專利名稱：：使用多元醇來獲得利福昔明的穩(wěn)定的多晶型形式的制作方法使用多元醇來獲得利福昔明的穩(wěn)定的多晶型形式
背景技術(shù)：
：醫(yī)藥產(chǎn)品中含有的有效成分能以具有不同的化學(xué)物理特性，例如不同的溶解性和化學(xué)穩(wěn)定性的多晶型形式獲得。對于醫(yī)藥產(chǎn)品，這些特性對于有效成分的體內(nèi)吸收是關(guān)鍵的，并因此對人或動物施用后的產(chǎn)品功效和安全性是關(guān)鍵的。有關(guān)這個話題，可獲得大量的科學(xué)論文。一些論文是例如多沙唑溱(doxazosin)(SohnY.T.等，Arch.Pharm.Res.，2005;28，730-735);曲尼斯特(tranilast)(VogtF.G.等，J.Pharm.Sci.,2005，94，651-65);氯吡格雷(clopidogrel)(KoradiaV等，Acta.Pharm.，2004，54(3)，193-204);塞來昔布(celecoxib)(ChawlaG.等，Pharm.Dev.Technol.,2004,9(4)，419-33);酮咯酸(ketorolac)(SohnY.T.等，Arch.Pharm.Res.2004，27(3)，357-60);氟康唑(fluconazol)(CairaM.R.等，丄Pharm.Sci"2004，93(3),601-11);吡羅昔康(piroxicam)(VrecerF.等，Int.J.Pharm"2003，256(1-2)，3-15);茶堿(theophylline)(Airaksi固S.等，Int.J.Pharm"2004,276(1-2)，129-41)。由于上述原因，負(fù)責(zé)批準(zhǔn)醫(yī)藥產(chǎn)品上市的醫(yī)藥局需要固態(tài)的多晶型有效成分的特性和生產(chǎn)一致性(productionconsistency)的信息；在藥物制品的生產(chǎn)階段和儲存的期間，避免多晶型形式的改變是重要的。為了這個目的，從所有可能的多晶型形式中選擇那些隨時間延長顯示最高穩(wěn)定性的多晶型形式是重要的，就如Rodriguez-SpongB.等在Adv.DrugDeliv.Rev"2004，56(3)，241-74中描述的那樣。為了獲得更加穩(wěn)定的多晶型形式，有效成分的鹽(salineactiveingredients)是常用的，如Adv.DrugDel.Rev"2006，56，231-334所述。4利福昔明(rifaximin)是一種抗生素，屬于利福平(rifampicin)家族，可以片劑、顆粒劑、經(jīng)口懸浮劑、和軟膏劑獲得，在歐洲、美國和許多其他國家銷售。利福昔明可以ViscomiG.C.等在ITMI2003A002144,(2003)和US7,045,620Bl，(2003)中描述的多晶型形式a、卩和"/存在，和以ViscomiG.C.等在EP1698630(2005)中描述的多晶型形式S和￡存在。這些多晶型形式非常重要，因為它們可以改變內(nèi)在溶解作用約10倍，和改變利福昔明的生物利用率約600倍，就如Viscomi等在WO2005/044823(2004)中所述的那樣。這些改變會對產(chǎn)品的功效和安全性具有強的影響。而且，從US7045620Bl(2003)和EP1698630(2005)中知道，根據(jù)獲得水或失去水的可能性，利福昔明的多晶型形式可以容易地轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌问?。由于濕度和溫度條件的變化，這些轉(zhuǎn)變也會發(fā)生在固態(tài)。例如，環(huán)境相對濕度在約50%或50%以上時，a多晶型物轉(zhuǎn)化為p多晶型物。另一例子由￡多晶型物代表，其可通過干燥S多晶型物獲得，如在EP1698630(2005)中所述，并且與S形式比較，s形式顯示生物利用率降低20倍。在生產(chǎn)含利福昔明的醫(yī)藥產(chǎn)品時，不同的利福昔明多晶型形式可以有利地以均質(zhì)的和純的產(chǎn)品使用，因為通過使用合適的多晶型形式能調(diào)節(jié)產(chǎn)品的功效和安全性?，F(xiàn)有技術(shù)允許了解含利福昔明的醫(yī)藥產(chǎn)品的生產(chǎn)條件的重要性，所迷生產(chǎn)條件如果沒有恰當(dāng)?shù)乜刂?，會產(chǎn)生利福昔明多晶型形式的不希望有的轉(zhuǎn)變。而且，在藥學(xué)產(chǎn)品生產(chǎn)中使用的工作狀況(workingphases)和涉及的水的使用，如在濕條件下的粉末?；⒂盟鳛槿軇┑哪ぐ逻^程、干燥，均可改變所選利福昔明的多晶型形式。由于濕度會適時改變多晶型形式，因此利福昔明和含有利福昔明的醫(yī)藥產(chǎn)品在儲存中也會出現(xiàn)問題，因此生產(chǎn)過程備受關(guān)注。如之前所述，從工業(yè)觀點來看，具有在不依賴于環(huán)境濕度的條件下的利福昔明多晶型形式是有利的，以允許水去除而不改變同質(zhì)多晶現(xiàn)象的生5產(chǎn)。我們吃驚地發(fā)現(xiàn)，也就是本發(fā)明的真正目的，添加具有至少2個幾基的化合物，以下稱多元醇，能使利福昔明的多晶型形式穩(wěn)定。根據(jù)本發(fā)明，"多元醇"是指多羥基化合物(例如乙二醇、丙二醇、丁二醇、戊二醇、赤蘚醇、季戊四醇等)；單糖和多糖，如果糖、右旋糖、蔗糖、淀粉、纖維素及其衍生物(羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羧曱基纖維素等)；麥芽糖糊精、糊精、黃原酸膠(xantaiigum)等；2-羥基酸和多羥基酸(如蘋果酸、酒石酸、檸檬酸等)。式I所示的化合物是優(yōu)選的H-OCH-(X)-CH2jn-OH(I)其中X為氫或低級烷基，n可以從1到20，或者是1，2，3-丙三醇和1,2-丙二醇。特別地，當(dāng)將多元醇添加至多種利福昔明多晶型物中的一種利福昔明多晶型物時，確切地說是p多晶型物時，該多晶型形式不改變其結(jié)晶形狀，甚至在那些至今已知的觀察到這些變化的條件下也是如此。干燥后，利福昔明的P多晶型物的含水率在US7,045,620Bl中^^開為降低至重量百分?jǐn)?shù)低于4.5%，并且該多晶型物轉(zhuǎn)變?yōu)閍多晶型物。當(dāng)將多元醇添加至利福昔明(3，后者是穩(wěn)定的，甚至當(dāng)固體形式的殘余含水率(residualwatercontent)低于4.5。/。時也是如此；而且該多晶型物的儲存不依賴于相對環(huán)境濕度。在利福昔明的多晶型物中，p形式是非常重要的，因為它是利福昔明的所有多晶型形式中較少被吸收的多晶型形式，如ViscomiG.C.等人在WO2005/044823(2004)和在EP1698630(2005)中公開的。對于利福昔明而言，低吸收是非常重要的，因為它在胃腸道中對抗引起感染性腹瀉的廣譜微生物中起到有效的抗菌活性，由于不被人吸收而顯示極佳的安全鐠，如I)as畫beJ.丄等人在Int.J.Clin.Pharmacol.Res"1994，14(2)，51-56中公開的那樣。在WO2005/044823和在EP1698630(2005)中闡述了利福昔明吸收僅取決于其同質(zhì)多晶現(xiàn)象，并且在多晶型物中吸收上可能具有約600倍的不同；因此使用較少被吸收的卩多晶型物是非常有利的。事實上，誘導(dǎo)細(xì)菌菌林對抗生素的抗性是與使用抗生素相關(guān)的一個可能的副作用。在使用利福昔明的情況下，這是尤其重要的，因為利福昔明屬于利福平家族，在治療結(jié)核病時被主要使用，其中所述的結(jié)核病是一種具有復(fù)發(fā)的病理學(xué)，如KremerL.等人在ExpertOpin.Investig.Drugs,2002，11(2)，153-157中所述的那樣。根據(jù)本發(fā)明，在所有可獲得的多元醇中，式H-[0-CH2-CH2jn-OH的化合物和它們的混合物(其中n可以在2至16之間)以及化合物1,2，3-丙三醇和1，2-丙二醇是非常重要的，因為它們都用于制備用于人和動物的藥物制劑，而且它們具有增塑特性，這可使得它們用作涉及包衣的藥物制品如顆粒劑和片劑中的添加劑。已發(fā)現(xiàn)，并且本發(fā)明的真正目的是，式H-10-CH2-CH2ln-OH的化合物和它們的混合物(其中n可以在2至16之間)以及化合物1，2，3-丙三醇和1,2-丙二醇能夠用作p多晶型形式的穩(wěn)定劑和用作制備包衣的增塑劑，通過使用濃度在5%(w/w)至50。/。(w/w)之間，優(yōu)選地在10%(w/w)至30。/。(w/w)之間的多元醇水溶液，接下來去除過量的水，獲得并儲存P多晶型形式，其中所述包衣也是胃穩(wěn)定的(gastroresistant)(通過使用纖維素或丙烯酸和曱基丙烯酸衍生物)并且能夠包衣利福昔明顆粒劑和片劑。發(fā)明描述如之前所述，本發(fā)明的目的是使用上述的多元醇來穩(wěn)定利福昔明多晶型形式，尤其是ViscomiG.C.等人在US7，045，620B1(2003)中公開的卩形式，以獲得含有利福昔明的卩形式的藥物制品，其中有效成分利福昔明的殘余含水率低于4.5%(w/w)，以及在能夠直接或間接地導(dǎo)致利福昔明干燥的產(chǎn)生階段期間維持P多晶型物未改變，也就是說，在不使用多元醇的條件下，不允許保存P形式，P形式確實會轉(zhuǎn)變?yōu)槔Ｎ裘鞯牧硪环N多晶型形式，這取決于所應(yīng)用的干燥條件的嚴(yán)重性。我們發(fā)現(xiàn)，通過將利福昔明p與濃度為5%(w/w)至50%(w/w)，且優(yōu)選地在10%(w/w)至30。/。(w/w)之間的多元醇水溶液接觸一段時間，通常地接觸1至24小時，則獲得了j3形式的利福昔明，這導(dǎo)致穩(wěn)定，甚至當(dāng)固體形式中的殘余含水率低于4.5%(w/w)也是穩(wěn)定的。作為本發(fā)明目的的上述多元醇或它們的混合物可添加至利福昔明p，所述添加是純的或是與一些藥學(xué)技術(shù)中已知的稀釋劑混合添加，以提高平滑性和利于與多元醇或它們的混合物的相互作用。為此目的，可以使用如膠態(tài)二氧化珪的物質(zhì)(例如已知為Aerosil⑧的膠態(tài)二氧化硅)并且可以以包含的在1%(w/w)至20%(w/w)之間、和優(yōu)選地0.2%(w/w)至5%(w/w)之間的范圍添加至有效成分。上述這些多元醇之一或它們的混合物與利福昔明之間的相互作用工藝可以通過藥學(xué)
技術(shù)領(lǐng)域：
已知的允許緊密混合組分的任一操作獲得。這些多元醇之一或它們的混合物可以在合適的水稀釋后應(yīng)用于成粒工藝，其中將所述溶液適時地添加至含有有效成分的粉末或排他地由有效成分構(gòu)成的粉末，合適地混合。所述操作可以在常規(guī)的成粒機中實施，或在具有旋轉(zhuǎn)葉片和破碎器的高速成粒機中實施，以利于混合組分。可以人工實施將一種或多種多元醇的溶液添加至所述粉末混合物，注意緩慢添加溶液至所述粉末或粉末混合物，以利于組分相互作用；或者更適當(dāng)?shù)兀梢酝ㄟ^合適的泵系統(tǒng)實施；例如羅茨泵(lobspump)、活塞泵或蠕動泵，和通過使用允許霧化溶液的噴霧器，從而利于更好的組分相互作用。當(dāng)實現(xiàn)了成粒后，可以將過量的水使用藥學(xué)
技術(shù)領(lǐng)域：
已知的常規(guī)干燥系統(tǒng)，通過在靜電爐中干燥或通過在流化床設(shè)備中干燥而除去。干燥溫度可以在30。C和卯。C之間，優(yōu)選地在40。C和80。C之間。干燥時間取決于所使用的設(shè)備、待干燥的粉末的量、和目的殘余濕度。含有上述多元醇之一或它們的混合物的溶液的應(yīng)用也可用流化床設(shè)備實施。在這種情況下，含有有效成分的粉末或排他地由有效成分構(gòu)成的粉末通過熱風(fēng)流維持在懸浮狀態(tài)，并且同時使含有上述多元醇之一或它們8的混合物的溶液細(xì)細(xì)地霧化在粉末上。在這種情況下，在干燥工藝的同時產(chǎn)生含有多元醇或它們的混合物的溶液與固態(tài)利福昔明的緊密混合物。藥學(xué)
技術(shù)領(lǐng)域：
的熟練技術(shù)人員能夠通過改變臨界參數(shù)而獲得具有目的殘余含水率的產(chǎn)物，其中所述臨界參數(shù)如進氣溫度、進氣容量、和溶液的應(yīng)用速度。通常設(shè)置進氣溫度在20。C和卯。C之間，優(yōu)選地在30。C和80°C之間。溶液的應(yīng)用速度與維持粉末在懸浮狀態(tài)下的空氣溫度密切相關(guān)。為本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的該目的是在所有工藝期間維持混合物溫度恒定。事實上，太快的應(yīng)用速度會導(dǎo)致過度的濕潤、粉末凝結(jié)、防止所需獲得的對粉末的有效作用的混合；而太慢的應(yīng)用速度會引起混合物溫度增加，伴隨著有效成分可能降解。本發(fā)明可以通過提供含有上述多元醇或它們的混合物的溶液的緊密混合物并隨后干燥的任一其它藥學(xué)方法荻得。優(yōu)選的具有式H-0-CHrCH2ln-0H(其中n能夠在2和10之間)的化合物和它們的混合物、以及化合物1，2，3-丙三醇和1,2-丙二醇作為適用于固態(tài)經(jīng)口藥物制品的膜包衣的含水混合物的組分，可以以包含的濃度在5%(w/w)和500/。(w/w)之間添加，優(yōu)選地在10%(w/w)和30。/。(w/w)之間添加，能夠引起受控釋放或胃穩(wěn)定。在下列非限制性實施例中闡述本發(fā)明。實施例1殘余含水率低于4.5%的利福昔明P形式的制備在具有入口溫度為80。C的流化床設(shè)備中將199克利福昔明P形式與1克Aerosi條混合5分鐘。將由390克水和13克1，2-丙二醇組成的懸液噴霧至流化床設(shè)備中的利福昔明|5形式的混合物上，在所有工藝中使用的是具有11克/分鐘容量的蠕動泵，并且維持溫度在恒定值80°C。將混合物在80。C干燥，并繼續(xù)干燥，直至重量減輕是恒定的。測定微顆粒的殘余含水率(卡爾-費休9(Karl-Fisher))，并且等于2.2%。將由此獲得的微顆粒進行X射線光譜學(xué)，并且在圖1中報告的衍射圖對應(yīng)于利福昔明的p多晶型物。當(dāng)1，2-丙二醇被赤蘚醇或甘露糖醇替換時獲得同樣的結(jié)果。比較實施例2該實施例顯示了在不存在多元醇時，殘余含水率低于4.5%的利福昔明不采取多晶型的|3形式，并且添加多元醇允許獲得殘余含水率低于4.5%的固態(tài)利福昔明的P形式(操作與實施例1所述相同，其中被噴霧的溶液不含1，2-丙二醇)。在具有入口溫度為80。C的流化床設(shè)備中將199克利福昔明p形式與1克Aerosil⑧混合5分鐘。將400克水噴霧至流化床設(shè)備中的利福昔明p形式的混合物上，在所有工藝中使用的是具有11克/分鐘容量的蠕動泵，并且維持溫度在恒定值8()°C。將混合物在80。C干燥，并繼續(xù)干燥，直至重量減輕是恒定的。測定微顆粒的殘余含水率(卡爾-費休)，并且等于1.1%。將由此獲得的微顆粒進行X射線光鐠學(xué)，并且在圖2中報告的衍射圖對應(yīng)于利福昔明的a多晶型物。比較實施例3該實施例顯示了多元醇中存在的羥基對于獲得殘余含水率低于4.5%的利福昔明多晶型P形式是重要的。操作與實施例1所述相同，其中1,2-丙二醇被具有酯化的羥基的多元醇如三乙酸l,2，3-丙三醇酯替代。在具有入口溫度為80。C的流化床設(shè)備中將199克利福昔明與1克Aerosil⑧混合5分鐘。將由382.75克水和12.75克三乙酸1，2，3-丙三醇酯構(gòu)成的懸液噴霧至流化床設(shè)備中的利福昔明的混合物上，在所有工藝中使用的是具有11克/分鐘容量的蠕動泵，并且維持溫度在恒定值80。C。將混合物在80。C干燥，并繼續(xù)干燥，直至重量減輕是恒定的。測定微顆粒的殘余含水率(卡爾-費休)，并且等于0.5%。將由此獲得的微顆粒進行X射線光譜學(xué)，并且在圖3中報告的衍射圖對應(yīng)于利福昔明的a多晶型物。10實施例4在存在PEG400時殘余含水率低于4.5%的利福昔明p的制備在具有入口溫度為80。C的流化床設(shè)備中將199克利福昔明與1克Aerosi條混合5分鐘。將由360克水和40克PEG400(具有式H-[0-CH2-CH山-OH的聚乙二醇)組成的懸液噴霧至流化床設(shè)備中的利福昔明的混合物上，在所有工藝中使用的是具有6克/分鐘容量的蠕動泵，并且維持溫度在恒定值80°C。將混合物在80。C干燥，并繼續(xù)干燥，直至重量減輕是恒定的。測定微顆粒的殘余含水率(卡爾-費休)，并且等于0.8%。將由此獲得的微顆粒進行X射線光譜學(xué)，并且在圖4中報告的衍射圖對應(yīng)于利福昔明的P多晶型物。使用羥乙基纖維素或酒石酸而非PEG400時獲得同樣的結(jié)果。實施例5在存在1，2-丙二醇時殘余含水率低于4.5%的利福昔明p胃穩(wěn)定微顆粒的制備該實施例顯示了添加至利福昔明以獲得殘余含水率低于4.5%的利福昔明p的多元醇1，2-丙二醇在制備覆蓋顆粒的膜時，同時還可以作為增塑劑發(fā)揮作用，其中所述在制備覆蓋顆粒的膜時沒有添加其它具有增塑劑功能的化合物。將25.000克利福昔明粉末和作為流化劑的125克Aerosil⑧加載在流化床設(shè)備中，用于在有效成分上應(yīng)用包衣的膜，其中所述流化床設(shè)備是裝備有18英寸Wurster系統(tǒng)的膜GlattGPC30型。同時，在攪拌下于混和器中制備如表l所述的懸液。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>使用高速UltraTurrax均化器將固態(tài)組分均勻分散在軟化水中。將均化的懸液加載在具有蠕動泵的Wurster型設(shè)備中，并在所包含的壓力為1.0至1.5巴之間時通過1.8mm噴嘴霧化在利福昔明粉末混合物和Aerosil200上。在如表2所述同樣的條件下實施膜包衣應(yīng)用。奉—2<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>按照卡爾-費休確定由此獲得的微顆粒上的殘余空氣含量(residualaircontent)，結(jié)果等于1.2%。獲得的微顆粒的X射線衍射圖在圖5中報告，對應(yīng)于P多晶型物。實施例6制備在熱焊接袋(thermoweldedbags)中的藥物制品利福昔明|3在0.5mm網(wǎng)篩上篩9.12Kg根據(jù)實施例5制備的胃穩(wěn)定的利福昔明微顆粒、19.58Kg山梨糖醇、0.49Kg天冬甜素、0.21Kg無水檸檬酸、2.10Kg果膠、2.10Kg甘露糖醇、0.21Kg新橙皮苷DC、1.12Kg櫻桃香精、和0.07Kg硅膠，然后在V混合器中混合20分鐘。分配所得的混合物并置于含有對應(yīng)于800mg利福昔明的5克產(chǎn)物的熱焊接袋中。下表3中報導(dǎo)了在熱焊接袋中含有的醫(yī)藥學(xué)特制品的組分。<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>400mg利福昔明)<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>然后使用常規(guī)的鍋設(shè)備，用羥丙甲基纖維素膜包衣片劑，以改善外觀和獲得掩味特性。在表5中報導(dǎo)了單元的膜組分。表5<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>權(quán)利要求1.具有至少兩個羥基的一種或多種化合物(文中稱為“多元醇”)的用途，以穩(wěn)定利福昔明的多晶型形式。2.如權(quán)利要求l所述的用途，其中一種或多種多元醇選自含有兩個至七個碳原子和兩個至七個羥基的多元醇；單糖；二糖；多糖，如淀粉、纖維素及其衍生物；糊精；和麥芽糖糊精；黃原酸膠；2-羥基酸；和多羥基酸。3.如權(quán)利要求l所述的用途，其中一種或多種多元醇如式I所示H-lO-CH(X)-CH2ln-OH(I)其中X代表氫或低級烷基，且n能夠在1到20之間的范圍。4.如權(quán)利要求l所述的用途，其中多元醇是l，2，3-丙三醇。5.如權(quán)利要求2所述的用途，其中多元醇具有通式H-l()-CH2-CH2ln-OH,其中n能夠在2到14之間的范圍。6.如權(quán)利要求2所述的用途，其中多元醇是l，2-丙二醇。7.如權(quán)利要求1所述的用途，其中多元醇用于獲得殘余含水率低于4.5%的固態(tài)利福昔明的P多晶型形式。8.通過使用權(quán)利要求1至6中所述的一種或多種多元醇而穩(wěn)定的、不依賴于殘余含水率的固態(tài)利福昔明的多晶型形式。9.通過使用權(quán)利要求1至6中所述的一種或多種多元醇而穩(wěn)定的、不依賴于殘余含水率的固態(tài)利福昔明的P多晶型物。10.經(jīng)口醫(yī)藥學(xué)制品和局部醫(yī)藥學(xué)制品，其含有通過使用權(quán)利要求1至6中所述的一種或多種多元醇而穩(wěn)定的、不依賴于殘佘含水率的利福昔明的(3多晶型形式和本領(lǐng)域熟知的賦形劑，如稀釋劑、配體、潤滑劑、崩解劑、染料、香精、和甜味劑，用于治療需要抗生素治療的病理學(xué)。11.胃穩(wěn)定的利福昔明P的微顆粒，其中P多晶型物是用權(quán)利要求1至6中所述的一種或多種多元醇穩(wěn)定的，不依賴于殘余含水率。12.在熱焊接袋中的利福昔明p，其中p多晶型物是通過使用權(quán)利要求1至6中所述的一種或多種多元醇而穩(wěn)定的，不依賴于殘余含水率。13.片劑形式的利福昔明p，其中p多晶型物是通過使用權(quán)利要求1至6中所述的一種或多種多元醇而穩(wěn)定的，不依賴于殘余含水率。14.用于制備根據(jù)權(quán)利要求9的p多晶型形式的利福昔明的方法，其特征在于將固態(tài)利福昔明與權(quán)利要求1至6中所述的一種或多種多元醇的濃度為5%至59%(w/w)的水溶液在30。C至9(TC之間的溫度接觸一段時間，包括接觸1至24小時之間的一段時間，以及在固體殘余物分離后，在3(TC至8(TC之間的溫度、于環(huán)境壓力或真空下干燥一段時間，包括干燥2至72小時之間的一段時間。15.用于制備根據(jù)權(quán)利要求9的p多晶型形式的利福昔明的方法，其特征在于將含有權(quán)利要求1至6中所述的一種或多種多元醇的多元醇水溶液噴霧在流化床設(shè)備中的固態(tài)利福昔明P上，入口溫度在邾。C至卯。C之間，并且將由此獲得的混合物在氣流下溫度為40。C至卯。C之間干燥，其中所述多元醇水溶液包含濃度為5%至50%(w/w)的多元醇水溶液。全文摘要多元醇穩(wěn)定利福昔明的多晶型形式，特別是β形式。當(dāng)具有至少兩個羥基的多元醇添加至利福昔明粉末，β多晶型物是穩(wěn)定的并且不依賴于環(huán)境濕度地隨時間仍然穩(wěn)定。在本發(fā)明中，描述了制備由純的且穩(wěn)定的多晶型形式構(gòu)成的制劑以產(chǎn)生藥物產(chǎn)品的方法。文檔編號A61K47/38GK101511343SQ200780033005公開日2009年8月19日申請日期2007年7月31日優(yōu)先權(quán)日2006年9月5日發(fā)明者G·C·維斯科米,G·博托尼,M·巴凱蒂,P·馬費伊申請人:意大利阿爾法韋士曼制藥公司