專利名稱：2-吡啶-2-基-吡唑-3(2h)-酮的衍生物、其制備和作為hif激活劑的治療用途的制作方法
2-吡啶-2-基-吡唑-3 (2H)-酮的衍生物、其制備和作為 HIF激活劑的治療用途本發(fā)明涉及新的取代的二氫吡唑啉酮衍生物，涉及它們的制備以及它們作為轉(zhuǎn)錄因子HIF的活化劑的治療用途。缺氧誘導(dǎo)因子(Hypoxia-inducible factor, HIF) (HIF1 α )為在所有組織中組成性表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子。該蛋白由Gregg Semenza于1994年在研究EPO基因的調(diào)節(jié)序列的過程中發(fā)現(xiàn)。他鑒定了位于EPO啟動(dòng)子的非編碼3’位的序列，其具有“缺氧應(yīng)答元件(hypoxia response element) ”(HRE)的名稱且其為允許EPO轉(zhuǎn)錄激活的蛋白HIFl α的結(jié)合位點(diǎn)。之后，HRE序列還位于超過70個(gè)其它基因上，如VEGF (血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子)或Glutl (葡萄糖載體1)。該轉(zhuǎn)錄復(fù)合物HIF-I最小為由蛋白HIFl α或HIF2a和另一轉(zhuǎn)錄因子ARNT (之前已知為HIFl β )形成的雜二聚體。ARNT組成性且穩(wěn)定地在細(xì)胞中表達(dá)，且轉(zhuǎn)錄復(fù)合物調(diào)節(jié)的主要部分與細(xì)胞中存在的HIFl α的量相關(guān)，因此其為限制因子。在常氧條件下，蛋白HIFl α快速降解(半衰期為5分鐘)。在HIF脯氨酰羥化酶 (HIF-PHDs或EGLNs)分別羥化人形的脯氨酸402和563以及脯氨酸405和531上的HIFl α 或HIF2a后發(fā)生該降解。該羥化使得Von Hippell Lindau蛋白(pVHL)與泛素連接酶結(jié)合，其導(dǎo)致HIFl α或HIF2a通過泛素蛋白酶體系統(tǒng)降解。當(dāng)細(xì)胞或組織經(jīng)受高缺氧/缺血時(shí)，HIFl α或HIF2a不再被泛素-蛋白酶體系統(tǒng)降解，然后可與HIF復(fù)合物的其它轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合以轉(zhuǎn)移至核中并活化它們的靶基因。盡管高缺氧是蛋白HIFla和HIF2 α活化的主要原因，其它誘導(dǎo)劑(如胰島素和生長(zhǎng)因子)也可在它們的穩(wěn)定中起作用，尤其通過在它們的絲氨酸641和643上的磷酸化起作用。因此，建立涉及測(cè)量蛋白HIFla和/或HIF2 α的穩(wěn)定的表型篩選以鑒別本發(fā)明的化合物。本發(fā)明化合物對(duì)應(yīng)于下式(I)
權(quán)利要求
1.以下的式⑴化合物
2.權(quán)利要求1的式(I)化合物，其特征在于 R表示基團(tuán)-S02-NR3R4、氫原子、鹵素原子、基團(tuán)-鹵代(C1-C5)烷基、基團(tuán)_C02R5或基團(tuán)-S02-R4 ；R3、R4和R5如下定義；和/或Rl表示不含氮原子的雜環(huán)烷基、基團(tuán)-W-(C3-C6)環(huán)烷基、基團(tuán)-W-芳基、基團(tuán)-W-雜芳基、基團(tuán)-W-雜環(huán)烷基、基團(tuán)-W-C00R5或基團(tuán)-W-C0NR5R6，( )所述芳基、雜芳基和雜環(huán)烷基任選地在至少一個(gè)碳原子上被至少一個(gè)選自以下的取代基取代鹵素原子、基團(tuán)(C1-C5)烷基、基團(tuán)-(C1-C5)亞烷基-0-(Cl-C5)烷基、基團(tuán)-(Cl-U)烷氧基、羥基、基團(tuán)-鹵代(Cl-U)烷基、氰基、基團(tuán)-O(Cl-U)亞烷 S-O- (C1-C5)烷基、基團(tuán)-0-(Cl-C^)亞烷基-NR5R6、基團(tuán)-SO2-(Cl-U)燒基、基團(tuán)-NR5R6 和基團(tuán)-0)2R5，和( )當(dāng)其為雜環(huán)烷基時(shí)，所述基團(tuán)包括至少一個(gè)氮原子，該原子可任選地具有選自基團(tuán)(Cl-U)烷基的取代基，和/或R2表示氫原子、基團(tuán)-(C1-C5)烷基、基團(tuán)-(C1-C5)亞烷基-0-(C1-C5)烷基、基團(tuán)-鹵代(Cl-C^)燒基、基團(tuán)-W-C00R5、基團(tuán)-W-C(0)NHR5 或基團(tuán)-W-C(0)-NR5R6 ；W、R5 和 R6 如下定義；和/或η表示0、1或2 ；和/或W為(iii)基團(tuán)-(C1-C5)亞烷基_，其任選地被選自基團(tuán)-(CH2)n-C02R5和基團(tuán)-(CH2) n-(C0)NR5R6的基團(tuán)取代，其中η如上定義且R5和R6如下定義；或(iv)基團(tuán)-(C3-C6)亞環(huán)烷基_，和/或R3 禾口 R4(iii)其可相同或不同，彼此獨(dú)立地表示氫原子、基團(tuán)-(Cl-U)烷基、基團(tuán)-(C3-C6)環(huán)烷基、基團(tuán)-(Cl-U)亞烷基-O-(Cl-U)烷基、芳基、基團(tuán)-CH2-芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基、基團(tuán)-W-0H、基團(tuán)-W-CH0H-CH20H、基團(tuán)-W-C02R5、基團(tuán)-W-NR5R6 或基團(tuán)-W-O-(CH2) η-芳基；所述基團(tuán)-(C3-C6)環(huán)烷基和雜環(huán)烷基任選地〇在至少一個(gè)碳原子上被至少一個(gè)選自以下的基團(tuán)取代-(Cl-C5)烷基、基團(tuán)-(Cl-C^)烷氧基、羥基、基團(tuán)-W-NR5R6和基團(tuán)-W-C02R5，在基團(tuán)-(C3-C6)環(huán)烷基和雜環(huán)烷基的情況下，和/或〇在至少一個(gè)選自氮的雜原子上被至少一個(gè)選自-(C1-C5)烷基的基團(tuán)取代，在雜環(huán)烷基的情況下，其中W和η如上定義且R5和R6如下定義，并且當(dāng)R3和R4相同時(shí)，它們不為氫原子；(iv)或者，R3和R4與攜帶它們的氮原子一起形成雜環(huán)烷基，其任選地在至少一個(gè)碳原子和/或，合適時(shí)，在至少一個(gè)雜原子上被至少一個(gè)選自基團(tuán)-(C1-C5)烷基和基團(tuán)-CH2-芳基的取代基取代；和/或R5和R6，其可相同或不同，彼此獨(dú)立地表示氫原子、基團(tuán)-(Cl-U)烷基或基團(tuán)-(C1-C5)鹵代烷基。
3.權(quán)利要求1和2之一的式(I)化合物，其特征在于R表示基團(tuán)-S02-NR3R4、基團(tuán)-鹵代(C1-C5)烷基、基團(tuán)_C02R5或基團(tuán)-S02-R4，其中R3、R4和R5如權(quán)利要求1所定義。
4.權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的式(I)化合物，其特征在于R表示基團(tuán)-S02-NR3R4 或-C02R5，其中R3和R4如權(quán)利要求1所定義。
5.權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的式(I)化合物，其特征在于R表示氫原子、鹵素原子、基團(tuán)-鹵代(C1-C5)烷基、基團(tuán)-C02R5或基團(tuán)-S02-R4，其中R4和R5如權(quán)利要求1所定義。
6.權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的式(I)化合物，其特征在于R為吡啶的β位的原子上的取代基。
7.權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的式(I)化合物，其特征在于Rl表示不含氮原子的雜環(huán)烷基、基團(tuán)-W-(C3-C6)環(huán)烷基、基團(tuán)-W-芳基、基團(tuán)-W-雜芳基、基團(tuán)-W-雜環(huán)烷基、基團(tuán)-W-C00R5 或基團(tuán)-W-C0NR5R6，所述芳基、雜芳基和雜環(huán)烷基任選地在至少一個(gè)碳原子上被至少一個(gè)選自以下的取代基取代鹵素原子、基團(tuán)(C1-C5)烷基、基團(tuán)- (C1-C5)亞烷基-0-(Cl-C5)烷基、基團(tuán)-(C1-C5)烷氧基、羥基、基團(tuán)-鹵代(C1-C5)烷基、氰基、基團(tuán)-0 (C1-C5)亞烷 S-O- (C1-C5)烷基、基團(tuán)-0-(Cl-C^)亞烷基-NR5R6、基團(tuán)-SO2-(Cl-C^)燒基、基團(tuán)-NR5R6 和基團(tuán)-0)2R5，和當(dāng)其為雜環(huán)烷基時(shí)，所述基團(tuán)包括至少一個(gè)氮原子，該原子可任選地具有選自基團(tuán) (C1-C5)烷基的取代基，其中W為基團(tuán)(Cl-U)亞烷基或基團(tuán)(C3-C6)亞環(huán)烷基且其中R5和R6，可相同或不同，彼此獨(dú)立地表示氫原子、基團(tuán)-(C1-C5)烷基或基團(tuán)-(C1-C5)鹵代烷基。
8.權(quán)利要求7的式(I)化合物，其特征在于所述雜環(huán)烷基表示哌啶基，所述芳基表示苯基且所述雜芳基表示吡啶基。
9.權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)的式(I)化合物，其特征在于R2表示氫原子、基團(tuán)-(C1-C5)烷基、基團(tuán)-(C1-C5)亞烷基-0-(Cl-C5)烷基、基團(tuán)-鹵代(C1-C5)烷基、基團(tuán)-W-C00R5、基團(tuán)-W-C(0)NHR5或基團(tuán)-W-C(O) -NR5R6，其中W、R5和R6如權(quán)利要求1所定義。
10.權(quán)利要求1至4和6至8中任一項(xiàng)的式(I)化合物，其特征在于R表示基團(tuán)-S02-NR3R4，有利地在吡啶的β位，且其中R3和R4，其可相同或不同，彼此獨(dú)立地表示氫原子、基團(tuán)-(C1-C5)烷基、基團(tuán)-(C3-C6)環(huán)烷基、基團(tuán)-(C1-C5)亞烷基-0-(C1-C5)烷基、 芳基、基團(tuán)-CH2-芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基、基團(tuán)-W-0H、基團(tuán)-W-CH0H-CH20H、基團(tuán)-W_C02R5、 基團(tuán)-W-NR5R6或基團(tuán)-W-O-(CH2)n-芳基；當(dāng)R3和R4相同時(shí)，它們不為氫原子；和當(dāng)R3和/或R4選自所述基團(tuán)-(C3-C6)環(huán)烷基和雜環(huán)烷基時(shí)，所述基團(tuán)可任選地〇在至少一個(gè)碳原子上被至少一個(gè)選自以下的基團(tuán)取代-(Cl-C5)烷基、基團(tuán)-(Cl-C^)烷氧基、羥基、基團(tuán)-W-NR5R6和基團(tuán)-W_C02R5，在基團(tuán)-(C3-C6)環(huán)烷基和雜環(huán)烷基的情況下，和/或〇在至少一個(gè)選自氮的雜原子上被至少一個(gè)選自-(C1-C5)烷基的基團(tuán)取代，在雜環(huán)烷基的情況下，其中W、R5和R6如權(quán)利要求1所定義，且其中η表示0、1或2。
11.權(quán)利要求10的式(I)化合物，其特征在于所述雜環(huán)烷基表示哌啶基，所述芳基表示苯基且所述雜芳基表示吡啶基。
12.權(quán)利要求1至4和6至8中任一項(xiàng)的式(I)化合物，其特征在于R表示基團(tuán)-S02-NR3R4，有利地在吡啶的β位，且其中R3和R4與攜帶它們的氮原子一起形成雜環(huán)烷基，其任選地在至少一個(gè)碳原子和/或，合適時(shí)，在至少一個(gè)雜原子上被至少一個(gè)選自基團(tuán)-(C1-C5)烷基和基團(tuán)-CH2-芳基的取代基取代。
13.權(quán)利要求12的式(I)化合物，其特征在于所述雜環(huán)烷基表示選自以下的基團(tuán)哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、吡咯烷基和六亞甲基亞氨基，且所述芳基表示苯基。
14.權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)的式(I)化合物，其特征在于基團(tuán)R、R1和/或R2包括基團(tuán)R5和/或R6，R5或R6為氫原子、基團(tuán)-(Cl-U)烷基或基團(tuán)-(Cl-U)鹵代烷基，或R5和R6，其可相同或不同，彼此獨(dú)立地表示氫原子、基團(tuán)-(Cl-U)烷基或基團(tuán)-(C1-C5)鹵代烷基。
15.權(quán)利要求14的式⑴化合物，其特征在于R5和/或R6選自基團(tuán)(C1-C5)烷基。
16.權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)的式(I)化合物，其特征在于R表示基團(tuán)-S02-NR3R4或氫原子，其中R3和R4如權(quán)利要求1所定義和/或R2表示氫原子或基團(tuán)-(C1-C5)烷基，有利地為甲基，和/或Rl表示基團(tuán)-W-芳基或基團(tuán)-W-雜芳基，有利地，其中所述W表示-CH2-, 所述芳基表示苯基且所述雜芳基表示吡啶。
17.權(quán)利要求1至16中任一項(xiàng)的式(I)化合物，其特征在于其為 4- (2-氯芐基)-5-甲基-2- [5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1，2- 二氫-3H-吡唑-3-酮； 6-W-(2-氯芐基)-3-甲基-5-氧代-2，5-二氫-IH-吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸； 4- (2-氯芐基)-5-甲基-2-(吡啶-2-基)-1，2- 二氫-3H-吡唑-3-酮； 4-(2-氯芐基)-5-甲基-2-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠吡啶-2-基}-1， 2- 二氫-3H-吡唑-3-酮三氟乙酸鹽； (士)4-(2-氯芐基)-2-(5-{[(3札55)-3，5-二甲基哌啶基]磺?；鶀吡啶-2-基)-5-甲基-1，2-二氫-3H-吡唑-3-酮； 6- [4- (2-氯芐基)-3-甲基-5-氧代-2，5- 二氫-IH-吡唑-1-基]-N, N- 二乙基吡啶-3-磺酰胺； 6-[4-(2-氯芐基)-3-甲基-5-氧代-2，5-二氫-IH-吡唑-1-基]-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺酰胺； 644-(2-氯芐基)-3-甲基-5-氧代-2，5-二氫-IH-吡唑-1-基]-N，N-二(丙烷-2-基)吡啶-3-磺酰胺； 4- (2-氯芐基)-5-甲基-2- [5-(哌啶-1-基磺?；?吡啶-2-基]-1，2- 二氫-3H-吡唑-3-酮； N，N-二乙基-6-[4-(2-氟芐基)-3-甲基-5-氧代-2，5-二氫-IH-吡唑-1-基] 吡啶-3-磺酰胺； 4- (2-氟芐基)-5-甲基-2-(吡啶-2-基)-1，2- 二氫-3H-吡唑-3-酮； 4- (2-氟芐基)-5-甲基-2- [5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1，2- 二氫-3H-吡唑-3-酮； 4-(2-氟芐基)-5-甲基-2-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠吡啶-2-基}-1， 2- 二氫-3H-吡唑-3-酮三氟乙酸鹽； 2-(5-{[(3R，5S)-3，5-二甲基哌啶-1-基]磺?；鶀吡啶_2_基)-4-(2-氟芐基)-5-甲基-1，2-二氫-3H-吡唑-3-酮； N-乙基-6-[4-(2-氟芐基)-3-甲基-5-氧代-2，5-二氫-IH-吡唑-1-基]-N-苯基吡啶-3-磺酰胺； 4- (2-氟芐基)-5-甲基-2- [5-(哌啶-1-基磺?；?吡啶-2-基]-1，2- 二氫-3H-吡唑-3-酮； 4-(2，4-二氯芐基)-5-甲基-2-(吡啶-2-基)-1，2_ 二氫-3H-吡唑_3_酮； 4-(2，4-二氯芐基)-5-甲基-2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1，2-二氫-3H-吡唑-3-酮； 4- (2,4- 二氯芐基)-5-甲基-2- {5-[ (4-甲基哌嗪基)磺?；鵠吡啶_2_基} -1，2- 二氫-3H-吡唑-3-酮三氟乙酸鹽； 4-(2，4-二氯芐基)-2-(5-{[(3R，5S)-3，5-二甲基哌啶-1-基]磺?；鶀吡啶-2-基)-5-甲基-1，2-二氫-3H-吡唑-3-酮； 644-(2,4-二氯芐基)-3-甲基-5-氧代-2，5-二氫-IH-吡唑-1-基]-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺酰胺； 644-(2,4-二氯芐基)-3-甲基-5-氧代-2，5-二氫-IH-吡唑-1-基]-N，N-二 (丙烷-2-基)吡啶-3-磺酰胺； 4-(2，4-二氯芐基)-5-甲基_2-[5-(哌啶-1-基磺酰基)吡啶-2-基]-1，2-二氫-3H-吡唑-3-酮； 4- (2-氯-6-氟芐基)-5-甲基-2- [5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-I，2- 二氫-3H-吡唑-3-酮； 4-(2-氯-6-氟芐基)-5-甲基-2-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠吡啶-2-基} -1，2- 二氫-3H-吡唑-3-酮三氟乙酸鹽； 4-(2-氯-6-氟芐基)-2-(5-{[(3R，5S)-3，5-二甲基哌啶-1-基]磺?；鶀吡啶-2-基)-5-甲基-1，2-二氫-3H-吡唑-3-酮； 6- [4- (2-氯-6-氟芐基)-3-甲基-5-氧代-2，5- 二氫-IH-吡唑-1-基]-N，N- 二乙基-吡啶-3-磺酰胺； 644-(2-氯-6-氟芐基)-3-甲基-5-氧代-2，5-二氫-IH-吡唑-1-基]-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺酰胺； 6- [4- (2-氯-6-氟芐基)-3-甲基-5-氧代-2，5- 二氫-IH-吡唑-1-基]-N，N- 二 (丙烷-2-基)吡啶-3-磺酰胺； 4-(2-氯-6-氟芐基)-5-甲基-2-[5-(哌啶-1-基磺?；?吡啶-2-基]-1，2-二氫-3H-吡唑-3-酮； 6-W-(2-氯芐基)-3-甲基-5-氧代-2，5-二氫-IH-吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸甲酯； 4- (4-氯芐基)-5-甲基-2-(吡啶-2-基)-1，2- 二氫-3H-吡唑-3-酮； 4-(4-氯芐基)-5-甲基-2-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠吡啶-2-基}-1， 2- 二氫-3H-吡唑-3-酮； 4-(4-氯芐基)-2-(5-{[(3R，5S)-3，5- 二甲基哌啶基]磺?；鶀吡啶-2-基)-5-甲基-1，2-二氫-3H-吡唑-3-酮； 6- [4- (4-氯芐基)-3-甲基-5-氧代-2，5- 二氫-IH-吡唑-1-基]-N, N- 二乙基吡啶-3-磺酰胺； 6-[4-(4-氯芐基)-3-甲基-5-氧代-2，5-二氫-IH-吡唑-1-基]-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺酰胺； 6-[4-(4-氯芐基)-3-甲基-5-氧代-2，5-二氫-IH-吡唑-1-基]-N，N-二(丙烷-2-基)吡啶-3-磺酰胺； 4- (4-氯芐基)-5-甲基-2- [5-(哌啶-1-基磺?；?吡啶-2-基]-1，2- 二氫-3H-吡唑-3-酮； 644-(2-氟芐基)-3-甲基-5-氧代-2，5-二氫-IH-吡唑-1-基]-N，N-二(丙7烷-2-基)吡啶-3-磺酰胺； 4-(1,1- 二氧化四氫噻吩-3-基)-5-甲基-2-[5-(哌啶-1-基磺?；?吡啶-2-基]-1，2-二氫-3H-吡唑-3-酮； 6-[4-(1,1- 二氧化四氫噻吩-3-基)-3-甲基-5-氧代-2，5- 二氫-IH-吡唑-1-基]-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺酰胺； 6-[4-(1,1- 二氧化四氫噻吩-3-基)-3-甲基-5-氧代-2，5- 二氫-IH-吡唑-1-基]-N，N- 二(丙烷-2-基)吡啶-3-磺酰胺； 2-{[5-甲基-3-氧代-2-(吡啶-2-基)-2，3-二氫-IH-吡唑-4-基]甲基}苯甲腈； 4-{[5-甲基-3-氧代-2-(吡啶-2-基)-2，3-二氫-IH-吡唑-4-基]甲基}苯甲腈； N-乙基-6-{444-(甲氧基甲基)芐基]-3-甲基-5-氧代-2，5-二氫-IH-吡唑-1-基} -N-苯基吡啶-3-磺酰胺； 4- [3-(甲氧基甲基)芐基]-5-甲基-2-(吡啶-2-基)-1，2- 二氫-3H-吡唑-3-酮； N-乙基-6-{4-[3-(甲氧基甲基)芐基]-3-甲基-5-氧代-2，5-二氫-IH-吡唑-1-基} -N-苯基吡啶-3-磺酰胺； 6- [4- (3-氰基芐基)-3-甲基-5-氧代-2，5- 二氫-IH-吡唑-1-基]-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺酰胺； 6- [4- (4-氰基芐基)-3-甲基-5-氧代-2，5- 二氫-IH-吡唑-1-基]-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺酰胺； 5-甲基-2-(吡啶-2-基)-4-(吡啶-4-基甲基)-1，2-二氫-3H-吡唑_3_酮； 3-{[5-甲基-3-氧代-2-(吡啶-2-基)-2，3-二氫-IH-吡唑-4-基]甲基}苯甲腈； 4-芐基-2-(5-溴吡啶-2-基)-5-甲基-1，2-二氫-3H-吡唑_3_酮； 6- [4- (2-氰基芐基)-3-甲基-5-氧代-2，5- 二氫-IH-吡唑-1-基]-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺酰胺； N-乙基-6-{4-[3-(2-甲氧基乙氧基)芐基]-3-甲基-5-氧代-2，5-二氫-IH-吡唑-1-基} -N-苯基吡啶-3-磺酰胺； 4-(3，5-二甲氧基芐基)-5-甲基-2-(吡啶-2-基)-1，2-二氫-3H-吡唑_3_酮； 5-甲基-4- [4-(甲基磺?；?芐基]-2-(吡啶-2-基)-1，2- 二氫-3H-吡唑-3-酮； N-乙基-6-{3-甲基-4-[4-(甲基磺酰基)芐基]-5-氧代-2，5-二氫-IH-吡唑-1-基} -N-苯基吡啶-3-磺酰胺； 4-[3-(2-甲氧基乙氧基)芐基]-5-甲基-2-(吡啶-2-基)-1，2_ 二氫-3H-吡唑-3-酮； 4-芐基-5-甲基-2-(吡啶-2-基)-1，2_ 二氫-3H-吡唑-3-酮； N-乙基-6-[3-甲基-5-氧代-4-(吡啶-4-基甲基)-2，5_ 二氫-IH-吡唑-1-基]-N-苯基吡啶-3-磺酰胺； N-乙基-6-[3-甲基-5-氧代-4-(吡啶-2-基甲基)-2，5_ 二氫-IH-吡唑-1-基]-N-苯基吡啶-3-磺酰胺； 5-甲基-2-(吡啶-2-基)-4-(批啶-3-基甲基)-1，2-二氫-3H-吡唑_3_酮； 6-(4-芐基-3-甲基-5-氧代-2，5-二氫-IH-吡唑-1-基)-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺酰胺； N-乙基-6-[3-甲基-5-氧代-4-(吡啶-3-基甲基)-2，5_ 二氫-IH-吡唑-1-基]-N-苯基吡啶-3-磺酰胺； 4-(2，5-二甲氧基芐基)-5-甲基-2-(吡啶-2-基)-1，2-二氫-3H-吡唑_3_酮； 6-W-(2，5-二甲氧基芐基)-3-甲基-5-氧代-2，5-二氫-IH-吡唑-1-基]-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺酰胺； N-乙基-6-{3-甲基-4-[(l-甲基哌啶-4-基)甲基]-5-氧代-2，5-二氫-IH-吡唑-1-基} -N-苯基吡啶-3-磺酰胺； N-乙基-6-{3-甲基-5-氧代-4-[4-(三氟甲基)芐基]-2，5-二氫-IH-吡唑-1-基} -N-苯基吡啶-3-磺酰胺； N-乙基-6-{3-甲基-5-氧代-4-[3-(三氟甲基)芐基]-2，5-二氫-IH-吡唑-1-基} -N-苯基吡啶-3-磺酰胺； 5-甲基-2-(吡啶-2-基)-4-[3-(三氟甲基)芐基]-1，2-二氫-3H-吡唑-3-酮； 5-甲基-2-(吡啶-2-基)-4-W-(三氟甲基)芐基]-1，2-二氫-3H-吡唑-3-酮； 6-[4-(3，5-二甲氧基芐基)-3-甲基-5-氧代-2，5-二氫-IH-吡唑-1-基]-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺酰胺； 4- (4-羥基芐基)-5-甲基-2-(吡啶-2-基)-1，2- 二氫-3H-吡唑-3-酮； N-乙基-6- [4- (4-羥基芐基)-3-甲基-5-氧代-2，5- 二氫-IH-吡唑-1-基]-N-苯基吡啶-3-磺酰胺； 6-{4-[2-( 二甲基氨基)乙氧基]芐基}-3-甲基-5-氧代-2，5-二氫-IH-吡唑-1-基)-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺酰胺； 6- {4- [4- (二甲基氨基)芐基]-3-甲基-5-氧代-2，5- 二氫-IH-吡唑-1-基} -N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺酰胺； 5-甲基-2-(吡啶-2-基)-4-[2-(三氟甲基)芐基]-1，2-二氫-3H-吡唑_3_酮； 4- [4- (二甲基氨基)芐基]-5-甲基-2-(吡啶-2-基)-1，2- 二氫-3H-吡唑-3-酮； N-乙基-6-{3-甲基-5-氧代-4-[2-(三氟甲基)芐基]-2，5-二氫-IH-吡唑-1-基} -N-苯基吡啶-3-磺酰胺； 6-(4-芐基-3-甲基-5-氧代-2，5-二氫-IH-吡唑-1-基)-N-(3-甲基丁基)吡啶-3-磺酰胺； 4- [3- ( 二甲基氨基)芐基]-5-甲基-2-(吡啶-2-基)-1，2- 二氫-3H-吡唑-3-酮； 6- {4- [3- (二甲基氨基)芐基]-3-甲基-5-氧代-2，5- 二氫-IH-吡唑基} -N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺酰胺； 4- (4-甲氧基芐基)-5-甲基-2-(吡啶-2-基)-1，2- 二氫-3H-吡唑-3-酮； N-乙基-6-[444-甲氧基芐基)-3-甲基-5-氧代-2，5- 二氫-IH-吡唑-1-基]-N-苯基吡啶-3-磺酰胺； 4- (2-甲氧基芐基)-5-甲基-2-(吡啶-2-基)-1，2- 二氫-3H-吡唑-3-酮； 4- (3-甲氧基芐基)-5-甲基-2-(吡啶-2-基)-1，2- 二氫-3H-吡唑-3-酮； N-乙基-6-[4-(3-甲氧基芐基)-3-甲基-5-氧代-2，5- 二氫-IH-吡唑-1-基]-N-苯基吡啶-3-磺酰胺； 6-{3-[2-( 二甲基氨基)乙氧基]芐基}-3_甲基-5-氧代-2，5-二氫-IH-吡唑-1-基)-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺酰胺； N-乙基-6-[442-甲氧基芐基)-3-甲基-5-氧代-2，5- 二氫-IH-吡唑-1-基]-N-苯基吡啶-3-磺酰胺； 4-芐基-5-甲基-2-[5-(嗎啉-4-基磺酰基)吡啶-2-基]-1，2-二氫-3H-吡唑-3-酮； N-乙基-6- [4- (3-羥基芐基)-3-甲基-5-氧代-2，5- 二氫-IH-吡唑-1-基]-N-苯基吡啶-3-磺酰胺； 6-(4-芐基-3-乙基-5-氧代-2，5-二氫-IH-吡唑-1-基)-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺酰胺； 4- (3-羥基芐基)-5-甲基-2-(吡啶-2-基)-1，2- 二氫-3H-吡唑-3-酮； N-乙基-6-{4-W-(2-甲氧基乙氧基)芐基]-3-甲基-5-氧代-2，5-二氫-IH-吡唑-1-基} -N-苯基吡啶-3-磺酰胺； 4-芐基-5-乙基-2-(吡啶-2-基)-1，2- 二氫-3H-吡唑-3-酮； 4-芐基-5-甲基-2-[5-(卩比咯烷-1-基磺?；?吡啶-2-基]-1，2-二氫-3H-吡唑-3-酮； 2- [5-(氮雜環(huán)庚烷-1-基磺?；?吡啶-2-基]-4-芐基-5-甲基-1，2- 二氫-3H-吡唑-3-酮； N，N- 二乙基-6- [3-甲基-5-氧代-4-(吡啶-3-基甲基)-2，5- 二氫-IH-吡唑-1-基]吡啶-3-磺酰胺； N，N- 二乙基-6- [3-甲基-5-氧代-4-(吡啶-3-基甲基)-2，5- 二氫-IH-吡唑-1-基]吡啶-3-磺酰胺鹽酸鹽； N，N- 二甲基-6- [3-甲基-5-氧代-4-(吡啶-3-基甲基)-2，5- 二氫-IH-吡唑-1-基]吡啶-3-磺酰胺； N，N- 二甲基-6- [3-甲基-5-氧代-4-(吡啶-3-基甲基)-2，5- 二氫-IH-吡唑-1-基]吡啶-3-磺酰胺鹽酸鹽； 6-(4-芐基-5-氧代-3-丙基-2，5- 二氫-IH-吡唑-1-基)-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺酰胺鹽酸鹽； 6-[3-甲基-5-氧代-4-(吡啶-3-基甲基)-2，5- 二氫-IH-吡唑-1-基]-N-(丙烷-2-基)吡啶-3-磺酰胺鹽酸鹽； 5-甲基-4-(吡啶-3-基甲基)-2-[5-(吡咯烷-1-基磺酰基)吡啶-2-基]-1， 2- 二氫-3H-吡唑-3-酮鹽酸鹽； N-叔丁基-6- [3-甲基-5-氧代-4-(吡啶-3-基甲基)-2，5- 二氫-IH-吡唑-1-基] 吡啶-3-磺酰胺鹽酸鹽； N-環(huán)丙基-6- [3-甲基-5-氧代-4-(吡啶-3-基甲基)-2，5- 二氫-IH-吡唑-1-基] 吡啶-3-磺酰胺鹽酸鹽； N-環(huán)戊基-6- [3-甲基-5-氧代-4-(吡啶-3-基甲基)-2，5- 二氫-IH-吡唑-1-基]10吡啶-3-磺酰胺鹽酸鹽； N-乙基-6- [3-甲基-5-氧代-4- (2-苯基乙基)-2，5- 二氫-IH-吡唑-1-基]-N-苯基吡啶-3-磺酰胺； 5-甲基-4-(2-苯基乙基)-2-(吡啶-2-基)-1，2-二氫-3H-吡唑_3_酮； N-甲基-6-[3-甲基-5-氧代-4-(吡啶-3-基甲基)-2，5_ 二氫-IH-吡唑-1-基]-N-(吡啶-2-基)吡啶-3-磺酰胺鹽酸鹽； 2-{5-[(4_芐基哌啶-1-基)磺?；鵠吡啶-2-基}-5_甲基-4-(吡啶-3-基甲基)-1，2_ 二氫-3H-吡唑-3-酮； N-乙基-6-[3-甲基-5-氧代-4-(2-苯基丙烷-2-基)_2，5_ 二氫-IH-吡唑-1-基]-N-苯基吡啶-3-磺酰胺； N-乙基-6- {4- [ (6-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-甲基-5-氧代-2，5- 二氫-IH-吡唑-1-基} -N-苯基吡啶-3-磺酰胺； 6-[3-甲基-5-氧代-4-(吡啶-3-基甲基)-2，5- 二氫-IH-吡唑-1-基]_N_(吡啶-2-基)吡啶-3-磺酰胺鹽酸鹽； N-乙基-6-[3-甲基-5-氧代-4-(1-苯基環(huán)丙基)-2，5_ 二氫-IH-吡唑-1-基]-N-苯基吡啶-3-磺酰胺； N-乙基-6- {4- [ (3-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-甲基-5-氧代-2，5- 二氫-IH-吡唑-1-基} -N-苯基吡啶-3-磺酰胺鹽酸鹽； 6- [4-芐基-3-(甲氧基甲基)-5-氧代-2，5- 二氫-IH-吡唑-1-基]-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺酰胺； 6-[4-芐基-5-氧代-3-(三氟甲基)-2,5- 二氫-IH-吡唑-1-基]-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺酰胺； 1-[5-(氮雜環(huán)庚烷-1-基磺?；?吡啶-2-基]-3-甲基-4-(吡啶-3-基甲基)-IH-吡唑-5-醇鹽； N-乙基-6- {3-甲基-5-氧代-4- [2-(吡啶-2-基)乙基]_2，5- 二氫-IH-吡唑-1-基} -N-苯基吡啶-3-磺酰胺； N-乙基-6- {4- [ (5-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-3-甲基-5-氧代-2，5- 二氫-IH-吡唑-1-基} -N-苯基吡啶-3-磺酰胺； N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-6-[3-甲基-5-氧代-4-(吡啶-3-基甲基)-2，5-二氫-IH-吡唑-1-基]吡啶-3-磺酰胺； 6- [4-芐基-3- (2-甲基丙基)-5-氧代-2，5- 二氫-IH-吡唑-1-基]-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺酰胺； N-乙基-6-[3-甲基-5-氧代-4-(吡啶-3-基甲基)-2,5- 二氫-IH-吡唑-1-基] 吡啶-3-磺酰胺； 6-[3-甲基-5-氧代-4-(吡啶-3-基甲基)-2,5- 二氫-IH-吡唑-1-基]-N-苯基吡啶-3-磺酰胺； N-乙基-6- [3-甲基-5-氧代-4- (3-苯基丙基)-2，5- 二氫-IH-吡唑-1-基]-N-苯基吡啶-3-磺酰胺； 6- (4-芐基-5-氧代-2，5- 二氫-IH-吡唑-1-基)-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺酰胺； N-環(huán)丙基-N-甲基-6- [3-甲基-5-氧代-4-(吡啶-3-基甲基)-2，5- 二氫-IH-吡唑-1-基]吡啶-3-磺酰胺； N-叔丁基-6-{4-[ (5-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-3-甲基-5-氧代-2，5- 二氫-IH-吡唑-1-基}吡啶-3-磺酰胺； 6-{4-[(5-氰基吡啶-3-基)甲基]-3_甲基-5-氧代-2，5- 二氫-IH-吡唑-1-基} -N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺酰胺； 6-[5-氧代-4-(吡啶-3-基甲基)-2，5- 二氫-IH-吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸叔丁酯； 6- [3-甲基-5-氧代-4-(吡啶-3-基甲基)-2，5- 二氫-IH-吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸叔丁酯； N-叔丁基-6-[5-氧代-4-(吡啶-3-基甲基)-2，5- 二氫-IH-吡唑-1-基]吡啶-3-磺酰胺； N-叔丁基-6- [5-氧代-4-(吡啶-3-基甲基)-2，5- 二氫-IH-吡唑-1-基]吡啶-3-磺酰胺鹽酸鹽； N-乙基-6-[5-氧代-4-(吡啶-3-基甲基)-2，5- 二氫-IH-吡唑-1-基]-N-苯基吡啶-3-磺酰胺； 6- (4-芐基-5-氧代-2，5- 二氫-IH-吡唑-1-基)-N-叔丁基-N-甲基吡啶-3-磺酰胺； N-乙基-6-{4-[(5-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-5_氧代-2，5- 二氫-IH-吡唑-1-基} -N-苯基吡啶-3-磺酰胺； 5-甲基-2- [5-(苯基磺?；?吡啶-2-基]-4-(吡啶-3-基甲基)-1，2- 二氫-3H-吡唑-3-酮； N-叔丁基-6-{4-[ (5-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-3-甲基-5-氧代-2，5- 二氫-IH-吡唑-1-基} -N-甲基吡啶-3-磺酰胺； 6-{4-[(6-氰基吡啶-3-基)甲基]-3_甲基-5-氧代-2，5- 二氫-IH-吡唑-1-基} -N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺酰胺； (2-{5-[乙基(苯基)氨基磺?；鵠吡啶-2-基}-3_氧代-2，3-二氫-IH-吡唑-4-基)乙酸； 2-(2-{5-[乙基(苯基)氨基磺?；鵠吡啶-2-基}-3-氧代-2，3-二氫-IH-吡唑-4-基)-N, N- 二甲基乙酰胺； (2-{5-[乙基(苯基)氨基磺酰基]吡啶-2-基}-3_氧代-2，3-二氫-IH-吡唑-4-基)乙酸甲酯； (4-芐基-1-{5-[乙基(苯基)氨基磺?；鵠吡啶-2-基}-5_氧代-2，5-二氫-IH-吡唑-3-基)乙酸乙酯； 2-(2-{5-[乙基(苯基)氨基磺?；鵠吡啶-2-基}-3-氧代-2，3-二氫-IH-吡唑-4-基)-N-甲基乙酰胺； N-叔丁基-6-{4-[ (5-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-甲基-5-氧代-2，5- 二氫-IH-吡唑-1-基} -N-甲基吡啶-3-磺酰胺； 2-(4-芐基-1-{5-[乙基(苯基)氨基磺酰基]吡啶-2-基}-5_氧代-2，5-二氫-IH-吡唑-3-基)-N, N- 二甲基乙酰胺； 3-(2-{5-[乙基(苯基)氨基磺?；鵠吡啶-2-基}-3-氧代-2，3-二氫-IH-吡唑-4-基)丙酸； 3-[(2-{5-[乙基(苯基)氨基磺?；鵠吡啶-2-基}-5_甲基-3-氧代-2，3-二氫-IH-吡唑-4-基)甲基]苯甲酸甲酯； 3-(2-{5-[乙基(苯基)氨基磺?；鵠吡啶-2-基}-3-氧代-2，3-二氫-IH-吡唑-4-基)丙酸甲酯； {2-[5-(叔丁基氨基磺?；?吡啶-2-基]-3-氧代-2，3- 二氫-IH-吡唑-4-基} (苯基)乙酸甲酯； 2-[(2-{5-[乙基(苯基)氨基磺?；鵠吡啶-2-基}-5_甲基-3-氧代-2，3-二氫-IH-吡唑-4-基)甲基]苯甲酸甲酯； N-環(huán)戊基-N-乙基-6- [5-氧代-4-(吡啶-3-基甲基)-2，5- 二氫-IH-吡唑-1-基] 吡啶-3-磺酰胺； N-環(huán)戊基-N-甲基-6- [5-氧代4-(吡啶-3-基甲基)-2，5- 二氫-IH-吡唑-1-基] 吡啶-3-磺酰胺； 2-[(1-{5-[乙基(苯基)氨基磺酰基]吡啶-2-基}-3_甲基-5-氧化-IH-吡唑-4-基)甲基]苯甲酸鹽； 2-[5-(氮雜環(huán)庚烷-1-基磺酰基)吡啶-2-基]-4-(吡啶-3-基甲基)-1，2_ 二氫-3H-吡唑-3-酮； N-環(huán)戊基-N-甲基-6- [5-氧代-4-(吡啶-4-基甲基)-2，5- 二氫-IH-吡唑-1-基] 吡啶-3-磺酰胺； N-環(huán)戊基-N-乙基-6- [5-氧代-4-(吡啶-4-基甲基)-2，5- 二氫-IH-吡唑-1-基] 吡啶-3-磺酰胺； 342-{5_[環(huán)戊基(甲基)氨基磺酰基]吡啶-2-基}-3-氧代-2，3-二氫-IH-吡唑-4-基)-3-苯基丙酸甲酯； N-Q，2-二甲基丙基)-N-甲基-6-[5-氧代-4-(吡啶-3-基甲基)-2，5_ 二氫-IH-吡唑-1-基]吡啶-3-磺酰胺； 6-[5_氧代-4-(吡啶-3-基甲基)-2，5_ 二氫-IH-吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸2， 2-二甲基丙基酯； N-環(huán)戊基-N- ({6-[5-氧代-4-(吡啶-3-基甲基)-2，5- 二氫-IH-吡唑-1-基] 吡啶-3-基}磺酰基)甘氨酸甲酯； 6- (4-芐基-5-氧代-2，5- 二氫-IH-吡唑-1-基)-N- [2-(芐基氧基)乙基]-N-環(huán)戊基吡啶-3-磺酰胺； 6- (4-芐基-5-氧代-2，5- 二氫-IH-吡唑-1-基)-N- [3-(芐基氧基)丙基]-N-環(huán)戊基吡啶-3-磺酰胺； 6- (4-芐基-5-氧代-2，5- 二氫-IH-吡唑-1-基)-N-環(huán)戊基-N- (3-羥基丙基) 吡啶-3-磺酰胺； 6- (4-芐基-5-氧代-2，5- 二氫-IH-吡唑-1-基)-N-環(huán)戊基-N- (2-羥基乙基)吡啶-3-磺酰胺； (lS，2R)-2-[甲基({6-[5_氧代-4-(吡啶-3-基甲基)-2，5_二氫-IH-吡唑-1-基] 吡啶-3-基}磺?；?氨基]環(huán)戊烷甲酸甲酯； 6-(4-芐基-5-氧代-2，5- 二氫-IH-吡唑-1-基)-N-環(huán)戊基-N-(2，3- 二羥基丙基)吡啶-3-磺酰胺； 6-(4-芐基-5-氧代-2，5- 二氫-IH-吡唑-1-基)-N-環(huán)戊基_N-[2_( 二甲基氨基)乙基]吡啶-3-磺酰胺； 4-芐基-2-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1，2_ 二氫-3H-吡唑-3-酮； 6- -(環(huán)戊基甲基)-5-氧代-2，5- 二氫-IH-吡唑-1-基]-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺酰胺； 4-芐基-2- {5- [ 甲基-1，4- 二氮雜環(huán)庚烷-1-基)磺?；鵠吡啶-2-基} -1， 2- 二氫-3H-吡唑-3-酮；眷N- (2，2- 二甲基丙基)-6- [5-氧代-4-(吡啶-3-基甲基)-2，5- 二氫-IH-吡唑-1-基]吡啶-3-磺酰胺； N- 甲基丁 -2-基)-6- [5-氧代-4-(吡啶-3-基甲基)-2，5- 二氫-IH-吡唑-1-基]吡啶-3-磺酰胺； 6- (4-芐基-5-氧代-2，5- 二氫-IH-吡唑-1-基)_N_[ (1R，3S) -3-(羥基甲基)環(huán)戊基]-N-甲基吡啶-3-磺酰胺； 6- (4-芐基-5-氧代-2，5- 二氫-IH-吡唑-1-基)-N-甲基-N- (1-甲基吡咯烷-3-基)吡啶-3-磺酰胺； 6-(4-芐基-5-氧代-2，5-二氫-IH-吡唑-1-基)-N-甲氧基-2-甲基丙基) 吡啶-3-磺酰胺； 6- (4-芐基-5-氧代-2，5- 二氫-IH-吡唑-1-基)吡啶-3-甲酸2，2- 二甲基丙基 6- (4-芐基-5-氧代-2，5- 二氫-IH-吡唑-1-基)-N-環(huán)戊基 _N_[ QR) -2，3- 二羥基丙基]吡啶-3-磺酰胺； 6- (4-芐基-5-氧代-2，5- 二氫-IH-吡唑-1-基)-N- (2，3- 二羥基丙基)-N-苯基吡啶-3-磺酰胺； N-環(huán)戊基-6-{4-[(4-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-5-氧代-2，5-二氫-IH-吡唑-1-基} -N-甲基吡啶-3-磺酰胺； N-甲基-N- (2-甲基丁 -2-基)-6- [5-氧代-4-(吡啶-3-基甲基)-2，5- 二氫-IH-吡唑-1-基]吡啶-3-磺酰胺； 342-{5_[環(huán)戊基(甲基)氨基磺?；鵠吡啶-2-基}-3-氧代-2，3-二氫-IH-吡唑-4-基)-3-苯基-N-(2，2，2-三氟乙基)丙酰胺； 6- (4-芐基-5-氧代-2，5- 二氫-IH-吡唑-1-基)-N-環(huán)戊基-N- [3-羥基-2-(羥基甲基)丙基]吡啶-3-磺酰胺； 6- (4-芐基-5-氧代-2，5- 二氫-IH-吡唑-1-基)-N-環(huán)戊基 _N_[ QS) -2，3- 二羥基丙基]吡啶-3-磺酰胺； 6-[5-氧代-4-(吡啶-4-基甲基)-2，5-二氫-IH-吡唑-1-基]口比啶_3_甲酸2，2-二甲基丙基酯； 6- (4-芐基-5-氧代-2，5- 二氫-IH-吡唑-1-基)-N- [ (1S，2S) -2-羥基環(huán)戊基] 吡啶-3-磺酰胺； N-叔丁基-6-[5-氧代-4-(吡啶-4-基甲基)-2，5- 二氫-IH-吡唑-1-基]吡啶-3-磺酰胺； 4-芐基-2-(5-{[(3R)-3-( 二甲基氨基)吡咯烷-1-基]磺酰基}吡啶-2-基)-1， 2- 二氫-3H-吡唑-3-酮； 6- (4-芐基-5-氧代-2，5- 二氫-IH-吡唑-1-基)-N_[l_ ( 二甲基氨基)_2_甲基丙烷-2-基]吡啶-3-磺酰胺； 6- (4-芐基-5-氧代-2，5- 二氫-IH-吡唑-1-基)-N-甲基-N-苯基吡啶-3-磺酰胺； 3-{2-[5-(叔丁基氨基磺?；?吡啶-2-基]-3-氧代-2，3- 二氫-IH-吡唑-4-基}-3-(卩比啶-3-基)丙酸甲酯； 3-{2-[5-(叔丁基氨基磺酰基)吡啶-2-基]-3-氧代-2，3- 二氫-IH-吡唑-4-基}-3_苯基丙酸乙酯； 6-(4-芐基-5-氧代-2，5- 二氫-IH-吡唑-1-基)-N-叔丁基-N-(2，3- 二羥基丙基)吡啶-3-磺酰胺； 6-(4-芐基-5-氧代-2，5- 二氫-IH-吡唑-1-基)-N-(2-羥基乙基)吡啶_3_磺酰胺； N- (2，3- 二羥基丙基)-6- [5-氧代-4-(吡啶-3-基甲基)-2，5- 二氫-IH-吡唑-1-基]-N-苯基吡啶-3-磺酰胺鹽酸鹽； 3- (2- {5-[環(huán)戊基(甲基)氨基磺?；鵠吡啶-2-基} -3-氧代-2，3- 二氫-IH-吡唑-4-基)-3-(卩比啶-3-基)丙酸甲酯鹽酸鹽； 6-(4-芐基-5-氧代-2，5- 二氫-IH-吡唑-1-基)-N-環(huán)戊基_N-[3_( 二甲基氨基)丙基]吡啶-3-磺酰胺鹽酸鹽； 6-(4-芐基-5-氧代-2，5- 二氫-IH-吡唑-1-基)-N-環(huán)戊基_N-[3_( 二甲基氨基)-丙基]吡啶-3-磺酰胺鹽酸鹽。
18.制備權(quán)利要求1至17中任一項(xiàng)的式(I)化合物的方法，其特征在于式 (II)化合物(II)其中Rl和R2如權(quán)利要求1所定義且Z表示烷基， 與式(III)化合物反應(yīng)，
19.藥物，其特征在于其包含權(quán)利要求1至17中任一項(xiàng)的式(I)化合物，或該化合物與式(I)化合物的藥學(xué)上可接受的酸形成的加成鹽。
20.藥物組合物，其特征在于其包含權(quán)利要求1至17中任一項(xiàng)的式(I)化合物，或該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，以及至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
21.權(quán)利要求1至17中任一項(xiàng)的式(I)化合物在制備用于治療/預(yù)防心血管疾病的藥物中的用途。
22.權(quán)利要求1至17中任一項(xiàng)的式(I)化合物在制備用于治療/預(yù)防下肢缺血、心功能不全、源于缺血的冠心病，例如心絞痛或心肌梗塞，動(dòng)脈硬化、源于缺血的中風(fēng)、肺高血壓和任何部分或全部血管閉塞導(dǎo)致的病理的藥物中的用途。
23.權(quán)利要求1至17中任一項(xiàng)的式(I)化合物在制備治療/預(yù)防青光眼、源于神經(jīng)變性或其他的腎病或腦病、以及貧血的藥物，或用于促進(jìn)愈合的藥物或縮短術(shù)后恢復(fù)期的藥物， 或治療四肢無力病癥的藥物，或在大型外科手術(shù)例如顱或胸部手術(shù)，或心臟、頸動(dòng)脈或主動(dòng)脈手術(shù)后用于在自身輸血必要時(shí)獲得血液的藥物中的用途。
24.權(quán)利要求1至17中任一項(xiàng)的式(I)化合物在制備用于經(jīng)使用干細(xì)胞的再生性醫(yī)學(xué)治療/預(yù)防源于缺血的心臟或外周疾病的藥物中的用途。
25.權(quán)利要求1至17中任一項(xiàng)的式(I)化合物與一種或多種用于治療高血壓、心功能不全、糖尿病和貧血的活性化合物的組合。
26.統(tǒng)一測(cè)試方法，其用于在將所述細(xì)胞用一種或多種測(cè)試化合物處理后，通過半乳糖苷酶互補(bǔ)直接測(cè)量細(xì)胞，優(yōu)選HEK細(xì)胞核中的HIFl-α蛋白的量，其由以下組成(a)在合適的培養(yǎng)基中接種所述細(xì)胞；(b)將在合適溶劑中的合適濃度的測(cè)試化合物加入至之前在所述培養(yǎng)基中接種的細(xì)胞中；(c)在培養(yǎng)箱中在大約37°C培養(yǎng)由此制得的所述細(xì)胞，有利地培養(yǎng)大約6小時(shí)；(d)用含有β-半乳糖苷酶的化學(xué)發(fā)光底物的溶胞緩沖液溶解細(xì)胞；(e)避光培養(yǎng)，然后讀數(shù)和測(cè)量發(fā)光，其為半乳糖苷酶活性的函數(shù)。
27.上述權(quán)利要求的測(cè)試，其特征在于所述測(cè)試化合物選自權(quán)利要求1至17中任一項(xiàng)的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R為-SO2-NR3R4、氫原子、鹵素原子、-鹵代(C1-C5)烷基基團(tuán)、-CO2R5基團(tuán)或-SO2-R4基團(tuán)；R1為不含氮原子的雜環(huán)烷基、-W-(C3-C6)環(huán)烷基基團(tuán)、-W-芳基基團(tuán)、-W-雜芳基基團(tuán)、-W-雜環(huán)烷基基團(tuán)、-W-COOR5基團(tuán)或-W-CONR5R6基團(tuán)；R2為氫原子、-(C1-C5)烷基基團(tuán)、-(C1-C5)亞烷基-O-(C1-C5)烷基基團(tuán)、-鹵代(C1-C5)烷基基團(tuán)、-W-COOR5基團(tuán)、-W-C(O)NHR5基團(tuán)或-W-C(O)-NR5R6基團(tuán)；n為0、1或2；W為-(C1-C5)亞烷基-基團(tuán)或-(C3-C6)亞環(huán)烷基-基團(tuán)；R3和R4，相同或不同，彼此獨(dú)立地表示氫原子、-(C1-C5)烷基基團(tuán)、-(C3-C6)環(huán)烷基基團(tuán)、-(C1-C5)亞烷基-O-(C1-C5)烷基基團(tuán)、芳基、-CH2-芳基基團(tuán)、雜芳基、雜環(huán)烷基、-W-OH基團(tuán)、-W-CHOH-CH2OH基團(tuán)、-W-CO2R5基團(tuán)、-W-NR5R6基團(tuán)或-W-O-(CH2)n-芳基基團(tuán)；或者R3和R4與攜帶它們的氮原子一起形成雜環(huán)烷基；R5和R6，相同或不同，彼此獨(dú)立地表示氫原子、-(C1-C5)烷基基團(tuán)或-(C1-C5)鹵代烷基基團(tuán)；以及制備它們的方法及其治療用途。
文檔編號(hào)G01N33/53GK102333769SQ200980157590
公開日2012年1月25日 申請(qǐng)日期2009年12月24日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月29日
發(fā)明者G.馬內(nèi)特, J-M.阿爾滕伯格, S.伊利亞諾, V.福西 申請(qǐng)人:賽諾菲