專利名稱：利用短暫測(cè)量分析腦模式的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明大體而言涉及神經(jīng)生理分析(neurophysiologic analysis)，更具體 而言，涉及但不限于使用時(shí)間序列表示形式分析腦模式。
背景技術(shù)：
像身體的任何其它器官一樣，腦的功能也需要進(jìn)行評(píng)估，以評(píng)價(jià)其健康及疾病 狀態(tài)。然而，不同于身體的任何其它器官，目前還不存在較佳的腦功能測(cè)試。典型 的行為檢查包括標(biāo)準(zhǔn)神經(jīng)學(xué)檢查、精神病面談或神經(jīng)心理測(cè)試。腦電圖
(electroencephalogram; EEG)幾乎不能提供任何信息，除非存在癲癇大發(fā)作或腦 功能存在嚴(yán)重紊亂，如處于昏迷狀態(tài)。用于評(píng)估腦結(jié)構(gòu)(例如磁共振成像(magnetic resonance imaging; MRI))、化學(xué)性質(zhì)(例如磁共振波譜學(xué)(magnetic resonance spectroscopy; MRS))、基于氟脫氧葡萄糖的正電子放射層掃描術(shù)
(fluoro-deoxy-glucose based positron emission tomography (PET))、或藥理學(xué)(基 于配位體的PET)的方法不會(huì)也不能取代腦功能的評(píng)估。最后，"功能性"MRI(fMRI) 及基于O15的PET與在特定任務(wù)中被激活的腦區(qū)域相關(guān)，但并不與腦功能本身相 關(guān)。
神經(jīng)病，包括例如認(rèn)知能力障礙(cognitive impairment)，是不斷加重的重大 問(wèn)題。例如，在被稱為阿爾茨海默癥(Alzheimer's Disease; AD)的認(rèn)知能力障礙 的情況下，有效的介入取決于早期識(shí)別。遺忘癥形式的輕度認(rèn)知能力障礙(mild cognitive impairment; MCI)是老年人中的失智前期綜合征，常常會(huì)演變成阿爾茨 海默癥。盡管阿爾茨海默癥與輕度認(rèn)知能力障礙的臨床特征通常很確切，然而確實(shí) 會(huì)發(fā)生誤診，從而使研究及治療努力變得復(fù)雜。
人們希望具有用于阿爾茨海默癥、認(rèn)知能力障礙或其他神經(jīng)疾病的客觀性測(cè) 試，但迄今所提出的各種方法均具有顯著的缺點(diǎn)，從而限制了其用作靈敏、可靠的 診斷或評(píng)價(jià)工具的潛力。
17例如，第6,463,321號(hào)美國(guó)專利所例示的一種類型的方法是在誘發(fā)反應(yīng)電位 (evoked response potential; ERP)試驗(yàn)中利用腦電圖(EEG)測(cè)量。匯總從EEG 傳感器收集的數(shù)據(jù)，并產(chǎn)生代表對(duì)ERP試驗(yàn)的總體受試者反應(yīng)的單個(gè)向量。然后， 將該向量與已知健康的受試者以及被診斷出具有神經(jīng)疾病(例如阿爾茨海默癥、抑 郁癥或精神分裂癥)的受試者的向量進(jìn)行比較?；贓RP的測(cè)量的一個(gè)缺點(diǎn)是對(duì) 剌激的誘發(fā)反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致某些腦區(qū)域變得非?；钴S、而其它腦區(qū)域則保持相對(duì)不活 躍。因此，所匯總的EEG測(cè)量主要代表被激活的腦區(qū)域。利用此種方法，無(wú)法得 到將不太活躍區(qū)域的活動(dòng)也考慮在內(nèi)的代表總體腦活動(dòng)的測(cè)量。在使用傳統(tǒng)EEG 測(cè)量?jī)x器時(shí)，該問(wèn)題更為嚴(yán)重，因?yàn)閭鹘y(tǒng)EEG測(cè)量?jī)x器主要檢測(cè)腦的外表面附近 的電性活動(dòng)，在更深的腦區(qū)域中的靈敏度則顯著降低。
第7,177,675號(hào)美國(guó)專利公開一種通過(guò)與對(duì)各種療法具有積極反應(yīng)的有癥狀個(gè) 體的數(shù)據(jù)庫(kù)相比較來(lái)為所診斷的患者選擇療法的方法。將例如由EEG/QEEG/MEG 所獲得的定量神經(jīng)生理信息與參考個(gè)體的數(shù)據(jù)庫(kù)記錄相比較，以預(yù)測(cè)對(duì)于具有類似 EEG/QEEG/MEG活動(dòng)的某個(gè)人，哪種治療過(guò)程最有效。然而，所公開的測(cè)量及數(shù) 據(jù)分析方法主要涉及波譜分析，并不能夠從所收集的所有測(cè)量中識(shí)別出某些疾病或 狀態(tài)的微妙的特有跡象。而是，EEG/QEEG/MEG數(shù)據(jù)整體上是根據(jù)治療結(jié)果進(jìn)行 分類。
在Leuthold等人所著的"Time Series Analysis of Magnetoencephalographic Data" (Exp. Brain Res. ， 2005年)中，作者描述了下列實(shí)驗(yàn)在受試者執(zhí)行各種動(dòng)作任 務(wù)并經(jīng)受各種視覺刺激(包括在眼睛注視任務(wù)中看變化的圖像)時(shí)，采集MEG數(shù) 據(jù)。使用時(shí)域ARIMA Box-Jenkins建模方式分析在-25至lJ+25 ms的短期相互作用內(nèi) 的MEG數(shù)據(jù)。對(duì)所述數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)白化，并利用交互相關(guān)函數(shù)(cross correlation function; CCF)、自相關(guān)函數(shù)(autocorrelation function; ACF)及部分自相關(guān)函數(shù) (partial autocorrelation fimction; PACF)分析從MEG獲得的數(shù)據(jù)序列之間的成對(duì) 相互作用。密切監(jiān)測(cè)手的運(yùn)動(dòng)及眼的運(yùn)動(dòng)，并利用這些運(yùn)動(dòng)來(lái)使MEG輸出與正發(fā) 生的受試者活動(dòng)相關(guān)。取樣周期略高于lkHz。
該著作評(píng)估各對(duì)傳感器中時(shí)間序列之間的相互作用。在受試者執(zhí)行這些任務(wù)期 間，觀察正/負(fù)交互相關(guān)模式中有無(wú)所選的各對(duì)傳感器輸出。盡管該著作形成了對(duì) 用于取得MEG讀數(shù)的測(cè)量技術(shù)的某些有趣的洞察(例如，有利地利用1 kHz取樣，
18并對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理以將其預(yù)白化)，然而該著作僅利用單獨(dú)傳感器信號(hào)的相互作 用，而未將必須研究大量傳感器分組的整個(gè)腦模型考慮在內(nèi)。實(shí)際上，由于根據(jù)下
文公開內(nèi)容將顯而易見的原因，Leuthold等人的公開內(nèi)容不能夠分析腦活動(dòng)以表征
受試者的腦狀態(tài)或診斷腦狀態(tài)。
有鑒于此及已知技術(shù)的其它缺點(diǎn)，需要一種用于自動(dòng)地分析腦活動(dòng)的實(shí)際解決 方案，該解決方案應(yīng)能夠可靠地檢測(cè)及識(shí)別各種不同受試者的所關(guān)心腦狀態(tài)所特有 的明顯神經(jīng)模式。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個(gè)方面涉及對(duì)受試者(例如所探討或研究的人類受試者或神經(jīng)病 患者)的神經(jīng)生理活動(dòng)進(jìn)行分析及分類。接收受試者數(shù)據(jù)集合作為輸入，該受試者數(shù)據(jù)集合代表由許多空間分布的傳感器所獲得的神經(jīng)生理活動(dòng)的時(shí)間序列，所述傳 感器被布置用以在眼睛睜開的空閑狀態(tài)期間探測(cè)受試者的神經(jīng)信令。所述受試者數(shù) 據(jù)可通過(guò)腦磁圖測(cè)量或某種其它能夠提供時(shí)間序列信息及足夠的測(cè)量靈敏度的適 當(dāng)測(cè)量而獲得。
將根據(jù)不同腦狀態(tài)進(jìn)行分類的各種模板存儲(chǔ)在數(shù)據(jù)存儲(chǔ)器中，例如存儲(chǔ)在數(shù) 據(jù)庫(kù)中。所述模板中的每一者均代表從已知呈現(xiàn)既定腦狀態(tài)的至少一個(gè)其他受試者 測(cè)量的各神經(jīng)群體中在統(tǒng)計(jì)上獨(dú)立的短暫測(cè)量的所選子集。所述在統(tǒng)計(jì)上獨(dú)立的短 暫測(cè)量可包括所述受試者數(shù)據(jù)集合內(nèi)不同時(shí)間序列分組之間的部分交互相關(guān)集合， 所述部分交互相關(guān)集合代表所述受試者的腦中各神經(jīng)群體之間大體同步的相互作 用。
處理所述受試者數(shù)據(jù)集合，以獲得代表所述受試者的各神經(jīng)群體中的短暫測(cè) 量的動(dòng)態(tài)模型。所述動(dòng)態(tài)模型之所以是動(dòng)態(tài)的，是因?yàn)槠湟詴r(shí)間的函數(shù)形式表示短 暫測(cè)量。在一個(gè)實(shí)例性實(shí)施例中，所述動(dòng)態(tài)模型包括取自所述受試者數(shù)據(jù)的成對(duì)時(shí) 間序列的部分交互相關(guān)。所述動(dòng)態(tài)模型可包括所有各對(duì)時(shí)間序列中的所有對(duì)或者某
一子集。
將所述動(dòng)態(tài)模型的至少一部分與所述多個(gè)模板相比較，以在所述動(dòng)態(tài)模型與 所述多個(gè)模板中的至少一者相對(duì)應(yīng)時(shí)，產(chǎn)生所述受試者的神經(jīng)生理活動(dòng)的分類。
在本發(fā)明的另一方面中，由包括數(shù)據(jù)輸入端及處理器的系統(tǒng)分析受試者的神經(jīng)生理活動(dòng)。所述數(shù)據(jù)輸入端可包括通信接口，例如計(jì)算機(jī)網(wǎng)絡(luò)接口。所述數(shù)據(jù)輸
入端接收受試者數(shù)據(jù)集合，所述受試者數(shù)據(jù)集合代表由許多空間分布的傳感器中的 每一者所收集的神經(jīng)生理活動(dòng)的時(shí)間序列，所述傳感器被布置用以探測(cè)患者的神經(jīng)
信令。所述處理器以通信方式耦合至所述數(shù)據(jù)輸入端并被編程用以處理所述受試 者數(shù)據(jù)集合，以獲得動(dòng)態(tài)腦模型，所述動(dòng)態(tài)腦模型代表所述受試者的腦的各神經(jīng)群 體中在統(tǒng)計(jì)上獨(dú)立的短暫測(cè)量。然后，所述系統(tǒng)可分析所述動(dòng)態(tài)腦模型，以估計(jì)所 述受試者的神經(jīng)生理狀態(tài)。
本發(fā)明的另一方面涉及一種用于分析第一受試者的神經(jīng)生理活動(dòng)的系統(tǒng)。所 述系統(tǒng)包括數(shù)據(jù)輸入端，用于接收對(duì)應(yīng)于眼睛睜開的空閑狀態(tài)(例如眼睛注視任 務(wù))的多個(gè)腦活動(dòng)數(shù)據(jù)集合，其中每一集合代表由許多空間分布的傳感器所收集的 神經(jīng)生理活動(dòng)的時(shí)間序列，所述傳感器被布置用以探測(cè)對(duì)應(yīng)受試者的神經(jīng)信令；以 及處理器，以通信方式耦合至所述數(shù)據(jù)輸入端。
所述處理器被編程用以處理每一腦活動(dòng)數(shù)據(jù)集合，以產(chǎn)生對(duì)應(yīng)的神經(jīng)活動(dòng) 動(dòng)態(tài)模型，所述神經(jīng)活動(dòng)動(dòng)態(tài)模型代表所述第一受試者的各神經(jīng)群體之間與時(shí)間相 關(guān)的耦合，包括處理所述腦活動(dòng)數(shù)據(jù)，以產(chǎn)生預(yù)白化時(shí)間序列，所述預(yù)白化時(shí)間 序列具有平均值、方差、及自相關(guān)的平穩(wěn)性特征；計(jì)算所述預(yù)白化時(shí)間序列的成對(duì)
的部分交互相關(guān)，以產(chǎn)生所述許多傳感器中各對(duì)傳感器之間的信令的強(qiáng)度及符號(hào)的 估計(jì)值，所述估計(jì)值代表神經(jīng)群體的成對(duì)相互作用；對(duì)所述部分交互相關(guān)執(zhí)行分類， 以產(chǎn)生所述腦活動(dòng)數(shù)據(jù)與經(jīng)證實(shí)參考數(shù)據(jù)的相關(guān)性的測(cè)量，所述經(jīng)證實(shí)參考數(shù)據(jù)對(duì) 應(yīng)于多種不同神經(jīng)生理狀態(tài)。
本發(fā)明的實(shí)施例包括用于臨床環(huán)境中的診斷工具、或者用于在研究環(huán)境中評(píng) 價(jià)受試者的工具。更一般地，本發(fā)明的各方面提供用于利用數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)來(lái)自動(dòng)獲 得對(duì)結(jié)構(gòu)性或神經(jīng)化學(xué)性腦病變的神經(jīng)生理評(píng)估的工具。根據(jù)本發(fā)明不同方面的系 統(tǒng)及方法適用于監(jiān)測(cè)受試者的潛在變化的神經(jīng)生理狀態(tài)，例如疾病的進(jìn)展。另外， 本發(fā)明的其它方面提供用于監(jiān)測(cè)患者的療效的解決方案。
此外，本發(fā)明的各個(gè)方面適用于從不同的一組已知或未知狀態(tài)中提供對(duì)受試 者腦狀態(tài)的自動(dòng)神經(jīng)生理分類。例如，本發(fā)明的實(shí)施例可用于從下列狀態(tài)的一種或 多種中提供準(zhǔn)確的鑒別分類正常狀態(tài)、阿爾茨海默癥、失智前期綜合癥、輕度認(rèn) 知能力障礙、精神分裂、干燥綜合癥、酒精中毒、酒精損傷、胎兒酒精綜合癥、多
20發(fā)性硬化癥、帕金森癥、雙極性情感疾病、創(chuàng)傷性腦損傷、抑郁癥、自身免疫功能 疾病、神經(jīng)退化性疾病、疼痛、影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病、或其任意組合。
較佳地，本發(fā)明的實(shí)施例可從可能只持續(xù)幾分鐘或更短的單次試驗(yàn)或測(cè)量期 (measurement session)獲得腦表征、診斷及其它結(jié)果。此使用于收集受試者數(shù) 據(jù)的測(cè)量設(shè)備的使用具有相對(duì)低的成本及相對(duì)高的生產(chǎn)量。對(duì)于受試者而言，較短 且無(wú)侵害性的數(shù)據(jù)收集期(例如使用MEG儀器)的舒適性顯然優(yōu)于必須多次去診所 或者必須承受漫長(zhǎng)的測(cè)試的情形。通過(guò)提供對(duì)多種腦狀態(tài)的定量的、在統(tǒng)計(jì)上相關(guān) 的測(cè)量，本發(fā)明的實(shí)施例可克服根據(jù)觀察及其它臨床數(shù)據(jù)、使用當(dāng)前的間接診斷技 術(shù)對(duì)現(xiàn)在常見的腦疾病進(jìn)行定性的主觀評(píng)價(jià)的缺點(diǎn)。本發(fā)明各方面所提供的另一有 益效果是能夠接受未經(jīng)預(yù)先處理的數(shù)據(jù)作為輸入。因此，可利用標(biāo)準(zhǔn)測(cè)量?jī)x器輸出， 而無(wú)需進(jìn)行專門的設(shè)備升級(jí)，并且可針對(duì)各種狀態(tài)對(duì)受試者進(jìn)行全面評(píng)價(jià)，而無(wú)需 進(jìn)行任何先驗(yàn)性的預(yù)測(cè)或?yàn)檎邕x某些猜測(cè)的或推測(cè)的狀態(tài)而作準(zhǔn)備。
本發(fā)明還提供各種其它優(yōu)點(diǎn)，通過(guò)下文所公開的內(nèi)容，這些優(yōu)點(diǎn)將變得顯而 易見。


附圖未必是按比例繪制，在這些附圖中，相同的編號(hào)描述實(shí)質(zhì)相同的元件。具 有不同字母后綴的相同編號(hào)表示實(shí)質(zhì)相同的元件的不同實(shí)例。附圖是以舉例而非限
制方式大體圖解說(shuō)明本文所論述的各種實(shí)施例。 圖1圖解說(shuō)明實(shí)例性MEG儀器；
圖2A及2B以視覺表示形式圖解說(shuō)明受試者的同步動(dòng)態(tài)網(wǎng)絡(luò)； 圖3圖解說(shuō)明利用典型判別函數(shù)(canonical discriminant function)形成的實(shí)例 性分類圖4A-4C圖解說(shuō)明三個(gè)單獨(dú)傳感器的空間模式；
圖5A-5C圖解說(shuō)明三個(gè)其它傳感器的空間模式；
圖6-9B圖解說(shuō)明大規(guī)?；ミB的網(wǎng)絡(luò)的不同實(shí)例；
圖10圖解說(shuō)明利用典型判別函數(shù)形成的另一實(shí)例性分類圖ll圖解說(shuō)明本發(fā)明標(biāo)的物的由網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建的實(shí)例；
圖12A及12B圖解說(shuō)明根據(jù)本發(fā)明的不同方面，與分析受試者的實(shí)例相對(duì)應(yīng)的方法；
圖13圖解說(shuō)明根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面， 一種用于分析受試者的過(guò)程的概略以及
圖14為根據(jù)本發(fā)明一個(gè)方面的信息流圖，圖解說(shuō)明系統(tǒng)中的信息交換。 盡管本發(fā)明可修改成各種修飾及替代形式，然而附圖中以舉例方式顯示并在下 文中詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明的具體細(xì)節(jié)。然而，應(yīng)理解，本發(fā)明并非要限制為本文所述的 具體實(shí)施例。相反，本發(fā)明是涵蓋仍屬于由隨附權(quán)利要求書及其等效范圍所界定的 本發(fā)明精神及范圍內(nèi)的所有修改形式、等效形式及替代形式。
主要元件標(biāo)記說(shuō)明
1P:左前額葉2P:左后額葉
3P:左側(cè)一額葉一顳4P:左頭頂骨
5P:左頭頂骨一枕骨6P:右枕骨
7P:右頭頂骨一顳8P:右顳
1N:左前額葉腦皮層2N:左后額葉
3N:左側(cè)一額葉一顳4N:左頭頂骨
5N:枕骨6N:右頭頂骨
7N:右額葉
1000:系統(tǒng)1100:中央服務(wù)器
1105:數(shù)據(jù)庫(kù)1110:服務(wù)器
1120:終端機(jī)1200:通信網(wǎng)絡(luò)
1310:客戶機(jī)站臺(tái)1312:本地處理器
1314:傳感器1320:客戶機(jī)站臺(tái)
1330:客戶機(jī)站臺(tái)3000:信息流
3010:診所3012:受試者測(cè)量?jī)x器
3014:醫(yī)生或?qū)嶒?yàn)室技術(shù)員3016:網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)
3018:儀器輸出3020:患者檔案
3022:診斷模型3024:比較的結(jié)果
3026:報(bào)告3028:問(wèn)巻3030:數(shù)據(jù)存儲(chǔ)器 3032:反饋/跟蹤
具體實(shí)施例方式
以下詳細(xì)說(shuō)明包含對(duì)附圖的引用，這些附圖構(gòu)成本詳細(xì)說(shuō)明的一部分。附圖以 圖解說(shuō)明方式顯示可用以實(shí)踐本發(fā)明標(biāo)的物的具體實(shí)施例。這些實(shí)施例在本文中也 稱為"實(shí)例"，下文足夠詳細(xì)地闡述這些實(shí)施例，以使所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠?qū)嵺` 本發(fā)明的標(biāo)的物?？蓪⒏鲗?shí)施例相互組合，可利用其它實(shí)施例，或者可作出結(jié)構(gòu)、 邏輯或電性方面的改動(dòng)，此并不背離本發(fā)明標(biāo)的物的范圍。因此，下文詳細(xì)說(shuō)明不 應(yīng)視為具有限制意義，且本發(fā)明標(biāo)的物的范圍是由隨附權(quán)利要求書及其等效范圍加
以界定。
在本文件中，如在專利文件中所常見的一樣，使用措詞"一 (a或an)"來(lái)包括 一個(gè)或多于一個(gè)。在本文件中，措詞"或"用于表示具有不排他性，除非另外指明。 此外，在本文件中所引用的所有出版物、專利或?qū)＠募娜績(jī)?nèi)容以引用方式并 入本文中，仿佛其是分別以引用方式并入的一般。倘若本文件與以引用方式如此并 入的文件之間的應(yīng)用不一致，則應(yīng)將所并入?yún)⒖嘉募械膽?yīng)用視為對(duì)本文件的補(bǔ) 充；對(duì)于不可調(diào)和的不一致性，應(yīng)以本文件中的應(yīng)用為主。
腦磁圖(magnetoencephalography)的應(yīng)用
生物磁性是指對(duì)體內(nèi)來(lái)源的磁場(chǎng)的測(cè)量。這些磁場(chǎng)是由與生物活動(dòng)相關(guān)聯(lián)的磁 性材料或離子電流產(chǎn)生。生理記錄的一個(gè)實(shí)例包括人的心臟和作為探測(cè)器的感應(yīng)線 圈或其它儀器。生物磁性的其它實(shí)例包括通過(guò)跟蹤磁性粒子的運(yùn)動(dòng)進(jìn)行消化系統(tǒng)的 研究、以及測(cè)量金屬工人肺中的磁性污染物。某些應(yīng)用涉及到測(cè)量人腦的活動(dòng)。磁 場(chǎng)探測(cè)器的實(shí)例包括被稱為超導(dǎo)量子干涉裝置(Superconducting Quantum Interference Device; SQUID)的超導(dǎo)裝置。SQUID與其相關(guān)聯(lián)的反饋電子裝置一 起被視為黑盒子(blackbox)，用于提供與施加到其探測(cè)線圈的磁通量成正比的輸 出電壓。磁信號(hào)一般不會(huì)因通過(guò)軟組織及骨骼而受到影響，而電信號(hào)則由軟組織傳 導(dǎo)并被骨骼隔離。
在一個(gè)實(shí)例中，探測(cè)器包括被配置用于進(jìn)行"整個(gè)頭部"分析的頭盔式設(shè)計(jì)，并 可包括多于100個(gè)SQUID通道。在一個(gè)實(shí)例中，使用248個(gè)通道，然而根據(jù)不同 的實(shí)施例，也涵蓋更多或更少的通道。當(dāng)一神經(jīng)元群組(例如10,000個(gè)或更多)
23被一起激活時(shí)，這些線圈可探測(cè)到靜電流所產(chǎn)生的磁場(chǎng)。利用這些測(cè)量值以及關(guān)于 神經(jīng)活動(dòng)分布的假定，可計(jì)算出活動(dòng)的位置。在一個(gè)實(shí)例中，腦磁圖目前在臨床上 主要用于手術(shù)前的測(cè)圖。
腦磁圖是一種功能性成像工具，并可使用來(lái)自MRI或CT的解剖學(xué)覆蓋圖，
以使腦皮層表面上的所測(cè)活動(dòng)的位置直觀化。對(duì)于不超過(guò)3公分深的來(lái)源，腦磁圖
具有處于毫秒范圍的短暫分辨率和幾毫米的空間準(zhǔn)確度。目前存在兩種類型的
MEG探測(cè)線圈用于腦記錄磁場(chǎng)計(jì)與軸向梯度計(jì)。磁場(chǎng)計(jì)用于記錄已知空間位置
在任意時(shí)刻的磁場(chǎng)的瞬時(shí)強(qiáng)度。梯度計(jì)則用于在已知時(shí)刻測(cè)量局部磁場(chǎng)的磁通梯度
或空間導(dǎo)數(shù)。梯度計(jì)往往對(duì)較深的丘腦源更為敏感；而磁場(chǎng)計(jì)則主要測(cè)量腦皮層源。 對(duì)MEG信號(hào)的傳統(tǒng)分析一直集中于磁場(chǎng)源的定位(以在腦中識(shí)別及確定單個(gè) 或多個(gè)虛擬雙極的位置，所述虛擬雙極用于解釋在實(shí)際記錄中觀測(cè)到的方差的較佳 百分比)。對(duì)MEG信號(hào)的其它分析則涉及到分布式來(lái)源的建模，以導(dǎo)出所關(guān)心的 特定腦區(qū)域中的電流密度的估計(jì)值。圖l顯示傳統(tǒng)的腦磁圖(MEG)儀器。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例，在老年的正常受試者、MCI受試者及AD受試者 中，在45秒的視覺注視任務(wù)期間，使用MEG研究由248個(gè)軸向梯度計(jì)所記錄的 來(lái)自人的腦皮層的預(yù)白化信號(hào)之間的動(dòng)態(tài)短期相互作用(-25到+25毫秒)。如對(duì) 于正相關(guān)所注意到的，已發(fā)現(xiàn)，與年齡的負(fù)相關(guān)的強(qiáng)度明顯增大，此在MCI以及 AD中非常突出。此外，MCI且尤其是AD，與在正常受試者中所見不到的新的負(fù) 相關(guān)相關(guān)聯(lián)。負(fù)相關(guān)通常意味著通過(guò)連接各神經(jīng)元池(neuronal pool)的中間神經(jīng) 元的反饋。在本研究中，在腦的相隔很廣的不同區(qū)域中以數(shù)毫秒的間隔觀察到負(fù)相 關(guān)，且這些相關(guān)隨年齡增強(qiáng)并在MCI及AD中擴(kuò)大。所述短暫的間隔是與中間神 經(jīng)元的激活不相容的，并且也不可能同時(shí)出現(xiàn)對(duì)同一刺激的相反反應(yīng)?？雌饋?lái)，這 些負(fù)相關(guān)是神經(jīng)系統(tǒng)的本底同步性的正常的一部分，且其增大反映了神經(jīng)同步性的 增強(qiáng)，代價(jià)是進(jìn)行神經(jīng)處理所需的活力或自由度失去同步。 實(shí)例l
腦磁圖(MEG)可用于老年受試者以及具有MCI和AD的受試者。 在一個(gè)實(shí)例中，使用注視任務(wù)及MEG來(lái)評(píng)估三個(gè)群組的腦的動(dòng)態(tài)狀態(tài)或動(dòng)態(tài) 功能老年受試者(77.1士1.5歲，平均士SEM，N二ll)，正常受試者(N二4， 76.5±2.1 歲)，具有MCI的受試者(N=4， 75.7士3.7歲)以及具有AD的受試者(N=3，79.7±0.3歲)。在受試者注視某個(gè)點(diǎn)達(dá)45秒的同時(shí)，從248個(gè)軸向梯度計(jì)(Magnets 3600WH, 4-DNeuroimaging)收集數(shù)據(jù)，并預(yù)處理這些數(shù)據(jù)以移除心臟假象電波 或眨眼假象電波。
在通過(guò)擬合自回歸積分移動(dòng)平均(AutoRegressive Integrative Moving Average; ARIMA)模型并取留數(shù)而將時(shí)間序列預(yù)白化之后，計(jì)算所有成對(duì)的零滯后部分交 互相關(guān)，從而以1毫秒的短暫分辨率提供神經(jīng)群體之間直接同步耦合的強(qiáng)度及符號(hào) (正、負(fù))的估計(jì)值。
執(zhí)行以下協(xié)方差分析:其中正的部分相關(guān)是因變量，群組及傳感器是固定因數(shù)， 而年齡及傳感器之間的距離是協(xié)變量。顯示出群組具有在統(tǒng)計(jì)上非常明顯的影響
(p〈10"F測(cè)試)。使用邦佛倫尼校正(Bonferroni correction)進(jìn)行成對(duì)比較后顯 示，正常群組與MCI群組相互之間不存在明顯差別(p=0.23)，但AD群組具有 明顯低于正常群組(p<10—7)或MCI群組(p〈10'11)的平均部分相關(guān)。AD群組的 同步正神經(jīng)相互作用表現(xiàn)出降低的強(qiáng)度。
在一個(gè)實(shí)例中，執(zhí)行以下協(xié)方差分析其中負(fù)的部分相關(guān)是因變量，群組及傳 感器是固定因數(shù)，而年齡及傳感器之間的距離是協(xié)變量。顯示出群組具有在統(tǒng)計(jì)上 非常明顯的影響(p〈l(T6， F測(cè)試)。使用邦佛倫尼校正(Bonferroni correction) 進(jìn)行成對(duì)比較后顯示，正常群組與MCI群組相互之間不存在明顯差別(p=0.23)， 但AD群組具有明顯低于正常群組(p<l(T4)或MCI群組(p<10—6)的負(fù)平均部分 相關(guān)。所述變化與正相互作用中所見到的變化處于同一方向(即相關(guān)性降低)。 AD群組的同步神經(jīng)相互作用表現(xiàn)出降低的強(qiáng)度。
神經(jīng)群體之間的相互作用是從睡眠及覺醒到更高認(rèn)知過(guò)程的所有腦功能的基 礎(chǔ)。本發(fā)明的一個(gè)方面認(rèn)識(shí)到，評(píng)價(jià)這些相互作用的強(qiáng)度及空間模式可實(shí)質(zhì)上有助 于理解腦功能及其與行為的關(guān)系。
本發(fā)明的一個(gè)方面涉及到同步神經(jīng)相互作用(synchronous neural interaction; SNI)，用以利用腦磁圖(MEG)以高的短暫分辨率評(píng)估動(dòng)態(tài)腦功能。根據(jù)一個(gè)實(shí) 施例的技術(shù)包括測(cè)量與腦功能相對(duì)應(yīng)的神經(jīng)群體之間的動(dòng)態(tài)同步相互作用。本發(fā)明 的實(shí)施例可用于從下列狀態(tài)的一種或多種中提供準(zhǔn)確的鑒別分類正常狀態(tài)、阿爾 茨海默癥、失智前期綜合癥、輕度認(rèn)知能力障礙、精神分裂、干燥綜合癥、酒精中 毒、酒精損傷、胎兒酒精綜合癥、多發(fā)性硬化癥、帕金森癥、雙極性情感疾病、創(chuàng)傷性腦損傷、抑郁癥、自身免疫功能疾病、神經(jīng)退化性疾病、疼痛、影響中樞神經(jīng) 系統(tǒng)的疾病、或其任意組合。
一種方法有利于實(shí)現(xiàn)健康受試者范圍的區(qū)分、患病群組的分類、受試者表現(xiàn)出 某種狀態(tài)的嚴(yán)重性或程度的測(cè)量，并允許與疾病進(jìn)展或治療干預(yù)同時(shí)地監(jiān)測(cè)腦功能 的變化。在一個(gè)實(shí)例中，該方法可例行地用于評(píng)估動(dòng)態(tài)腦功能，并幫助進(jìn)行鑒別診
斷及監(jiān)測(cè)干預(yù)的效果。在一個(gè)實(shí)例性實(shí)施例中，獲得分類得分及事后機(jī)率(posterior probability)，用以量化腦機(jī)能障礙的嚴(yán)重性并監(jiān)測(cè)其治療過(guò)程及效果。
該方法包括通過(guò)神經(jīng)群體之間的動(dòng)態(tài)同步相互作用，分析MEG數(shù)據(jù)。該方法 可用于區(qū)分各種腦損傷，包括但不限于具有AD、慢性酒精中毒、MCI、多發(fā)性硬 化癥、精神分裂癥及干燥綜合癥的受試者。本發(fā)明的標(biāo)的物可用作用于評(píng)估動(dòng)態(tài)腦 功能的測(cè)試并用于輔助進(jìn)行鑒別診斷。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)例性實(shí)施例中，對(duì)MEG信號(hào)應(yīng)用時(shí)間序列分析方法，以估 計(jì)各神經(jīng)群體之間的因時(shí)間而異的動(dòng)態(tài)相互作用，從而預(yù)測(cè)動(dòng)作行為及樂音
(music)，以導(dǎo)出在任務(wù)中所涉及的同步神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，并評(píng)估神經(jīng)群體的AD及慢 性酒精中毒的變化。該時(shí)間序列分析方法已被證實(shí)非常實(shí)用并有望用于評(píng)價(jià)腦功能 的狀態(tài)。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)例性實(shí)施例中，使用時(shí)間序列分析從多個(gè)未經(jīng)平均且不平滑 的單次試驗(yàn)中導(dǎo)出同步動(dòng)態(tài)網(wǎng)絡(luò)，所述單次試驗(yàn)是使用交互相關(guān)函數(shù)(cross correlation ftmction; CCF)在眼睛注視任務(wù)期間以1毫秒的短暫分辨率從248個(gè) MEG傳感器同時(shí)記錄的。此種分析得到各健康群體間非常相似且強(qiáng)力的同步動(dòng)態(tài) 腦網(wǎng)絡(luò)的可視化形式。高密度的空間取樣、未被覆蓋的網(wǎng)絡(luò)的動(dòng)態(tài)性質(zhì)、以及強(qiáng)力 性表明其適合用作用于靜態(tài)地評(píng)估動(dòng)態(tài)腦功能的測(cè)試。
在這些網(wǎng)絡(luò)上標(biāo)注健康受試者與具有AD或MCI以及在解毒期間處于慢性酒 精中毒的受試者之間在統(tǒng)計(jì)上明顯的區(qū)別。此外，區(qū)域連通性的CCF估計(jì)值表現(xiàn) 出足以將受試者個(gè)體劃分成特定群組(例如健康群組、AD群組、MCI群組)的鑒 別力。此外，基因搜索算法使此種分類體系能夠擴(kuò)展至其它群組，包括精神分裂癥 及慢性酒精中毒。
基因搜索算法或基因算法(genetic algorithm; GA)被開發(fā)用于在大的染色體 陣列中尋找基因。在本發(fā)明的某些實(shí)施例中使用基因算法來(lái)搜索大的同步相互作用集合(例如，當(dāng)使用248個(gè)傳感器時(shí)為30,628個(gè)相互作用)，以找到這些同步相 互作用中能夠預(yù)測(cè)腦疾病及狀態(tài)的分類的子集。 實(shí)例2
方法
受試者仰臥在床上并被要求注視其前面的一個(gè)點(diǎn)達(dá)1分鐘。要求受試者使其眼 睛保持注視該點(diǎn)且不能眨眼。然后，受試者合上其眼睛達(dá)另外3分鐘，由此結(jié)束該 測(cè)試。使用來(lái)自注視周期的MEG數(shù)據(jù)進(jìn)行所有分析。在一實(shí)施例中，在合眼狀態(tài) 期間所收集的數(shù)據(jù)適用于識(shí)別及移除信號(hào)假象電波，例如心臟假象電波。
MEG儀器
使用MEG儀器收集數(shù)據(jù)。受試者在受到磁性屏蔽的室中躺在床上，并在試驗(yàn) 的整個(gè)持續(xù)時(shí)間(~4分鐘)內(nèi)從248個(gè)軸向梯度計(jì)(0.1-400 Hz，以1017Hz的頻 率進(jìn)行取樣，Magnes 3600WH， 4-D Neuroimaging， SanDiego， CA)收集MEG信號(hào)。
數(shù)據(jù)分析
^^^湮?？衫檬录綔p法方法移除心臟假象電波。因眼睛注視周期的持 續(xù)時(shí)間非常短(l分鐘)，預(yù)計(jì)不會(huì)出現(xiàn)因眨眼引起的假象電波，但是如果存在的
話，可被檢測(cè)到并從數(shù)據(jù)中移除或刪除。
對(duì)MEG jr^^^7i 7/^/y建漠。在移除心臟及/或眨眼假象電波之后分析單次試 驗(yàn)的未平均數(shù)據(jù)會(huì)獲益于髙的短暫分辨率及MEG信號(hào)中所固有的動(dòng)態(tài)變化，以在 預(yù)白化(即將MEG時(shí)間序列轉(zhuǎn)換成靜止的白噪聲序列)之后通過(guò)計(jì)算這248個(gè)傳 感器的所有各對(duì)之間的所有交互相關(guān)函數(shù)來(lái)評(píng)估既定任務(wù)中大的神經(jīng)群體之間的 功能性相互作用。這通過(guò)利用自回歸積分移動(dòng)平均(AutoRegressive Integrative Moving Average; ARIMA)分析對(duì)原始序列進(jìn)行建模并取留數(shù)來(lái)實(shí)現(xiàn)。然后，為 這些"預(yù)白化"序列中所有可能的對(duì)計(jì)算CCF。這些CCF在由這248個(gè)傳感器用作 節(jié)點(diǎn)的大規(guī)模互連神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中可被視為連通性權(quán)重。利用從零滯后CCF導(dǎo)出的部 分相關(guān)，構(gòu)造同步動(dòng)態(tài)網(wǎng)絡(luò)。圖2中顯示正、負(fù)相互作用的實(shí)例。
在圖2A及2B中，線條代表受閾限的部分相關(guān)(經(jīng)過(guò)Fisherz變換)。圖2A 顯示正部分相關(guān)，圖2B則顯示負(fù)部分相關(guān)。存在30,628條所繪制線條(即，248 個(gè)傳感器的所有可能的對(duì))，但僅顯示那些超出以下閾值的線條。根據(jù)邦佛倫尼不等式(Bonferroni in叫uality)對(duì)統(tǒng)計(jì)顯著性閾值進(jìn)行了調(diào)整，以計(jì)及30628個(gè)多重 比較標(biāo)稱顯著性閾值是p〈0.001，對(duì)應(yīng)于實(shí)際使用的閾值p〈0.001/30628 (= p<0.00000003)。分析是基于45秒長(zhǎng)的時(shí)間周期不加平均及平滑地進(jìn)行。 判別分類分析
根據(jù)所選測(cè)量實(shí)施分析，以導(dǎo)出某些受試者群組的判別分類函數(shù)，然后將這些 判別分類函數(shù)應(yīng)用于新的案例，以將其劃分為其中一個(gè)原始群組中。該分析得到每 一群組的分類的事后機(jī)率以及一具體測(cè)量(馬氏距離平方值)，該具體測(cè)量是特定 案例距每一分類群組的距離。該測(cè)量可用于監(jiān)測(cè)腦功能的潛在變化，以逼近不同群 組的腦功能。
例如，考慮AD。使用來(lái)自被診斷患有疾病的受試者(AD群組)與作為相匹 配的健康對(duì)照者的受試者(C)的數(shù)據(jù)，從SNI數(shù)據(jù)導(dǎo)出兩個(gè)線性判別分類函數(shù)-其中一個(gè)用于AD，另一個(gè)用于C。使具有輕度認(rèn)知能力障礙(MCI)的潛在初始 診斷結(jié)果的新受試者經(jīng)受SNI測(cè)試。通過(guò)應(yīng)用AD及C分類函數(shù)，估計(jì)新受試者 的健康程度或AD程度。該評(píng)估不是二進(jìn)制評(píng)估，而是連續(xù)的評(píng)估，由典型判別函 數(shù)圖中距AD群組及C群組的中心的馬氏距離平方值進(jìn)行測(cè)量。這些相對(duì)距離可 用于監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展(受試者將變得更"像AD")、回歸(更"像C")或介入效果(在 藥物治療后更"像C")。接近度是指相對(duì)距離，且不需要為具有含義而以圖形形式 顯示。線性判別分類分析可用于各種狀態(tài)或疾病，包括但不限于例如AD、 C及 MCI數(shù)據(jù)、以及具有干燥綜合癥的受試者?？赏ㄟ^(guò)在一段時(shí)期內(nèi)監(jiān)視以對(duì)趨勢(shì)進(jìn) 行檢測(cè)。
受試人
在一個(gè)實(shí)例中，受試者包括具有各種病史、處于13-90歲年齡范圍的受試者， 既包括男性也包括女性以及包括所有種族及民族群組。本發(fā)明的標(biāo)的物可用于健康 的受試者以及患有會(huì)影響神經(jīng)系統(tǒng)的疾病的受試者，這些疾病包括多發(fā)性硬化癥 (MS)、干燥綜合癥(SS)或其它可能涉及到中樞神經(jīng)系統(tǒng)的自身免疫功能疾病、 MCI、 AD、精神分裂癥及慢性酒精中毒。本發(fā)明的實(shí)施例可用于具有各種腦狀態(tài) 的受試者，例如受酒精或藥物影響的人。
數(shù)據(jù)收集
在一個(gè)實(shí)例中，利用248通道的軸向梯度計(jì)系統(tǒng)(Magnes 3600WH，4D-Neuroimaging， SanDiego， CA)收集MEG數(shù)據(jù)。MEG的低溫頭盔形杜瓦瓶 (dewar)位于受到電磁屏蔽的室中以降低噪聲。以1017.25 Hz的頻率收集數(shù)據(jù) (0.1-400 Hz)。為確保防止受試者運(yùn)動(dòng)，五個(gè)信號(hào)線圈在MEG收集之前被數(shù)字
化并在數(shù)據(jù)收集之前及之后被連續(xù)啟動(dòng)，從而相對(duì)于傳感器對(duì)頭部進(jìn)行定位。MEG
數(shù)據(jù)包括由 60,000個(gè)值/每一受試者及傳感器組成的時(shí)間序列。可通過(guò)重復(fù)收集數(shù)
據(jù)來(lái)排除與眼睛相關(guān)的假象電波。 數(shù)據(jù)分析
數(shù)據(jù)預(yù)處理包括利用同步事件減法方法移除心臟假象電波。在移除心臟假象電 波后，將時(shí)間序列"預(yù)白化"，以便可在不會(huì)因序列自身的自相關(guān)而引起偏向的情況 下估計(jì)各時(shí)間序列之間的相互作用。利用伯克斯-詹金斯(Box-Jenkins) ARIMA建 模執(zhí)行預(yù)白化，以使用對(duì)應(yīng)于±25毫秒的25個(gè)間隔來(lái)識(shí)別數(shù)據(jù)時(shí)間序列的短暫結(jié) 構(gòu)。在 60,000個(gè)時(shí)間點(diǎn)上實(shí)施該分析。在ARIMA建模及診斷檢査(包括計(jì)算及 評(píng)價(jià)留數(shù)的自相關(guān)函數(shù)(autocorrelation function; ACF)及部分ACF (PACF)) 之后，應(yīng)用具有25個(gè)AR階、第1階差分及第1階MA的ARIMA模型來(lái)得到相 對(duì)于平均值、方差及自相關(guān)結(jié)構(gòu)靜止的留數(shù)。使用SPSS統(tǒng)計(jì)軟件包(用于Windows 的SPSS, Chicago, IL， 2000年)估計(jì)留數(shù)。利用IMSL統(tǒng)計(jì)庫(kù)(Comp叫Visual Fortran Professional第6.6B版)的DCCF例程計(jì)算各對(duì)靜止留數(shù)之間的零滯后交互相關(guān)。 據(jù)此，為所有傳感器對(duì)計(jì)算第i個(gè)與第j個(gè)傳感器之間的部分零滯后交互相關(guān)及其 統(tǒng)計(jì)顯著性。為執(zhí)行線性判別分析，對(duì)該交互相關(guān)進(jìn)行z變換，以使其分布?xì)w一化: z=0.5[ln(l+r)-ln(l-r)]。
利用IMSL Visual Fortran的DDSCRM子例程執(zhí)行線性判別分類分析。利用經(jīng) 交換驗(yàn)證的留一交叉檢驗(yàn)方法實(shí)施該分析，并利用重新分類方法獲得每一群組的分 類函數(shù)。對(duì)于個(gè)別案例的分類，計(jì)算判別得分、事后機(jī)率及與每一群組質(zhì)量形心 (centroid)的馬氏距離平方值。
一個(gè)方面是識(shí)別以下傳感器對(duì)所述傳感器對(duì)將以零非確定性將案例正確地歸 類成其各自的群組，即對(duì)于正確群組的事后機(jī)率為1.0、而對(duì)于所有其它群組的事
后機(jī)率為0.0?？偟目捎媒换ハ嚓P(guān)集合為N二30，628 (=248個(gè)傳感器之間所有可能 的對(duì))。假定預(yù)測(cè)值集合大小例如為k二7，則N-30，628中k二7的所有可能排列 的數(shù)目是非常大的。因此，需要某種專門的^T^i算法來(lái)有效地搜索該巨大空間并識(shí)別能準(zhǔn)確地將受試者劃分至具體群組的k二7的集合。在一個(gè)實(shí)例中，使 用基因算法。
圖3所示圖顯示對(duì)零滯后部分交互相關(guān)的線性判別分類分析的結(jié)果。圖3顯示 使用基因搜索算法對(duì)于50個(gè)中選出的使用40個(gè)交互相關(guān)得到的分類圖。群組的形 心是通過(guò)緊密的聚集及清晰的隔離進(jìn)行區(qū)分。 實(shí)例3
使用預(yù)白化(靜止)腦磁圖信號(hào)將同步動(dòng)態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)可視化。在一個(gè)實(shí)例中，從 248個(gè)軸向梯度計(jì)收集數(shù)據(jù)。在擬合自回歸積分移動(dòng)平均模型并取留數(shù)之后，計(jì)算 第i個(gè)傳感器與第j個(gè)傳感器之間所有成對(duì)的零滯后部分交互相關(guān)尸CC^ ，從而以1 毫秒的短暫分辨率提供各神經(jīng)群體之間直接同步耦合的強(qiáng)度及符號(hào)(正、負(fù))的估 計(jì)值。在一個(gè)實(shí)例中，51.4%的尸0^是正的，48.6y。的尸CCi;是負(fù)的。平均而言， 正的尸CC 比負(fù)的尸Q^更頻繁地以較短的傳感器間距出現(xiàn)，且比負(fù)的尸ccU強(qiáng) 72%。根據(jù)所估計(jì)的PCC^，構(gòu)造動(dòng)態(tài)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(每個(gè)受試者一個(gè))以顯示不同的 特征，包括多個(gè)局部相互作用。這些特征在各受試者之間是強(qiáng)力的，并可用作用于 評(píng)價(jià)動(dòng)態(tài)腦功能的藍(lán)本(blueprint)。
全頭部腦磁圖(MEG)的一個(gè)用途是對(duì)神經(jīng)活動(dòng)源進(jìn)行定位。由于該問(wèn)題不 具有唯一的解決方式，因此根據(jù)假定(單個(gè)還是多個(gè)源)、現(xiàn)實(shí)測(cè)量(顱骨的形狀， "正演建模(forward modeling)")、具體分析方法及主觀判斷而定，這些分析的 結(jié)果可有所不同。此外，數(shù)據(jù)通常被過(guò)濾至a45Hz及以下，且根據(jù)許多次試驗(yàn)的 平均值實(shí)施分析。盡管利用MEG對(duì)活動(dòng)進(jìn)行定位可較為實(shí)用，然而其它功能性神 經(jīng)成像方法提供更為明確的信息(即不依賴于假定等的信息)。這些方法包括fMRI 及PET。相對(duì)于短暫分辨率及腦活動(dòng)變化的時(shí)間過(guò)程，MEG及EEG具有邊緣。在 這些研究中，處理來(lái)自各單個(gè)傳感器的數(shù)據(jù)，通常對(duì)許多試驗(yàn)進(jìn)行平均并使其在所 關(guān)心的特定事件上對(duì)齊，并檢査時(shí)間過(guò)程的形狀。所得到的MEG軌跡(或者在 EEG研究中為與事件相關(guān)的電位)提供腦事件相對(duì)于行為的定時(shí)的寶貴信息。類 似方法在fMRI (與事件相關(guān)的設(shè)計(jì))中盡管實(shí)用，但缺乏MEG及EEG信號(hào)的短 暫精度。
根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，使用全頭部、高密度MEG數(shù)據(jù)來(lái)研究神經(jīng)群體間的相 互作用。神經(jīng)群體之間的相互作用是從睡眠及覺醒到更高認(rèn)知過(guò)程的所有腦功能的基礎(chǔ)。評(píng)價(jià)這些相互作用的強(qiáng)度及空間模式可實(shí)質(zhì)上有助于理解腦功能及其與行為 的關(guān)系。 方法
十個(gè)習(xí)慣用右手的受試人(五女五男)參加了一個(gè)實(shí)驗(yàn)(年齡范圍25-45歲；
平均士SEM， 33±2歲)。
由計(jì)算機(jī)產(chǎn)生剌激并利用液晶顯示器投影儀呈現(xiàn)給受試者。受試者注視黑色屏 幕中央的藍(lán)色光點(diǎn)達(dá)45秒。利用凹凸反射鏡系統(tǒng)呈現(xiàn)注視點(diǎn)，由凹凸反射鏡系統(tǒng) 將圖像置于受試者眼睛前方約62公分的屏幕上。利用248通道的軸向梯度計(jì)系統(tǒng)
(Magnes 3600WH; 4D-Neuroimaging， SanDiego)收集MEG數(shù)據(jù)。MEG的低溫 頭盔形杜瓦瓶(dewar)位于受到電磁屏蔽的室中以降低噪聲。以1017.25 Hz的頻 率收集數(shù)據(jù)(0.1-400 Hz)。為確保防止受試者運(yùn)動(dòng)，五個(gè)信號(hào)線圈在MEG收集 之前被數(shù)字化并在數(shù)據(jù)收集之前及之后被連續(xù)啟動(dòng)，從而相對(duì)于傳感器對(duì)頭部進(jìn)行 定位。將傳感器之間的成對(duì)距離作為MEG頭盔表面上的短程線進(jìn)行計(jì)算。利用眼 動(dòng)電圖描記法(electrooculography)記錄眼睛運(yùn)動(dòng)。為此，在圍繞每一受試者右眼 的位置處放置三個(gè)電極。以1017.25 Hz的頻率對(duì)眼動(dòng)電圖描記圖信號(hào)進(jìn)行取樣。 所收集的MEG數(shù)據(jù)包括由 45,000個(gè)值/每一受試者及傳感器形成的時(shí)間序列。
在一個(gè)實(shí)例中，分析各對(duì)傳感器的時(shí)間序列之間的相互作用。為此，需要使各 單獨(dú)序列是靜止的，即"預(yù)白化"的；否則，序列本身的非靜止性可導(dǎo)致錯(cuò)誤的關(guān)聯(lián) 性。因此，分析包括對(duì)時(shí)間序列進(jìn)行建模并導(dǎo)出靜止(或準(zhǔn)靜止)的留數(shù)以用以計(jì) 算成對(duì)的關(guān)聯(lián)性測(cè)量，例如交互相關(guān)。以下所描述的分析是對(duì)單次試驗(yàn)的不平滑且 未經(jīng)平均的數(shù)據(jù)進(jìn)行。執(zhí)行伯克斯-詹金斯(Box-Jenkins)自回歸積分移動(dòng)平均
(ARIMA)建模分析，以使用對(duì)應(yīng)于±25毫秒的25個(gè)間隔來(lái)識(shí)別數(shù)據(jù)時(shí)間序列的 短暫結(jié)構(gòu)。在45,676個(gè)時(shí)間點(diǎn)上實(shí)施該分析。在廣泛的ARIMA建模及診斷檢查
(包括計(jì)算及評(píng)價(jià)留數(shù)的自相關(guān)函數(shù)及部分自相關(guān)函數(shù))之后，判斷具有25個(gè)自 回歸階(等于土25毫秒的間隔)、第1階差分及第1階移動(dòng)平均的ARIMA模型足 以得到相對(duì)于平均值、方差及自相關(guān)結(jié)構(gòu)實(shí)際上靜止的留數(shù)。使用用于Windows 的SPSS 10丄0版統(tǒng)計(jì)軟件包(SPSS, Chicago)估計(jì)留數(shù)。利用國(guó)際數(shù)學(xué)及統(tǒng)計(jì)庫(kù)
(International Mathematics and Statistical Library)的DCFF例程(Compaq Visual Fortran Professional第6.6B版，Compaq, Houston)計(jì)算各對(duì)靜止留數(shù)之間的零滯后交互相關(guān)。根據(jù)這些數(shù)據(jù)，為所有傳感器計(jì)算第i個(gè)與第j個(gè)傳感器之間的部分 零滯后交互相關(guān)PCC 及其統(tǒng)計(jì)顯著性。為計(jì)算描述性統(tǒng)計(jì)及其它統(tǒng)計(jì)，利用
Fisher's z變換將PO^變換成Z^ ，以使其分布?xì)w一化 = 0.5[ln(l +尸CCg )ln(l —尸CC^ )]。
實(shí)例性的結(jié)果如下在具有248個(gè)傳感器的情況下，每個(gè)受試者可總共具有 248!/2!246！ = 30,628個(gè)尸CCg ，因而總共具有30,628x10個(gè)受試者=306,280個(gè) 尸CC^ 。在這些相關(guān)中，在排除具有眨眼假象電波的記錄后，分析285,502個(gè)(93.2%) 相關(guān)；這些相關(guān)中的81,835/285,502 (28.7%)具有統(tǒng)計(jì)顯著性(P<0.05)。在所有 有效的尸CC，， 146,741個(gè)(51.4%)為正的，138,761個(gè)(48.6%)為負(fù)的。平均 的(土SEM)正Z, 為0.0112±0.00004 (最大《=0.38;尸CC^ =0.36);平均的負(fù)Z^ 為-0.0065±0.00002 (最小=尸CC^ =-0.19)。這些平均值的絕對(duì)值相差非常大 (P<10-2Q;學(xué)生t檢驗(yàn))，平均的卜Z^比平均卜^I的高出72X。傳感器與所有其 它傳感器之間的同步耦合分布的空間模式的實(shí)例顯示于圖4A-4C及圖5A-5C中。 僅繪出在統(tǒng)計(jì)上顯著的尸Cg。根據(jù)邦佛倫尼不等式(Bonferroniin叫uality)對(duì)統(tǒng) 計(jì)顯著性閾值進(jìn)行調(diào)整，以計(jì)及每一圖的247個(gè)多重比較標(biāo)稱顯著性閾值是 p<0.05，對(duì)應(yīng)于實(shí)際使用的閾值P〈0.05/247(即P<0.0002)。顯示正的及負(fù)的尸CCJ。 小點(diǎn)代表這248個(gè)傳感器投影于平面上的位置。數(shù)據(jù)來(lái)自一個(gè)受試者。
尸cq與傳減器海,之/坊游關(guān)系。總體上，尸CC^隨傳感器i與j之間的距離^
發(fā)生變化。 一般而言，相互比較靠近的傳感器趨于具有正的pcci;。負(fù)的《的平均
傳感器間距^比正的《的平均傳感器間距^長(zhǎng)24%。具體而言，^ (-《)為 198.92±0.21 mm (n=138,700)，以及& 為160.12±0.24 mm (n=146,675)。
總體上，在《與經(jīng)過(guò)對(duì)數(shù)變換的《，即ln(A)之間存在強(qiáng)的且具有很高明顯性的 負(fù)關(guān)聯(lián)。帶符號(hào)的《與ln(《)之間的皮爾森相關(guān)系數(shù)(Pearson correlation coefficient)為-0.519 (P<1(T2())。此種關(guān)系表明同步耦合強(qiáng)度趨于隨傳感器間距而 急劇下降。
/^,^^y伊經(jīng)/^/多。pcg是神經(jīng)群體之間的同步耦合的估計(jì)值，其中絕對(duì)值
及尸CC纟分別表示耦合強(qiáng)度及種類。如果將由這248個(gè)傳感器所取樣的神經(jīng)集合體 視為大規(guī)?；ミB神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(例如在圖6-7中進(jìn)行可視化的大規(guī)模連接的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò) 圖)中的節(jié)點(diǎn)，則PO^可用作這些節(jié)點(diǎn)之間的動(dòng)態(tài)同步相互作用的估計(jì)值。可通說(shuō)明書第17/38頁(yè) 過(guò)用線連接這248個(gè)節(jié)點(diǎn)并表明每條線是代表正的耦合還是負(fù)的耦合來(lái)將此種大 規(guī)?；ヂ?lián)網(wǎng)絡(luò)可視化。圖6及7顯示在這10個(gè)受試者中進(jìn)行平均后該網(wǎng)絡(luò)的帶閾 限及比例的視圖；在受試者之間存在相互作用的區(qū)域性變化，且這些變化是一致的。
該網(wǎng)絡(luò)中所標(biāo)出的特征包括(i)大多數(shù)近鄰的相互作用是正的；(ii)大多 數(shù)負(fù)的相互作用發(fā)生在距離較遠(yuǎn)的情形中；(iii)與居中的傳感器的相互作用相對(duì) 稀少；以及(iv)大腦兩半球之間的相互作用不頻繁，可能是因?yàn)樗婕暗木嚯x較 遠(yuǎn)。此外，可按下文所述(以逆時(shí)針方向)定性地區(qū)分相互作用的局部密度的系統(tǒng) 性變化。存在九個(gè)正的相互作用區(qū)域(圖6)，由覆蓋下列腦區(qū)域的傳感器組成 左前額葉(1P)，左后額葉(2P)，左側(cè)—額葉一顳(3P)，左頭頂骨(4P)， 左頭頂骨一枕骨(5P)，右枕骨(6P)，右頭頂骨一顳(7P)，右顳(8P)，及 右額葉(9P)。對(duì)于負(fù)的相互作用(MJ)，可區(qū)分幾個(gè)區(qū)域，由覆蓋下列腦區(qū)域 的傳感器組成左前額葉腦皮層(1N)，左后額葉(2N)，左側(cè)一額葉—顳(3N)， 左頭頂骨(4N)，枕骨(5N)，右頭頂骨(6N),及右額葉(7N)。這些正的及 負(fù)的相互作用中的數(shù)個(gè)在空間上重疊。
受試者之間網(wǎng)絡(luò)的強(qiáng)力性
顯然，如上所述進(jìn)行構(gòu)造的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)在受試者之間非常相似(圖8A及8B， 以及圖9A及9B)?？赏ㄟ^(guò)計(jì)算網(wǎng)絡(luò)的所有《(亦即所有第i個(gè)至第j個(gè)傳感器) 之間的皮爾森相關(guān)系數(shù)，在所有受試者對(duì)之間量化及評(píng)估總體網(wǎng)絡(luò)相似性。所獲得 的相關(guān)系數(shù)較高且非常顯著(中值=0.742;范圍0.663-0.839;對(duì)于所有相關(guān)， P<10-20;自由度>20,000)。這些發(fā)現(xiàn)表明了公共的網(wǎng)絡(luò)基礎(chǔ)。
該實(shí)例性實(shí)施例評(píng)估利用ARIMA建模而變得靜止的各個(gè)單次試驗(yàn)MEG時(shí)間 序列之間的同步動(dòng)態(tài)耦合。所獲得的結(jié)果是此種耦合的未受原始MEG數(shù)據(jù)中所通 常存在的非靜止性污染的估計(jì)值。使用零滯后交互相關(guān)估計(jì)兩個(gè)時(shí)間序列之間的同 步耦合。根據(jù)這些相關(guān)，計(jì)算部分相關(guān)，從而提供兩個(gè)傳感器序列之間的直接耦合 的符號(hào)及強(qiáng)度的估計(jì)值，因?yàn)橛善渌鼈鞲衅鏖g接引起的可能影響已被移除。此外， PC《;允許構(gòu)造以下同步動(dòng)態(tài)網(wǎng)絡(luò)其中PCC^的符號(hào)及強(qiáng)度用作直接神經(jīng)群體耦 合的符號(hào)及強(qiáng)度的估計(jì)值。 一般而言，尸C(^小于原始的交互相關(guān)，因?yàn)橐延?jì)及全 體傳感器組合中的所有其它可能的246個(gè)關(guān)聯(lián)。然而，小幅值的相互作用是大規(guī)模 互聯(lián)網(wǎng)絡(luò)中的穩(wěn)定性規(guī)則。例如，在先前對(duì)此種網(wǎng)絡(luò)的研究中，歸一化的連接強(qiáng)度在開始對(duì)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行訓(xùn)練時(shí)是從-0.5到0.5，而在已經(jīng)訓(xùn)練好的穩(wěn)定網(wǎng)絡(luò)中是從約-0.2 到0.2。相比之下，利用本發(fā)明的標(biāo)的物，尸C(^的范圍則是相似的(-0.19到0.36)。
根據(jù)特定的傳感器對(duì)及其距離而定，PCC5為正的或負(fù)的，且為不同的強(qiáng)度，從而 使PO^在距離較短時(shí)趨于變大。此種趨勢(shì)可能是由于多個(gè)探測(cè)器查看相同的神經(jīng) 源而引起。盡管不存在此種因素的定量量度，但結(jié)果確認(rèn)其并不主導(dǎo)所看到的相關(guān) 模式。具體而言，磁場(chǎng)強(qiáng)度隨距離的快速下降以及梯度計(jì)線圈的影響將由于此種因
素而使信號(hào)的相關(guān)模式非常緊湊，在相同的比例上看不到距離相互作用。然而，分 析表明，整個(gè)腦皮層上的復(fù)雜相互作用模式在單個(gè)幅值比例上是可見的。對(duì)于靠近 的傳感器，所示相關(guān)變強(qiáng)，但神經(jīng)活動(dòng)一般局部地更為相關(guān)。部分相關(guān)的計(jì)算由于 消除潛在的偽效應(yīng)。
在先前的研究中，已利用對(duì)整個(gè)數(shù)據(jù)集合或在特定頻譜頻帶內(nèi)應(yīng)用頻域或時(shí)域 分析，對(duì)各神經(jīng)總體之間的關(guān)聯(lián)(被記錄為EEG、 MEG或局部場(chǎng)電位)進(jìn)行了研 究。在這些分析中，通常根據(jù)數(shù)據(jù)計(jì)算相關(guān)測(cè)量而不測(cè)試其靜止性。在時(shí)域(通過(guò) 計(jì)算交互相關(guān))與頻域(通過(guò)計(jì)算一致性平方值)二者中，靜止性(或準(zhǔn)靜止性) 提供時(shí)間序列之間因時(shí)刻而異的相互作用的準(zhǔn)確測(cè)量(與共有的趨勢(shì)及/或循環(huán)相 對(duì)照)?；谠挤庆o止數(shù)據(jù)的交互相關(guān)或一致性估計(jì)值會(huì)得到錯(cuò)誤估計(jì)值及偽關(guān) 聯(lián)。
交互相關(guān)的符號(hào)不提供關(guān)于基本的刺激性或抑制性突觸機(jī)制的信息，而是只表 示相對(duì)于序列平均值的同時(shí)共變(simultaneous covariation)的種類正的相關(guān)表示 同一方向的共變(增大/增大，減小/減小)，而負(fù)的相關(guān)表示相反方向的共變(增 大/減小，減小/增大)。 一般而言，尸C(^趨于在傳感器空間中以有序方式變化， 使得其趨于在相鄰傳感器之間為正的、而在遠(yuǎn)離的傳感器之間為負(fù)的。盡管此種趨 勢(shì)眾所周知，然而還存在其它明顯且相異的例外，包括相鄰傳感器之間的戶CCg為 負(fù)的、而遠(yuǎn)離的傳感器之間的PCC3為正的。此外，視參考傳感器的位置而定，空 間PCCS模式有所差別。研究結(jié)果表明具有強(qiáng)力且在關(guān)系上有序的關(guān)聯(lián)結(jié)構(gòu)，但具 有相異的局部特異性。實(shí)際上，這些特性是基本屬性，其使所得到的大規(guī)?；ヂ?lián)網(wǎng) 絡(luò)具有圖6-9B所示的特有結(jié)構(gòu)。
該結(jié)構(gòu)的一個(gè)特征是將整個(gè)網(wǎng)絡(luò)劃分成正或負(fù)相互作用的強(qiáng)度的區(qū)域性變化。 描繪這些混合的相互作用以及嘗試著利用例如電流密度或波束成形技術(shù)對(duì)腦空間中的相互作用進(jìn)行定位是此種方法中的另一步驟。 心臟假象電波移除算法
可利用包括例如以下在內(nèi)的各種程序，移除心臟假象電波
選擇代表性的心跳作為起始模板。在一個(gè)實(shí)例中，使用先前保存的來(lái)自不同受 試者的模板。然后，每次一個(gè)點(diǎn)地使該代表性模板與該模板和在每一步驟中所計(jì)算 的重疊數(shù)據(jù)片段的關(guān)聯(lián)相配(或滑過(guò)所述數(shù)據(jù))。使用所得到的相關(guān)時(shí)間過(guò)程來(lái)確 定心跳的位置。當(dāng)所述相關(guān)超過(guò)閾值時(shí)，在相關(guān)時(shí)間過(guò)程中的局部最大值處記錄心 跳。
為降低因噪聲而引起誤探測(cè)的可能性，對(duì)最低及最高心率進(jìn)行選擇以形成相對(duì) 于前一心跳的時(shí)間窗口，在該時(shí)間窗口中預(yù)期每一次心跳。忽略在該窗口開始之前 的相關(guān)中的峰值，并取該窗口中最高相關(guān)峰值處的心跳，而不是滿足閾值的第一次 心跳。如果在窗口中不存在滿足閾值的峰值，則假定存在丟失的心跳并擴(kuò)充該窗口 直到其包含滿足閾值的峰值為止。針對(duì)每一受試者，對(duì)時(shí)間窗口及相關(guān)閾值二者進(jìn) 行調(diào)整，以使真實(shí)的探測(cè)最大化并使誤探測(cè)最小化。
如果探測(cè)不理想，則通過(guò)對(duì)實(shí)際探測(cè)的心跳進(jìn)行平均來(lái)形成改良的模板，并以 改良的模板進(jìn)行第二次相關(guān)計(jì)算。在第二遍中，探測(cè)一般會(huì)足夠完整，使得再進(jìn)行 更多遍的探測(cè)將不利于改良模板。在第二遍之后，查看具有一系列相關(guān)閾值的心率 軌跡，并保存能實(shí)現(xiàn)完整(或接近完整)的探測(cè)而不具有明顯數(shù)量的誤探測(cè)的最高 閾值。然后，使用這些探測(cè)形成最終的平均心臟波形。取圍繞該探測(cè)的一秒數(shù)據(jù)片 段，使其包含整個(gè)心跳。具有高噪聲的心跳不包含于平均值中，且在擴(kuò)展的心跳之 前及之后使波形DC平移至零平均值。由此，形成每一信道的平均波形，其中只利 用來(lái)自該信道的信號(hào)。然后，在每一次探測(cè)到心跳時(shí)，從信道中減去平均波形。如 果心率較高，則將波形的尾部切除至下一次心跳剛好開始處。結(jié)果會(huì)移除心臟假象
電波而不會(huì)在信道之間弓I入錯(cuò)誤的相關(guān)。
如果單個(gè)數(shù)據(jù)文件小于幾分鐘，則通過(guò)取來(lái)自同一記錄期的多個(gè)平均波形的加 權(quán)平均值，使用于減法的平均波形更為潔凈。
MEG時(shí)間序列的預(yù)白化
如果時(shí)間序列實(shí)質(zhì)上靜止，即序列中不同時(shí)間點(diǎn)的平均值及方差不會(huì)變化且自
相關(guān)(ACF)及部分自相關(guān)函數(shù)(PACF)平坦，則可評(píng)估時(shí)間序列之間的關(guān)系。
35如果不滿足這些條件，則會(huì)因先前X值對(duì)于時(shí)間t時(shí)給定X值的影響、可能存在 的趨勢(shì)以及先前值在當(dāng)前值上引入的噪聲，而獲得錯(cuò)誤結(jié)果。
在本發(fā)明標(biāo)的物的一個(gè)實(shí)例中，通過(guò)預(yù)白化來(lái)處理數(shù)據(jù)。預(yù)白化是指如上文所 述移除這些相依性。預(yù)白化也可(但非必須)需要確保這些相依性已被有效移除。
在一個(gè)實(shí)例中，預(yù)白化包括使用自回歸積分移動(dòng)平均組元對(duì)時(shí)間序列進(jìn)行建 模，并取留數(shù)。
由于每一時(shí)間序列都是唯一的，因而對(duì)時(shí)間序列的建?？赡苁欠爆?、復(fù)雜且重
復(fù)的過(guò)程，涉及到(a)識(shí)別模型的重要組元，(b)估計(jì)建模系數(shù)及其穩(wěn)定性，(c)
取留數(shù)，以及(d)評(píng)估留數(shù)的靜止性。
通過(guò)檢査ACF及PACF的形狀進(jìn)行時(shí)間序列模型的識(shí)別?？砂床煌绞竭M(jìn)行 建模系數(shù)的估計(jì)，尤其是那些涉及到移動(dòng)平均組元的系數(shù)。留數(shù)的估計(jì)是直接進(jìn)行 的，如利用ACF及PACF評(píng)估留數(shù)一樣。如果留數(shù)不夠靜止，則更改模型參數(shù)等 以重復(fù)該過(guò)程，直到實(shí)現(xiàn)靜止性為止。
因該建模涉及到(a)各種因素(自回歸、差分、移動(dòng)平均)的組合及(b)每 一因素內(nèi)的多個(gè)潛在等級(jí)(例如自回歸階數(shù)、差分?jǐn)?shù)、及移動(dòng)平均的階數(shù))，并且 因此處所考慮長(zhǎng)度( 60,000個(gè)對(duì)間點(diǎn))的個(gè)別時(shí)間序列實(shí)質(zhì)上是唯一的，因而不 存在用于實(shí)現(xiàn)靜止性目標(biāo)的單一規(guī)則。
為此，可使用若干種不同的計(jì)算來(lái)查找滿足靜止性要求的組合。如同心臟假象 電波的移除一樣，在同時(shí)評(píng)價(jià)所獲得的結(jié)果時(shí)涉及到判斷元素。盡管對(duì)基本運(yùn)算(例 如差分)的數(shù)學(xué)描述是直接的，然而確定適宜的組合會(huì)比較繁瑣。
在該過(guò)程中可使用幾種平臺(tái)，包括FORTRAN、 MATLAB、 SPSS統(tǒng)計(jì)軟件包 以及BMDP統(tǒng)計(jì)軟件包。具體平臺(tái)的實(shí)際采用取決于具體的序列。無(wú)論所選的特 定組合如何，目標(biāo)都是獲得足夠的靜止性。
實(shí)例4
該實(shí)例展示部分零滯后神經(jīng)相關(guān)子集對(duì)受試者進(jìn)行判別并將其正確地劃分成 六個(gè)不同的神經(jīng)生理狀態(tài)群組的能力。 方法
五十二個(gè)受試人作為收費(fèi)的志愿者參加了研究。有6個(gè)群組，包括健康的對(duì)照 者、以及具有阿爾茨海默癥、精神分裂癥、多發(fā)性硬化癥、干燥綜合癥及慢性酒精中毒的受試者。每一群組的組成如下所示阿爾茨海默癥(N二6個(gè)男性，年齡
76.8±1.8歲，平均值土SEM);精神分裂癥(N二9[7個(gè)男性，2個(gè)女性]，年齡48.2±2.9 歲)；多發(fā)性硬化癥(N二4[2個(gè)男性，2個(gè)女性]，年齡42.5土6.4歲)；干燥綜合 癥(N二4個(gè)女性，年齡56.3士5.2歲)；慢性酒精中毒(N = 3個(gè)男性，年齡57±0.9 歲)；健康受試者(對(duì)照群組)(N二25[17個(gè)男性，8個(gè)女性]，年齡47.0±3.6歲， 范圍23-82歲)。
屬于一受試者群組的受試者具有功能性腦疾病，且其診斷是由各自醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的 專家進(jìn)行的?；加新跃凭卸镜氖茉囌咴谘芯块_始之前24小時(shí)內(nèi)未飲酒且使用 呼吸分析儀測(cè)試不含酒精。對(duì)照群組包含與各受試者群組年齡相匹配的受試者、以 及其他健康的受試者。所有受試者，除了屬于對(duì)照群組的那些外，均服用與其腦疾 病相關(guān)的藥物；這些藥物中的某些是用于治療精神病的。
數(shù)據(jù)收集
受試者仰臥在MEG儀器上且眼睛注視其前面 62公分處的一個(gè)點(diǎn)達(dá)45-60秒 (對(duì)于不同的受試者)，與此同時(shí)，從248個(gè)軸向梯度計(jì)(0.1-400 Hz，以1017 Hz 的頻率進(jìn)行取樣，Magnes 3600WH， 4-D Neuroimaging， SanDiego， CA)收集MEG 數(shù)據(jù)。由此得到每一受試者的數(shù)據(jù)集合，所述數(shù)據(jù)集合由具有45000-60000個(gè)時(shí)間 點(diǎn)的248個(gè)時(shí)間序列組成。如上文所述，利用事件同步減法移除每一序列中的心臟 假象電波。
數(shù)據(jù)分析
以下所述的所有分析均是對(duì)單次試驗(yàn)的未經(jīng)平滑且未經(jīng)平均的數(shù)據(jù)進(jìn)行。在利 用伯克斯-詹金斯(Box-Jenkins) ARIMA建模執(zhí)行時(shí)間序列的預(yù)白化之后，對(duì)于所 有傳感器對(duì)(N =30628)，計(jì)算第i個(gè)傳感器與第j個(gè)傳感器(N二248個(gè)傳感器) 之間的部分零滯后交互相關(guān)尸cq。利用Fisher's z變換將PCq變換成《，以將其 分布?xì)w一化
《=0.5 [ln( 1+尸CC'; )-ln( 1 -尸CC'〗)]。
接著，判斷是否存在能將受試者正確地劃分成其各自群組的《的子集。為此， 利用強(qiáng)力的留一交叉檢驗(yàn)方法，并要求將每一受試者100%正確地劃分至其對(duì)應(yīng)的
群組以接受《的給定子集作為良好的分類因子，從而實(shí)施線性判別分析。 一種用于識(shí)別所有此種子集的強(qiáng)力方法將是可能的且在計(jì)算上繁重的。例如，對(duì)于由5個(gè)預(yù)測(cè)因子形成的子集，可能的組合的總數(shù)將為:
<formula>formula see original document page 38</formula>
為此，利用基因算法來(lái)縮短計(jì)算時(shí)間并使搜索最佳化。借助基因算法，隨機(jī)地 選取由某一數(shù)量的《預(yù)測(cè)因子(來(lái)自于30628個(gè)可取得的預(yù)測(cè)因子)形成的初始 子集，并使群體大小二5且均勻交叉的微GA運(yùn)行24小時(shí)。如果在搜索期間，擬 合函數(shù)的解對(duì)于2xl()S個(gè)代恒定不變，則選取新的隨機(jī)子集并重復(fù)該運(yùn)算。
結(jié)果
利用基因搜索算法，容易地發(fā)現(xiàn)能將每一受試者100%正確地劃分至各自群組 的《子集。在圖IO中顯示此種劃分的實(shí)例圖(映射至二維空間)。在前2個(gè)典型 判別函數(shù)(CDF)的CDF空間中，清楚地辨別出所有群組無(wú)重疊。
CDF是預(yù)測(cè)因子變量的加權(quán)的線性和，并通過(guò)統(tǒng)計(jì)分析得到。對(duì)于丄個(gè)群組 (假定L小于子集中的預(yù)測(cè)因子數(shù)量"，存在y二L-l個(gè)判別函數(shù)CDFi，其中/ =1， 2， ...，y。假定在這些數(shù)據(jù)中有六個(gè)群組，則當(dāng)A〉L時(shí)始終存在五個(gè)CDF。 對(duì)于給定的預(yù)測(cè)因子子集，通過(guò)Wilk'sA測(cè)試統(tǒng)計(jì)來(lái)評(píng)估i二l至5、 2至5、 3至5 等的CDF的統(tǒng)計(jì)顯著性。對(duì)于i=l至5 (P<1(T22) 、 2至5 (P<10—6)及3至5 (P =0.004)的CDF， Wilk，sA非常顯著；對(duì)于4至5 (P = 0.16)和CDF 5 (P = 0.71) 的CDF，則不顯著。受試者被100%正確地劃分到其各自的群組中。最后，利用方 差的多變量分析來(lái)測(cè)試原有的原始數(shù)據(jù)20維《預(yù)測(cè)因子空間中這六個(gè)群組的形心 的相等性無(wú)效假設(shè)(null hypothesis of equality)，并在顯著性水平較高(P<10'31， Hotteling's軌跡檢驗(yàn))時(shí)拒絕所述相等性無(wú)效假設(shè)。
機(jī)會(huì)測(cè)試
隨機(jī)預(yù)期的合格子集的數(shù)量取決于子集中實(shí)際預(yù)測(cè)因子的數(shù)量k、所有可能預(yù) 測(cè)因子《的整體大小、群組數(shù)量、以及將被分類的受試者的數(shù)量。假定M個(gè)受試 者屬于L個(gè)群組且可存在由N (=30628)個(gè)預(yù)測(cè)因子中的k個(gè)預(yù)測(cè)因子形成的相 同大小的子集，則將使每一受試者被100%正確地劃分至其群組的子集的隨機(jī)預(yù)期
數(shù)量S為
<formula>formula see original document page 38</formula>該公式假定測(cè)試大小為k的所有可能的子集Q，在給定較大的N值(二30628)
的情況下，對(duì)于甚至較小的k值，這也是一種實(shí)際上不可能實(shí)現(xiàn)的任務(wù)。然而，以
下列易處理的方式對(duì)該問(wèn)題進(jìn)行了研究。第一種分析利用了以下事實(shí)對(duì)于較小的
k、 L及M而言，窮盡性搜索是可行的。在k二2、 N=30628、 1^3及M-17 (6個(gè) 受試者患有阿爾茨海默癥，3個(gè)受試者患有慢性酒精中毒，8個(gè)為相匹配的對(duì)照受 試者)情況下，進(jìn)行了此種搜索。與隨機(jī)預(yù)期的 4個(gè)子集(s=3.63)相比，該窮盡 性的評(píng)估得到560個(gè)使每一受試者均被100%正確地分類的子集。這些比例(在Q =469021878個(gè)全部可能的子集中)差別很明顯(二項(xiàng)式定理，正態(tài)偏差z二23.4， P<10-50)，此表明存在過(guò)量(高于隨機(jī)的)的良好集合。最后，對(duì)將無(wú)法實(shí)施窮 盡性搜索的更大集合實(shí)施下列分析。對(duì)于k二10、 N=30628、 1^6及所有M二52 個(gè)受試者，能得到100%正確分類的預(yù)期子集數(shù)量實(shí)質(zhì)為零(s = 0.0069)。然而， 利用基因算法的判別分類程序在運(yùn)行幾個(gè)小時(shí)后得到79個(gè)能100%地正確分類的 集合。盡管無(wú)法計(jì)算數(shù)據(jù)中良好集合的準(zhǔn)確比例(因窮盡性搜索不可行)，然而該 比例已超過(guò)隨機(jī)預(yù)期(z=8.78， P<1(T5Q)。在許多情況下，成功的子集不僅得到 100%正確的分類，而且還得到將每一受試者正確地分類至其群組的高的事后機(jī)率 (例如>0.98)。 討論
作為在本實(shí)例中獲得成功分類的基礎(chǔ)的本發(fā)明的一個(gè)方面是MEG時(shí)間序列的 成對(duì)的零滯后部分交互相關(guān)。由這248個(gè)MEG傳感器的信號(hào)之間所有此種相關(guān)形 成的集合表征大神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中的動(dòng)態(tài)同步性。結(jié)果表明，可調(diào)整這些同步性，因?yàn)槠?甚至在較小子集內(nèi)的變動(dòng)也能很強(qiáng)地判別腦的疾病狀態(tài)。這種想法是依據(jù)部分相關(guān) 腦模式在健康受試者之間非常類似的觀察以及依據(jù)以同步性作為更高腦功能的基 礎(chǔ)的更廣概念。
在為將電生理學(xué)腦模式的判別及分類應(yīng)用于健康及疾病打基礎(chǔ)方面，利用定量 EEG的早期工作經(jīng)歷了很長(zhǎng)的道路。從概念上，本發(fā)明某些實(shí)施例的方法沿循了 那些早期的領(lǐng)先方法，但實(shí)際上其在實(shí)質(zhì)上并不相同，因?yàn)?i)其利用更準(zhǔn)確的 測(cè)量技術(shù)(MEG相對(duì)于EEG) ; (ii)其是基于單次試驗(yàn)(相對(duì)于平均的多次試 驗(yàn))；(iii)其基本工具是傳感器信號(hào)(交互相關(guān))之間的關(guān)系測(cè)量，而不是單獨(dú) 傳感器內(nèi)的原始的(例如信號(hào)幅值)或?qū)С龅?例如特定頻帶中的頻譜功率)測(cè)量；
39以及(hO此種交互相關(guān)是從靜止的時(shí)間序列計(jì)算出(在將原始神經(jīng)信號(hào)預(yù)白化之 后)，因此其反映真正的因時(shí)刻而異的神經(jīng)相互作用。另外，(V)同步性的強(qiáng)度 是以約為(l毫秒)的高的短暫分辨率進(jìn)行測(cè)量；以及(Vi)給定對(duì)的相互作用被 與神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的其余部分分開，因而所得到的部分零滯后交互相關(guān)不受共線性的污 染。
實(shí)例5
在本實(shí)例中，在總共142個(gè)受試者中，測(cè)試神經(jīng)群體的相互作用作為腦狀態(tài)的 分類因子，并評(píng)價(jià)其作為生物標(biāo)志的可能性來(lái)檢査幾種腦疾病。為此，首先，研究 52個(gè)受試者以導(dǎo)出判別分類函數(shù)。然后，在外部交互驗(yàn)證程序中，將這些函數(shù)應(yīng) 用于由46個(gè)受試者形成的新群組。最后，并入另外44個(gè)受試者以得到由142個(gè)受 試者形成的完整樣本。同步神經(jīng)相互作用成功地對(duì)腦狀態(tài)進(jìn)行了分類并給出了優(yōu)異 的外部驗(yàn)證結(jié)果。
材料及方法
總共142個(gè)受試人作為收費(fèi)的志愿者參加了研究。有7個(gè)群組，包括健康的對(duì) 照者(HC)、阿爾茨海默癥(AD)患者、精神分裂癥(SZ)患者、慢性酒精中毒 (CA)患者、干燥綜合癥(SS)患者、多發(fā)性硬化癥(MS)患者及面部疼痛(FP) 患者。每一群組的組成如下所示HC (N二89[48個(gè)男性，41個(gè)女性]，年齡[平均 值土SEM]43.7土1.7，范圍10-82歲)；AD (N二9個(gè)男性，年齡74.0士2.1歲，平均 細(xì)微心理狀態(tài)檢湖U[MMSE]得分21.13土1.5) ; SZ (N二16[13個(gè)男性，3個(gè)女性]， 年齡45.8土2.5歲)；CA (N二3個(gè)男性，年齡57.3±0.9歲)；SS (N=10[l個(gè)男性， 9個(gè)女性]，年齡54.8士3.2歲)；MS (N二12[4個(gè)男性，8個(gè)女性]，年齡40.7±3.3 歲，繼發(fā)進(jìn)展型或復(fù)發(fā)緩解型)；FP (N二3個(gè)女性，年齡47.3土6.5歲，關(guān)節(jié)痛)。 屬于一患者群組的各受試者具有功能性腦疾病，且其診斷是由各自醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的專家 以如下方式作出的。AD患者是根據(jù)跨領(lǐng)域共識(shí)診斷會(huì)議進(jìn)行診斷并被判定滿足如 下標(biāo)準(zhǔn)(i)依據(jù)DSM-IV[7]的癡呆診斷以及(ii)依據(jù)NINCDS-ARDA標(biāo)準(zhǔn)的 可能的或很可能的AD患者。SZ患者是根據(jù)DSM-IV標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷，沒有電休克 治療史，沒有頭部創(chuàng)傷(通宵住院或失去知覺大于5分鐘)，無(wú)以往物質(zhì)依賴，無(wú) 當(dāng)前物質(zhì)/酒精依賴或?yàn)E用，并且沒有會(huì)影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的醫(yī)療狀況(例如癲癇 癥)。CA患者在研究開始之前24小時(shí)內(nèi)未飲酒且使用呼吸分析儀測(cè)試不含酒精。SS患者是根據(jù)美國(guó)-歐洲共識(shí)團(tuán)隊(duì)所制定的干燥綜合癥分類標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷。他們聲 稱通過(guò)其醫(yī)生和通過(guò)神經(jīng)心理測(cè)量被臨床證實(shí)患有認(rèn)知功能障礙。MS患者滿足經(jīng)
過(guò)修改的McDonald標(biāo)準(zhǔn)[IO]，具有大于或等于10 T2的大腦損傷，再度惡化或類 固醇突發(fā)后經(jīng)過(guò)至少30天，并具有明顯的MS子類型。FP患者被診斷患有顳下頜 關(guān)節(jié)痛及咀嚼肌肌筋膜疼痛(關(guān)節(jié)痛)。最后，對(duì)照群組包含與各患者群組在年齡 上相匹配的受試者、以及其他健康的受試者。所有受試者，除了屬于對(duì)照群組的那 些外，均服用與其腦疾病相關(guān)的藥物；這些藥物中的某些是用于治療精神病的。
為便于進(jìn)行外部交叉驗(yàn)證，根據(jù)與數(shù)據(jù)分析無(wú)關(guān)的任意時(shí)間點(diǎn)對(duì)兩個(gè)連續(xù)的受 試者子樣本進(jìn)行了分析。第一個(gè)樣本包含52個(gè)受試者(6個(gè)群組)并由以下群組 組成HC (N^25[17個(gè)男性，8個(gè)女性]，年齡47.0土3.6，范圍23-82歲);AD (N =6個(gè)男性，年齡76.8土1.8歲)；SZ (N二10[7個(gè)男性，3個(gè)女性]，年齡48.2±2.9 歲)；CA (N二3個(gè)男性，年齡57.3土0.9歲)；SS (N二4個(gè)女性，年齡56.3±5.2 歲)；MS (N二4[2個(gè)男性，2個(gè)女性]，年齡42.5士6.4歲)。第二個(gè)樣本包含46 個(gè)受試者(5個(gè)群組)，其數(shù)據(jù)是在第一個(gè)樣本之后處理。該樣本由以下群組組成 HC (N二33[15個(gè)男性，18個(gè)女性]，年齡36.8士2.8，范圍ll-67歲);AD (N=2 個(gè)男性，年齡76.0±3.0歲[73， 79]) ; SZ (N=2個(gè)男性，年齡30.0±2.0歲[27， 33]); SS (N二5[l個(gè)男性，4個(gè)女性]，年齡51.4士4.5歲)；MS (N二4[2個(gè)男性，2個(gè) 女性]，年齡36.8土5.2歲)。
在務(wù)教微桌
此處的目標(biāo)是使腦處于穩(wěn)定狀態(tài)而不參與任何具體任務(wù)。為此，受試者仰臥在 MEG儀器上且眼睛注視其前面 62公分處的一個(gè)點(diǎn)達(dá)45-60秒(對(duì)于不同的受試 者)，與此同時(shí)，從248個(gè)軸向梯度計(jì)(以1017Hz的頻率進(jìn)行取樣，0.1-400 Hz 過(guò)濾；Magnes 3600WH， 4-D Neuroimaging， SanDiego， CA)收集MEG數(shù)據(jù)。由 此得到每一受試者的數(shù)據(jù)集合，所述數(shù)據(jù)集合由具有45,000-60,000個(gè)時(shí)間點(diǎn)的248 個(gè)時(shí)間序列組成。利用事件同步減法移除每一序列中的心臟假象電波。
^,教嚴(yán)々橋
以下所述的所有分析均是對(duì)單次試驗(yàn)的未經(jīng)平滑且未經(jīng)平均的數(shù)據(jù)進(jìn)行。為計(jì) 算MEG傳感器時(shí)間序列之間的零滯后交互相關(guān)，通過(guò)"預(yù)白化"使各單獨(dú)序列變得 靜止，因?yàn)樾蛄兄械姆庆o止性可導(dǎo)致錯(cuò)誤的關(guān)聯(lián)性。因此，所述分析的第一步驟是
41對(duì)時(shí)間序列進(jìn)行建模并導(dǎo)出靜止(或準(zhǔn)靜止)的留數(shù)以用以計(jì)算成對(duì)的關(guān)聯(lián)性測(cè)量，
例如交互相關(guān)。先前的工作表明，具有25個(gè)AR階、第1階差分及第1階MA的 ARIMA模型足以得到相對(duì)于平均值、方差及自相關(guān)結(jié)構(gòu)實(shí)際上靜止的留數(shù)。使用 SPSS統(tǒng)計(jì)軟件包(用于Windows的SPSS,第15版，SPSS公司，Chicago, IL， 2006年)估計(jì)留數(shù)。利用IMSL統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)庫(kù)的DCCF例程(Compaq Visual Fortran Professional第6.6B版)計(jì)算各對(duì)靜止留數(shù)之間的零滯后交互相關(guān)。據(jù)此，為所有
傳感器計(jì)算第i個(gè)與第j個(gè)傳感器之間的部分零滯后交互相關(guān)尸cq及其統(tǒng)計(jì)顯著
性。為計(jì)算描述性統(tǒng)計(jì)及其它統(tǒng)計(jì)，利用Fisher's z變換將尸C(^變換成《，以使其 分布?xì)w一化
Z() = 0.5[ln(l + PCCp - ln(l -尸CC，)]
針對(duì)每一樣本，對(duì)每一單獨(dú)傳感器對(duì)的數(shù)據(jù)進(jìn)行協(xié)方差單變量分析(univariate analyses of covariance; ANCOVAs)，其中《是因變量，性別(二進(jìn)制變量)及年 齡是協(xié)變量。為評(píng)估第一個(gè)及第二個(gè)樣本中各傳感器對(duì)之間的群組效應(yīng)的分布的相 合性，將對(duì)給定傳感器對(duì)存在或不存在顯著效應(yīng)分別編碼成1及0，并計(jì)算？測(cè)試 統(tǒng)計(jì)。
錄絲,激分類分析
該分析用于判斷是否存在能將受試者正確地劃分至各自群組的《子集。在該 分析中，在典型判別函數(shù)(CDF)空間中進(jìn)行Fisher's群組判別及受試者分類。CDF
是預(yù)測(cè)因子變量的加權(quán)的線性和，并通過(guò)統(tǒng)計(jì)分析得到。對(duì)于丄個(gè)群組(假定丄 小于子集中的預(yù)測(cè)因子數(shù)量yO ，存在乂二L-l個(gè)判別函數(shù)CDFj，其中/=1， 2，…， y'。在該多維CDF空間中實(shí)施群組判別(及各單獨(dú)受試者分類)。該分析得到群組 分類函數(shù)以及將每一受試者劃分至特定群組的事后機(jī)率。此外，對(duì)142個(gè)受試者形 成的整個(gè)樣本應(yīng)用正向分步線性判別分析(BMDP Dynamic的程序7M，第7版， 統(tǒng)計(jì)軟件包，LosAngeles， CA， 1992年)，以導(dǎo)出單個(gè)預(yù)測(cè)因子子集。使用該程 序的缺省F值(F-to-add-a-predictor=4.0， F-to-remove-a-predictor=3.996)。該分 析的輸入預(yù)測(cè)因子是來(lái)自271個(gè)傳感器對(duì)的《值，其表明在ANOVA中存在非常 顯著的群組效應(yīng)(尸<0.001， F-測(cè)試)。這樣做是為了減小由30,628個(gè)值組成的較 大的預(yù)測(cè)因子空間。 翻微該實(shí)例的主要目的是從非常大的空間中識(shí)別出成功的預(yù)測(cè)因子子集。在預(yù)測(cè)因 子集合的大小非常大(AT=30,628)的情況下，即使對(duì)于多于幾個(gè)預(yù)測(cè)因子而言， 一種用于識(shí)別所有此種子集的強(qiáng)力方法在計(jì)算上也是令人無(wú)法接受的。為此，利用 基因算法按以下所述來(lái)縮短計(jì)算時(shí)間并使搜索最佳化。隨機(jī)地選取由某一數(shù)量的
《預(yù)測(cè)因子(從可取得的30,628個(gè)中)形成的初始子集，并使群體大小=5且均 勻交叉的微GA運(yùn)行24小時(shí)。如果在搜索期間，擬合函數(shù)的解對(duì)于2xl()S個(gè)代恒 定不變，則選取新的隨機(jī)子集并重復(fù)該運(yùn)算。實(shí)際上，GA遵循"適者生存"的自然 選擇法則。由此，保持能改善評(píng)價(jià)功能(在此種情形中為分類)的特性，而不能改 善評(píng)價(jià)功能的特性則被舍棄。 第一,本游統(tǒng)^分界
這些分析具有兩個(gè)目的，即(i)測(cè)試良好預(yù)測(cè)因子子集的數(shù)量超過(guò)隨機(jī)預(yù)期 的數(shù)量這一假設(shè)，以及(ii)產(chǎn)生分類函數(shù)以對(duì)第2個(gè)樣本進(jìn)行交互驗(yàn)證。
對(duì)于隨機(jī)結(jié)果，假定M個(gè)受試者屬于L個(gè)群組且可存在由N (=30,628)個(gè) 預(yù)測(cè)因子中的k個(gè)預(yù)測(cè)因子形成的相同大小的子集，則將使每一受試者被100%正 確地劃分至其群組的子集的隨機(jī)預(yù)期數(shù)量s為
1
、M
Q + ， Q丄」 ，-
對(duì)于使用窮盡性搜索的分析，選擇k二2、 1^3及M47 (6個(gè)受試者患有阿爾 茨海默癥，3個(gè)受試者患有慢性酒精中毒，8個(gè)為相匹配的對(duì)照受試者)，以利用 強(qiáng)力的留一交叉檢驗(yàn)算法進(jìn)行線性判別分析。為保留具體的子集，需要將每一受試 者100%正確地劃分至其對(duì)應(yīng)的群組。
遂絲/錄y分^i^橋^激3t5"邀f
線性判別分析得到每一群組的分類函數(shù)，然后使用這些分類函數(shù)將各單獨(dú)受試 者劃分至某一群組。為進(jìn)行外部交互驗(yàn)證，使用從第一個(gè)樣本導(dǎo)出的分類函數(shù)對(duì)來(lái) 自第二個(gè)樣本的受試者進(jìn)行分類。為此，使用能對(duì)第一個(gè)樣本進(jìn)行100%正確分類
的分類函數(shù)并將其應(yīng)用于第二個(gè)樣本。 結(jié)果
第一,#本"2 ,f試#, d々界斂J :效韻分橋
首先，在18%的傳感器對(duì)中發(fā)現(xiàn)了對(duì)《的在統(tǒng)計(jì)上顯著的群組效應(yīng)(P<0.05， F測(cè)試，ANCOVA)。接著，對(duì)《的子集實(shí)施線性判別分類分析(利用GA)，以査明是否可將各單獨(dú)受試者成功地劃分至其各自的群組。事實(shí)上，找到了許多(數(shù) 千個(gè))此種能100%正確地劃分這52個(gè)受試者中的每一者的《預(yù)測(cè)因子子集。(實(shí) 際上無(wú)法確定所有此種子集的確切數(shù)量)。其一實(shí)例顯示于圖10中。在許多情形 中，成功的子集不僅得到100%正確的分類，而且還得到將每一受試者正確地劃分
至其群組的高的(例如>0.98)事后機(jī)率。
由于可能具有許多《子集，因而得知成功子集的數(shù)量是否超過(guò)隨機(jī)預(yù)期的數(shù) 量將頗為有用。該數(shù)量通常非常大，并取決于子集中實(shí)際預(yù)測(cè)因子的數(shù)量k、所有
可能《預(yù)測(cè)因子的整體大小(N = 30,628)、群組數(shù)量、以及將被分類的受試者的 數(shù)量。我們以兩種可跟蹤的方式對(duì)該問(wèn)題進(jìn)行了研究。在第一種分析中，我們僅使 用2個(gè)預(yù)測(cè)因子對(duì)數(shù)據(jù)的更小子樣本進(jìn)行了窮盡性搜索(參見"方法"部分)。與隨 機(jī)預(yù)期的 4個(gè)子集(s=3.63)相比，該窮盡性的評(píng)估得到560個(gè)能100%正確地分 類的子集(利用強(qiáng)力的留一交叉檢驗(yàn)算法)。這些比例差別很明顯(二項(xiàng)式定理， 正態(tài)偏差z二23.4， P<10—5())，此表明存在過(guò)量(高于隨機(jī)的)的良好集合。在第 二分析中，我們使用了由52個(gè)受試者形成的整個(gè)第一樣本，使用10個(gè)預(yù)測(cè)因子， 而這對(duì)于窮盡性搜索而言將是不可行的。能隨機(jī)得到100%正確分類的預(yù)期子集數(shù) 量實(shí)質(zhì)為零(確切地講為0.0069)。然而，我們的判別分類程序在運(yùn)行一會(huì)后得到 79個(gè)能100%地正確分類的集合。盡管無(wú)法計(jì)算我們的數(shù)據(jù)中良好集合的準(zhǔn)確比例 (因窮盡性搜索不可行)，然而該比例已明顯超過(guò)隨機(jī)預(yù)期(z=8.78， P<10—5Q)。 第二,體微"6 5個(gè)微,//被互藩
為評(píng)價(jià)該分析的強(qiáng)力性以及其是否可用作適用的臨床測(cè)試，在第一個(gè)樣本之后 的隨后時(shí)間段中對(duì)來(lái)自46個(gè)受試者的數(shù)據(jù)進(jìn)行了處理。具體而言，尋求第二個(gè)樣 本的分析結(jié)果在以下方面是否與第一個(gè)樣本的結(jié)果一致的答案(a)通過(guò) ANCOVA所評(píng)估的對(duì)于傳感器對(duì)的各單獨(dú)《(N=30，628)的群組效應(yīng)的分布， 以及(b)根據(jù)從第一個(gè)樣本導(dǎo)出的分類函數(shù)對(duì)第二個(gè)樣本進(jìn)行分類的結(jié)果(外部 交互驗(yàn)證)。對(duì)于前者，與第一樣本中的18%相比，在11%的傳感器對(duì)中發(fā)現(xiàn)對(duì)《 的在統(tǒng)計(jì)上顯著的群組效應(yīng)(P<0.05， F測(cè)試，ANCOVA);各傳感器對(duì)中此種效 應(yīng)的分布在這兩個(gè)樣本中非常一致(P<10—u， f測(cè)試)。對(duì)于后者，當(dāng)將從第一個(gè) 樣本計(jì)算出的分類函數(shù)應(yīng)用于第二個(gè)樣本時(shí)，許多在第一個(gè)樣本中給出100%分類 的《子集仍給出優(yōu)異的分類得分(>90%，在上千個(gè)中)。這些結(jié)果著重說(shuō)明了這
44兩個(gè)樣本的相似性并證明了存在優(yōu)異的外部交互驗(yàn)證結(jié)果。 "⑧,f微7個(gè)微J
已對(duì)來(lái)自另外44個(gè)受試者的數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析，以得到總共142個(gè)受試者的當(dāng)
前樣本(7個(gè)群組)。識(shí)別出了許多能將每一受試者100%正確地劃分至其各自群 組的《預(yù)測(cè)因子子集。這些子集的數(shù)量是上千個(gè)(在20個(gè)預(yù)測(cè)因子情況下)，且 甚至只有16個(gè)《預(yù)測(cè)因子將能給出100%正確的分類結(jié)果。還值得注意的是，在 大多數(shù)情形中，受試者分類的事后機(jī)率>0.95，此突出說(shuō)明了該方法的能力。最后， 通過(guò)分步判別分析(參見"方法"部分)得到了由12個(gè)《預(yù)測(cè)因子形成的子集，所 述子集將這142個(gè)受試者中的86.6%正確地劃分至其各自的群組。對(duì)于該集合，也 得到兩個(gè)交互驗(yàn)證結(jié)果。首先，通過(guò)留一交叉檢驗(yàn)算法所獲得的折刀(Jackknifed) 分類給出78.9%正確的分類。第二，利用所述數(shù)據(jù)中的80% (隨機(jī)進(jìn)行選擇)使 該程序運(yùn)行10次，以計(jì)算分類函數(shù)，并使用所述分類函數(shù)預(yù)測(cè)其余20%受試者的 群組分配。平均的正確分類為86.4% (范圍79.3-93.8%)，且平均的正確折刀分 類是77% (范圍72.1-83.6%)。這些發(fā)現(xiàn)表明可強(qiáng)力地獲得高百分比的正確分類。 討論
用于弱的局部腦皮層同步化的機(jī)制可依賴于金字塔形束細(xì)胞(tract cell)的回 返性側(cè)枝(recurrent collateral)以及具體的小清蛋白免疫反應(yīng)性丘腦皮層的神經(jīng)元， 而鈣結(jié)合蛋白免疫反應(yīng)性丘腦皮層的神經(jīng)元可負(fù)責(zé)大規(guī)模的多病灶腦皮層同步化。 這些發(fā)現(xiàn)表明，細(xì)微粒度的同步性可為腦皮層功能的基本方面，所述腦皮層功能可 受到不同疾病過(guò)程的不同破壞，從而產(chǎn)生對(duì)應(yīng)于具體疾病的特征。
一不同的問(wèn)題涉及到能得到高分類率的零滯后部分相關(guān)的具體子集。在具有 30,628個(gè)值的大空間以及子集問(wèn)題的組合性質(zhì)的條件下，這些子集無(wú)法通過(guò)窮盡性 搜索來(lái)找到。而是，采用幾種不同的方法來(lái)識(shí)別并評(píng)價(jià)此種"良好的"子集。首先， 我們使用經(jīng)典統(tǒng)計(jì)學(xué)，應(yīng)用分步線性判別分析來(lái)識(shí)別單個(gè)預(yù)測(cè)因子子集。由于整個(gè)
集合非常大，因此我們通過(guò)以下方式減小該集合首先以疾病("群組")作為固定 因子，實(shí)施方差分析，然后對(duì)顯示出非常顯著的群組效應(yīng)的271 (30,628個(gè)之中) 個(gè)預(yù)測(cè)因子進(jìn)行分步線性判別分析。該分析得到由12個(gè)預(yù)測(cè)因子組成的集合，這 12個(gè)預(yù)測(cè)因子在標(biāo)準(zhǔn)重新分類分析以及在折刀留一分類(jackknifed leave-one-out classification)中和在80/20%隨機(jī)分割中具有高的分類率。然而，象任何分步程序
45一樣，該分步線性判別分析在每一步中依靠具體的標(biāo)準(zhǔn)來(lái)輸入及/或從方程式中移 除預(yù)測(cè)因子，并且這些標(biāo)準(zhǔn)除了對(duì)步進(jìn)的方向(向前或向后)具有影響外，還對(duì)結(jié) 果具有主要影響。該分析盡管有用，但可能不能最佳地適合于我們的具體應(yīng)用。為 此，首先嘗試著強(qiáng)力識(shí)別理想(100%分類)的預(yù)測(cè)因子子集，即通過(guò)在整個(gè)組合 性預(yù)測(cè)因子子集空間中進(jìn)行搜索來(lái)識(shí)別。我們將重點(diǎn)放在了小的子集大小(<20) 上以避免過(guò)度擬合。在使該程序運(yùn)行幾天后，我們利用隨機(jī)搜索進(jìn)行的最初分析并 未產(chǎn)生任何令人感興趣的結(jié)果。因此，執(zhí)行基因搜索算法來(lái)迅速地定位理想的集合。 事實(shí)上，該算法在一天內(nèi)得到了大量此種子集。該數(shù)量超過(guò)了隨機(jī)預(yù)期的數(shù)量，因
為發(fā)現(xiàn)(a)在從幾種疾病及幾個(gè)預(yù)測(cè)因子的數(shù)據(jù)的窮盡性搜索中，以及(b)在其
中理想預(yù)測(cè)因子子集的數(shù)量超過(guò)隨機(jī)數(shù)量的較大樣本中，盡管無(wú)法確定這些子集的 確切數(shù)量。下一步驟是評(píng)價(jià)此種理想預(yù)測(cè)因子子集在外部交互驗(yàn)證方案中對(duì)新受試 者進(jìn)行分類的能力。通過(guò)將基因算法著重于該問(wèn)題，識(shí)別出上千個(gè)能得到優(yōu)異的交
互驗(yàn)證率的子集(>90%;數(shù)百個(gè)>95%)。由于搜索空間較大，因而無(wú)法得知這
些子集的確切數(shù)量。
總之，這些結(jié)果證明(a)在零滯后部分相關(guān)中存在足夠的信息用于區(qū)分各種 腦疾病狀態(tài)，(b)可利用線性判別分析成功地提取該信息，(c)這些結(jié)果超出了 僅隨機(jī)預(yù)期得到的數(shù)量，以及(d)這些結(jié)果是強(qiáng)力的并且在很大程度上經(jīng)過(guò)交互 驗(yàn)證。應(yīng)清楚地指出，這些研究，無(wú)論是處于何種階段，均是在一直演進(jìn)的，因?yàn)?添加新的研究受試者及新的疾病群組時(shí)將不可避免地需要更新預(yù)測(cè)因子子集及相 關(guān)聯(lián)的分類函數(shù)。此外，可嘗試及/或開發(fā)其它分類方法(例如根據(jù)支持向量機(jī)
(support vector machine))，以改善分類結(jié)果。最后，應(yīng)指出，盡管上述分析是 應(yīng)用于7個(gè)群組，然而其也可一般地應(yīng)用于任一對(duì)群組，以例如用作篩選測(cè)試(健 康的對(duì)照者還是所有患者)或用作更具體的輔助措施以在特定的腦疾病之間進(jìn)行差 別診斷(例如是MS還是類似MS的疾病等等)。
其它實(shí)例
腦中的神經(jīng)活動(dòng)會(huì)產(chǎn)生磁信號(hào)與電信號(hào)兩種信號(hào)。對(duì)應(yīng)于腦的磁信號(hào)可利用腦 磁圖(MEG)傳感器進(jìn)行探測(cè)，而電信號(hào)則可利用腦電圖(EEG)傳感器進(jìn)行探 測(cè)。本文所述的電磁傳感器可用于探測(cè)電信號(hào)或磁信號(hào)。
除MEG及EEG傳感器外，也可使用其它形式從腦收集短暫數(shù)據(jù)。例如，功能性磁共振成像(fMRI)是一種用于提供對(duì)應(yīng)于體內(nèi)在特定活動(dòng)期間的電子自旋
行為的數(shù)據(jù)的形式。正電子放射層掃描術(shù)(positron emission tomography (PET)) 是另一種用于探測(cè)從引入體內(nèi)的放射性物質(zhì)發(fā)射的伽馬射線輻射的形式。計(jì)算斷層 照相法(computed tomography; CT)是另一種根據(jù)所掃描的X射線來(lái)產(chǎn)生數(shù)據(jù)的 形式。來(lái)自這些形式的數(shù)據(jù)可用于改良由本文所述的標(biāo)的物產(chǎn)生的估計(jì)值。
在一個(gè)實(shí)例中，本發(fā)明的標(biāo)的物包括用于產(chǎn)生動(dòng)態(tài)功能的數(shù)據(jù)的系統(tǒng)及營(yíng)業(yè)方 法。圖11顯示系統(tǒng)1000包括中央服務(wù)器1100及通信網(wǎng)絡(luò)1200。中央服務(wù)器1100 包括耦合至數(shù)據(jù)庫(kù)1105及終端機(jī)1120的服務(wù)器1110。服務(wù)器lllO根據(jù)存儲(chǔ)于存 儲(chǔ)器或其它存儲(chǔ)設(shè)施(例如數(shù)據(jù)庫(kù)1105)中的指令來(lái)執(zhí)行算法。數(shù)據(jù)庫(kù)1105可包 括磁性、光學(xué)或其它數(shù)據(jù)存儲(chǔ)裝置。終端機(jī)1120提供輸入裝置以及輸出裝置，以 允許操作及控制系統(tǒng)1000。
在圖11中，客戶機(jī)站臺(tái)1310、 1320及1330代表診所或保健場(chǎng)所，其根據(jù)本 發(fā)明的標(biāo)的物產(chǎn)生數(shù)據(jù)。圖中顯示三個(gè)此種客戶機(jī)站臺(tái)，然而也涵蓋更多或更少的 客戶機(jī)站臺(tái)。傳感器1314在本地處理器1312的控制下在客戶機(jī)站臺(tái)1310處產(chǎn)生 例如數(shù)據(jù)。所述數(shù)據(jù)包括對(duì)應(yīng)于腦活動(dòng)的時(shí)間序列。所述時(shí)間序列是利用與傳感器 1314進(jìn)行通信的本地處理器1312獲取，傳感器1314可包括超導(dǎo)量子干涉裝置 (SQUIDS)陣列。存儲(chǔ)在本地處理器1312中的時(shí)間序列數(shù)據(jù)利用通信網(wǎng)絡(luò)1200 與中央服務(wù)器1100進(jìn)行通信。通信網(wǎng)絡(luò)1200可包括有線或無(wú)線網(wǎng)絡(luò)，其實(shí)例包括 以太網(wǎng)、局域網(wǎng)(local area network; LAN)、例如因特網(wǎng)等廣域網(wǎng)(wide area network; WAN)、以及公共交換電話網(wǎng)絡(luò)(public switched telephone network; PSTN)。
中央服務(wù)器可包括處理器，所述處理器耦合至存儲(chǔ)器并存儲(chǔ)有用于執(zhí)行本文所 述的算法的指令。中央服務(wù)器可包括不止一個(gè)處理器，所述處理器可分布于多個(gè)位 置上。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員將易知，中央服務(wù)器的處理器可由任何適宜的處理器實(shí) 施，例如包括但不限于RISC或CISC微處理器、微控制器、微計(jì)算機(jī)、FPGA、 ASIC、模擬處理器單元、量子計(jì)算機(jī)、或生物處理器，并可包括單個(gè)或多個(gè)處理 單元。處理器也可為以批處理方式或?qū)崟r(shí)方式運(yùn)行的類型。
在一個(gè)實(shí)例中，在訂閱的基礎(chǔ)上授權(quán)或注冊(cè)客戶機(jī)站臺(tái)。在付費(fèi)的基礎(chǔ)上，中 央服務(wù)器執(zhí)行一種算法，以根據(jù)時(shí)間序列產(chǎn)生動(dòng)態(tài)腦活動(dòng)的估計(jì)值。在一個(gè)實(shí)例中， 中央服務(wù)器提供包含所述估計(jì)值的報(bào)告。所述估計(jì)值可以字母數(shù)字或圖形格式提供。
圖12A顯示由本發(fā)明標(biāo)的物的一個(gè)實(shí)例執(zhí)行的方法2000。在2010中，接收時(shí) 間序列數(shù)據(jù)。所述時(shí)間序列數(shù)據(jù)是在受試者正在執(zhí)行只涉及到標(biāo)稱刺激及肌動(dòng)活動(dòng) 的睜眼任務(wù)(例如，在視覺上注視目標(biāo)物)的同時(shí)產(chǎn)生。此種類型的睜眼任務(wù)使受 試者的腦保持處于大體空閑的狀態(tài)。
在傳感器或傳感器陣列產(chǎn)生時(shí)間序列數(shù)據(jù)后經(jīng)過(guò)一定時(shí)間之后，處理器可接收 并存儲(chǔ)所述數(shù)據(jù)。在2020中，移除數(shù)據(jù)中的假象電波。假象電波可包括由呼吸產(chǎn) 生的假象電波、心臟假象電波、物理運(yùn)動(dòng)或其它假象電波。在2030中，通過(guò)例如 將MEG時(shí)間序列轉(zhuǎn)換成靜止的白噪聲序列，將所述數(shù)據(jù)預(yù)白化。在2040中，通 過(guò)計(jì)算部分交互相關(guān)，產(chǎn)生同步耦合的估計(jì)值。然后，在2050中，將所述估計(jì)值 與模板進(jìn)行比較。
在一個(gè)實(shí)例中，根據(jù)正在檢查的特定受試者的所存儲(chǔ)數(shù)據(jù)，產(chǎn)生所述模板。在 一個(gè)實(shí)例中，根據(jù)從多個(gè)不同受試者導(dǎo)出的所存儲(chǔ)數(shù)據(jù)，產(chǎn)生所述模板?？赏ㄟ^(guò)將 受試者數(shù)據(jù)與模板相比較來(lái)實(shí)施分析，并且在一個(gè)實(shí)例中，使用該特定受試者的結(jié) 果對(duì)模板進(jìn)行修改。在另一實(shí)例中，當(dāng)在一段時(shí)間內(nèi)收集并編輯多個(gè)受試者之后， 以批處理方式修改模板。
圖12B顯示適合利用例如圖11所示的網(wǎng)絡(luò)來(lái)執(zhí)行的方法2500。在2510中， 通過(guò)因特網(wǎng)連接接收受試者數(shù)據(jù)。在一個(gè)實(shí)例中，受試者數(shù)據(jù)包括MEG時(shí)間序列 數(shù)據(jù)。在2520中，利用例如服務(wù)器1100進(jìn)行分析。在2530中，使用對(duì)應(yīng)于該特 定受試者的信息來(lái)更新數(shù)據(jù)庫(kù)1105。在2540中，利用網(wǎng)絡(luò)向客戶機(jī)站臺(tái)報(bào)告結(jié)果， 所述結(jié)果可包括對(duì)數(shù)據(jù)的分析。
在一個(gè)實(shí)例中，中央服務(wù)器提供篩選報(bào)告，以提供常態(tài)指示。此種二進(jìn)制報(bào)告 顯示是正常還是不正常，并可由客戶機(jī)站臺(tái)用作關(guān)于腦狀態(tài)的閾值判定。
在一個(gè)實(shí)例中，中央服務(wù)器可提供診斷，所述診斷包括根據(jù)與數(shù)據(jù)庫(kù)比較而進(jìn) 行的分類。所述數(shù)據(jù)庫(kù)包括對(duì)應(yīng)于若干個(gè)此前所分析的時(shí)間序列的存儲(chǔ)數(shù)據(jù)。此外， 在接收到客戶機(jī)時(shí)間序列數(shù)據(jù)時(shí)，可使用新數(shù)據(jù)更新數(shù)據(jù)庫(kù)。在一個(gè)實(shí)例中，客戶 機(jī)站臺(tái)可請(qǐng)求并接收趨勢(shì)數(shù)據(jù)，所述趨勢(shì)數(shù)據(jù)包括特定腦的較早時(shí)間序列數(shù)據(jù)與較 晚時(shí)間序列數(shù)據(jù)的比較。在形成診斷時(shí)，本發(fā)明的標(biāo)的物區(qū)分多種疾病狀態(tài)。
所述數(shù)據(jù)庫(kù)可提供用于產(chǎn)生模板或模型的數(shù)據(jù)，以用于分析特定的受試者。例
48如，模板可與特定疾病或其它神經(jīng)狀態(tài)相對(duì)應(yīng)或與正常的腦相對(duì)應(yīng)。
在一個(gè)實(shí)例中，中央服務(wù)器提供反饋，以便能夠監(jiān)測(cè)受試者的進(jìn)展。具體而言，
可通過(guò)在一時(shí)間段中產(chǎn)生多個(gè)估計(jì)值來(lái)監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展及治療進(jìn)展。此外，可在藥物
試服期間產(chǎn)生神經(jīng)同步性的估計(jì)值?？赏ㄟ^(guò)利用本發(fā)明的標(biāo)的物監(jiān)測(cè)藥物試服來(lái)評(píng)
價(jià)治療生活規(guī)則的安全性及功效。
由計(jì)算機(jī)執(zhí)行的算法可構(gòu)建成在存儲(chǔ)器中存儲(chǔ)的軟件指令。該軟件的某些部分
可在客戶機(jī)站臺(tái)及中央服務(wù)器中執(zhí)行。
在一個(gè)實(shí)例中，部分地將估計(jì)值確定成受試者年齡的函數(shù)。經(jīng)過(guò)年齡調(diào)整的數(shù) 據(jù)可存儲(chǔ)于數(shù)據(jù)庫(kù)中。其它數(shù)據(jù)也可存儲(chǔ)在數(shù)據(jù)庫(kù)中并用于進(jìn)行判別，包括例如已 知的醫(yī)療狀況或治療生活規(guī)則。
隨著數(shù)據(jù)庫(kù)的演進(jìn)，預(yù)期特定的變量將與特定的疾病狀態(tài)高度相關(guān)。因此，這 些特定的變量可具有不同的權(quán)重，以更快、更準(zhǔn)確地區(qū)分不同的狀態(tài)。在一個(gè)實(shí)例 中，可使用所計(jì)算相關(guān)的子集作為預(yù)測(cè)因子來(lái)對(duì)受試者進(jìn)行分類。例如，可利用使 用"留一交叉檢驗(yàn)"法的線性判別分類分析。在一個(gè)實(shí)例中，六個(gè)相關(guān)足以以i.o的 事后機(jī)率對(duì)受試者進(jìn)行正確分類(100%正確)。
此外，據(jù)信本發(fā)明的實(shí)施例可具有用于辨別受試者的誠(chéng)實(shí)性的實(shí)用程序。在測(cè) 謊儀的形式中，從受試者收集與待測(cè)的陳詞相吻合的數(shù)據(jù)。此外，據(jù)信本發(fā)明的其 它實(shí)施例可具有用于分析或測(cè)試智能的實(shí)用程序。因此，特定的標(biāo)記可被識(shí)別為與 特定的智能等級(jí)相吻合。
本發(fā)明的某些實(shí)施例可提供客觀的測(cè)試，以增強(qiáng)診斷的準(zhǔn)確性、將對(duì)AD (及 其它狀態(tài))的識(shí)別推進(jìn)至癥狀發(fā)生前的階段、并用作治療監(jiān)測(cè)器。
用于捕獲時(shí)間序列的傳感器的數(shù)量可調(diào)整至任意值，且在一個(gè)實(shí)例中，該數(shù)量 被減少至足以得到所關(guān)心的結(jié)論的值。例如， 一個(gè)實(shí)例使用減小的傳感器集合(即 六個(gè)或更少)，以產(chǎn)生足以得到關(guān)于特定神經(jīng)狀態(tài)的結(jié)論的有意義的時(shí)間序列。
本發(fā)明的標(biāo)的物可用于具有各種腦狀態(tài)的受試者?？衫帽景l(fā)明的標(biāo)的物進(jìn)行 識(shí)別、診斷或監(jiān)測(cè)的腦狀態(tài)或疾病的某些實(shí)例包括受酒精或藥物影響的人，神經(jīng) 疾病或狀態(tài)，多發(fā)性硬化癥，雙極性情感疾病，創(chuàng)傷性腦損傷，帕金森癥，抑郁癥， 自身免疫功能疾病，神經(jīng)退化性病癥或疾病，疼痛，以及會(huì)影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)
的疾病。除識(shí)別酒精或其它藥物的影響外，本發(fā)明的標(biāo)的物可用于診斷慢性酒精中毒或胎兒酒精綜合癥。例如，本發(fā)明的實(shí)施例可用于在受試者飲用酒精或使用藥物 時(shí)監(jiān)測(cè)腦狀態(tài)每天的變化。
大體而言，本發(fā)明的實(shí)施例可用于使用所存儲(chǔ)的模板來(lái)診斷狀態(tài)或疾病、區(qū)分
若干種不同的狀態(tài)或疾病、以及在一時(shí)間段內(nèi)監(jiān)測(cè)受試者。
在一個(gè)實(shí)例中，本發(fā)明的標(biāo)的物包括對(duì)腦磁圖(MEG)數(shù)據(jù)進(jìn)行分層次的群
集?？稍?0個(gè)健康的受試者注視某個(gè)點(diǎn)達(dá)45秒的同時(shí)從248個(gè)軸向梯度計(jì)收集數(shù) 據(jù)。對(duì)所述數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理，以移除心臟假象電波或眨眼假象電波。
使用靜止MEG數(shù)據(jù)、無(wú)心臟或眨眼假象電波的同步動(dòng)態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)的分層次群集 可被可視化。在10個(gè)健康受試者注視某個(gè)光點(diǎn)達(dá)45秒的同時(shí)從248個(gè)軸向梯度計(jì) (0.1-400 Hz，以1017Hz的頻率進(jìn)行取樣，Magnes 3600WH， 4-D Neuroimaging， SanDiego， CA)收集數(shù)據(jù)。在通過(guò)擬合自回歸積分移動(dòng)平均(ARIMA)模型并取 留數(shù)而將時(shí)間序列預(yù)白化之后，計(jì)算所有成對(duì)的零滯后部分交互相關(guān)(N:30,628)， 從而以1毫秒的短暫分辨率提供各神經(jīng)群體之間直接同步耦合的強(qiáng)度及符號(hào)(正、 負(fù))的估計(jì)值。使用分層次加性樹群集分析，并根據(jù)每一傳感器一傳感器對(duì)的平均 部分相關(guān)導(dǎo)出距離。對(duì)樹的劃分顯示了受試者群集的強(qiáng)力模式。利用每一個(gè)成對(duì)的 群集組合的傳感器之間的平均部分相關(guān)，估計(jì)各群集之間的相互作用。群集的曲線 可顯示組成及相互作用的豐富的復(fù)雜度。本發(fā)明的標(biāo)的物可用于對(duì)可評(píng)估各種疾病 群組或狀態(tài)的相互作用的神經(jīng)群體進(jìn)行功能分組。本發(fā)明的某些實(shí)施例可包括對(duì)腦 磁圖(MEG)所評(píng)估的同步神經(jīng)相互作用的線性判別分類分析。
AD是所考慮的代表性實(shí)例。MEG可用于評(píng)估3個(gè)老年受試者群組中腦的動(dòng) 態(tài)狀態(tài)正常受試者(N=6， 72.3+/-2.4歲，平均+ASEM)，患有輕度認(rèn)知能力障 礙的受試者(N = 6， 76.9+/-2.5歲)，以及患有AD的受試者(N=6， 76.8+/-1.6 歲)。在受試者注視某個(gè)點(diǎn)達(dá)45秒的同時(shí)從248個(gè)軸向梯度計(jì)(0.1-400 Hz，以 1017Hz的頻率進(jìn)行取樣，Magnes 3600WH， 4-D Neuroimaging， SanDiego， CA) 收集數(shù)據(jù)。對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理，以移除心臟或眨眼假象電波。在通過(guò)擬合自回歸積 分移動(dòng)平均(ARIMA)模型并取留數(shù)而將時(shí)間序列預(yù)白化之后，計(jì)算所有成對(duì)的 零滯后部分交互相關(guān)(N=30,628)，從而以1毫秒的短暫分辨率提供各神經(jīng)群體 之間直接同步耦合的強(qiáng)度及符號(hào)(正、負(fù))的估計(jì)值。可使用這些相關(guān)的小的子集 作為預(yù)測(cè)因子，將這些受試者分類于這3個(gè)群組中。例如，可利用使用強(qiáng)力的留一
50交叉檢驗(yàn)法的線性判別分類分析。具有例如6個(gè)相關(guān)的預(yù)測(cè)符子集足以以1.0的事 后機(jī)率將所有受試者正確地劃分至其各自的群組(即100%正確分類)。本發(fā)明的 標(biāo)的物可用作腦功能的動(dòng)態(tài)測(cè)試。
圖13顯示根據(jù)一個(gè)實(shí)施例的過(guò)程的概略圖。在2610中，由電磁測(cè)量設(shè)備(例 如MEG)對(duì)受試者實(shí)施非侵害性測(cè)試。如上文所述，在一個(gè)實(shí)施例中，指示受試 者執(zhí)行眼睛睜開的固定視覺刺激任務(wù)，以使受試者的腦處于眼睛睜開的空閑狀態(tài)。 在2620中，電磁測(cè)量裝置收集患者的腦的時(shí)間序列數(shù)據(jù)。在一個(gè)實(shí)施例中，以對(duì) 應(yīng)于1毫秒短暫分辨率的1 kHz的最低取樣頻率或更佳的頻率對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行取樣。該 相對(duì)快的取樣速率及短暫分辨率大體對(duì)應(yīng)于受試者腦中進(jìn)行神經(jīng)活動(dòng)的速率。由在 空間上圍繞受試者的腦分布的許多傳感器進(jìn)行數(shù)據(jù)收集。
在2630中，將一組時(shí)間序列(其中每一時(shí)間序列均由對(duì)應(yīng)的傳感器收集)傳 送或以其它方式遞送至具有數(shù)據(jù)處理設(shè)施以及視需要具有數(shù)據(jù)存儲(chǔ)設(shè)施的數(shù)據(jù)中 心。在2640中，在數(shù)據(jù)中心接收數(shù)據(jù)。在2650中進(jìn)行的處理產(chǎn)生代表受試者各神 經(jīng)群體之間在統(tǒng)計(jì)上獨(dú)立的短暫測(cè)量的動(dòng)態(tài)模型。所述短暫測(cè)量可例如為由不同傳 感器探測(cè)到的與時(shí)間相關(guān)的所感測(cè)信號(hào)。這些信號(hào)可根據(jù)取樣間隔重合，以使其無(wú) 滯后地重合(即為同時(shí)的，或小于可探測(cè)的量的不同步的)?；蛘撸龆虝簻y(cè)量 可基于非同步的、但暫時(shí)相關(guān)的信號(hào)，例如在某一時(shí)間窗口 (例如，50毫秒的窗 口)內(nèi)相互作用的信號(hào)。
各神經(jīng)群體之間的短暫測(cè)量可與多對(duì)傳感器相關(guān)，或者與其它分組(例如由彼 此之間表現(xiàn)出短暫相互作用的3個(gè)或更多個(gè)傳感器形成的群組)相關(guān)。
短暫測(cè)量的統(tǒng)計(jì)獨(dú)立性與各對(duì)之間或考慮到其它變量的其它傳感器分組之間 的明顯相互作用相關(guān)?？蓪?shí)現(xiàn)在統(tǒng)計(jì)上獨(dú)立的短暫測(cè)量的一種計(jì)算類型是在上述實(shí) 例中所述的部分交互相關(guān)。然而，在本發(fā)明的范圍及精神內(nèi)，其它方法也可適用于 某些應(yīng)用。例如，使用留數(shù)可產(chǎn)生短暫測(cè)量的分組的統(tǒng)計(jì)獨(dú)立性。
如上文所述，模型的動(dòng)態(tài)性質(zhì)意味著短暫測(cè)量的模型被表示為時(shí)間的函數(shù)，從 而使其對(duì)于每一取樣周期均有所不同。顯然，短暫測(cè)量的動(dòng)態(tài)模型可在一種意義上
被視為相互作用的空間節(jié)點(diǎn)的網(wǎng)絡(luò)，而不僅僅是只在結(jié)構(gòu)配置上具有節(jié)點(diǎn)的網(wǎng)絡(luò)。 盡管上述實(shí)例提供"腦譜圖(brain map)"的空間表示形式，所述數(shù)據(jù)也可在本發(fā)明 的范圍及精神內(nèi)表示為任何適合的形式。如上所述，在處理原始測(cè)量數(shù)據(jù)以移除假象電波及/或?qū)⒚恳粫r(shí)間序列預(yù)白化 以產(chǎn)生具有平均值、方差及自相關(guān)的靜止特性的信號(hào)方面，可實(shí)現(xiàn)某些優(yōu)點(diǎn)。該預(yù) 白化步驟進(jìn)一步提高所要計(jì)算的短暫測(cè)量的統(tǒng)計(jì)獨(dú)立性。
一旦計(jì)算出動(dòng)態(tài)模型，便可進(jìn)一步對(duì)其進(jìn)行處理，以簡(jiǎn)化或過(guò)濾該模型。 一種 過(guò)濾類型是使用閾值函數(shù)移除具有相對(duì)更弱的值的短暫測(cè)量，僅留下強(qiáng)的短暫測(cè)量 來(lái)用于分析受試者的腦。
在一個(gè)實(shí)施例中，以受試者的一種或多種外部屬性(例如年齡、種族或神經(jīng)心 理容量)分析短暫測(cè)量以得到協(xié)方差。
在2650中，數(shù)據(jù)中心將短暫測(cè)量的動(dòng)態(tài)模型與根據(jù)各種腦狀態(tài)進(jìn)行分類的一 個(gè)或多個(gè)模板進(jìn)行比較。模板在一種意義上可被視為經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的神經(jīng)生理狀態(tài)模 型。在一種類型的實(shí)施例中，模板分別是基于先前所評(píng)價(jià)的具有共同神經(jīng)生理特征 (例如疾病或殘疾)的受試者群組。在該實(shí)施例中，這些模板經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，因?yàn)樵谂c 模板所依據(jù)的受試者群組的狀態(tài)相對(duì)應(yīng)的指標(biāo)之間存在強(qiáng)的統(tǒng)計(jì)相關(guān)。
每個(gè)模板可自身為短暫測(cè)量的動(dòng)態(tài)模型，或者為此種動(dòng)態(tài)模型的子集。模板可 被存儲(chǔ)為數(shù)據(jù)記錄，或者可被表示為一種算法或功能，該算法或功能在與受試者的 動(dòng)態(tài)模型進(jìn)行"比較"時(shí)，修改該動(dòng)態(tài)模型以獲得比較結(jié)果。在一種意義上，模板就
是分類函數(shù)。在一個(gè)實(shí)例性實(shí)施例中，模板呈具有加權(quán)的分支(weightedtap)的 數(shù)據(jù)遮罩(datamask)的形式。
如在上述實(shí)例中一樣，模板可僅限于短暫測(cè)量的分組(例如短暫測(cè)量對(duì))的所 選子集，其余短暫測(cè)量則因與該模板所對(duì)應(yīng)的狀態(tài)無(wú)關(guān)而被忽略。在此種方式中，
不同的模板可具有與對(duì)應(yīng)的狀態(tài)或疾病相關(guān)的短暫測(cè)量的不同分組。
當(dāng)將患者數(shù)據(jù)的動(dòng)態(tài)模型(或其子集)與一個(gè)或多個(gè)模板相比較時(shí)，可將該動(dòng) 態(tài)模型的不同子集與每一不同模板相比較。因此，對(duì)于代表相關(guān)傳感器數(shù)據(jù)的對(duì)A、 B及E (根據(jù)其空間定位進(jìn)行識(shí)別)的模板，只需要比較取自受試者的短暫測(cè)量動(dòng) 態(tài)模型的數(shù)據(jù)對(duì)A、 B及E。對(duì)于其中數(shù)據(jù)對(duì)C、 D及E相關(guān)的不同模板，可只使 用取自動(dòng)態(tài)模型的那些對(duì)。所得到的比較可進(jìn)行計(jì)分，或者以其它方式表示相關(guān)程 度?；蛘撸霰容^可產(chǎn)生二進(jìn)制(是/否)結(jié)果。
在本發(fā)明的一個(gè)方面中，存儲(chǔ)受試者的短暫測(cè)量的動(dòng)態(tài)模型，并隨后使用該動(dòng) 態(tài)模型與同一受試者的更近期的測(cè)量相比較。該方法可適用于跟蹤疾病進(jìn)展或評(píng)價(jià)特定療法的有效性。在相關(guān)實(shí)施例中，根據(jù)來(lái)自同一受試者的不同數(shù)據(jù)集合制作模 板，并使用該模板在一定時(shí)間內(nèi)跟蹤患者的狀態(tài)。
在2660中，所述系統(tǒng)產(chǎn)生報(bào)告，此可包括患者動(dòng)態(tài)模型的圖形表示形式，該
圖形表示形式被映射至2維或3維空間以實(shí)現(xiàn)可視化，此類似于圖3或10所示的輸出。
圖14是顯示根據(jù)本發(fā)明一個(gè)方面的信息流3000的圖式。診所3010包括受試 者測(cè)量?jī)x器3012、及醫(yī)生或?qū)嶒?yàn)室技術(shù)員3014。網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)3016有利于實(shí)現(xiàn)與遠(yuǎn)程 節(jié)點(diǎn)的通信。在一個(gè)實(shí)施例中，網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)3016包括具有網(wǎng)絡(luò)接口的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)， 例如PC。網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)3016還可有利于實(shí)現(xiàn)醫(yī)生3014與儀器3012之間的操作員界面。
在一個(gè)實(shí)施例中，由儀器3012產(chǎn)生測(cè)量值，這些測(cè)量值在傳輸之前被就地存 儲(chǔ)在網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)3016中。然后，指示網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)將儀器輸出3018傳輸至外部系統(tǒng)進(jìn)行 分析。該系統(tǒng)創(chuàng)建與患者ID相關(guān)聯(lián)的對(duì)應(yīng)于儀器輸出3018的患者概要3020。該 系統(tǒng)根據(jù)上述任一種分析技術(shù)處理來(lái)自患者概要3020的信息(例如儀器輸出 3018)，包括將基于儀器輸出的信息與診斷模型3022相比較。在一個(gè)實(shí)施例中， 診斷模型3022類似于上述的模板。
可利用比較的結(jié)果3024產(chǎn)生報(bào)告3026，以通過(guò)網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)3016遞送至診所 3010。報(bào)告3026可包含比較的結(jié)果3024，以及自動(dòng)產(chǎn)生的討論及描繪結(jié)果3024 的圖形輸出。另外，結(jié)果3024可與問(wèn)巻3028相關(guān)聯(lián)，也用于通過(guò)網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)3016 遞送至診所3010。問(wèn)巻3028可由醫(yī)生3014填寫，以提供關(guān)于患者、測(cè)試環(huán)境、 療法、人工診斷等等的其它所關(guān)心信息。然后，提供所填寫的問(wèn)巻以作為反饋/跟 蹤3032，以與患者ID、報(bào)告3026、結(jié)果3024及儀器輸出3018相關(guān)聯(lián)地存儲(chǔ)在數(shù) 據(jù)存儲(chǔ)器3030中。
應(yīng)理解，上文說(shuō)明旨在作為例示性說(shuō)明而非限制性說(shuō)明。例如，上述各實(shí)施例 (及/或其各個(gè)方面)可相互結(jié)合使用。在閱讀上文說(shuō)明后，許多其它實(shí)施例對(duì)于
所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員而言將顯而易見。因此，本發(fā)明標(biāo)的物的范圍應(yīng)根據(jù)隨附權(quán)利 要求以及這些權(quán)利要求的整個(gè)等效范圍加以確定。在隨附權(quán)利要求中，措詞"包括 (including)，，及"其中(inwhich)"用作相應(yīng)措詞"包括(comprising)，，及"其中 (wherein)"的平白英語(yǔ)等效用語(yǔ)。此外，在權(quán)利要求中，措詞"包括(including 及comprising)"是開放式的，即除了權(quán)利要求中列于此種措詞之后的元件外還包
53括其它元件的系統(tǒng)、裝置、物件或過(guò)程仍被視為屬于該權(quán)利要求的范圍內(nèi)。而且， 在上文權(quán)利要求中，措詞"第一"、"第二"及"第三"等僅用作標(biāo)記，并不旨在對(duì)其客 體施加數(shù)值要求。
提供本發(fā)明的摘要是為了符合某些國(guó)家對(duì)于提供摘要的要求，以使讀者能夠快 速地確定技術(shù)公開內(nèi)容的性質(zhì)。提交摘要時(shí)應(yīng)理解，其將不用于解釋或限制權(quán)利要 求書的范圍或含義。此外，在前面的"具體實(shí)施方式
"部分中，可將不同特征組合在 一起以使公開內(nèi)容流水線化。此種公開方法并非要被解釋為反應(yīng)如下意圖所主張 的實(shí)施例需要具有比在每一權(quán)利要求中所明確述及的特征更多的特征。而是，如上 文各權(quán)利要求所反映，本發(fā)明的標(biāo)的物可處于少于單個(gè)所揭露實(shí)施例的所有特征的 特征中。因此，上文權(quán)利要求書茲并入"具體實(shí)施方式
"部分中，其中每一權(quán)利要求 均獨(dú)自代表一單獨(dú)的實(shí)施例。
權(quán)利要求
1.一種用于對(duì)受試者的神經(jīng)生理活動(dòng)進(jìn)行分析及分類的系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包括數(shù)據(jù)輸入端，用于接收受試者數(shù)據(jù)集合，所述受試者數(shù)據(jù)集合代表由許多空間分布的傳感器所收集的神經(jīng)生理活動(dòng)的時(shí)間序列，所述傳感器被布置用以在眼睛睜開的空閑狀態(tài)期間探測(cè)受試者的神經(jīng)信令；數(shù)據(jù)存儲(chǔ)器，用于存儲(chǔ)根據(jù)各種腦狀態(tài)進(jìn)行分類的多個(gè)模板，其中所述模板中的每一者均代表從已知呈現(xiàn)既定腦狀態(tài)的至少一個(gè)其他受試者測(cè)量的各神經(jīng)群體中在統(tǒng)計(jì)上獨(dú)立的短暫測(cè)量的所選子集；處理器，以通信方式耦合至所述數(shù)據(jù)輸入端及所述數(shù)據(jù)存儲(chǔ)器，并被編程用以處理所述受試者數(shù)據(jù)集合，以獲得代表所述受試者的各神經(jīng)群體中的短暫測(cè)量的動(dòng)態(tài)模型；以及將所述動(dòng)態(tài)模型的至少一部分與所述多個(gè)模板相比較，以在所述動(dòng)態(tài)模型與所述多個(gè)模板中的至少一者相對(duì)應(yīng)時(shí)，產(chǎn)生所述受試者的神經(jīng)生理活動(dòng)的分類。
2. 如權(quán)利要求l所述的系統(tǒng)，其特征在于所述處理器被編程用以處理所述受 試者數(shù)據(jù)集合以產(chǎn)生預(yù)白化時(shí)間序列，所述預(yù)白化時(shí)間序列具有平均值、方差、及 自相關(guān)的平穩(wěn)性特征。
3. 如權(quán)利要求2所述的系統(tǒng)，其特征在于所述處理器被編程用以應(yīng)用基于自 回歸積分移動(dòng)平均的算法來(lái)產(chǎn)生所述預(yù)白化時(shí)間序列。
4. 如權(quán)利要求l所述的系統(tǒng)，其特征在于所述處理器被編程用以計(jì)算所述受 試者數(shù)據(jù)集合的部分交互相關(guān)，以產(chǎn)生所述許多傳感器的各群組之間信令的強(qiáng)度及 符號(hào)的估計(jì)值，所述估計(jì)值代表各神經(jīng)群體的相互作用。
5. 如權(quán)利要求4所述的系統(tǒng)，其特征在于所述許多傳感器的各群組是所述許 多傳感器中的各對(duì)傳感器，且其中計(jì)算所述部分交互相關(guān)，以產(chǎn)生所述許多傳感器 中各對(duì)傳感器的至少一子集之間的直接信令的強(qiáng)度及符號(hào)的估計(jì)值。
6. 如權(quán)利要求4所述的系統(tǒng)，其特征在于計(jì)算所述部分交互相關(guān)，以產(chǎn)生所 述許多傳感器中各對(duì)傳感器之間在約50毫秒的時(shí)窗內(nèi)出現(xiàn)的直接短期信令的強(qiáng)度 及符號(hào)的估計(jì)值。
7. 如權(quán)利要求4所述的系統(tǒng)，其特征在于計(jì)算所述部分交互相關(guān)，以產(chǎn)生所述許多傳感器中各對(duì)傳感器之間的直接且實(shí)質(zhì)同步的信令的強(qiáng)度及符號(hào)的估計(jì)值。
8. 如權(quán)利要求4所述的系統(tǒng)，其特征在于所述處理器被進(jìn)一步編程用以分析 所述部分交互相關(guān)，以得到關(guān)于至少一個(gè)參數(shù)的協(xié)方差，所述至少一個(gè)參數(shù)是選自 由以下組成的群組年齡、種族、及神經(jīng)生理容量、或其任意組合。
9. 如權(quán)利要求4所述的系統(tǒng)，其特征在于所述部分交互相關(guān)包括選自由以下 組成的群組的至少一種類型(a)正部分交互相關(guān)，以及(b)負(fù)部分交互相關(guān)。
10. 如權(quán)利要求4所述的系統(tǒng)，其特征在于所述處理器被進(jìn)一步編程用以對(duì)所述部分交互相關(guān)執(zhí)行線性判別分析，以產(chǎn)生分類函數(shù)集合，所述分類函數(shù)用于產(chǎn)生 所述分類。
11. 如權(quán)利要求10所述的系統(tǒng)，其特征在于所述處理器被編程用以確定所述部分交互相關(guān)的相關(guān)子集，所述相關(guān)子集由與執(zhí)行所述分類相關(guān)的某些部分交互相 關(guān)組成。
12. 如權(quán)利要求ll所述的系統(tǒng)，其特征在于所述處理器被編程用以利用留一交叉檢驗(yàn)算法執(zhí)行所述線性判別分析，其中對(duì)被視為相關(guān)的所述部分交互相關(guān)中的任一者，均需要進(jìn)行10()Q^分類。
13. 如權(quán)利要求ll所述的系統(tǒng)，其特征在于所述處理器被編程用以利用遺傳 算法執(zhí)行所述線性判別分析。
14. 如權(quán)利要求4所述的系統(tǒng)，其特征在于所述處理器被進(jìn)一步編程用以對(duì)所 述許多傳感器的各群組之間的信令的強(qiáng)度及符號(hào)的估計(jì)值應(yīng)用閾限函數(shù)，以產(chǎn)生所 述動(dòng)態(tài)模型。
15. 如權(quán)利要求14所述的系統(tǒng)，其特征在于所述受試者的神經(jīng)生理活動(dòng)的分 類包括對(duì)所述許多傳感器的各群組之間的信令的強(qiáng)度及符號(hào)的估計(jì)值應(yīng)用分類函 數(shù)，所述分類函數(shù)對(duì)應(yīng)于所述多個(gè)模板中的其中一個(gè)模板。
16. 如權(quán)利要求l所述的系統(tǒng)，其特征在于所述處理器被編程用以將所述動(dòng)態(tài) 模型與代表受試者治療給藥史的至少一個(gè)記錄相關(guān)聯(lián)地存儲(chǔ)于所述數(shù)據(jù)存儲(chǔ)器中。
17. 如權(quán)利要求l所述的系統(tǒng)，其特征在于所述受試者的神經(jīng)生理活動(dòng)的分類 包括關(guān)于與所述多個(gè)模板中所述至少一者的對(duì)應(yīng)度的指示符。
18. 如權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其特征在于所述模板中的每一者僅代表各神經(jīng) 群體中與所述既定腦狀態(tài)相關(guān)的在統(tǒng)計(jì)上顯著的短暫測(cè)量。
19. 如權(quán)利要求l所述的系統(tǒng)，其特征在于所述模板中的每一者代表多個(gè)不同 受試者的各神經(jīng)群體中短暫測(cè)量的所選子集的組合。
20. 如權(quán)利要求l所述的系統(tǒng)，其特征在于所述受試者的神經(jīng)生理活動(dòng)的分類代表所述動(dòng)態(tài)模型與所述多個(gè)模板中第一模板的第一對(duì)應(yīng)以及所述動(dòng)態(tài)模型與所 述多個(gè)模板中第二模板的第二對(duì)應(yīng)，所述第二模板不同于所述第一模板。
21. 如權(quán)利要求l所述的系統(tǒng)，其特征在于所述動(dòng)態(tài)模型是基于動(dòng)態(tài)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)， 所述動(dòng)態(tài)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)代表由所述許多傳感器探測(cè)到的同步神經(jīng)信令的分組。
22. 如權(quán)利要求21所述的系統(tǒng)，其特征在于所述同步神經(jīng)信令的分組包括由 在約1毫秒內(nèi)發(fā)生的不同腦位置的突觸活動(dòng)所界定的神經(jīng)信令的成對(duì)分組。
23. 如權(quán)利要求l所述的系統(tǒng)，其特征在于所述處理器被編程用以通過(guò)將選自 所述動(dòng)態(tài)模型的信息子集與所述多個(gè)模板中的至少一個(gè)模板相比較而獲得所述分 類。
24. 如權(quán)利要求l所述的系統(tǒng)，其特征在于所述處理器被編程用以根據(jù)所述分 類來(lái)選擇性地更新所述多個(gè)模板中的至少一個(gè)。
25. 如權(quán)利要求l所述的系統(tǒng)，其特征在于所述多個(gè)模板包括各自對(duì)應(yīng)于選自 由以下組成的群組的至少一類神經(jīng)活動(dòng)的模板正常狀態(tài)、阿爾茨海默癥、失智前 期綜合癥、輕度認(rèn)知能力障礙、精神分裂、干燥綜合癥、酒精中毒、酒精損傷、胎 兒酒精綜合癥、多發(fā)性硬化癥、帕金森癥、雙極性情感疾病、創(chuàng)傷性腦損傷、抑郁 癥、自身免疫功能疾病、神經(jīng)退化性疾病、疼痛、影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病、或其 任意組合。
26. 如權(quán)利要求l所述的系統(tǒng)，其特征在于所述數(shù)據(jù)輸入端以通信方式耦合至 具有所述許多空間分布的傳感器的腦磁圖(MEG)儀器。
27. 如權(quán)利要求26所述的系統(tǒng)，其特征在于所述傳感器包括超導(dǎo)量子干涉裝 置(SQUID)傳感器。
28. 如權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其特征在于所述受試者數(shù)據(jù)集合包括短暫分辨 率約為1毫秒的數(shù)據(jù)。
29. 如權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其特征在于所述眼睛睜開的空閑狀態(tài)是通過(guò)向 所述受試者發(fā)出執(zhí)行眼睛注視任務(wù)的指令而實(shí)現(xiàn)。
30. 如權(quán)利要求29所述的系統(tǒng)，其特征在于第一受試者數(shù)據(jù)集合包括不到或等于約一分鐘的眼睛睜開的空閑狀態(tài)活動(dòng)。
31. 如權(quán)利要求l所述的系統(tǒng)，其特征在于所述數(shù)據(jù)輸入端包括網(wǎng)絡(luò)通信裝置。
32. 如權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其特征在于所述數(shù)據(jù)存儲(chǔ)器包括至少一個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)。
33. 如權(quán)利要求l所述的系統(tǒng)，其特征在于所述處理器被編程用以處理所述受試者數(shù)據(jù)集合，以移除選自由以下組成的群組的至少一種類型的假象電波眨眼假象電波、心臟假象電波、骨骼肌假象電波、或其任意組合。
34. —種用于對(duì)受試者的神經(jīng)生理活動(dòng)進(jìn)行分析的系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包括 數(shù)據(jù)輸入端，用于接收受試者數(shù)據(jù)集合，所述受試者數(shù)據(jù)集合代表由許多空間分布的傳感器中的每一者所收集的神經(jīng)生理活動(dòng)的時(shí)間序列，所述傳感器被布置用以探測(cè)所述受試者的神經(jīng)信令；以及處理器，以通信方式耦合至所述數(shù)據(jù)輸入端并被編程用以處理所述受試者數(shù)據(jù)集合，以獲得動(dòng)態(tài)腦模型，所述動(dòng)態(tài)腦模型代表所述受試者的腦的各神經(jīng)群體中在統(tǒng)計(jì)上獨(dú)立的短暫測(cè)量；以及分析所述動(dòng)態(tài)腦模型，以估計(jì)所述受試者的神經(jīng)生理狀態(tài)。
35. 如權(quán)利要求34所述的系統(tǒng)，其特征在于所述在統(tǒng)計(jì)上獨(dú)立的短暫測(cè)量包 括所述受試者數(shù)據(jù)集合內(nèi)不同時(shí)間序列分組之間的部分交互相關(guān)集合，所述部分交 互相關(guān)集合代表所述受試者的腦中各神經(jīng)群體之間大體同步的相互作用。
36. 如權(quán)利要求34所述的系統(tǒng)，其特征在于所述處理器被編程用以將所述動(dòng) 態(tài)腦模型的至少一部分與不同的神經(jīng)活動(dòng)模型相比較，以使所述比較的結(jié)果指示所 述受試者的神經(jīng)生理狀態(tài)。
37. 如權(quán)利要求36所述的系統(tǒng)，其特征在于所述動(dòng)態(tài)腦模型是基于在第一時(shí) 刻取得的所述受試者數(shù)據(jù)集合的所述受試者的第一動(dòng)態(tài)腦模型，且其中所述不同的 神經(jīng)活動(dòng)模型是基于從在第二時(shí)刻取得的不同受試者數(shù)據(jù)集合獲得的所述受試者 的第二動(dòng)態(tài)腦模型，所述第二時(shí)刻不同于所述第一時(shí)刻；以及其中所述處理器被編程用以分析的所述受試者的神經(jīng)生理狀態(tài)代表所述受試 者的神經(jīng)生理在所述第一時(shí)刻與所述第二時(shí)刻之間的潛在變化。
38. 如權(quán)利要求37所述的系統(tǒng)，其特征在于所述比較的結(jié)果指示所述受試者 的神經(jīng)生理的潛在變化的程度。
39. 如權(quán)利要求36所述的系統(tǒng)，其特征在于所述不同的神經(jīng)活動(dòng)模型對(duì)應(yīng)于 至少一個(gè)不同受試者的動(dòng)態(tài)腦模型；以及其中所述處理器被編程用以分析的所述受試者的神經(jīng)生理狀態(tài)代表所述受試 者與所述至少一個(gè)不同受試者之間的神經(jīng)生理的潛在差異。
40. 如權(quán)利要求39所述的系統(tǒng)，其特征在于所述比較指示所述受試者與和所 述受試者不同的所述至少一個(gè)受試者之間的神經(jīng)生理的所述潛在差異的程度。
41. 如權(quán)利要求36所述的系統(tǒng)，其特征在于所述不同的神經(jīng)活動(dòng)模型是神經(jīng) 生理狀態(tài)模板，代表所選的動(dòng)態(tài)腦模型子集，所述所選的動(dòng)態(tài)腦模型子集是基于在 與多個(gè)受試者相對(duì)應(yīng)的多個(gè)受試者數(shù)據(jù)集合的每一者內(nèi)不同時(shí)間序列的各分組之 間的部分交互相關(guān)集合，已知所述多個(gè)受試者呈現(xiàn)既定的腦狀態(tài)；以及其中所述處理器被編程用以分析的所述受試者的神經(jīng)生理狀態(tài)代表所述受試 者呈現(xiàn)出所述既定腦狀態(tài)的程度。
42. 如權(quán)利要求36所述的系統(tǒng)，其特征在于所述不同的神經(jīng)活動(dòng)模型包括多 個(gè)不同的模板，所述多個(gè)不同的模板包括第一模板，代表所選的動(dòng)態(tài)腦模型子集，所述所選的動(dòng)態(tài)腦模型子集是基于在 與第一受試者集合相對(duì)應(yīng)的多個(gè)受試者數(shù)據(jù)集合的每一者內(nèi)不同時(shí)間序列的分組 之間的部分交互相關(guān)集合，已知所述第一受試者集合呈現(xiàn)第一腦狀態(tài)；以及第二模板，代表所選的動(dòng)態(tài)腦模型子集，所述所選的動(dòng)態(tài)腦模型子集是基于在 與第二受試者集合相對(duì)應(yīng)的多個(gè)受試者數(shù)據(jù)集合的每一者內(nèi)不同時(shí)間序列的分組 之間的部分交互相關(guān)集合，己知所述第二受試者集合呈現(xiàn)不同于所述第一腦狀態(tài)的 第二腦狀態(tài)；其中所述比較的結(jié)果指示受試者呈現(xiàn)出所述第一腦狀態(tài)與所述第二腦狀態(tài)的程度。
43. 如權(quán)利要求34所述的系統(tǒng)，其特征在于所述受試者的神經(jīng)生理狀態(tài)是選 自由以下組成的群組正常狀態(tài)、阿爾茨海默癥、失智前期綜合癥、輕度認(rèn)知能力 障礙、精神分裂、干燥綜合癥、酒精中毒、酒精損傷、胎兒酒精綜合癥、多發(fā)性硬 化癥、帕金森癥、雙極性情感疾病、創(chuàng)傷性腦損傷、抑郁癥、自身免疫疾病、神經(jīng) 退化性疾病、疼痛、影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病、或其任意組合。
44. 如權(quán)利要求34所述的系統(tǒng)，其特征在于所述不同時(shí)間序列的分組是與所述傳感器中的所有各對(duì)傳感器相對(duì)應(yīng)的所述時(shí)間序列的成對(duì)分組，使得所述受試者 腦中各神經(jīng)群體之中的所述在統(tǒng)計(jì)上獨(dú)立的短暫測(cè)量是所述許多傳感器中各對(duì)傳 感器之間的信令的強(qiáng)度及符號(hào)的估計(jì)值，所述估計(jì)值代表所述神經(jīng)群體之間的成對(duì) 相互作用。
45. 如權(quán)利要求34所述的系統(tǒng)，進(jìn)一步包括 數(shù)據(jù)存儲(chǔ)器，可以操作方式耦合至所述處理器；以及其中所述處理器被編程用以將所述動(dòng)態(tài)腦模型與代表所述受試者的至少一種 治療的給藥的至少一個(gè)數(shù)據(jù)存儲(chǔ)器記錄相關(guān)聯(lián)地存儲(chǔ)于所述數(shù)據(jù)存儲(chǔ)器中。
46. 如權(quán)利要求34所述的系統(tǒng)，其特征在于所述受試者數(shù)據(jù)包括短暫分辨率 為l毫秒的數(shù)據(jù)。
47. 如權(quán)利要求34所述的系統(tǒng)，其特征在于所述受試者數(shù)據(jù)包括代表所述第 一受試者在睜開眼睛的空閑狀態(tài)期間的神經(jīng)生理活動(dòng)的數(shù)據(jù)。
48. 如權(quán)利要求47所述的系統(tǒng)，其特征在于代表所述神經(jīng)生理活動(dòng)的時(shí)間序 列的所述受試者數(shù)據(jù)包括不到或等于約一分鐘的眼睛注視活動(dòng)。
49. 如權(quán)利要求34所述的系統(tǒng)，其特征在于所述數(shù)據(jù)輸入端以通信方式耦合 至具有所述許多空間分布的傳感器的腦磁圖(MEG)儀器，所述腦磁圖(MEG) 儀器選自由磁場(chǎng)計(jì)與軸向梯度計(jì)組成的群組。
50. 如權(quán)利要求34所述的系統(tǒng)，其特征在于所述處理器被編程用以處理所述 受試者數(shù)據(jù)，以產(chǎn)生預(yù)白化時(shí)間序列，所述預(yù)白化時(shí)間序列具有平均值、方差、及 自相關(guān)的平穩(wěn)性特征。
51. 如權(quán)利要求50所述的系統(tǒng)，其特征在于所述處理器應(yīng)用基于自回歸積分 移動(dòng)平均的算法來(lái)產(chǎn)生所述預(yù)白化時(shí)間序列。
52. 如權(quán)利要求34所述的系統(tǒng)，其特征在于所述處理器被編程用以對(duì)所述在 統(tǒng)計(jì)上獨(dú)立的短暫測(cè)量的集合執(zhí)行線性判別分析。
53. —種用于分析第一受試者的神經(jīng)生理活動(dòng)的系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包括 數(shù)據(jù)輸入端，用于接收對(duì)應(yīng)于眼睛注視任務(wù)的多個(gè)腦活動(dòng)數(shù)據(jù)集合，所述多個(gè)腦活動(dòng)數(shù)據(jù)集合中的每一集合代表由許多空間分布的傳感器所收集的神經(jīng)生理活 動(dòng)的時(shí)間序列，所述傳感器被布置用以探測(cè)對(duì)應(yīng)受試者的神經(jīng)信令；以及 處理器，以通信方式耦合至所述數(shù)據(jù)輸入端并被編程用以處理每一腦活動(dòng)數(shù)據(jù)集合，以產(chǎn)生對(duì)應(yīng)的神經(jīng)活動(dòng)動(dòng)態(tài)模型，所述神經(jīng)活 動(dòng)動(dòng)態(tài)模型代表所述第一受試者的各神經(jīng)群體之間與時(shí)間相關(guān)的耦合，包括處理所述腦活動(dòng)數(shù)據(jù)，以產(chǎn)生預(yù)白化時(shí)間序列，所述預(yù)白化時(shí)間序列具 有平均值、方差、及自相關(guān)的平穩(wěn)性特征；計(jì)算所述預(yù)白化時(shí)間序列的成對(duì)的部分交互相關(guān)，以產(chǎn)生所述許多傳感 器中各對(duì)傳感器之間的信令的強(qiáng)度及符號(hào)的估計(jì)值，所述估計(jì)值代表神經(jīng)群體的成 對(duì)相互作用；對(duì)所述部分交互相關(guān)執(zhí)行分類，以產(chǎn)生所述腦活動(dòng)數(shù)據(jù)與經(jīng)證實(shí)參考數(shù) 據(jù)的相關(guān)性的測(cè)量，所述經(jīng)證實(shí)參考數(shù)據(jù)對(duì)應(yīng)于多種不同神經(jīng)生理狀態(tài)。
54. 如權(quán)利要求53所述的系統(tǒng)，其特征在于所述多種不同神經(jīng)生理狀態(tài)包括 選自由以下組成的群組的至少兩種狀態(tài)正常狀態(tài)、阿爾茨海默癥、失智前期綜合 癥、輕度認(rèn)知能力障礙、精神分裂、干燥綜合癥、酒精中毒、酒精損傷、胎兒酒精 綜合癥、多發(fā)性硬化癥、帕金森癥、雙極性情感疾病、創(chuàng)傷性腦損傷、抑郁癥、自 身免疫疾病、神經(jīng)退化性疾病、疼痛、影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病、或其任意組合。
55. 如權(quán)利要求53所述的系統(tǒng)，其特征在于所述處理器被編程用以應(yīng)用基于 自回歸積分移動(dòng)平均的算法來(lái)產(chǎn)生所述預(yù)白化時(shí)間序列。
56. 如權(quán)利要求53所述的系統(tǒng)，其特征在于計(jì)算所述部分交互相關(guān)，以產(chǎn)生 所述許多傳感器中各對(duì)傳感器之間在約50毫秒的時(shí)窗內(nèi)出現(xiàn)的直接短期信令的強(qiáng) 度及符號(hào)的估計(jì)值。
57. 如權(quán)利要求53所述的系統(tǒng)，其特征在于計(jì)算所述部分交互相關(guān)，以產(chǎn)生 所述許多傳感器中各對(duì)傳感器之間實(shí)質(zhì)同步的信令的強(qiáng)度及符號(hào)的估計(jì)值。
58. 如權(quán)利要求53所述的系統(tǒng)，其特征在于所述處理器被進(jìn)一步編程用以分 析選自由以下組成的群組的至少一類部分交互相關(guān)，以得到協(xié)方差(a)所述預(yù) 白化時(shí)間序列的所述部分交互相關(guān)的正部分交互相關(guān)，以及(b)所述預(yù)白化時(shí)間 序列的所述部分交互相關(guān)的負(fù)部分交互相關(guān)。
59. 如權(quán)利要求53所述的系統(tǒng)，其特征在于所述處理器被進(jìn)一步編程用以對(duì) 所述許多傳感器的各對(duì)之間的信令的強(qiáng)度及符號(hào)的估計(jì)值應(yīng)用閾限函數(shù)，以產(chǎn)生第 一神經(jīng)活動(dòng)的動(dòng)態(tài)模型。
60. 如權(quán)利要求53所述的系統(tǒng)，其特征在于所述處理器被編程用以確定所述部分交互相關(guān)的相關(guān)子集，所述相關(guān)子集由與執(zhí)行所述分類相關(guān)的某些部分交互相 關(guān)組成。
61. 如權(quán)利要求60所述的系統(tǒng)，其特征在于所述處理器被編程用以利用留一交叉檢驗(yàn)算法執(zhí)行所述線性判別分析，其中對(duì)被視為相關(guān)的所述部分交互相關(guān)中的任一者，均需要進(jìn)行100%分類。
62. 如權(quán)利要求60所述的系統(tǒng)，其特征在于所述處理器被編程用以利用遺傳 算法執(zhí)行所述線性判別分析。
63. 如權(quán)利要求53所述的系統(tǒng)，其特征在于所述處理器被編程用以根據(jù)所述 分類形成神經(jīng)生理模板。
64. —種用于對(duì)受試者的神經(jīng)生理腦活動(dòng)進(jìn)行自動(dòng)分類的方法，所述方法包括由數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)接收受試者數(shù)據(jù)集合，所述受試者數(shù)據(jù)集合代表由許多空間分 布的傳感器所收集的神經(jīng)生理活動(dòng)的時(shí)間序列，所述傳感器被布置用以在眼睛睜開 的空閑狀態(tài)期間探測(cè)受試者的神經(jīng)信令；由所述數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)處理所述受試者數(shù)據(jù)集合，以獲得動(dòng)態(tài)模型，所述動(dòng)態(tài)模 型代表所述受試者的各神經(jīng)群體中在統(tǒng)計(jì)上獨(dú)立的短暫測(cè)量；由所述數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)維護(hù)根據(jù)各種腦狀態(tài)進(jìn)行分類的模板的集合，其中所述模 板中的每一者均代表從已知呈現(xiàn)既定腦狀態(tài)的至少一個(gè)其他受試者測(cè)量的各神經(jīng) 群體中在統(tǒng)計(jì)上獨(dú)立的短暫測(cè)量的所選子集；由所述數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)將所述動(dòng)態(tài)模型的至少一部分與所述多個(gè)模板相比較，以 在所述動(dòng)態(tài)模型與所述多個(gè)模板中的至少一者相對(duì)應(yīng)時(shí)，產(chǎn)生所述受試者的神經(jīng)生 理活動(dòng)的分類。
65. 如權(quán)利要求64所述的方法，進(jìn)一步包括處理所述受試者數(shù)據(jù)集合以產(chǎn)生預(yù)白化時(shí)間序列，所述預(yù)白化時(shí)間序列具有平 均值、方差、及自相關(guān)的平穩(wěn)性特征。
66. 如權(quán)利要求65所述的方法，其特征在于處理所述受試者數(shù)據(jù)集合以產(chǎn)生 預(yù)白化時(shí)間序列包括應(yīng)用基于自回歸積分移動(dòng)平均的算法來(lái)產(chǎn)生所述預(yù)白化時(shí)間 序列。
67. 如權(quán)利要求64所述的方法，其特征在于處理所述受試者數(shù)據(jù)集合以獲得動(dòng)態(tài)模型包括計(jì)算所述受試者數(shù)據(jù)集合的部分交互相關(guān)，以產(chǎn)生所述許多傳感器 的各群組之間信令的強(qiáng)度及符號(hào)的估計(jì)值，所述估計(jì)值代表各神經(jīng)群體的相互作用。
68. 如權(quán)利要求67所述的方法，其特征在于計(jì)算所述受試者數(shù)據(jù)集合的部分交互相關(guān)包括:產(chǎn)生所述許多傳感器中各傳感器對(duì)之間的信令的強(qiáng)度及符號(hào)的估計(jì) 值。
69. 如權(quán)利要求67所述的方法，其特征在于計(jì)算所述受試者數(shù)據(jù)集合的部分 交互相關(guān)會(huì)產(chǎn)生所述許多傳感器中各對(duì)傳感器之間在約50毫秒的時(shí)窗內(nèi)出現(xiàn)的直 接短期信令的強(qiáng)度及符號(hào)的估計(jì)值。
70. 如權(quán)利要求67所述的方法，其特征在于計(jì)算所述受試者數(shù)據(jù)集合的部分 交互相關(guān)會(huì)產(chǎn)生所述許多傳感器中各對(duì)傳感器之間的直接且實(shí)質(zhì)同步的信令的強(qiáng) 度及符號(hào)的估計(jì)值。
71. 如權(quán)利要求67所述的方法，進(jìn)一步包括分析所述部分交互相關(guān)，以得到關(guān)于至少一個(gè)參數(shù)的協(xié)方差，所述至少一個(gè)參數(shù)是選自由以下組成的群組年齡、種族、及神經(jīng)生理容量、或其任意組合。
72. 如權(quán)利要求67所述的方法，其特征在于計(jì)算所述受試者數(shù)據(jù)集合的部分 交互相關(guān)會(huì)產(chǎn)生選自由以下組成的群組的至少一種部分交互相關(guān)類型(a)正部 分交互相關(guān)，以及(b)負(fù)部分交互相關(guān)。
73. 如權(quán)利要求67所述的方法，進(jìn)一步包括對(duì)所述部分交互相關(guān)執(zhí)行線性判別分析，以產(chǎn)生分類函數(shù)集合；以及 利用所述分類函數(shù)產(chǎn)生所述分類。
74. 如權(quán)利要求73所述的方法，進(jìn)一步包括確定所述部分交互相關(guān)的相關(guān)子集，所述相關(guān)子集由與執(zhí)行所述分類相關(guān)的某 些部分交互相關(guān)組成。
75. 如權(quán)利要求74所述的方法，其特征在于執(zhí)行所述線性判別分析包括利用 留一交叉檢驗(yàn)算法，其中對(duì)被視為相關(guān)的所述部分交互相關(guān)中的任一者，均需要進(jìn) 行100%分類。
76. 如權(quán)利要求74所述的方法，其特征在于執(zhí)行所述線性判別分析包括利用 遺傳算法選擇所述部分交互相關(guān)的所述子集。
77. 如權(quán)利要求67所述的方法，進(jìn)一步包括對(duì)所述許多傳感器的各群組之間的信令的強(qiáng)度及符號(hào)的所述估計(jì)值應(yīng)用閾限 函數(shù)，以產(chǎn)生所述動(dòng)態(tài)模型。
78. 如權(quán)利要求67所述的方法，其特征在于進(jìn)行比較以產(chǎn)生所述分類包括對(duì)所述許多傳感器的各群組之間的信令的強(qiáng)度及符號(hào)的所述估計(jì)值應(yīng)用分類函數(shù)， 所述分類函數(shù)對(duì)應(yīng)于所述多個(gè)模板中的其中 一個(gè)模板。
79. 如權(quán)利要求64所述的方法，進(jìn)一步包括由所述數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)將所述動(dòng)態(tài)模型與代表受試者治療給藥史的至少一個(gè)記 錄相關(guān)聯(lián)。
80. 如權(quán)利要求64所述的方法，其特征在于將所述動(dòng)態(tài)模型的至少所述部分 與所述多個(gè)模板相比較會(huì)產(chǎn)生關(guān)于與所述多個(gè)模板中的至少一者的對(duì)應(yīng)度的指示 符。
81. 如權(quán)利要求64所述的方法，其特征在于所述模板中的每一者僅代表各神 經(jīng)群體中與所述既定腦狀態(tài)相關(guān)的在統(tǒng)計(jì)上顯著的短暫測(cè)量；以及其中將所述動(dòng)態(tài)模型的至少所述部分與所述多個(gè)模板相比較包括將所述動(dòng)態(tài) 模型的不同子集與每一模板相比較。
82. 如權(quán)利要求64所述的方法，進(jìn)一步包括建立所述模板中的每一者，其中每一模板代表多個(gè)不同受試者的各神經(jīng)群體中 的短暫測(cè)量的所選子集的組合。
83. 如權(quán)利要求64所述的方法，其特征在于將所述動(dòng)態(tài)模型的至少所述部分 與所述多個(gè)模板相比較會(huì)產(chǎn)生所述受試者的神經(jīng)生理活動(dòng)的所述分類，以使所述分 類代表所述動(dòng)態(tài)模型與所述多個(gè)模板中的第一模板的第一對(duì)應(yīng)以及所述動(dòng)態(tài)模型 與所述多個(gè)模板中的第二模板的第二對(duì)應(yīng)，所述第二模板不同于所述第一模板。
84. 如權(quán)利要求64所述的方法，其特征在于處理所述受試者數(shù)據(jù)集合以獲得 所述動(dòng)態(tài)模型包括產(chǎn)生動(dòng)態(tài)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，所述動(dòng)態(tài)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)代表由所述許多傳感器 探測(cè)到的同步神經(jīng)信令的分組。
85. 如權(quán)利要求84所述的方法，其特征在于產(chǎn)生所述動(dòng)態(tài)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)包括表示 同步神經(jīng)信令的分組，所述同步神經(jīng)信令的分組包括由在約1毫秒內(nèi)發(fā)生的不同腦 位置的突觸活動(dòng)所界定的神經(jīng)信令的成對(duì)分組。
86. 如權(quán)利要求64所述的方法，進(jìn)一步包括根據(jù)所述分類，更新所述多個(gè)模板中的至少一個(gè)。
87. 如權(quán)利要求64所述的方法，其特征在于維護(hù)所述模板集合包括維護(hù)各自 對(duì)應(yīng)于選自由以下組成的群組的至少一類神經(jīng)活動(dòng)的模板正常狀態(tài)、阿爾茨海默癥、失智前期綜合癥、輕度認(rèn)知能力障礙、精神分裂、干燥綜合癥、酒精中毒、酒 精損傷、胎兒酒精綜合癥、多發(fā)性硬化癥、帕金森癥、雙極性情感疾病、創(chuàng)傷性腦 損傷、抑郁癥、自身免疫疾病、神經(jīng)退化性疾病、疼痛、影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病、 或其任意組合。
88. 如權(quán)利要求64所述的方法，進(jìn)一步包括 獲得包括所述受試者數(shù)據(jù)集合的腦磁圖。
89. 如權(quán)利要求88所述的方法，其特征在于獲得所述腦磁圖包括以至多l(xiāng) 毫秒的取樣間隔對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行取樣。
90. —種利用數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)來(lái)自動(dòng)獲得對(duì)結(jié)構(gòu)性或神經(jīng)化學(xué)性腦病變的神經(jīng)生理評(píng)估的方法，所述方法包括獲得腦數(shù)據(jù)集合，所述腦數(shù)據(jù)集合代表由許多空間分布的傳感器中的每一者所 收集的神經(jīng)生理活動(dòng)的時(shí)間序列，所述傳感器被布置用以探測(cè)受試者的腦的神經(jīng)信令；處理所述腦數(shù)據(jù)集合，以獲得動(dòng)態(tài)腦模型，所述動(dòng)態(tài)腦模型代表所述受試者的 腦的各神經(jīng)群體中在統(tǒng)計(jì)上獨(dú)立的短暫測(cè)量；以及分析所述動(dòng)態(tài)腦模型，以獲得對(duì)腦的神經(jīng)生理評(píng)估。
91. 如權(quán)利要求90所述的方法，其特征在于處理所述腦數(shù)據(jù)集合以獲得所述在統(tǒng)計(jì)上獨(dú)立的短暫測(cè)量包括計(jì)算所述腦數(shù)據(jù)集合內(nèi)不同時(shí)間序列分組之間的部分交互相關(guān)集合，以使所述動(dòng)態(tài)腦模型代表腦中各神經(jīng)群體之間在時(shí)間上緊挨著發(fā) 生的相互作用。
92. 如權(quán)利要求91所述的方法，其特征在于處理所述腦數(shù)據(jù)集合包括獲得基于所述部分交互相關(guān)集合的所述動(dòng)態(tài)腦模型，所述部分交互相關(guān)集合的不同時(shí)間 序列的所述分組是與所述傳感器中所有各對(duì)傳感器相對(duì)應(yīng)的所述時(shí)間序列的成對(duì) 分組，使得所述部分交互相關(guān)集合是所述許多傳感器中各對(duì)傳感器之間的信令的強(qiáng) 度及符號(hào)的估計(jì)值，所述估計(jì)值代表所述神經(jīng)群體之間的成對(duì)相互作用。
93. 如權(quán)利要求90所述的方法，其特征在于分析所述動(dòng)態(tài)腦模型包括 將所述動(dòng)態(tài)腦模型的至少一部分與至少一個(gè)不同的神經(jīng)活動(dòng)模型相比較，以使所述比較的結(jié)果指示腦的神經(jīng)生理狀態(tài)。
94. 如權(quán)利要求93所述的方法，其特征在于所述腦數(shù)據(jù)集合是在第一時(shí)刻取 得；以及其中所述方法進(jìn)一步包括在不同于所述第一時(shí)刻的第二時(shí)刻獲得另一腦數(shù)據(jù)集合； 基于對(duì)所述另一腦數(shù)據(jù)集合的處理，獲得所述至少一個(gè)不同的神經(jīng)活動(dòng)模型，其中所述另一腦數(shù)據(jù)集合對(duì)應(yīng)于同一個(gè)腦；以及其中分析所述動(dòng)態(tài)腦模型包括基于所述比較，探測(cè)所述腦在所述第一時(shí)刻與所 述第二時(shí)刻之間的神經(jīng)生理潛在變化。
95. 如權(quán)利要求94所述的方法，其特征在于對(duì)所述動(dòng)態(tài)腦模型的分析會(huì)產(chǎn)生 指示所述腦的神經(jīng)生理潛在變化的程度的結(jié)果。
96. 如權(quán)利要求93所述的方法，進(jìn)一步包括 從至少一個(gè)其他腦獲得另一腦數(shù)據(jù)集合；基于對(duì)所述另一腦數(shù)據(jù)集合的處理，獲得所述至少一個(gè)不同的神經(jīng)活動(dòng)模型；以及其中分析所述動(dòng)態(tài)腦模型包括探測(cè)所述腦與所述至少一個(gè)其他腦之間的神經(jīng) 生理潛在差異。
97. 如權(quán)利要求96所述的方法，其特征在于對(duì)所述動(dòng)態(tài)腦模型的分析會(huì)產(chǎn)生 指示所述腦與所述至少一個(gè)其他腦之間的神經(jīng)生理潛在差異的程度的結(jié)果。
98. 如權(quán)利要求93所述的方法，進(jìn)一步包括基于所述至少一個(gè)不同的神經(jīng)活動(dòng)模型，產(chǎn)生神經(jīng)生理狀態(tài)模板，其中基于在 與既定腦狀態(tài)相對(duì)應(yīng)的多個(gè)腦數(shù)據(jù)集合的每一者內(nèi)不同時(shí)間序列的各分組之間的 部分交互相關(guān)集合，來(lái)呈現(xiàn)所選的動(dòng)態(tài)腦模型子集；以及其中對(duì)所述動(dòng)態(tài)腦模型的分析包括計(jì)算所述腦對(duì)應(yīng)于所述既定腦狀態(tài)的程度。
99. 如權(quán)利要求93所述的方法，其特征在于將所述動(dòng)態(tài)腦模型的至少所述部 分與所述至少一個(gè)不同的模型相比較包括將所述動(dòng)態(tài)腦模型與多個(gè)不同的模板相 比較，所述多個(gè)不同的模板包括第一模板，代表所選的動(dòng)態(tài)腦模型子集，所述所選的動(dòng)態(tài)腦模型子集是基于在 與第一腦狀態(tài)相對(duì)應(yīng)的多個(gè)腦數(shù)據(jù)集合的每一者內(nèi)不同時(shí)間序列的分組之間的部 分交互相關(guān)集合；以及第二模板，代表所選的動(dòng)態(tài)腦模型子集，所述所選的動(dòng)態(tài)腦模型子集是基于在 與第二腦狀態(tài)相對(duì)應(yīng)的多個(gè)腦數(shù)據(jù)集合的每一者內(nèi)不同時(shí)間序列的分組之間的部 分交互相關(guān)集合，所述第二腦狀態(tài)不同于所述第一腦狀態(tài)；以及其中所述比較的結(jié)果指示所述腦與所述第一腦狀態(tài)及所述第二腦狀態(tài)的對(duì)應(yīng) 程度。
100. 如權(quán)利要求卯所述的方法，其特征在于對(duì)所述動(dòng)態(tài)腦模型進(jìn)行分析以獲 得所述腦的神經(jīng)生理評(píng)估包括獲得選自由以下組成的群組的評(píng)估正常狀態(tài)、阿爾 茨海默癥、失智前期綜合癥、輕度認(rèn)知能力障礙、精神分裂、干燥綜合癥、酒精中 毒、酒精損傷、胎兒酒精綜合癥、多發(fā)性硬化癥、帕金森癥、雙極性情感疾病、創(chuàng) 傷性腦損傷、抑郁癥、自身免疫疾病、神經(jīng)退化性疾病、疼痛、影響中樞神經(jīng)系統(tǒng) 的疾病、或其任意組合。
101. 如權(quán)利要求90所述的方法，進(jìn)一步包括將所述動(dòng)態(tài)腦模型與至少一個(gè)記錄相關(guān)聯(lián)，所述至少一個(gè)記錄代表會(huì)潛在地影 響所述腦的至少一種療法的給藥。
102. 如權(quán)利要求卯所述的方法，其特征在于獲得所述腦數(shù)據(jù)包括當(dāng)所述腦 在受到靜態(tài)視覺刺激的同時(shí)處于空閑狀態(tài)時(shí)，獲得以約1毫秒的短暫分辨率進(jìn)行取 樣的數(shù)據(jù)。
103. 如權(quán)利要求90所述的方法，進(jìn)一步包括處理所述腦數(shù)據(jù)，以產(chǎn)生預(yù)白化時(shí)間序列，所述預(yù)白化時(shí)間序列具有平均值、 方差、及自相關(guān)的平穩(wěn)性特征。
104. 如權(quán)利要求103所述的方法，進(jìn)一步包括對(duì)所述腦數(shù)據(jù)應(yīng)用基于自回歸積分移動(dòng)平均的算法，以產(chǎn)生所述預(yù)白化時(shí)間序列。
105. 如權(quán)利要求90所述的方法，進(jìn)一步包括對(duì)所述受試者腦中各神經(jīng)群體中的所述在統(tǒng)計(jì)上獨(dú)立的短暫測(cè)量執(zhí)行線性判 別分析。
106. —種有利于利用數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)來(lái)自動(dòng)獲得對(duì)結(jié)構(gòu)性或神經(jīng)化學(xué)性腦病變 的神經(jīng)生理評(píng)估的方法，所述方法包括提供指令以獲得腦數(shù)據(jù)集合，所述腦數(shù)據(jù)集合代表由許多空間分布的傳感器中的每 一者所收集的神經(jīng)生理活動(dòng)的時(shí)間序列，所述傳感器被布置用以探測(cè)受試者的腦的 神經(jīng)信令；以及將所述腦數(shù)據(jù)集合提供給所述數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)；以及 接收對(duì)所述受試者的腦的神經(jīng)生理評(píng)估，所述神經(jīng)生理評(píng)估是基于由所述數(shù)據(jù) 處理系統(tǒng)對(duì)所述腦數(shù)據(jù)集合進(jìn)行處理，以由所述數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)形成動(dòng)態(tài)腦模型，所 述動(dòng)態(tài)腦模型是基于所述受試者腦中各神經(jīng)群體中在統(tǒng)計(jì)上獨(dú)立的短暫測(cè)量，其中 所述動(dòng)態(tài)腦模型代表所述腦的各神經(jīng)群體之間在時(shí)間上緊挨著出現(xiàn)的相互作用，并 且分析所述動(dòng)態(tài)腦模型以獲得對(duì)所述腦的所述神經(jīng)生理評(píng)估。
107. —種有利于利用數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)來(lái)自動(dòng)獲得對(duì)結(jié)構(gòu)性或神經(jīng)化學(xué)性腦病變 的神經(jīng)生理評(píng)估的方法，所述方法包括提供指令以獲得腦數(shù)據(jù)集合，所述腦數(shù)據(jù)集合代表由許多空間分布的傳感器中 的每一者所收集的神經(jīng)生理活動(dòng)的時(shí)間序列，所述傳感器被布置用以探測(cè)受試者的腦的神經(jīng)信令；以及使用所述數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)以處理所述腦數(shù)據(jù)集合，以獲得動(dòng)態(tài)腦模型，所述動(dòng)態(tài)腦模型是基于所述 受試者腦中各神經(jīng)群體中在統(tǒng)計(jì)上獨(dú)立的短暫測(cè)量，其中所述動(dòng)態(tài)腦模型代 表所述腦的各神經(jīng)群體之間在時(shí)間上緊挨著出現(xiàn)的相互作用；以及分析所述動(dòng)態(tài)腦模型以獲得對(duì)所述腦的所述神經(jīng)生理評(píng)估。
108. —種計(jì)算機(jī)可讀媒體，包含適于使計(jì)算機(jī)系統(tǒng)執(zhí)行以下操作的指令 接收受試者數(shù)據(jù)集合，所述受試者數(shù)據(jù)集合代表由許多空間分布的傳感器中的每一者所收集的神經(jīng)生理活動(dòng)的時(shí)間序列，所述傳感器被布置用以探測(cè)受試者的腦 的神經(jīng)信令；處理所述受試者數(shù)據(jù)集合，以獲得動(dòng)態(tài)腦模型，所述動(dòng)態(tài)腦模型代表所述受試 者腦中各神經(jīng)群體中在統(tǒng)計(jì)上獨(dú)立的短暫測(cè)量；以及分析所述動(dòng)態(tài)腦模型以估計(jì)所述受試者的神經(jīng)生理狀態(tài)。
109. —種用于分析受試者的神經(jīng)生理活動(dòng)的系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包括數(shù)據(jù)源，用于獲得受試者數(shù)據(jù)集合，所述受試者數(shù)據(jù)集合代表由許多空間分布 的傳感器中的每一者所收集的神經(jīng)生理活動(dòng)的時(shí)間序列，所述傳感器被布置用以探 測(cè)所述受試者的神經(jīng)信令；以及處理器，以通信方式耦合至所述數(shù)據(jù)源并被編程用以處理所述受試者數(shù)據(jù)集合，以獲得動(dòng)態(tài)腦模型，所述動(dòng)態(tài)腦模型代表所述 受試者腦中各神經(jīng)群體中在統(tǒng)計(jì)上獨(dú)立的短暫測(cè)量；以及分析所述動(dòng)態(tài)腦模型以估計(jì)所述受試者的神經(jīng)生理狀態(tài)。
全文摘要
獲得腦數(shù)據(jù)集合，所述腦數(shù)據(jù)集合代表由空間分布的傳感器所收集的神經(jīng)生理活動(dòng)的時(shí)間序列，所述傳感器被布置用以探測(cè)腦的神經(jīng)信令(例如利用腦磁圖)。根據(jù)在統(tǒng)計(jì)上獨(dú)立的短暫測(cè)量(例如所述腦數(shù)據(jù)集合內(nèi)不同時(shí)間序列的各分組之間的部分交互相關(guān))的集合，處理所述腦數(shù)據(jù)集合，以獲得動(dòng)態(tài)腦模型。所述動(dòng)態(tài)腦模型代表在緊挨的時(shí)刻(例如具有零滯后)發(fā)生的所述腦中各神經(jīng)群體之間的相互作用?？煞治鏊鰟?dòng)態(tài)腦模型，以獲得對(duì)腦的神經(jīng)生理評(píng)估?？衫脭?shù)據(jù)處理技術(shù)評(píng)估結(jié)構(gòu)性或神經(jīng)化學(xué)性腦病變。
文檔編號(hào)A61B5/04GK101583308SQ200780033043
公開日2009年11月18日 申請(qǐng)日期2007年7月6日 優(yōu)先權(quán)日2006年7月6日
發(fā)明者A·P·喬治普洛斯 申請(qǐng)人:明尼蘇達(dá)大學(xué)評(píng)議會(huì)