專利名稱：電子和流體接口的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本申請涉及2005年9月13日提交的標題為“Sensor Arrays and Nucleic AcidSequencing Applications”的現(xiàn)在待決的美國專利申請N0.11/226696，它是要求2005年3月 4 日提交的標題為“Sensor Arrays and Nucleic Acid Sequencing Applications，，的美國專利申請N0.11/073160的權(quán)益的部分延續(xù)申請，以及還涉及2007年12月31日提交的標題為 “Electronic Sensing for Nucleic Acid Sequencing” 的現(xiàn)在待決的美國專利申請 N0.11/967600 和 2010 年 6 月 25 日提交的標題為“Nucleotides and Oligonucleotidesfor Nucleic Acid Sequencing”的現(xiàn)在待決的美國專利申請N0.12/823995,通過引用將其公開結(jié)合到本文中。一般來說，本發(fā)明的實施例涉及用于電子傳感器的流體接口、用于化學和生物化學檢測的電子傳感器、電子傳感器器陣列、生物分子檢測和核酸測序。
背景技術(shù)：
小型化并且是可大量制造的分子檢測平臺(例如電子傳感器)提供在可負擔疾病檢測的途徑在以往是不可能的場所和狀況中提供這類途徑的能力?？韶摀肿釉\斷裝置的可用性降低社會可用的衛(wèi)生保健的成本并且提高其質(zhì)量?？韶摀?或便攜的分子檢測裝置例如在安全和風險檢測以及矯正領(lǐng)域中也得到應用，并且提供適當?shù)亓⒓错憫兄?、生物化學和化學風險的能力。電子生物化學和化學傳感器在分子診斷、物質(zhì)檢測和識別以及DNA檢測和測序應用方面得到應用。電子生物/化學傳感器是使用半導體處理技術(shù)可制造的。傳感器能夠建立于被切割(分割開)以制作單獨芯片的硅晶圓的表面上。用于生物/化學應用的電子傳感器能夠采取多種形式，例如傳感器能夠是電極、納米間隙電極、FET(場效應晶體管)、擴展柵FET、碳納米管晶體管和光子檢測器。植物和動物中的疾病檢測的一種方式涉及分析諸如脫氧核糖核酸(DNA)和核糖核酸(RNA)之類的核酸分子的序列信息。人類基因組包含DNA序列的大約30億個核苷酸以及估計的20000至25000個基因。DNA序列信息能夠用于確定個體的多個特性以及諸如癌癥、囊腫性纖維化和鐮狀細胞血癥之類的許多常見病的存在和/或敏感性。人類基因組的序列的確定要求數(shù)年完成。對核酸序列信息的需要也存在于研究、環(huán)境保護、食品安全、生物防御和臨床應用中，例如病原體檢測，即，病原體或者其遺傳性變體的是否存在的檢測。


圖1A和圖1B描述電子流體接口 (fluidic interface)；
圖2A和圖2B提供電子傳感器芯片部件的視 圖3A和圖3B示出由電子傳感器芯片部件組成的裝置以及提供傳感器芯片的電子和流體接口的流體接口；
圖4提供用作核酸測序反應的檢測器的電子傳感器的簡化陣列。
圖5示出場效應晶體管感測裝置；
圖6示出將電極用作感測元件的電子傳感器；
圖7概述一般核酸測序策略，其中電子傳感器芯片和電子流體接口是有用的；
圖8圖示用于使用傳感器陣列來執(zhí)行電子檢測的系統(tǒng)。
具體實施例方式在電生物化學和化學感測中，需要將流體輸送到傳感器，同時進行到傳感器芯片的電連接。如果流體接觸到芯片以及包含芯片的裝置的電子組件，則諸如生物/化學應用中所使用的流體會使芯片出故障。流體中包含的鹽使電子裝置的故障加劇。例如本文所述的應用等的核酸測序應用要求對芯片的感測區(qū)重復輸送和去除流體。流體與關(guān)聯(lián)電子傳感器芯片的電子組件的不相容性對于允許按照如下方式對芯片重復輸送和去除流體的魯棒接口的設計提出了挑戰(zhàn):在可再生產(chǎn)方面是魯棒的并且還允許將芯片從裝置去除和放入其中。有利地，在本發(fā)明的實施例中，流體能夠迅速交換到傳感器上以及脫離傳感器。在實施例中，同時向所有傳感器提供流體。還使對于在傳感器所執(zhí)行和/或所檢測的每次反應提供給芯片的感測區(qū)的流體量為最小，因而提供保存昂貴試劑的優(yōu)點。另外，本發(fā)明的實施例提供傳感器芯片的表面區(qū)域中的流體的湍流混合。在溶液添加期間，湍流混合對于從傳感器表面沖洗不需要的試劑和產(chǎn)物以及對于混合已經(jīng)添加到感測芯片的感測區(qū)的試劑的溶液是重要的。半導體工業(yè)中的芯片又稱作微芯片、集成電路(IC)芯片或管芯。感測區(qū)位于芯片的表面上，并且電子耦合到其它組件。其它電子組件可選地位于芯片內(nèi)部或者芯片表面上，并且采用惰性絕緣材料來封閉。通常，電路允許傳感器被單獨尋址?？蛇x地，用于執(zhí)行驅(qū)動傳感器以及測量和擴增傳感器表面的事件的功能的一些或全部的電子器件包含在芯片之內(nèi)。在制造之后，感測芯片可選地按照如下方式來封裝:考慮芯片將駐留的裝置所提供的操作環(huán)境。一般來說，芯片的封裝保護芯片免于損壞，并且提供將芯片連接到電源以及組成芯片所駐留的裝置的其它電子組件(例如執(zhí)行輸入/輸出功能)的電子連接。封裝還可包含多個管芯，多個管芯采用組成完整系統(tǒng)級封裝(SiP)的可選分立組件的堆疊或倒裝的配置。備選地，不封裝傳感器芯片。為了操作，芯片中包含的電路電連接到例如擴增和記錄信號、收集和分析信號數(shù)據(jù)以及提供電力的附加裝置。圖1A和圖1B示出用于生物/化學傳感器芯片的電子和流體接口。圖1A中，剖視圖示出與用于驅(qū)動芯片的電子器件相容的對于傳感器芯片的流體接口。殼體105與感測芯片110的表面密切關(guān)聯(lián)，并且通過位于感測芯片的表面與殼體105之間的密封件115在殼體105與感測芯片110之間形成流體密封。密封件115通常由諸如特氟綸、特氟綸涂層橡膠、氟橡膠(合成橡膠含氟彈性體)、腈、硅酮、聚四氟乙烯(PTFE)、氯丁橡膠(聚氯丁二烯)和天然橡膠之類的可變形聚合物組成。在這個實施例中，殼體105具有圓柱形狀，并且密封件115為ο型環(huán)。密封件115能夠是能夠形成芯片與殼體105之間的流體密封的任何形狀。流體密封能夠在裝置的操作期間防止在通過連接到外部壓力/真空源的管線所施加的任何壓力下的跨密封的流體運動。其它形狀包括例如橢圓、正方形、矩形和多邊圖形。殼體105可選地包括一個或多個孔120，孔120允許室125在操作期間保持在或者置于所選壓力(例如大氣壓力)。在操作中，室125包含通過管(一個或多個)140輸送的流體。將柱塞部件130放置在殼體105內(nèi)部。殼體和柱塞部件由例如陶瓷、藍寶石、金屬合金(不銹鋼、鈦、青銅、銅、金)或者工程塑料(特氟綸、聚醚醚酮(PEEK)、聚乙烯)等的材料來制作。在一些實施例中，柱塞部件130可移動地附連在殼體105內(nèi)部?？蛇x地，柱塞部件130能夠旋入殼體105，并且螺紋135設置在殼體105內(nèi)部和柱塞部件130中(未示出螺紋)。用于附連的其它機構(gòu)是可能的，例如扣環(huán)或夾子。附連機構(gòu)對部件施加壓力，以便形成芯片110與柱塞130之間的密封。在備選實施例中，柱塞部件和殼體是一個單元，例如因為它們在機械上附連、模塑為一個單兀，或者因為它們從同一襯底來機械加工。柱塞部件包括允許向室125輸送以及從室125去除流體的至少一個管140。管140的數(shù)量部分取決于感測芯片110將如何起作用、將輸送到傳感器的流體的數(shù)量、管的尺寸以及柱塞部件130的尺寸。在一些實施例中，管140的數(shù)量在I與25個管之間。在其它實施例中，使用在2與10之間的管140的數(shù)量。在附加實施例中，存在至少兩個管140。獨立的管HO可選地用于流體輸送和去除。一個或多個管140可選地還用于將室125保持在所選壓力。管140可選地是固體柱塞主體中的微加工(或者微機械加工)孔。備選地，柱塞主體包括通過其中放置管道的孔。在操作中，一個或多個管140在流體上連接到保存將被輸送到感測芯片110的感測區(qū)的、包含試劑和其它材料的流體的貯液器，并且一個或多個管140通過連接到管(一個或多個)140的管道(未示出)連接到真空源。在一些實施例中，柱塞部件130提供有電極145，電極145能夠用作計數(shù)器和/或參考電極并且電連接到柱塞150外部，并且能夠電耦合到與驅(qū)動芯片(未示出)關(guān)聯(lián)的電子器件。電極145由以下材料組成:在選擇用于裝置的操作的反應條件下是惰性的導電材料，例如鉬(Pt)、金(Au)、鈀(Pd)、鎳(Ni)、銅(Cu)、銥(Ir)、鈦(Ti)、銠(Rh)以及金屬的合金；碳的導電形式，例如玻璃碳、網(wǎng)狀玻璃碳、基面石墨、邊刨石墨、石墨；導電聚合物、金屬摻雜導電聚合物、導電陶瓷和導電粘土。參考電極是例如銀(Ag)、銀/氯化銀(Ag/AgCl)、鉬(Pt)、飽和甘汞(氯化汞)或者其它材料，并且可以可選地包含在對流體是半透性的玻璃或聚合物殼體中?？蛇x地，作為柱塞組件130或芯片110的一部分來提供能夠測量室125內(nèi)部的壓力的裝置(未示出)。類似地，作為柱塞組件130或芯片110的一部分來提供能夠測量室125內(nèi)部的溫度的裝置(未示出)。在實施例中，柱塞部件130提供有加熱和/或冷卻元件(未示出)。另外，可選地，一個或多個光纖放置在柱塞部件130中，以便照射室125中的流體。光子檢測器陣列放置在感測芯片110表面上，并且光學性質(zhì)被測量。例如，執(zhí)行熒光光譜術(shù)。鎖緊件155將柱塞部件135附連到包含芯片110的襯底(未示出)(或者附連到芯片110的殼體與其附連的襯底)，使得密封件115形成能夠保持流體的流體密封。在本實施例中，密封件115與感測芯片110密切接觸。在備選實施例中，密封件115與其上安裝了感測芯片110的包圍感測芯片110的封裝襯底(未示出)相接觸。感測芯片110按照使感測元件外露的方式來封裝或者它沒有被封裝。一般來說，室125足夠大，以便允許湍流混合在室125中發(fā)生。保持大氣壓力能夠減輕壓力波動對流體流動時會發(fā)生的傳感器響應的影響。圖1A所示的室的直徑通常在100μ m與10 cm之間、I mm與8 cm之間以及I cm與5 cm之間。所選的直徑部分是感測芯片的尺寸的函數(shù)。室125的高度(圖1A中標記為“h”)在100 μπι至10 cm的范圍之內(nèi)。所選的高度部分取決于添加到室125的流體的數(shù)量以及對室125中的流體注入的速率。一般來說，室125保存在100 nL至I mL的范圍之內(nèi)的流體容積。圖1A中的灰色區(qū)域示出室125中的流體的定位?；疑珔^(qū)域提供關(guān)于多少流體在感測芯片的操作期間和/或清洗感測芯片表面期間處于室125中的近似指示，但是更大或更小的量也是可能的。圖1B提供沿圖1A所示裝置的線條2-2的自頂向下的視圖。圖1B中，殼體105封閉密封件115。圖1B的自頂向下視圖允許通過柱塞部件130與殼體105之間的空間來看到感測芯片110。柱塞部件130包含管140以及可選的電極145。雖然示出八個管140，但是其它數(shù)量的管140也是可能的，如上所述，例如從I至25個管。鎖緊件155在圖1B的剖視圖中示為具有正方形輪廓，但是其它形狀是可能的，例如用于在裝置操作期間保護基礎(chǔ)電子器件免受輸送到柱塞部件135的流體影響的更大、更復雜和/或延長的形狀。一般來說，鎖緊件155是適于使柱塞部件130保持到位的一部分。用于鎖緊件155的其它配置是可能的。圖2A示出在圖1A和圖1B的電子和流體接口結(jié)合中是有用的芯片部件250。圖2A中，感測芯片210安裝于并且電連接到插座215，插座215提供芯片210與驅(qū)動傳感器芯片210以及測量和記錄來自芯片210的信息的外部電子器件(未示出)之間的電子接口(未示出)。在這個實施例中，芯片210經(jīng)過倒裝(或?qū)Ь€)接合到插座215，并且電子接口采用諸如環(huán)氧樹脂、聚酰亞胺或者其它聚合物之類的保護性耐流體材料來密封。芯片210能夠一般接合到具有用于進行連接的較大引線的任何襯底(例如印刷電路板(PCB))。用于芯片的電子連接的其它配置是可能的，例如，傳感器芯片能夠附連到提供電子連接的封裝襯底。插座215例如由可機械加工聚合物組成，并且它具有能夠進行到芯片上的襯墊(pad)的連接并且與外部電子器件進行接口的金屬引腳。插座215保持芯片210，并且提供設計成符合芯片的固定電引線。在實施例中，芯片210沒有永久地附連到插座215，并且插座215沒有提供固定芯片的物理支承。在諸如使用PCB之類的其它配置中，為芯片215提供指導和保持其放置在某個位置的物理支承。然后，包括芯片的封裝襯底(或者未封裝芯片本身)可選地與芯片部件分離，使得新的或不同的封裝或未封裝芯片能夠放置在芯片部件中。在封裝傳感器芯片的情況下，傳感器芯片電連接到封裝襯底，封裝襯底則可選地電連接到電子接口，電子接口在向傳感器芯片提供電力、驅(qū)動傳感器芯片和/或測量和/或記錄和/或分析來自芯片的信息的電子器件之間進行接口。備選地，芯片提供有芯片的周邊上的外部電連接點，并且來自芯片的連接點附連到插座中的電連接點。在其它備選實施例中，芯片具有位于芯片周邊的經(jīng)過導線接合到插座中的引線的外部電連接點。另外，芯片還可具有位于芯片的一個面上的傳感器以及位于芯片的相對面上的外部電連接點。在這種情況下，芯片底部的整個區(qū)域能夠用于電連接，并且使用諸如球柵陣列之類的技術(shù)。另外，多個管芯能夠封裝在一起，以便構(gòu)建例如采用堆疊或倒裝配置的完整系統(tǒng)級封裝(SiP)。插座215包含在具有夾子225的襯底220中，夾子225將芯片部件連接到包含流體接口的裝置。一般來說，允許傳感器芯片與流體接口可移動地關(guān)聯(lián)的其它配置是可能的，例如允許包括芯片的支架從裝置滑出并且將新的或不同的芯片放入裝置的配置。一旦將芯片放入裝置，在流體接口與包括電子傳感器的芯片的表面之間形成流體密封。在備選實施例中，芯片可移動地放入PCB，PCB提供與管芯上的襯墊對齊的電子連接，使得管芯和PCB面對面放置，并且按照暴露管芯上的包含傳感器的區(qū)域的方式來切割PCB。圖2B示出還包括密封件230的圖2A的芯片部件。在備選實施例中，密封件230提供有芯片部件而不是附連到柱塞殼體。雖然密封件230在這個實施例中示為正方形輪廓和切出的內(nèi)部圓，但是其它形狀是可能的，例如針對內(nèi)部和外部剖面的任一個或兩者的環(huán)形、橢圓、正方形、矩形和多邊(三邊或更多邊)剖面。為密封件230所選的形狀允許它提供殼體與傳感器芯片的表面之間的流體密封。圖3A示出與流體接口關(guān)聯(lián)的諸如圖2A和圖2B的芯片部件之類的芯片部件。圖3A中，芯片部件350可移動地附連到襯底355的一面。傳感器芯片(圖3A中未示出)面向襯底355中的孔。襯底由例如硅、石英、玻璃、聚合物、PCB(聚氯聯(lián)二苯)材料組成。用于傳感器芯片的流體接口附連到襯底355的相對側(cè)，并且通過襯底355中的孔來與傳感器芯片進行流體交流。流體接口包括鎖緊件360，鎖緊件360將殼體365以及位于殼體365內(nèi)部的柱塞部件370保持到位?？蛇x地，鎖緊件360和殼體365是一個單元，或者備選地，鎖緊件360接合或者機械附連到殼體365，從而形成防止不需要流體到達可包含電子器件的襯底355或者到達任何其它附近電子組件的流體密封。殼體365通過襯底355中的孔與傳感器芯片流體地關(guān)聯(lián)，并且在傳感器芯片的表面與殼體365之間存在流體密封。多個管375將柱塞部件370連接到貯液器(未示出)以及連接到真空源(未示出)?？蛇x地，管375用于在操作期間(例如在正采用流體填充室時以及當室填充有流體時)保持裝置中的預期壓力、例如大氣壓力。管375的數(shù)量部分取決于對芯片所預期的功能性。管375 —直貫穿柱塞部件370或者是柱塞部件370內(nèi)部的附連孔(未示出)。圖3B提供沿圖3A的線條2_2的剖視圖。圖3B中，芯片部件350可移動地附連到襯底355的一面。傳感器芯片372面向襯底355中的孔。用于傳感器芯片372的流體接口附連到襯底355的相對側(cè)，并且通過襯底355中的孔來與傳感器芯片進行流體交流。流體接口包括鎖緊件360，鎖緊件360將殼體365以及位于殼體365內(nèi)部的柱塞部件370保持到位。柱塞部件370可選地通過諸如螺孔或固定夾之類的機械部件可移動地附連在殼體365內(nèi)部?？梢苿痈竭B允許柱塞部件370被移開以供清潔。柱塞部件370具有一個或多個孔371，流體能夠通過其中行進(或者能夠放置管道)。可選地，管道375貫穿孔(一個或多個)371或者附連到孔371 (或者在孔371中)。通過流體接口和芯片部件350附連到襯底355，襯底355中的孔成為室380。密封件385流體地將殼體365密封到傳感器芯片372的表面?？蛇x地，密封件385附連到殼體365，使得它在移開芯片部件350時保持到位?？蛇x地，面向室380并且能夠用作對電極的電極(未示出)存在于柱塞部件370中。提供從電極到殼體外部和/或柱塞部件的電連接，使得電極與外部電子器件進行電通信?？蛇x地，殼體365具有允許室380保持在大氣壓力(或另一壓力)的孔(未示出)。另外，可選地，光纖放置在柱塞部件370中，以便照射室380中的流體。成像傳感器(光子檢測器)陣列放置在感測芯片表面上，并且光學性質(zhì)被測量。例如，執(zhí)行熒光光譜術(shù)。提供其中電子流體接口在DNA測序應用中使用的具體實施例。但是，所提供的電子流體接口在形成與電子感測芯片的流體接口的應用中一般是有用的。電子感測芯片能夠?qū)α黧w的內(nèi)容執(zhí)行分析。
圖4提供用作核酸測序傳感器的電子傳感器陣列。圖4中，示出具有反應和檢測區(qū)域410以及固定DNA分子420的電子傳感器400的陣列。電子傳感器400例如是場效應晶體管(FET)、擴展柵FET和/或電極。在這個示例中，檢測區(qū)410是接近傳感器400的表面的區(qū)域，其中傳感器400能夠檢測與傳感器相接觸的溶液的變化。在這個實施例中，待測序的一個DNA分子按檢測區(qū)410的每一個來固定，但是一個以上DNA分子(作為同一分子的副本)也可選地在傳感器區(qū)中固定?？蛇x地，檢測區(qū)410在襯底表面的凹坑或阱中形成。在本發(fā)明的實施例中，一個DNA分子在檢測區(qū)410中固定。在本發(fā)明的其它實施例中，固定多個分子。在對DNA的樣本進行測序之前，重疊DNA片段在襯底的表面上隨機固定，使得在統(tǒng)計上，一個DNA分子420占據(jù)反應和檢測區(qū)410。DNA的樣本可選地使用例如限制酶或機械力(剪切)來分片為較小聚合分子。固定的核酸提供有終止于抗核酸酶堿基的引物425，以及執(zhí)行核酸合成和解構(gòu)反應，并且合成反應430的擴增化學產(chǎn)物在檢測區(qū)410中創(chuàng)建。反應產(chǎn)物的檢測指示下一個互補核苷的身份(identity)。所識別堿基位置則填充有匹配的已知抗核酸酶核苷多磷酸鹽(可選地是能夠防止核苷的進一步添加的可逆阻斷核苷)，并且重復進行反應以確定DNA鏈420上的下一個可用位置的匹配堿基。重復進行該方法的這些要素(識別堿基位置以及采用識別反應已經(jīng)確定的匹配核苷的抗核酸酶阻斷形式來填充該位置)，以便確定表面附連DNA鏈420的序列信息。重復反應的次數(shù)部分取決于待測序DNA的堿基的數(shù)量。圖4中，以電子方式檢測擴增化學產(chǎn)物430，并且匯集固定DNA分子的序列數(shù)據(jù)。例如FET的柵極等的反應和檢測區(qū)410中的擴增化學產(chǎn)物改變FET的源極和漏極之間的電流和電容，從而允許核酸合成反應的化學擴增產(chǎn)物的電子檢測。所檢測反應產(chǎn)物及其在陣列中的對應位置使用計算機和分析軟件或者芯片上的嵌入固件來記錄和分析。傳感器中的化學變化的檢測隨酶產(chǎn)物的濃度增加而實時執(zhí)行或者在反應結(jié)束時執(zhí)行。區(qū)分來自沒有固定核酸樣本或者多個固定樣本的區(qū)域的數(shù)據(jù)。另外，計算機可選地不僅用于指導陣列的反應區(qū)的尋址和監(jiān)測，而且還通過電子流體接口從流體耦合的貯液器向陣列提供試劑。另外，計算機分析數(shù)據(jù)，并且匯集序列信息。傳感器中的化學變化的檢測隨酶產(chǎn)物的濃度增加而實時執(zhí)行或者在反應結(jié)束時執(zhí)行。單獨地或者作為一組來監(jiān)測電子傳感器。傳感器陣列允許例如許多固定DNA分子通過監(jiān)測單獨反應區(qū)同時測序。固定DNA分子能夠是待測序樣本，或者已知序列的捕獲DNA探針能夠首先固定，然后待測序樣本能夠混雜到固定的探針。捕獲探針具有設計成混雜到樣本DNA的互補片段的序列。在一些實施例中，待固定的DNA分子經(jīng)過稀釋，使得在統(tǒng)計上，各傳感器具有一個DNA分子被固定。核酸測序有時對包含核酸的長聚合物的樣本來執(zhí)行。通過將長聚合物切割成長度為50核苷或以下的較小聚合物來制備樣本。切割長DNA聚合物例如使用限制酶或者通過使用機械力的剪切進行。然后，較小單鏈核酸聚合物在電子傳感器的空腔中固定。忽略來自電子傳感器的表明不明確結(jié)果的信息。把來自單獨DNA分子的序列信息凝聚在一起，以便創(chuàng)建分解為較小聚合物的較長聚合DNA的序列。在附加實施例中，在一個傳感器中使用同一序列的多個分子。例如通過使用例如乳液聚合技術(shù)將包含同一序列的許多DNA分子的載體附連到傳感器區(qū)上，來實現(xiàn)在傳感器區(qū)中具有同一序列的許多DNA分子的附連。乳液聚合擴增油所包圍的水泡內(nèi)部的DNA分子。水泡包含單引物涂敷的珠以及附連到珠并且由水泡中的酶來擴增的單初始DNA分子。珠成為DNA的擴增序列的載體。待測序的DNA分子還能夠在附連到傳感器區(qū)之后原地擴增。另外，DNA分子能夠使用滾動圓擴增來擴增，從而形成具有同一序列的多次重復的一個長分子。圖4中，為了簡單起見而示出包括四個傳感器的陣列。使用半導體處理技術(shù)所制作的電子傳感器陣列每個感測芯片能夠包含更多的單獨可尋址感測區(qū)。感測單元的數(shù)量的選擇取決于諸如成本、預期精度(例如，為了更準確感測，采用冗余傳感器反應)以及待檢測分子的不同類型的數(shù)量之類的因素。但是，包括一個感測區(qū)的感測芯片(裝置)也是可能的。一般來說，傳感器陣列按照圖案或常規(guī)設計或配置來形成，或者備選地是隨機分布傳感器。在一些實施例中，使用傳感器的常規(guī)圖案，在X-Y坐標平面中對傳感器尋址。陣列的大小將取決于陣列的最終使用。傳感器陣列允許許多反應部位同時被監(jiān)測。能夠制作包含從大約兩個到數(shù)百萬個不同分立傳感器的陣列。制作極高密度、高密度、中等密度、低密度或者極低密度陣列。極高密度陣列的一些范圍是每個陣列從大約100000000到大約1000000000個傳感器。高密度陣列的范圍從大約1000000至大約100000000個傳感器。中等密度陣列的范圍從大約10000至大約100000個傳感器。低密度陣列一般小于10000個空腔。極低密度陣列小于1000個傳感器。標準硅和半導體處理方法允許制作高集成傳感器陣列。例如，I cm2硅晶圓芯片能夠保持多達I X IO8個面積大約為I μ m2的傳感器區(qū)，以及2.5X5 Cm2硅晶圓芯片能夠保持多達5 X IO9個占據(jù)大約0.5X0.5 ym2的傳感器。在本發(fā)明的實施例中，電子傳感器是單獨可尋址傳感器的陣列。構(gòu)建具有多種尺寸和數(shù)量的電子傳感器區(qū)的陣列。通過例如待檢測分析物的類型、感測區(qū)的大小以及制造陣列中涉及的成本等的因素來通知傳感器的數(shù)量布局的選擇。例如，傳感器陣列為IOX 10、100X 100、1000X 1000、IO5X IO5 和 IO6XlO6O電子傳感器包括諸如FET (場效應晶體管)裝置、擴展柵FET、用于阻抗檢測和/或氧化還原檢測的電極、用于氧化還原循環(huán)檢測的交叉或小間距電極配置以及其電性質(zhì)通過感興趣化學品來調(diào)制的材料和光子檢測器之類的裝置。采用電極的電子傳感器能夠測量位于電極表面之上或附近的材料的阻抗、電阻、電容和/或氧化還原電位。采用光子檢測器的電子傳感器能夠使用熒光光譜來測量熒光標記分子的衰變生命期。圖5示出能夠感測放置在可選裝置阱510中的待分析溶液(未示出)的變化(或者具有待測量的表面附連品種的傳感器的附近分子的變化)的基于基本FET (場效應晶體管)的裝置505。阱510中從核酸合成反應所創(chuàng)建的擴增化學信號由電子傳感器505轉(zhuǎn)換為電子信號。傳感器505能夠是P型FET、N型FET、碳納米管晶體管或者石墨晶體管。在一個實施例中，傳感器505具有通過絕緣層分隔的納米大小的反應阱510和半導體晶體管?；贔ET的裝置505包括襯底515、源極520、漏極525、傳導電極530 (由例如金、銅、銀、鉬、鎳、鐵、鎢、鋁或鈦金屬之類的金屬制成)和感測區(qū)535。感測區(qū)535(或者“溝道”)通常由涂敷有絕緣材料540 (例如二氧化硅、氮化硅、氮化鋁和/或氧氮化硅)的薄層的摻雜半導體材料來組成。例如半導體晶體管的溝道535能夠由P型或N型半導體來組成，如本領(lǐng)域眾所周知的，例如摻雜有硼、砷、磷或鋪的娃或鍺)?？蛇x地，阱510具有小于大約100 nm、小于大約I μ m或者小于大約10 μ m的尺寸。一般來說，在FET中，由位于感測區(qū)535附近的材料、例如阱510中的溶液和/或直接附連到絕緣材料540上的材料所創(chuàng)建的電場改變感測溝道535的導電率。感測溝道535的導電率的變化的測量指示在接近感測溝道535的材料、例如反應溶液中已經(jīng)發(fā)生變化?？蛇x地，生物傳感器包括由例如二氧化硅所組成的周圍惰性邊550所創(chuàng)建的阱510，其中包含試劑和/或產(chǎn)物。在備選實施例中，傳感器和傳感器陣列包括平坦表面來代替感測區(qū)的阱或凹坑。又可選地，待分析的核酸555或其它分子附連在感測區(qū)535之上。在其它實施例中，待分析的核酸或其它分子附連到例如位于感測區(qū)535之上或者阱的側(cè)壁上的表面。有利地，設計成使得收集感測區(qū)附近的待檢測分子的傳感器在檢測靈敏度方面提供優(yōu)于檢測處于溶液中的分子的傳感器的較大改進。示例包括表面附連的特定結(jié)合分子、即專門結(jié)合感興趣目標分子的分子，例如能夠?qū)ｉT識別和結(jié)合焦磷酸鹽或磷酸鹽離子的焦磷酸鹽或磷酸鹽結(jié)合分子。另外，傳感器是由金屬所組成的微制造金屬電極，其中電極金屬沉積在FET的溝道區(qū)之上。在這種情況下，金屬電極成為FET裝置的擴展柵。擴展柵的金屬具有在功能上連接到其中發(fā)生生物化學(測序)反應的區(qū)域的表面區(qū)。擴展柵FET具有在功能上連接到通過例如CMOS過程來制成的FET裝置的金屬。金屬擴展柵能夠在與用于構(gòu)建FET傳感器所在的硅襯底之上的互連的過程相似的過程中構(gòu)建。擴展柵的外露表面由諸如Au、Pt或Pd之類的電化學穩(wěn)定的貴金屬來制成。電極用于測量它們所暴露其中的溶液的阻抗(對于AC電流)、電阻和/或電容。在一些情況下，作為在電極-溶液接口的所施加DC電壓的函數(shù)來測量電極的電流。通常，阻抗測量涉及在AC穩(wěn)態(tài)條件下以及在恒定DC偏壓存在的情況下測量電極-溶液接口處的電阻抗。圖6提供其中電極提供感測元件的示范生物傳感器。圖6中，襯底605包含用作工作電極的第一電極610以及用作對電極的第二電極615。另外,可選地還使用第三電極(未示出)、即用作參考電極的電極。反應流體625提供工作電極610與對電極615之間的電連接。待分析的分子(一個或多個)(未示出)附連到襯底605、附連到工作電極610或者附連到形成工作傳感器裝置的一部分(例如圍繞電極的阱壁或者微流體溝道)的另一結(jié)構(gòu)(未示出)，使得待分析分子處于溶液中并且接近電極?？蛇x地，待檢測分子620 (特定結(jié)合分子、即專門結(jié)合感興趣目標分子的分子，例如能夠?qū)ｉT識別和結(jié)合焦磷酸鹽或磷酸鹽離子的焦磷酸鹽或磷酸鹽結(jié)合分子)的層位于工作電極610之上。陰影線箭頭630示出電極610與615之間的電流或電荷的移動。電子電路635測量阻抗、電容和/或電阻。通常，在變化條件下檢測電流。從電路635所檢測的輸出信號基于提供給電路635的輸入信號而有所不同。輸入信號主要在頻率和波形方面有所不同。阻抗、電容和電阻基于在給定電壓(V)和頻率下的所檢測電流(I)來計算。所計算的值取決于所使用的電路模型。參見例如 Daniels J.S.、Pourmand N., Electroanaylsis, 19,1239-1257 (2007), Carrara S等人，Sensors & Transducers Tournal,88,31-39 (2008), Carrara S 等人，Sensors &Transducers Tournal, 76,969-977 (2007),以及 Wang J.、Carmon K.S.、Luck L.A., Suni
1.1.,Electrochemical and Solid-State Letters.8，H61-H64 (2005)?？蛇x地，電路 635是集成電路。提供輸入和輸出控制的電子器件(未示出)可選地包含在襯底、例如在集成電路芯片中，和/或通過襯底外部的電路來提供。電子感測應用中使用的電極由選擇成在反應條件下是惰性的導電材料、例如金或鉬來組成。在其它實施例中，電極由金屬、金屬的組合或者其它導電材料來制成。例如，電極可由以下物質(zhì)來制成:鉬、鈀、鎳、銅、銥、鋁、鈦、鎢、金、銠以及金屬的合金；碳的導電形式，例如玻璃碳、網(wǎng)狀玻璃碳、基面石墨、邊刨石墨、石墨；氧化銦錫、導電聚合物、金屬摻雜導電聚合物、導電陶瓷和導電粘土來制成。電極表面可選地例如通過表面的娃燒化(silanation)來改性,作為促進分子(分析物)與傳感器表面的稱合的機制。電子傳感器使用例如用于芯片制造的集成電路(IC)過程(例如CMOS、雙極或BICMOS過程)來制作。芯片制造方面的基本技術(shù)包括將材料的薄膜沉積在襯底上，通過光刻成像或者其它已知光刻方法將形成圖案的掩模施加在膜上，以及有選擇地蝕刻膜。薄膜可具有數(shù)納米到100微米的范圍之內(nèi)的厚度。使用的沉積技術(shù)可包括化學過程，例如化學汽相沉積(CVD)、電沉積、外延和熱氧化以及例如物理汽相沉積(PVD)和鑄造等的物理過程。微機械組件使用有選擇地蝕刻掉硅晶圓的部分或者添加結(jié)構(gòu)層以形成機械和/或機電組件的兼容微機械加工過程來制作。電子傳感器通過CMOS (互補金屬氧化物半導體)兼容方式來可靠地制作，從而允許傳感器單元(以及可選地驅(qū)動電子器件)密集集成到單個平臺上，例如集成電路制造應用中通常使用的芯片或硅晶圓。因為電子傳感器能夠很小和很靈敏，所以它們提供檢測超低濃度的分子和生物分子的能力。已知供這類芯片中使用的任何材料可在所公開的設備中使用，包括硅、二氧化硅、氮化硅、聚二甲基硅氧烷(PDMS)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、塑料、玻璃和石英?？蛇x地，用于感測和驅(qū)動電極并且記錄數(shù)據(jù)的電子器件的一些或全部是作為包含電子傳感器陣列的襯底的部分的集成電路。提供輸入和輸出控制的電子器件可選地包含在襯底、例如在集成電路芯片中，或者通過襯底外部的電路來提供。感測電極陣列可選地配備有用于對電極單獨尋址、以所選電壓來驅(qū)動電極的電路，用于存儲待提供給電極的電壓電流信息的存儲器，用于測量電極特性的存儲器和微處理器，差分放大器，電流感測電路(包括CMOS圖像傳感器中使用的電路的變體)和/或場效應晶體管(直接和浮置柵)。芯片還可選地包括管理某些芯片功能的嵌入軟件(固件)。感測功能的一個或多個能夠由外部儀器和/或附連計算機系統(tǒng)來執(zhí)行?？蛇x地，傳感器裝置還包括能夠控制感測區(qū)的溫度的加熱和/或冷卻元件?？蛇x地，傳感器裝置電耦合到用于信號檢測和熱控制的電子電路。熱元件可選地位于感測裝置中、感測裝置的殼體中或者電子流體接口中?？刂苽鞲衅餮b置的溫度的示范方法包括使用AiuAg或Pt的金屬薄膜作為電阻加熱器，并且使用獨立金屬膜(Pt或Au)作為溫度傳感器來向控制電路提供溫度反饋。電子電路將感測裝置耦合到能夠運行控制軟件的計算元件，并且為傳感器、信號檢測和熱控制提供驅(qū)動電力輸入。傳感器上的分子附連部位是允許向襯底表面添加單體、鏈接劑、核酸、蛋白質(zhì)或者其它分子的表面附連化學官能團或分子。在一些實施例中，分子附連部位包括允許分子添加或耦合的反應官能團。分子附連部位可受到保護或者未受保護。例如采用胺、醛、環(huán)氧樹脂和/或硫醇基其中之一或者其組合來對傳感器表面進行功能化，以及采用胺(用于具有羧基、環(huán)氧樹脂和/或醛酶官能團的表面)和羧基(用于具有胺基的表面)、硫醇(用于金的表面)來對將要附連的分子進行功能化，以便創(chuàng)建分子附連部位。各個共軛化學品可用于結(jié)合官能團。襯底表面上的分子的濃度例如按照若干方式來控制:通過限制表面官能團的密度或者通過限制待附連分子的量。在一些實施例中，分子附連部位是生物素分子，以及待附連分子耦合到抗生物素蛋白(或抗生蛋白鏈菌素)分子。核酸附連部位是襯底表面上存在官能團、核酸、親和分子或者能夠經(jīng)過將核酸附連到襯底表面的反應的其它分子的部位。DNA分子在襯底或傳感器表面上通過標準方法、例如經(jīng)由生物素-抗生物素蛋白或抗體-抗原結(jié)合來固定。生物素、抗生物素蛋白、抗體或抗原例如通過采用例如(3-氨丙基)三乙氧基甲硅烷的硅石表面的衍生作用以產(chǎn)生呈現(xiàn)用于分子附連的胺基的表面來附連到由氧化硅所組成的絕緣層。通過使用將羧酸官能團與胺基耦合的水溶碳二亞胺耦合試劑、例如EDC(1-乙基-3-(3-二甲氨丙基)碳二亞胺)來附連分子。具有對應耦合基的DNA分子則通過例如生物素-抗生物素蛋白或抗體-抗原交互作用來附連到表面。另外，Acydite改性的DNA片段例如附連到采用硫醇基所改性的表面，以及胺改性DNA片段例如附連到環(huán)氧樹脂或醛改性表面。核酸附連部位也是能夠?qū)⒋竭B核酸混雜到表面的核酸。諸如金屬、金屬氧化物和SiO2之類的許多襯底和電極材料具有可用于進一步反應和分子耦合的表面附連-OH基。此外，通過例如創(chuàng)建金屬上的薄氧化物層(例如通過化學或等離子體蝕刻過程)或者通過將SiO2薄層沉積到表面上，在襯底表面上可選地創(chuàng)建呈現(xiàn)用于分子耦合的-OH基的表面。如果襯底表面為SiO2，則表面涂敷有SiO2，或者表面是具有可用-OH基的金屬，分子通過使用硅烷鏈接劑(有機硅烷化合物)可選地附連到傳感器表面。諸如鎳、鈀、鉬、二氧化鈦、氧化鋁、氧化銦錫、銅、銥、鋁、鈦、鎢、銠之類的金屬表面或者具有可用氫氧基或其它相似表面基的其它表面也能夠硅烷化以供分子的進一步附連。通過提供阻斷基團、即不能夠在用于分子附連的表面上附連或結(jié)合分子連同結(jié)合其它分子、例如牛血清蛋白蛋白質(zhì)或者非官能硅烷分子(能夠?qū)Χ趸璞砻孢M行硅烷化但是不呈現(xiàn)供進一步分子附連的官能團的分子)的分子的基團，可選地控制襯底表面上的附連分子的密度。通過控制用于涂敷用于DNA結(jié)合的表面的溶液中的阻斷和非阻斷分子的濃度，在統(tǒng)計上，一個DNA分子結(jié)合在用于檢測的感測區(qū)中。如果DNA通過生物素-抗生物素蛋白交互作用結(jié)合到表面，則生物素標記的DNA能夠呈現(xiàn)給表面，用于在還以統(tǒng)計上最終是一空腔中一個DNA分子的濃度來包含自由生物素的溶液中的附連。圖7圖示一種用于提供擴增化學信號以及對核酸測序反應的數(shù)據(jù)進行測序的方法。圖7所示的方法可用于使用電子檢測器陣列和電子流體接口來對DNA分子節(jié)段進行測序。圖7中，待測序DNA分子705提供有引物710，引物710終止于在本例中是胸腺嘧啶的抗核酸外切酶核苷(核酸酶抗性在圖7中以表示。)。產(chǎn)生于互補dNTP(脫氧核苷酸三磷酸鹽，例如dATP (脫氧腺苷三磷酸鹽)、dCTP (脫氧胞啶三磷酸鹽)、dGTP (脫氧鳥苷三磷酸鹽)或dTTP (脫氧胸苷三磷酸鹽))或者與待測序核酸鏈705的堿基互補的dNTP類似體的化學產(chǎn)物通過對引物序列710重復添加和切除下一個互補核苷來擴增。在一個實施例中，單獨測試反應使用四個dNTP之一來執(zhí)行，并且進行與待測序核酸中的下一個互補核苷有關(guān)的確定。一般來說，測試反應包括聚合酶、核酸外切酶和脫氧核苷三磷酸鹽(例如dATP、dCTP、dTTP或dGTP)、包含從4至5個磷酸鹽的核苷寡磷酸鹽或者標記的核苷類似體(包含從4至5個磷酸鹽的標記的核苷三磷酸鹽或寡磷酸鹽)。標記包括是氧化還原生成(redoxgenic)的氧化還原標記,例如附連到在去除磷酸基之后變?yōu)檠趸€原活性的核苷三磷酸鹽或寡磷酸鹽的末端磷酸鹽的氨基苯基、羥苯基或萘酯基。一般來說，氧化還原生成標記是在標記的核苷摻入到核酸分子時從多磷酸鹽核苷中去除之后成為氧化還原活性并且能夠在電極被檢測的標記。氧化還原生成標記在變?yōu)檠趸€原活性之前從核苷多磷酸鹽的摻入相關(guān)的切割、例如磷酸鹽或焦磷酸基的去除之后經(jīng)過進一步反應。在摻入氧化還原標記核苷多磷酸鹽之后，使用磷酸酶從標記去除磷酸基。所釋放氧化還原生成標記以電化學方式和/或使用氧化還原循環(huán)技術(shù)來檢測。圖7中，互補核苷通過聚合酶的作用摻入到生長DNA分子(引物鏈)710中或者從其中切除。典型有用的聚合酶包括DNA聚合酶、例如大腸桿菌DNA聚合酶I以及市場銷售9 N及其改性衍生物、例如Therminator DNA聚合酶(從New England Biolabs, Inc.(Ipswich, MA)可得到)。在例如待測序鏈705上存在胞嘧啶的情況下，將摻入鳥嘌呤，在存在胸腺嘧啶的情況下，將摻入腺苷，反過來也是一樣。如果核苷三磷酸鹽在測試反應中摻入到生長鏈710中時，則釋放焦磷酸鹽離子(即，焦磷酸鹽，PPi或？207_4)、多磷酸鹽或標記的多磷酸鹽或焦磷酸鹽。在擴增反應中，核酸外切酶用于去除所摻入的核苷一磷酸鹽(dNMP_2)，從而允許另一個互補核苷三磷酸鹽被摻入以及附加PPi被釋放。這些添加和切除反應的重復進行提供核酸合成的反應產(chǎn)物的擴增。因此，陽性測試反應(即，化學擴增產(chǎn)物的檢測)指示緊接引物鏈710的引物堿基(3’堿基)之后的待測序模板DNA鏈710上的堿基與測試堿基(合成和解構(gòu)反應中使用的四個dNTP之一)互補。添加和切除的這些元素至少重復進行到實現(xiàn)可檢測信號?？蛇x地，反應序列能夠在得到指示dNTP的摻入的肯定結(jié)果時終止，而無需測試用于摻入的其余堿基(互補性)。圖7中，為了對模板上的下一個堿基進行測序，采用然后在解阻之后成為下一個測試反應的引物堿基的、所識別的抗核酸酶阻斷核苷(3’阻斷在圖7中以“。”表示)來填充或替代引物鏈710上的第一識別堿基。一般來說，阻斷核苷通過可逆地阻斷將核酸添加到核酸分子末端來防止進一步核酸合成。待摻入的核苷的阻斷功能性是可選的?？购怂崦缸钄嗪塑绽缡窃?’位置采用疊氮甲基、烯丙基或O-硝基芐基所改性的核糖核苷或核苷。能夠?qū)⒑颂呛怂峄蛘吒男院塑論饺氲紻NA中的多種聚合酶、例如市場銷售TherminatorDNA 聚合酶(從 New England Biolabs, Inc.(Ipswitch, MA)可得到)是可用的。又參見例如 Delucia A.M、Grindley N.D.F.、Joyce CM., Nucleic Acids Research.31:14，4129-4137(2003);以及 Gao G.、Orlova M、Georgiadis Μ.Μ., Hendrickson ff.A., Goff
S.P., Proceedings of the National Academy of Sciences。94, 407-411 (1997).不范抗核酸酶堿基包括具有不同手性的α -磷硫酰核苷，以及不能消化磷硫酰鍵的特定手性異構(gòu)體的示范核酸酶包括聚合酶關(guān)聯(lián)核酸外切酶，例如Τ4或Τ7聚合酶(不能消化磷硫酰鍵的S手性構(gòu)象)的核酸外切酶活動。一些聚合酶具有固有核酸外切酶活動，因此它不一定需要將兩個不同酶用于添加和切除反應。其中沒有檢測到大量產(chǎn)物的反應指示測試反應提供不是與待測序核酸的下一個堿基互補的核苷。在將下一個已知互補核苷添加到引物710之后，引物710通過去除3’阻斷基來解阻，以及下一個互補核苷的身份通過重復進行上述測試反應來確定。以化學方式切割在3’位置采用例如3’ -疊氮甲基或3’ -烯丙基來改性的可逆終止劑，以便例如將TCEP(三羧乙基膦)用于3’ -疊氮甲基和水Pd基催化劑以去除3’ -烯丙基來對核苷進行解阻，并且以光化學方式切割3’ O-硝基芐基阻斷基。實際上，可對任何自然出現(xiàn)的核酸測序，包括例如染色體、線粒體或葉綠體DNA或者核糖體、轉(zhuǎn)移、異質(zhì)性核或信使RNA。RNA能夠通過使用逆轉(zhuǎn)錄酶(逆轉(zhuǎn)錄酶)來轉(zhuǎn)換為更穩(wěn)定的cDNA。被測序的核酸的類型包括通過磷酸二酯鍵鏈接在一起的脫氧核苷酸(DNA)或核糖核酸(RNA)的聚合物及其類似體。多核苷酸能夠是基因節(jié)段、基因或其一部分、cDNA或者合成聚脫氧核糖核酸序列。包括寡核苷酸(例如探針或引物)的多核苷酸能夠包含核苷或核苷類似體或者除了磷酸ニ酯鍵之外的骨架鍵(backbone bond)。一般來說,包括多核苷酸的核苷是自然出現(xiàn)的脫氧核苷酸、例如鏈接到2’ -脫氧核糖的腺嘌呤、胞嘧啶、鳥嘌呤或胸腺嘧啶或者核糖核酸、例如鏈接到核糖的腺嘌呤、胞嘧啶、鳥嘌呤或尿嘧啶。但是，多核苷酸或寡核苷酸也能夠包含核苷類似體，包括非自然出現(xiàn)的合成核苷或者改性的自然出現(xiàn)的核苷。圖8圖示可用于使用電子傳感器陣列來使化學和生物化學感測自動化的系統(tǒng)。圖8的系統(tǒng)可選地制作為便攜裝置。圖8中，電子流體接ロ 810以流體方式耦合到電子傳感器芯片(未示出)。傳感器芯片電附連到插座(未示出)，插座提供連接到外部電子器件的電連接。插座包含在芯片部件襯底815中，可選地，芯片部件襯底815可移動地附連到電子流體接ロ襯底820。電子流體接ロ襯底820還具有所附連的電子流體接ロ 810。電子流體接ロ 810通過電子流體接口村底820中的孔(未示出)以流體方式密封到芯片表面。用于包圍將感測芯片和電子流體接ロ保持到位以使得在感測芯片與電子流體接ロ之間形成流體密封的其它配置是可能的。芯片的插座電子耦合到電子電路830以用于驅(qū)動芯片和測量來自芯片的信號。電子電路830的一部分可選地包含在芯片本身中?？蛇x地，電子電路830還提供芯片的熱控制。又可選地，傳感器芯片和插座或者傳感器芯片部件815是可拋棄單元，該可拋棄單元一旦完成測試則可移開并且采用能夠分析附加或不同分子的新傳感器裝置來替換?？蛇x熱元件(未示出)位于芯片部件襯底815、插座、芯片和/或電子流體接口村底820中?？刂苽鞲衅餮b置的溫度的示范方法包括使用Au、Ag或Pt的金屬薄膜作為電阻加熱器，并且使用獨立金屬膜(Pt或Au)作為溫度傳感器來向控制電路830提供溫度反饋。在附加實施例中，提供周圍溫度控制。周圍溫度控制包括提供通過例如直接耦合到芯片部件的熱電子耦合器(TEC)裝置(未示出)來加熱或冷卻傳感器裝置。又可選地，提供與電子感測芯片的表面與能夠測量室內(nèi)部的壓カ的流體接ロ之間形成的室進行通信的裝置。進ー步優(yōu)選地，提供用于創(chuàng)建和/或保持室內(nèi)部的所選壓カ的控制機構(gòu)。電子電路830將感測芯片耦合到能夠運行控制軟件的計算元件835，并且為傳感器、信號檢測和熱控制提供驅(qū)動電カ輸入?？刂栖浖峁┯脩舨僮鹘缑娌⑶铱刂茰囟日{(diào)節(jié)功能、流體試劑輸送操作以及數(shù)據(jù)收集、輸出、分析、顯示和/或數(shù)據(jù)存儲操作。ー些控制軟件可選地位于芯片本身中。計算元件835包括用于顯示與傳感器和顯示裝置的操作相關(guān)的數(shù)據(jù)的軟件。存儲裝置840例如存儲軟件代碼、運行例程和/或收集的數(shù)據(jù)。電子電路830還將位于電子流體接ロ 810中的可選參考電極耦合到計算元件。電源845(或者ー個或多個電源)向系統(tǒng)提供電力。電源包括例如AC/DC轉(zhuǎn)換器和電池。流體和試劑輸送系統(tǒng)850向流體接ロ 810提供試劑。流體輸送系統(tǒng)850包括將流體接ロ 810連接到保存試劑的貯液器的管道。通過計算機軟件使試劑輸送自動化。試劑輸送使用諸如泵、噴射器、推送流體的加壓氣體或者拉引流體的真空之類的流體輸送系統(tǒng)以機械方式來實現(xiàn)。另外，流體輸送系統(tǒng)可選地包括用于從感測芯片表面去除試劑的真空源?？蛇x地，系統(tǒng)還包括:除氣系統(tǒng)，從流體去除氣體并且防止氣泡形成；混合器，用于試劑混合；以及試劑的微冷卻器，保持試劑完整性。在操作中，為了執(zhí)行DNA測序反應,例如摻入圖7所述的那些反應將要求對姆次測序運行將多種溶液輸送到感測芯片表面。例如，需要各包括用于核酸合成和解構(gòu)的四個核苷之ー的単獨溶液以及包括其中包含DNA聚合酶和核酸外切酶的酶溶液的溶液，以及包含抗核酸外切酶的改性核苷的第二組貯液器。在一些實施例中，傳感器提供有在傳感器所探測的區(qū)域之上或附近固定的用于感測的試劑。在其它實施例中，傳感器所探測的區(qū)域采用待分析分子或者專門結(jié)合待檢測和/或分析分子的分子來原地功能化。固定DNA或其它分子到傳感器所探測的區(qū)域之上或附近包括清潔固定表面、引入鏈接化學品以及將待分析DNA附連到表面上的要素。沖洗流體在引入新溶液之前從感測區(qū)去除不需要的試劑和/或產(chǎn)物?？蛇x地，諸如油之類的特殊流體用于封裝整個部件。有利地，本發(fā)明的方面嵌入便攜生物感測裝置中。電子流體接ロ還用于測試晶圓。為了測試晶圓，多個電子流體接ロ用于測試晶圓中包含的傳感器芯片的全部或部分，或者光柵用于將接ロ在晶圓面上移動，以便測試晶圓中的各芯片。備選地，在晶圓表面之上移動多個電子和流體接ロ，以便測試傳感器芯片。雖然提供了電子和流體接ロ的示范使用，但是本發(fā)明的電子和流體接ロ的使用并不局限于特定類型的電子感測。相關(guān)領(lǐng)域的技術(shù)人員理解，修改和變更在整個公開中是可能的，并且示出和描述各種組件的組合和置換。本說明書中提到“一個實施例”或“實施例”表示結(jié)合該實施例所述的具體特征、結(jié)構(gòu)、材料或特性包含在本發(fā)明的至少ー個實施例中，而不一定表示它們存在于每ー個實施例中。此外，具體特征、結(jié)構(gòu)、材料或特性可通過任何適當方式結(jié)合在ー個或多個實施例中?？砂鞣N附加結(jié)構(gòu)，和/或在其它實施例中可省略所述特征。
權(quán)利要求
1.一種裝置，包括: 具有端部的殼體，所述端部具有能夠形成電子傳感器芯片的表面與所述殼體端部之間的流體密封的密封件，以及 柱塞，安裝在所述殼體內(nèi)部，并且具有位于所述柱塞內(nèi)部的一個或多個管，其中當所述柱塞位于所述殼體內(nèi)部并且所述殼體與傳感器芯片關(guān)聯(lián)時，所述管能夠?qū)⒘黧w從所述殼體外部輸送到所述電子芯片表面； 其中當所述殼體與所述電子傳感器芯片關(guān)聯(lián)并且在所述電子傳感器芯片表面與所述殼體端部之間形成流體密封時，在所述電子傳感器芯片表面附近形成能夠保持流體的室。
2.按權(quán)利要求1所述的裝置，還包括鎖緊件，所述鎖緊件附連到包括與襯底附連的傳感器芯片的芯片襯底能夠與其附連的所述殼體。
3.按權(quán)利要求1所述的裝置，還包括具有所述殼體端部能夠安裝到其中的孔的裝置襯底，以及將所述殼體保持到所述裝置襯底的鎖緊件。
4.按權(quán)利要求3所述的裝置，其中，包括附連到襯底的電子傳感器芯片的芯片襯底能夠附連到所述裝置襯底。
5.按權(quán)利要求1所述的裝置，其中，所述柱塞可移動地附連在所述殼體內(nèi)部。
6.按權(quán)利要求1所述的裝 置，其中，所述柱塞部件和所述殼體是一個單元。
7.按權(quán)利要求1所述的裝置，其中，所述柱塞包括2至25個管。
8.按權(quán)利要求1所述的裝置，其中，所述殼體還包括孔，通過所述孔能夠在當所述殼體與所述電子傳感器芯片關(guān)聯(lián)時在所述電子傳感器芯片表面附近形成的所述室中保持壓力。
9.按權(quán)利要求1所述的裝置，還包括電子傳感器芯片，其中所述密封件定位在所述電子傳感器芯片表面與所述殼體端部之間，使得在所述電子傳感器芯片表面與所述殼體端部之間形成流體密封。
10.按權(quán)利要求9所述的裝置，其中，所述電子傳感器芯片包括傳感器陣列，并且所述傳感器從由場效應晶體管、擴展柵場效應晶體管、電極和光子檢測器所組成的組中選取。
11.按權(quán)利要求1所述的裝置，其中，所述柱塞還包括電極，所述電極定位成使得能夠與位于當所述殼體與所述傳感器芯片關(guān)聯(lián)時在所述電子傳感器芯片表面附近形成的所述室中的流體進行接觸。
12.按權(quán)利要求1所述的裝置，其中，所述柱塞還包括光纖，所述光纖能夠?qū)⒐廨斔偷疆斔鰵んw與所述傳感器芯片關(guān)聯(lián)時在所述電子傳感器芯片表面附近形成的所述室。
13.按權(quán)利要求1所述的裝置，還包括能夠?qū)⒘黧w輸送到所述柱塞部件的管的流體輸送系統(tǒng)，能夠驅(qū)動所述傳感器芯片并且收集來自所述傳感器芯片的數(shù)據(jù)的電子器件，能夠與所述電子器件進行接口以驅(qū)動所述傳感器芯片并且收集和分析來自所述傳感器芯片的數(shù)據(jù)、還能夠指導所述流體輸送系統(tǒng)的操作的計算機，以及能夠存儲來自所述傳感器芯片的數(shù)據(jù)的存儲器。
14.按權(quán)利要求14所述的裝置，還包括能夠從所述柱塞部件的一個或多個管去除流體的減壓源。
15.一種裝置,包括: 具有端部的殼體，所述端部能夠附連到與所述電子傳感器芯片表面關(guān)聯(lián)的密封件上，使得在所述電子傳感器芯片表面與所述殼體的端部之間形成流體密封，以及 柱塞，安裝在所述殼體內(nèi)部，并且具有位于所述柱塞內(nèi)部的一個或多個管，其中當所述柱塞位于所述殼體內(nèi)部并且所述殼體與傳感器芯片關(guān)聯(lián)時，所述管能夠?qū)⒘黧w從所述殼體外部輸送到所述電子芯片表面， 其中當所述殼體與所述電子傳感器芯片關(guān)聯(lián)并且在所述電子傳感器芯片表面與所述殼體端部之間形成流體密封時，在所述電子傳感器芯片表面附近形成能夠保持流體的室。
16.按權(quán)利要求15所述的裝置，還包括鎖緊件，附連到所述殼體，并且包括傳感器芯片的芯片襯底能夠與其附連。
17.按權(quán)利要求15所述的裝置，還包括具有所述殼體端部能夠安裝到其中的孔的裝置襯底，以及將所述殼體保持到所述裝置襯底的鎖緊件。
18.按權(quán)利要求17所述的裝置，其中，包括電子傳感器芯片的芯片襯底能夠附連到所述裝置襯底。
19.按權(quán)利要求15所述的裝置，其中，所述柱塞可移動地附連在所述殼體內(nèi)部。
20.按權(quán)利要求15所述的裝置，其中，所述柱塞部件和所述殼體是一個單元。
21.按權(quán)利要求15所述的裝置，其中，所述柱塞包括2至25個管。
22.按權(quán)利要求15所述的裝置，還包括電子傳感器芯片和密封件，其中所述密封件定位在所述電子傳感器芯片表面與所述殼體端部之間，使得在所述電子傳感器芯片表面與所述殼體端部之間形成流體密封。
23.按權(quán)利要求23所述的裝置，其中，所述電子傳感器芯片包括傳感器陣列，并且所述傳感器從由場效應晶體管、 擴展柵場效應晶體管、電極和光子檢測器所組成的組中選取。
24.按權(quán)利要求15所述的裝置，其中，所述柱塞還包括電極，所述電極定位成使得與當所述殼體與所述傳感器芯片關(guān)聯(lián)時在所述電子傳感器芯片之上形成的所述室中保持的流體進行接觸。
25.按權(quán)利要求15所述的裝置，還包括能夠?qū)⒘黧w輸送到所述柱塞部件的管的流體輸送系統(tǒng)，能夠驅(qū)動所述電子傳感器芯片并且收集來自所述電子傳感器芯片的數(shù)據(jù)的電子器件，能夠與所述電子器件進行接口以驅(qū)動所述傳感器芯片并且收集和分析來自所述電子傳感器芯片的數(shù)據(jù)、且還能夠指導所述流體輸送系統(tǒng)的操作的計算機，以及能夠存儲來自所述傳感器芯片的數(shù)據(jù)的存儲器。
26.按權(quán)利要求15所述的裝置，還包括能夠從所述柱塞部件的一個或多個管去除流體的減壓源。
27.按權(quán)利要求15所述的裝置，其中，所述殼體還包括孔，通過所述孔能夠在當所述殼體與所述電子傳感器芯片關(guān)聯(lián)時在所述電子傳感器芯片表面附近形成的所述室中保持壓力。
全文摘要
提供一種與電子感測芯片配合使用的電子流體接口。該電子流體接口向傳感器芯片表面提供流體試劑。電子感測芯片通常包含能夠并行地收集數(shù)據(jù)的電子傳感器陣列。電子流體接口例如用作驅(qū)動芯片并且收集、存儲、分析和顯示來自芯片的數(shù)據(jù)的系統(tǒng)的一部分以及用作用于在制造之后測試芯片的系統(tǒng)的一部分。電子流體接口可用于例如核測序應用。
文檔編號G01N27/00GK103097881SQ201180043461
公開日2013年5月8日 申請日期2011年8月29日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月9日
發(fā)明者O.H.埃利博爾, J.S.丹尼爾斯, S.L.史密斯 申請人:英特爾公司