專利名稱：作為癌癥的標記物的瓣狀內(nèi)切核酸酶-1的制作方法
作為癌癥的標記物的瓣狀內(nèi)切核酸酶-1描述
本發(fā)明涉及有助于評估癌癥的方法。其公開了瓣狀內(nèi)切核酸酶-1蛋白(Flap endonuclease-1 protein, = FEW)作為不同癌癥類型的通用標記物的用途。此外，其特別涉及從源自個體的液體樣品中通過測量所述樣品中的FEm評估癌癥的方法。FEm的測量可以例如用于癌癥的早期檢測或用于經(jīng)歷手術的患者的監(jiān)測。癌癥仍然是主要的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)，盡管在檢測和治療上已取得進步。癌細胞以癌癥相關標記蛋白的產(chǎn)生為特征。在攜帶癌細胞的個體的組織和體液中都發(fā)現(xiàn)了癌癥相關蛋白。它們的水平在致癌性進展的早期通常很低，在疾病的進展過程中增加，并且只在極少的情況下觀察到蛋白在疾病進展過程中顯示降低的水平。此類蛋白的靈敏檢測是用于診斷癌癥(特別地在癌癥的早期診斷中)的有利的和有前景的方法。最普遍的癌癥類型是乳腺癌 (BC)、肺癌(LC)和結直腸癌(CRC)。用于實體瘤的最重要的治療方法是
a)腫瘤的手術切除，
b)化學療法，
c)放射療法，
d)使用生物學如抗腫瘤抗體或抗血管生成抗體的療法和
e)上述方法的組合。腫瘤的手術切除已被廣泛接受為早期實體瘤的一線療法。然而，大多數(shù)癌癥只有當它們顯示癥狀，即當患者已處于疾病進展的相當晚期時才被檢測到。癌癥的分期是根據(jù)程度、進展和嚴重度對疾病的分類。其將癌癥患者分類，這樣可對治療的預后和選擇進行歸納。按照Dukes的分期A至D將CRC的不同分期用于分類。今天， !系統(tǒng)是最為廣泛使用的癌癥的解剖學范圍的分類。其代表了國際上接受的統(tǒng)一的分期系統(tǒng)。存在3個基本變量T (原發(fā)性腫瘤的范圍)、N(區(qū)域淋巴結的狀態(tài))和M(遠端轉移的存在或不存在)。TNM 標準由 UICC (國際防癌聯(lián)盟(International Union Against Cancer) ), Sobin, L. H., ffittekind, Ch. (eds): TNM Classification of Malignant Tumours,第 6 版，2002) 公布。一旦 !狀態(tài)被確定，患者則被分類至由范圍從I至IV (IV是最晚期疾病的分期) 的羅馬數(shù)字表示的疾病分期。
Μ分期和UICC疾病分期彼此相應，如取自Sobin L.H.和 ffittekind (eds.)(同上)的下表中所示的。表1 :TNM分期與UICC疾病分期的相互關系
權利要求
1.一種用于體外評估癌癥的方法，其包括測量體液樣品中下列物質(zhì)的濃度a)瓣狀內(nèi)切核酸酶-1蛋白(=FEm)和/或其片段，b)任選地一種或更多種其他癌癥標記物，和c)在癌癥的評估中使用步驟(a)和任選地步驟(b)的測量結果，其中增加的FEm蛋白和/或其片段的濃度預示著癌癥。
2.根據(jù)權利要求1的方法，其中所述方法是夾心免疫測定。
3.根據(jù)權利要求1至2的方法，其進一步的特征在于所述方法用于評估癌癥例如子宮內(nèi)膜癌、惡性黑色素瘤、子宮頸癌、頭頸癌、卵巢癌、結腸癌、膀胱癌、胰腺癌、乳腺癌、小細胞肺癌、前列腺癌、腎癌和非小細胞肺癌。
4.根據(jù)權利要求1至3中任一項的方法，其進一步的特征在于所述步驟(b)的一種或多種其他標記物選自 CEA、NSE、CA 19-9, CA 125、PSA、proGRP、SCC、NNMT、抗 p53 自身抗體、 Seprase 禾口 DPPIV/Seprase。
5.根據(jù)權利要求1至4中任一項的方法，其進一步的特征在于通過免疫學方法測量所述濃度。
6.FENl蛋白和/或其片段在評估癌癥中的用途。
7.在評估選自子宮內(nèi)膜癌、惡性黑色素瘤、子宮頸癌、頭頸癌、卵巢癌、結腸癌、膀胱癌、 胰腺癌、乳腺癌、小細胞肺癌、前列腺癌、腎癌和非小細胞肺癌的癌癥中根據(jù)權利要求6的用途。
8.針對FEm蛋白和/或其片段的抗體在評估癌癥中的用途，其中增加的FEm蛋白和 /或其片段的濃度預示著癌癥。
9.包含F(xiàn)Em蛋白和/或其片段和任選地一種或多種其他癌癥標記物的標記物組在評估癌癥中的用途，其中增加的FEm蛋白和/或其片段的濃度預示著癌癥。
10.根據(jù)權利要求9的標記物組的用途，其進一步的特征在于任選地一種或多種其他標記物選自 CEA、NSE、CA 19-9, CA 125、PSA、proGRP、SCC、NNMT、抗 p53 自身抗體、kprase 和 DPPIV/kprase。
11.根據(jù)權利要求9和10的任一項的標記物組在評估子宮內(nèi)膜癌、惡性黑色素瘤、子宮頸癌、頭頸癌、卵巢癌、結腸癌、膀胱癌、胰腺癌、乳腺癌、小細胞肺癌、前列腺癌、腎癌和非小細胞肺癌中的用途。
12.進行根據(jù)權利要求1的方法的試劑盒，其包含特異性測量FEm蛋白和/或其片段所需要的試劑，和任選地特異性測量一種或多種其他癌癥標記物所需要的試劑。
13.用于進行根據(jù)權利要求1的方法的生物芯片陣列，其用于特異性測量FEm和一種或多種選自 CEA、NSE、CA 19-9, CA 125、PSA、proGRP、SCC、NNMT、抗 p53 自身抗體、kprase 和DPPIV/kprase的其他標記物，和任選地用于進行測量的輔助試劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及有助于評估癌癥的方法。其公開了瓣狀內(nèi)切核酸酶-1蛋白(=FEN1)作為不同癌癥類型的通用標記物的用途。此外，其特別涉及從源自個體的液體樣品中通過測量所述樣品中的FEN1評估癌癥的方法。FEN1的測量可以例如用于癌癥的早期檢測或用于經(jīng)歷手術的患者的監(jiān)測。
文檔編號G01N33/574GK102472754SQ201080031539
公開日2012年5月23日 申請日期2010年7月14日 優(yōu)先權日2009年7月16日
發(fā)明者卡爾 J., 里德林格 J., L. 哈格曼 M., 勒斯勒 M., 塔克 M., 維爾德 N. 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司