專利名稱：二氫查爾酮化合物的篩選方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種二氫查爾酮化合物的篩選方法。
背景技術(shù)：
天然資源作為發(fā)現(xiàn)新藥的來(lái)源之一，在藥物發(fā)展史上起了重要的作用。天然產(chǎn)物 來(lái)源的活性化合物是起治療作用的物質(zhì)基礎(chǔ)，提取天然來(lái)源的先導(dǎo)化合物，進(jìn)行合成、結(jié)構(gòu) 改造與優(yōu)化，是創(chuàng)新藥物研究與開發(fā)的關(guān)鍵。糖尿病是由于體內(nèi)胰島素缺乏或拮抗胰島素的激素增加，或胰島素在靶細(xì)胞內(nèi)不 能發(fā)揮正常生理作用而引起的葡萄糖、蛋白質(zhì)及脂質(zhì)代謝紊亂的一種綜合病癥。傳統(tǒng)的口 服降糖藥療效有限，新的天然來(lái)源的糖尿病藥物的基礎(chǔ)研究已是迫不及待的緊急任務(wù)。隨 著對(duì)糖尿病基礎(chǔ)理論的深入研究，多種作用機(jī)制的抗糖尿病藥物已用于臨床評(píng)價(jià)與治療， 其中胰島素促泌劑引起了廣泛的關(guān)注。血竭(Dragon’ s Blood)是一種天然產(chǎn)物，也是傳統(tǒng)的中藥品種之一，有棕櫚科麒 麟血竭禾口百合科龍血豐對(duì)屬[Dracaena cochinchinensis (Lour.) S. C. Chen]龍血竭。通過(guò)藥學(xué)實(shí)驗(yàn)證明龍血竭具有顯著的降血糖作用，對(duì)龍血竭及其提取物 (Extraction of Dragon，s Blood, EDB)進(jìn)行了有關(guān)降血糖功能試驗(yàn)，試驗(yàn)表明，EDB有顯 著的胰島素促泌作用。以中藥血清化學(xué)理論為指導(dǎo)，運(yùn)用液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)，對(duì)龍血竭 進(jìn)行了動(dòng)物血清藥化學(xué)及藥代動(dòng)力學(xué)的基礎(chǔ)研究，從小鼠灌服EDB后的血漿樣品中分析并 分離鑒定出龍血竭中4個(gè)原型成分皆為二氫查耳酮，具有顯著的胰島素促泌作用，與前期 龍血竭有效提取物(EDB)有良好的胰島素促泌降血糖作用相印證。多方面證明了這4個(gè)二 氫查耳酮是龍血竭起降血糖作用的主要物質(zhì)基礎(chǔ)。根據(jù)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)4個(gè)化合物功能活 性順序與OCH3位置的改變與活性的增強(qiáng)有著密切的關(guān)系。與現(xiàn)有的胰島素促泌藥物結(jié)構(gòu) 相比，二氫查爾酮衍生物作為胰島素促泌降血糖藥物，經(jīng)檢索未見(jiàn)報(bào)道。
權(quán)利要求
1. 一種二氫查爾酮化合物的篩選方法，其特征在于該方法的具體步驟為a.準(zhǔn)備反應(yīng)物苯乙酮類化合物A1至Am共!11種；準(zhǔn)備反應(yīng)物苯甲醛類化合物B1至Bn共 η種；m、η為整數(shù)；b.將B1至Bn共η種苯甲醛類化合物等摩爾混合為混合物Bffi,將該混合物Bffi分別與 A1至Am共m種苯乙酮類化合物進(jìn)行等摩爾酮醛縮合反應(yīng)，合成A1 ■至Ameffi的共m組查爾 酮混合物，然后將該m種查爾酮混合物脫保護(hù)芐基并作催化加氫反應(yīng)，生成相應(yīng)的m組二氫 查爾酮混合物Alffi至Amffi ；c.將A1至Am共m種苯乙酮類化合物等摩爾混合成混合物Affi,再將該混合物Affi分別 與B1至Bn共η種苯甲醛類化合物進(jìn)行等摩爾酮醛縮合反應(yīng)，合成B1 -§至Bneffi的共η組查 爾酮混合物，然后將該查爾酮混合物脫保護(hù)芐基并作催化加氫反應(yīng)，生成相應(yīng)的η組二氫 查爾酮混合物B1混至Bn.混；d.按大鼠胰島細(xì)胞胰島素分泌放射免疫測(cè)試方法，檢測(cè)步驟b所得的A1胃至Amffi的m組 二氫查爾酮混合物的大鼠胰島細(xì)胞胰島素分泌量的強(qiáng)度，選出最強(qiáng)的一組混合物為Aiffi ；同 樣，檢測(cè)步驟c所得的Blffi至Bnffi的η組二氫查爾酮混合物的大鼠胰島細(xì)胞胰島素分泌量的 強(qiáng)度，選出最強(qiáng)的一組混合物為Bjffi ；e.將Ai分別與B1至Bn進(jìn)行等摩爾酮醛縮合反應(yīng)，得到η個(gè)查爾酮化合物AiB1 至AiBn 然后脫保護(hù)芐基并作加氫反應(yīng)，生成相應(yīng)的η個(gè)二氫查爾酮化合物AiB1至AiBn ；f.將B」分別與A1至Am進(jìn)行等摩爾酮醛縮合反應(yīng)，得到m個(gè)查爾酮化合物A1B^ 至AmBj 然后脫保護(hù)芐基并作加氫反應(yīng)，生成m個(gè)相應(yīng)的二氫查爾酮化合物A凡.至AmBj ；g.按大鼠胰島細(xì)胞胰島素分泌放射免疫測(cè)試方法，檢測(cè)步驟e中所得的η個(gè)々此至八此 和步驟f中的m個(gè)至AmBj 二氫查爾酮化合物的大鼠胰島細(xì)胞胰島素分泌量的強(qiáng)度，篩 選出強(qiáng)度最強(qiáng)的二氫查爾酮化合物即為本方法的目標(biāo)化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種二氫查爾酮化合物的篩選方法。該方法首先將n種苯甲醛類化合物B系列化合物合并為一混合物，依次與酮醛縮合反應(yīng)物苯乙酮類化合物A系列m種反應(yīng)，生成相應(yīng)的m組二氫查爾酮混合物；將該m種A系列化合物合并為一混合物，依次與B系列各單一化合物反應(yīng)，生成n組二氫查爾酮混合物。選出A、B系列混合物各自最強(qiáng)的混合物，確定最強(qiáng)的A系列的苯乙酮類化合物與B系列苯甲醛類化合物，將最強(qiáng)的A系列苯乙酮類化合物依次與B系列n種化合物反應(yīng)，再將最強(qiáng)的B系列苯甲醛類化合物依次與A系列m種苯乙酮化合物反應(yīng)，共生成m+n-1種二氫查爾酮，篩選出最強(qiáng)的促胰島素分泌作用的二氫查爾酮化合物，即為本方法篩選的目標(biāo)化合物。
文檔編號(hào)G01N33/74GK102116772SQ20101029506
公開日2011年7月6日 申請(qǐng)日期2010年9月28日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月28日
發(fā)明者呂敬慈, 湯燕金, 雍克嵐, 顧慧娟, 馬穎清 申請(qǐng)人:上海大學(xué)