DIP2C、DNAH14、EDAR、EPHA3、EPHX2、FAM124A、FOSB, GABRB2、GUSBL2、IL1B、IQGAP2、KCNJl5, LAMB4、LTBR、MAPK14、MYBPCl、NELL2、0DZ2、OPCML, OSM、PAPPA、PDE1A、ROBOl、RUNDC3B、S100A12、SLC22A4 (包括 EG: 6583)、SNRPN、SPONl、TLR5、TNFRSF21、TNP01、TSHZ2、TTC6 (包括 EG: 115669)、VWA3B 和 ZNF438。
20.按權(quán)利要求1至19中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述患者患有糖尿病，并且相對于選自以下的多種生物標(biāo)志物的對照表達(dá)水平，所述患者具有所述生物標(biāo)志物的升高或降低的表達(dá):ACSLl、ADAM30、AK5、ALPL, ALS2CR11、ASTN2 (包括 EG: 23245)、BCL6、CARD8、CASP5、CCRLl、CNTLN、CNTN4、COLIA2、DIP2C、DMRTl、DNAHl4、EPHA3、FAT1、F0XA2、GABRB2、GUSBL2、IL1B、IQGAP2、ITGBLl、LTBR、MAPK14,MBNLl、NELL2、N0S3、NTM、0DZ2、OPCML、PAPPA、PLSCRl、ROBOU SLC22A4(包括 EG:6583)、SLC2A3、SMURF2、SNRPN、SPONU SRGAPU TLR5、TSHZ2、UNC84A 和 VWA3B。
21.按權(quán)利要求1至20中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述患者患有結(jié)締組織病癥，并且相對于選自以下的多種生物標(biāo)志物的對照表達(dá)水平，所述患者具有所述生物標(biāo)志物的升高或降低的表達(dá):ACSL1、ADM、ASTN2(包括 EG: 23245)、BCL6、CARD8、CASP5、CCND3、CLTC、CNTN4、COLlAl、COL1A2、DIP2C、DNAH14、EDAR、EPHA3、EPHX2、FAM124A、FOSB, GABRB2、IL1B、KCNJ15、LAMB4、LTBR、LUM、MAPK14、0DZ2、OSM、PAPPA、PDEIA、ROBO1、RUNDC3B、SIOOA12、SHOX、SLC22A4(包括 EG:6583)、TLR5、TNFRSF21、TNPOl、TTC6 (包括 EG: 115669)、VWA3B 和 ZNF438。
22.按權(quán)利要求1至21中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述患者患有風(fēng)濕性疾病，并且相對于選自以下的多種生物標(biāo)志物的對照表達(dá)水平，所述患者具有所述生物標(biāo)志物的升高或降低的表達(dá):ACSL1、ADM、ASTN2 (包括 EG: 23245)、BCL6、CARD8、CASP5、CCND3、CLTC、CNTN4、DIP2C、DNAH14、EDAR、EPHA3、EPHX2、FAM124A、FOSB, GABRB2、IL1B、KCNJl5, LAMB4、LTBR、LUM、MAPK14、0DZ2、OSM、PAPPA, PDE1A、R0B01、RUNDC3B、S100A12、SLC22A4 (包括 EG: 6583)、TLR5、TNFRSF21、TNP01、TTC6 (包括 EG: 115669)、VWA3B 和 ZNF438。
23.按權(quán)利要求1至22中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述患者患有關(guān)節(jié)炎，并且相對于選自以下的多種生物標(biāo)志物的對照表達(dá)水平，所述患者具有所述生物標(biāo)志物的升高或降低的表達(dá):ACSL1、ADM、ASTN2(包括 EG:23245)、BCL6、CARD8、CASP5、CCND3、CLTC、CNTN4、DIP2C、DNAH14、EDAR、EPHA3、EPHX2、FAM124A、FOSB, GABRB2、IL1B、KCNJl5, LAMB4、LTBR、LUM、MAPK14、0DZ2、OSM、PAPPA、PDE1A、ROBOl、RUNDC3B、S100A12、SLC22A4 (包括 EG: 6583)、TNFRSF21、TNP01、TTC6 (包括 EG: 115669)、VWA3B、ZNF438。
24.按權(quán)利要求1至23中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述患者患有動脈粥樣硬化，并且相對于選自以下的多種生物標(biāo)志物的對照表達(dá)水平，所述患者具有所述生物標(biāo)志物的升高或降低的表達(dá):ACSL1、AK5、ASTN2 (包括 EG: 23245)、BMPRlB, CARD 16, CNTN4、DMRTU DNAHl4,ERAP2、FOSB, FREM2、GRM5、IL1B、IQGAP2、LIFR、MANlCl、MBNLl、MCF2L、MECOM、N0S3、NTM、0DZ2、0LFM2、PDE1A、ROBOU RORB, SNRPN、SP0CK3、SPONl、TRPMl、UNC84A 和 VWA3B。
25.按權(quán)利要求1至24中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述患者患有炎癥性腸病，并且相對于選自以下的多種生物標(biāo)志物的對照表達(dá)水平，所述患者具有所述生物標(biāo)志物的升高或降低的表達(dá):ACSL1、AK5、APBA2、ASTN2(包括EG:23245)、CARD8、DIP2C、DNAH14、ERAP2、FBLN7、FREM2、GRM5、IL1B、LHX2、LNPEP、LTBR、MECOM、N0S3、0DZ2、OPCML, PAPPA、PDE1A、PPP1R1C、ROBOl、SFXNl、SLC22A4 (包括 EG:6583)、SLC26A8、SNRPN、SPONl、TGFB2、TLR5、VWA3B 和ZNF438。
26.按權(quán)利要求1至25中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述患者患有非胰島素依賴型糖尿病，并且相對于選自以下的多種生物標(biāo)志物的對照表達(dá)水平，所述患者具有所述生物標(biāo)志物的升高或降低的表達(dá):ADAM30、AK5、ALPL、ALS2CR11、ASTN2 (包括 EG: 23245)、CARD8、CCRLl、CNTLN、CNTN4、C0L1A2、DIP2C、DMRTl、EPHA3、FATl、F0XA2、GABRB2、IL1B、IQGAP2、ITGBLl、MBNLl、N0S3、NTM、0DZ2、PLSCRl、ROBOl、SLC22A4(包括 EG:6583)、SLC2A3、SPONl、SRGAP1、TLR5、UNC84A 和 VWA3B。
27.按權(quán)利要求1至26中任一項(xiàng)所述 的方法，其中所述患者患有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，并且相對于選自以下的多種生物標(biāo)志物的對照表達(dá)水平，所述患者具有所述生物標(biāo)志物的升高或降低的表達(dá):ACSL1、ADM、ASTN2(包括 EG:23245)、BCL6、CARD8、CLTC、CNTN4、DIP2C、DNAH14、EDAR、EPHA3、EPHX2、FAM124A、FOSB, GABRB2、IL1B、KCNJl5, LAMB4、MAPK14、0DZ2、OSM、PAPPA、PDE1A、ROBOl、RUNDC3B、S100A12、SLC22A4(包括 EG:6583)、TNFRSF21、TNPOl、TTC6 (包括 EG: 115669)、VWA3B 和 ZNF438。
28.按權(quán)利要求1至27中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述患者患有冠狀動脈疾病，并且相對于選自以下的多種生物標(biāo)志物的對照表達(dá)水平，所述患者具有所述生物標(biāo)志物的升高或降低的表達(dá):ACSL1、AK5、ASTN2 (包括 EG: 23245)、BMPRlB, CARD 16, CNTN4、DMRTU DNAHl4,ERAP2、FREM2、GRM5、IL1B、IQGAP2、LIFR、MANlCU MBNLU MCF2L、MECOM、N0S3、NTM、0DZ2、0LFM2、PDE1A、ROBOU RORB, SNRPN、SP0CK3、SPONl、TRPMl、UNC84A 和 VWA3B。
29.按權(quán)利要求1至28中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述患者患有克羅恩病，并且相對于選自以下的多種生物標(biāo)志物的對照表達(dá)水平，所述患者具有所述生物標(biāo)志物的升高或降低的表達(dá):ACSL1、AK5、APBA2、ASTN2 (包括 EG: 23245)、CARD8、DIP2C、DNAH14、ERAP2、FBLN7、FREM2、GRM5、LHX2、LNPEP, MECOM、0DZ2、OPCML, PAPPA, PDE1A、PPP1R1C、ROBOU SFXNUSLC22A4 (包括 EG: 6583)、SLC26A8、SNRPN、SPONl、TGFB2、TLR5、VWA3B 和 ZNF438。
30.按權(quán)利要求1至29中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述患者患有神經(jīng)退行性病癥，并且相對于選自以下的多種生 物標(biāo)志物的對照表達(dá)水平，所述患者具有所述生物標(biāo)志物的升高或降低的表達(dá):ASTN2 (包括 EG: 23245)、CASP5、CNTN4、FAMl24A、FOLHl、GABRB2、GRM5、ILlB、MECOM、NDST3、N0S3、OPCML、RFX2、SCN2A、SLC22A4 (包括 EG: 6583)、SLC2A3、SLC3A1、SPONl、TSHZ2 和 ZNF608。
31.按權(quán)利要求1至30中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述患者患有阿爾茨海默病，并且相對于選自以下的多種生物標(biāo)志物的對照表達(dá)水平，所述患者具有所述生物標(biāo)志物的升高或降低的表達(dá):ASTN2 (包括 EG: 23245)、CASP5、CNTN4、FAM124A、F0LH1、GABRB2、GRM5、IL1B、MECOM、NDST3、N0S3、OPCML, RFX2、SLC22A4(包括 EG:6583)、SLC2A3、SLC3A1、SPONl、TSHZ2和 ZNF608。
32.按權(quán)利要求1至31中任一項(xiàng)所述的方法，其中與對照相比，選自以下的一個或多個基因的表達(dá)水平升高，并且所述患者被確定為患動脈粥樣硬化:MMP16、MMP19、MMP26、COLlAl、C0L1A2、C0L3A1、COLIOA1、COLlIAl、C0L25A1、C0L27A1、FGF 和 EGFR。
33.按權(quán)利要求1至32中任一項(xiàng)所述的方法，其中在轉(zhuǎn)錄水平上測定所述生物標(biāo)志物的表達(dá)水平。
34.按權(quán)利要求1-33中任一項(xiàng)所述的方法，其中通過檢測TIA相關(guān)基因的探針與所述生物樣本中所述生物標(biāo)志物的基因轉(zhuǎn)錄物的雜交來測定表達(dá)水平。
35.按權(quán)利要求34所述的方法，其中所述雜交步驟在核酸微陣列芯片上進(jìn)行。
36.按權(quán)利要求34所述的方法，其中所述雜交步驟在微流體測定板中進(jìn)行。
37.按權(quán)利要求1至33中任一項(xiàng)所述的方法，其中通過擴(kuò)增所述生物標(biāo)志物的基因轉(zhuǎn)錄物來測定表達(dá)水平。
38.按權(quán)利要求37所述的方法，其中所述擴(kuò)增反應(yīng)是聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)。
39.按權(quán)利要求1至32中任一項(xiàng)所述的方法，其中在蛋白水平上測定所述生物標(biāo)志物的表達(dá)水平。
40.按權(quán)利要求1至39中任一項(xiàng)所述的方法，其中測定至少15種生物標(biāo)志物的表達(dá)水平。
41.按權(quán)利要求1至40中任一項(xiàng)所述的方法，其還包括獲得生物樣本的步驟。
42.按權(quán)利要求1至41中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述生物樣本是血液、血清或血漿。
43.按權(quán)利要求1至42中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述對照是多種穩(wěn)定表達(dá)的內(nèi)源性參照生物標(biāo)志物的表達(dá)水平。
44.按權(quán)利要求43所述的方法，其中所述一種或多種內(nèi)源性參照生物標(biāo)志物選自:USP7、MAPRE2、CSNK1G2、SAFB2、PRKAR2A、PI4KB、CRTCl、HADHA、MAP1LC3B、KAT5、CDC2L1///CDC2L2、GTSEl、CDC2L1///CDC2L2、TCF25、CHP、LRRC40、hCG_2003956///LYPLA2///LYPLA2P1、DAXX,UBE2NL、EIFl、KCMFl、PRKRIPKCHMP4A、TMEM184C、TINF2、PODNLl、FBX042、L0C441258、RRPl、C10orfl04、ZDHHC5、C9orf23、LRRC45、NACCl、L0C100133445///L0C115110和 PEX16。
45.按權(quán)利要求1至44中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述對照是健康個體中相同生物標(biāo)志物的表達(dá)水平。
46.按權(quán)利要求1至45中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述對照是能代表健康個體群體的閾值表達(dá)水平。
47.按權(quán)利要求1至46中任一項(xiàng)所述的方法，其還包括為患者提供TIA的合適的治療或預(yù)防方案的步驟。
48.體支持物，其包含多種能夠與表2中所示的多個基因雜交的核酸，多種能夠與表5A中所示的多個基因雜交的核酸，多種能夠與表5B中所示的多個基因雜交的核酸，多種能夠與表5C中所示的多個基因雜交的核酸，多種能夠與表中所示的多個基因雜交的核酸，多種能夠與表7中所示的多個基因雜交的核酸，多種能夠與表8中所示的多個基因雜交的核酸，以及多種能夠與 表9中所示的多個基因雜交的核酸。
49.按權(quán)利要求48所述的固體支持物，其包含多種能夠與選自以下的多個基因雜交的核酸:⑶SBL2、GSTMl、FLJ30375、SCN2A、DKFZP434B061、EDAR、ATG9B、DIP2C、LTBR、SMURF2、FAM55D、IGFBP5 和 ZNF512B。
50.按權(quán)利要求48至49中任一項(xiàng)所述的固體支持物，其還包含多種能夠與選自以下的多個基因雜交的核酸:SNIP、BXDC5、FAT3、LECT2、THSD4、CCDC144C///L0C100134159、0V0L2、SPTLC3、CLEC4E、GLYATLK RBMS3、SPIB、DKFZP434L187、GADLl、SHOX, TBX5、UNC5B、PGM5、HMP2、ELL2、CXADR 和 RNF141。
51.按權(quán)利要求48至50中任一項(xiàng)所述的固體支持物，其還包含多種能夠與選自以下的多個基因雜交的核酸:RPL22、SNIP、SH3GL3、MCTP1、FAT3、SPTLC3、RBMS3、SNRPN 和 ΜΡ2。
52.按權(quán)利要求48至51中任一項(xiàng)所述的固體支持物，其還包含多種能夠與選自以下的多個基因雜交的核酸:FGD4、F5、ABCA1、LOC100290882、LTB4R、UBXN2B、CKLF、CLEC4E、PHTF1、ENTPDl、0SBPL1A、RRAGD、CPEB2、CKLF、BSTl 和 CKLF。
53.按權(quán)利要求48至52中任一項(xiàng)所述的固體支持物，其還包含多種能夠與選自以下的多個基因雜交的核酸:ZNF608、FCH02、ST3GAL6、ABCAl、THBD、AMNl、QK1、KIAA0319、MCTPl、VNN3、UBR5、FAR2、RBM25、CHMPIB, LAMP2、VAPA, IFRD1、HNRNPH2、REM2 和 GABl。
54.按權(quán)利要求48至53中任一項(xiàng)所述的固體支持物，其還包含多種能夠與選自以下的多個基因雜交的核酸:THSD4、SNRPN、ASTN2、SNIP、FAT3、TIMM8A、CCDC144C///LOC100134159、ANKRD28、TBX5、PGM5、SCD5、FCRL4、SHOX、CCRLl、LECT2、PTPRD、CCDC144A、LDB3、L0C729222///PPFIBP1、RBMS3、P704P、GYPA、PRTG、GABRB2、HNRNPUL2、ELAVL2、SPTLC3、F0XA2、DLX6、ALD0AP2 和 FLJ35934。
55.按權(quán)利要求48至54中任一項(xiàng)所述的固體支持物，其還包含多種能夠與選自以下的多個基因雜交的核酸:RPL22、L0C100129488、L0C283027、L0C344595、THSD4、FAT3 和 P704P。
56.按權(quán)利要求48至55中任一項(xiàng)所述的固體支持物，其還包含多種能夠與選自以下的多個基因雜交的核酸:SNIP、BXDC5、FAT3、LECT2、THSD4、CCDC144C///L0C100134159、0V0L2、SPTLC3、CLEC4E、GLYATLK RBMS3、SPIB、DKFZP434L187、GADLl、SHOX, TBX5、UNC5B、PGM5、HMP2、ELL2、CXADR、RNF141、RPL22、SH3GL3、MCTP1、SNRPN、FGD4、F5、ABCA1、L0C100290882、LTB4R、UBXN2B、CKLF, PHTFl、ENTPDl、0SBPL1A、RRAGD, CPEB2、CKLF, BSTl、ZNF608、FCH02、ST3GAL6、THBD、AMNl、QK1、KIAA0319、MCTP1、VNN3、UBR5、FAR2、RBM25、CHMPIB、LAMP2、VAPA,IFRDl、HNRNPH2、REM2、GABl、ASTN2、TIMM8A、CCDC144C///L0C100134159、ANKRD28、SCD5、FCRL4、CCRLl、LECT2、PTPRD, CCDC144A、LDB3、L0C729222///PPFIBP1、P704P、GYPA, PRTG,GABRB2、HNRNPUL2、ELAVL2、F0XA2、DLX6、ALD0AP2、FLJ35934、L0C100129488、L0C283027 和L0C344595。
57.按權(quán)利要求48至56中任一項(xiàng)所述的固體支持物，其還包含多種能夠與選自以下的多個基因雜交的核酸:EBFl、GRM5、TSKS、ENPP2、AP3S2、LRRC37A3、C16orf68、L0C284751、IRF6、LHFP、BANKU ARHGEF5、ZNF254、TFDPU C0L13A1、GSTKU ADAMTSL4、P2RX5、LHFP、PIK3C2B、CHURCl、EXT2、HLA-DOA, OOEP、ZNF185、TMEM19、FCRLl、FLJ40125、ARHGEF12、CLEC18A、CD46、PTPN20A///PTPN20B 和 C19orf28。
58.按權(quán)利要求48至57中任一項(xiàng)所述的固體支持物，其還包含多種能夠與選自以下的多個基因雜交的核酸:EBF1、FLJ31945、C16orf68、SLC20A1、D0PEY2、C0L13A1、LHFP,L0C284751、GRM5、L0C100144603、MTBP, SH0X2、ARHGEF5、RNF7、CLASP2、GIPC2、RANBP10,CMBL, L0C100127980、CYTH3、PROCR, L0C146880、SLC6A19、ICAM4、C12orf42、ARHGEF12、PRSS35、NT5E、L0C100271832、LHFP, NT5E 和 AKR1C3。
59.按權(quán)利要求48至58中任一項(xiàng)所述的固體支持物，其還包含多種能夠與選自以下的多個基因雜交的核酸:CMTMl、⑶L13A1、SDC4、C6orf 164、GPRl76、BRUN0L6、SN0RA68、MIF///SLC2A11、DUSP16, HIPK2、TTC7A、PPIE、GRLFU MAP3K7IP1、L0C100129034、PER3、SMClA 和LRRC43。
60.按權(quán)利要求48至59中任一項(xiàng)所述的固體支持物，其還包含多種能夠與選自以下的多個基因雜交的核酸:USP7、MAPRE2、CSNK1G2、SAFB2、PRKAR2A、PI4KB、CRTCU HADHA,MAP1LC3B、KAT5、CDC2L1///CDC2L2、GTSEl、TCF25、CHP、LRRC40、hCG_2003956///LYPLA2///LYPLA2P1、DAXX, UBE2NL、EIFl、KCMFl、PRKRIPU CHMP4A、TMEM184C、TINF2、PODNLl、FBX042、L0C441258、RRPU C10orfl04、ZDHHC5、C9orf23、LRRC45、NACCU L0C100133445///L0C115110、PEX16。
61.按權(quán)利要求48至60中任一項(xiàng)所述的固體支持物，其中所述固體支持物是微陣列。
全文摘要
本發(fā)明提供了用于診斷和預(yù)測短暫性缺血發(fā)作(TIA)的風(fēng)險和致因的方法和組合物。
文檔編號G01N33/53GK103097552SQ201180043685
公開日2013年5月8日 申請日期2011年7月14日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月14日
發(fā)明者弗蘭克·沙普, 展新華, 格蘭·C·吉克靈, S·克萊波姆·約翰斯頓 申請人:加利福尼亞大學(xué)董事會