專利名稱：：一類具有抑制乙酰膽堿酯酶活性的芳基吡啶酮類衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于有機(jī)化學(xué)、藥物化學(xué)和藥理學(xué)領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及具有防治老年性癡呆作用的6-芳基-3-取代亞甲基-吡啶酮類衍生物及其制備方法和用途。經(jīng)藥理活性測(cè)試，該類化合物具有抑制乙酰膽堿酯酶的活性，可期待作為防治老年性癡呆藥物用途。
背景技術(shù)：
：國(guó)內(nèi)外研究提示，隨著年齡的增長(zhǎng)，老年性癡呆的發(fā)病率將逐步增高，80歲以上老年人癡呆的發(fā)病率可達(dá)80%。早老性癡呆已成為僅次于心臟病、惡性腫瘤和中風(fēng)的第四位死亡的原因。目前我國(guó)60歲以上的老人已達(dá)1.2億，大約有500萬(wàn)老年性癡呆患者。因此，研究防治老年癡呆藥物乃是當(dāng)前醫(yī)藥界的緊迫課題。因醫(yī)生AloisAlzheimer首次發(fā)現(xiàn)故命名該疾病為Alzheimer'sdisease,簡(jiǎn)稱AD，中文稱為阿爾采末癥。老年性癡呆的病因與遺傳、增齡、免疫功能異常、感染、中毒、環(huán)境等因素有關(guān)。其發(fā)病機(jī)制目前還不十分清楚，大量研究表明AD的發(fā)生是各種病因相互作用的結(jié)果，存在各種致病假說(shuō)，近期占主導(dǎo)地位的主要有淀粉樣肽假說(shuō)與膽堿能假說(shuō)。早在二十世紀(jì)六十年代，人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)膽堿能在記憶的形成和維護(hù)中起十分重要的作用。1976年Davies和Maloney報(bào)道AD患者的膽堿能神經(jīng)元選擇性損失，成為最先發(fā)現(xiàn)特異性神經(jīng)化學(xué)變化的AD研究者。80年代膽堿能缺損的研究集中于皮層神經(jīng)分布中心基底前腦邁內(nèi)特(Meynert)核，并發(fā)現(xiàn)其鄰近區(qū)的結(jié)構(gòu)如蒼蛋白沒(méi)有受到漸進(jìn)退化的影響。另外，移植入合成乙酰膽堿(ACh)的修飾細(xì)胞可以逆轉(zhuǎn)上顎基片核損傷引起的記憶和認(rèn)知功能障礙，表明膽堿能系統(tǒng)與AD臨床癥狀存在密切關(guān)系。在1982年Bartus及其合作者提出記憶功能紊亂的膽堿能假說(shuō)。在膽堿能突觸中，乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶膽堿和乙酰輔酶A反應(yīng)生成乙酰膽堿，儲(chǔ)存于神經(jīng)末端的囊體中；當(dāng)神經(jīng)去極化，ACh從囊體中釋放到突觸的間隙中；通過(guò)主動(dòng)擴(kuò)散到達(dá)間隙的另一側(cè)，鍵合煙堿或蕈毒堿的受體，活化受體而產(chǎn)生信號(hào)傳導(dǎo)；鍵合在神經(jīng)元表面的乙酰膽堿酯酶水解乙酰膽堿，再生成膽堿。在AD的膽堿能模型中，主要的缺損為乙酰膽堿合成和分泌的紊亂，加之乙酰膽堿分解神經(jīng)遞質(zhì)的分解代謝沒(méi)受影響，導(dǎo)致膽堿能突觸間隙乙酰膽堿濃度的大大降低，向大腦皮質(zhì)區(qū)傳導(dǎo)的信號(hào)隨之減弱。這個(gè)假說(shuō)得到大量臨床和數(shù)據(jù)的證實(shí)。基于AD發(fā)病機(jī)制的"膽堿能假說(shuō)"，目前臨床應(yīng)用及處于臨床研究中的抗AD藥物主要是為了提高腦神經(jīng)中的ACh水平，恢復(fù)ACh神經(jīng)傳導(dǎo)，改善病人的記憶、認(rèn)知和行為能力，延緩病情的發(fā)展。其中一類藥物是擬膽堿藥物，主要有乙酰膽堿酯酶(AChE)抑制劑和Ml受體激動(dòng)劑。另一類藥物是促進(jìn)腦神經(jīng)中ACh釋放的藥物，主要包括M2受體拮抗劑、N受體激動(dòng)劑、促甲狀腺激素釋放激素(TRH)類似物、腺苷(A1)受體拮抗劑、5-HT3受體拮抗劑和鉀、鈣離子通道調(diào)節(jié)劑等。乙酰膽堿酯酶(AChE)又稱為真性或特異性膽堿酯酶，位于神經(jīng)細(xì)胞、骨骼肌、平滑肌、各種腺體和血紅細(xì)胞。ACh在腦中維持一定的水平對(duì)人體記憶功能有重要作用。AChE在腦內(nèi)的生理作用是迅速使乙酰膽堿水解并失活。所以，抑制乙酰膽堿酯酶是治療老年性癡呆的常用并最成功的方法之一。雖然目前處于研究或臨床評(píng)價(jià)的各類藥物較多，老年性癡呆疫苗也在研制中并有希望取得突破，但目前最成功的藥物仍是乙酰膽堿酯酶抑制劑，如美國(guó)FDA先后通過(guò)的治療AD的四個(gè)藥物均為AChE抑制劑。他克林(Tacrine)，化學(xué)名9-氨基-l，2，3，4-四氫-丫啶，是1993年由FDA專門批準(zhǔn)的用于治療早老性癡呆癥的第一個(gè)藥物。多奈哌齊(don印ezil，商品名Acri印t，化學(xué)名2，3-二氫-5，6_二甲氧基-2-(1-苯基亞甲基哌啶-4-基)亞甲基-lH-l-酮)是美國(guó)食品與藥物管理局(FDA)于1996年11月批準(zhǔn)的用于治療AD的第二個(gè)藥物。1997年1月在美國(guó)上市，1999年10月在中國(guó)上市，目前已經(jīng)在50多個(gè)國(guó)家使用。多奈哌齊是一種高效，高選擇性，長(zhǎng)效的AChE抑制劑。多奈哌齊臨床療效與他克林相似，但它具有劑量小、毒性低、服用方便、價(jià)格低廉等優(yōu)點(diǎn)。卡巴拉汀(rivestigmine，利斯的明)是FDA批準(zhǔn)的第三個(gè)用于抗老年癡呆癥的AChE抑制劑。它是一種新型假性不可逆腦內(nèi)乙酰膽堿選擇性抑制劑。對(duì)肝臟的不良反應(yīng)要低于前兩者，且耐受性好，無(wú)外周抗膽堿酯酶活性。加蘭他敏(Galanthamine)是2001年被FDA批準(zhǔn)的又一個(gè)治療AD的AChE抑制劑，它作用時(shí)間長(zhǎng)、可逆、中樞選擇性強(qiáng)，用于治療輕、中度AD。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明制備得到的6-芳基-3-取代亞甲基-吡啶酮類衍生物具有選擇性強(qiáng)效抑制乙酰膽堿酯酶的活性，從而可期待作為防治老年性癡呆藥物用途；由此完成了本發(fā)明。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種具有抑制乙酰膽堿酯酶活性的化合物。具體而言，本發(fā)明提供了一類6-芳基-3-取代亞甲基-吡啶酮類衍生物及其可藥用鹽，該類化合物選自化合物l-a:3-(4-二苯甲基哌嗪-l-基甲基)-6-(4-甲氧基苯基)-2f吡啶-2-酮；化合物1-b:3-[4-(4-氟芐基)哌嗪-1-基甲基]-6-(4-甲氧基苯基)-2&吡啶-2-酮；化合物l-c:3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-l-基甲基]-6-(4-甲氧基苯基)-2&吡啶-2-酮；化合物1-d:4-{[6-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基]甲基哌嗪基卜l-甲酸乙酯；化合物1-e:3-[4-(3,4-二氯苯基)哌嗪-l-基甲基]-6-(4-甲氧基苯基)-2f吡啶-2-酮；化合物l-f:3-(4-芐基哌嗪-l-基甲基)-6-(4-甲氧基苯基)-吡啶-2-酮；化合物l-g:3-(4-乙基哌嗪-1-基甲基)-6-(4-甲氧基苯基)-2f吡啶-2-酮；化合物1-h:3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基甲基]-6-(4-甲氧基苯基)-吡啶-2-酮；化合物l-i:3-(4-環(huán)己烷基哌嗪-l-基甲基)-6-(4-甲氧基苯基)-2f吡徒-2-酮；化合物l-j:3-[4-(3，4-二氯芐基)哌嗪-l-基甲基]-6-(4-甲氧基苯基)-2&吡啶-2-酮；1—al—b<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>具體實(shí)施例方式下面通過(guò)實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明。制備例和實(shí)施例給出了代表性新化合物的合成及相關(guān)結(jié)構(gòu)鑒定數(shù)據(jù)以及部分活性數(shù)據(jù)。必須說(shuō)明，下述實(shí)施例是用于說(shuō)明本發(fā)明而不是對(duì)本發(fā)明的限制。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)質(zhì)對(duì)本發(fā)明進(jìn)行的簡(jiǎn)單改進(jìn)都屬于本發(fā)明要求保護(hù)的范圍。制備例l:起始物A(對(duì)甲氧基苯乙酮)的制備將甲氧基苯(10.8克，0.1摩爾)溶解于150毫升二氯甲烷中，然后加入無(wú)水氯化鋅粉末(26.8克，0.20摩爾)，在-15。C下滴加乙酸酐(15.3克，0.15摩爾)；滴加完畢后，反應(yīng)慢慢升到室溫反應(yīng)7小時(shí)，然后將反應(yīng)物小心倒入600毫升冰水中，用乙酸乙酯萃取3次；有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾濃縮得無(wú)色油狀物粗品，經(jīng)過(guò)短的硅膠柱層析得起始物A(對(duì)甲氧基苯乙酮)13.1克，收率87%);白色固體，熔點(diǎn)3538°C。核磁共振氫譜^-NMR(400MHz,氘代氯仿，Sppm)S2.56(單峰，3H,COC刷，3.87(單峰，3H,00/3),6.93(雙峰，2H,/=8.4Hz,H-3，5)，7.94(雙峰，2H,/=8.4Hz，H國(guó)2，6)。制備例2:中間體B(3-氰基-6-(4-甲氧基苯基)-2//-吡啶-2-酮)的制備3-氰基-6-(4-甲氧基苯基)-2/f-吡啶-2-酮將金屬鈉(2.76克，120毫摩爾)加入250毫升乙醚中，滴加乙醇1毫升，在冰浴下滴加起始物A(對(duì)甲氧基苯乙酮)(IOO毫摩爾)和甲酸乙酯(150毫摩爾)混合物，滴加完畢后，混合物攪拌15分鐘后，升溫到室溫反應(yīng)l小時(shí)，減壓蒸除乙醚后，固體混合物加入氰基乙酰胺(12.6克，150毫摩爾)和水(400毫升)?；旌衔锘亓?小時(shí)后，冷卻，用醋酸酸化，過(guò)濾得黃色的固體，干燥后，初產(chǎn)品從乙醇中重結(jié)晶得到中間體B(3-氰基-6-(4-甲氧基苯基)-2//-吡啶-2-酮)收率:56%,淡黃色固體，熔點(diǎn)>250°C;i/(二氯甲垸/甲醇20:1)0.46;核磁共振氫譜^-NMR(400MHz,氘代二甲基亞砜，Sppm):3.82(單峰,Me04')，6.69(雙峰，1H,/=7.2Hz，H—5)，7.05(雙峰，2H,/=8.4Hz,H-3',5')，7.79(雙峰，2H，/=8.4Hz，H—2',6'),8.06(雙峰,1H，/=7.2Hz,H"4)。制備例3:中間體C(3-氰基-6-(4-甲氧基苯基)-2-甲氧基吡啶)的制備中間體B(3-氰基-6-(4-甲氧基苯基)-2//-吡啶-2-酮)(10毫摩爾)在iV,7V-二甲基二甲縮醛(DMFDMA)(1.8克，15毫摩爾)的A^V-二甲基甲酰胺(50毫升)溶液加熱回流過(guò)夜，混合物到入冰水中。產(chǎn)生黃色的固體沉淀，過(guò)濾，用少量的水洗滌濾餅、干燥得粗產(chǎn)品，在乙醇中重結(jié)晶得化合物中間體C(3-氰基-6-(4-甲氧基苯基)-2-甲氧基吡啶):收率89%;白色固體；熔點(diǎn)137-138。C;i/(石油醚/乙酸乙酯3:1)0.46;核磁共振氫譜^-NMR(400MHz,氘代氯仿，Sppm):3.89(單峰，3H，MeCMT)，4.15(單峰，3H,MeO-2),7.02(雙峰,211,/=8,4Hz,H—3',5'),7.36(雙峰，1H，J=8.0Hz,H—5)，7.87(雙峰,1H,/=8.0Hz，H~4),8.04(雙峰，2H,/=8.4Hz，H—2',6')。制備例4:中間體D，即化合物(2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸)的制備2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸在100毫升乙醇中，加入110毫升30%的氫氧化鉀溶液和24克3-氰基-2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)卩比啶，升溫并回流12小時(shí)，冷卻至室溫，放置過(guò)夜.過(guò)濾得2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸鈉鹽，用6N的鹽酸小心中和后，用二氯甲烷萃取(5x150毫升)，合并有機(jī)相，無(wú)水氯化鈣干燥，抽濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去二氯甲烷，得到白色固體21克，收率￥=80%。起始物D(2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸)熔點(diǎn)186187。C;^(二氯甲烷/甲醇25:1)0.42;核磁共振氫譜^-NMR(400MHz，氖代二甲基亞砜，Sppm):3.83(單峰，3H，MeCMT),4.03(單峰，3H,MeO-2)，7.06(雙峰，2H，《/=8.4Hz,H—3',5'),7.58(雙峰，1H，/=7.6Hz,H-5)，8.10~8.17(多重峰，3H,H~4，2'，6');核磁共振碳譜13CNMR(100MHz,氘代二甲基亞砜，Sppm):166.0，161.4,161.1，156.8,142.4，130.0，128.7(x2),114.4(x2),112.1,111.8，55.5,53.5。制備例5:中間體E，即化合物(2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-3-羥甲基吡啶)的制備于冰鹽浴冷卻條件下，向4.11克氫化鋁鋰的四氫呋喃懸濁液(140毫升)中，分批加入2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸(中間體D)14克，加完后，室溫?cái)嚢?小時(shí)，升溫到60"C，冷卻后向反應(yīng)體系中加入飽和氯化銨水溶液(80毫升)，用乙酸乙酯(3x150毫升)萃取，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水洗滌(3x20毫升)，無(wú)水硫酸鈉干燥，抽濾，硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯5/1)得到無(wú)色固體9.9克，收率Y=85%;熔點(diǎn)8486。C;//(石油醚/乙酸乙酯3:1)0.56;核磁共振氫譜^-NMR(400MHz，氘代氯仿，Sppm):2.382-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-3-羥甲基吡啶(寬單峰，1H,HO~C//2)，3.88(單峰，3H,MeO-4'),4.09(單峰，3H,MeO-2),4.67(單峰，2H，CH2—3)，6.98(雙峰，2H,/=8.4Hz，H—3',5'),7.28(雙峰，1H，/=8.0Hz，H-5),7.58(雙峰,1H,J=8.0Hz,H~4),8.00(雙峰，2H，7=8.4Hz,H-2',6').電噴霧質(zhì)譜MS(ESI),m/e:246([M+制備例6:中間體F，即化合物(3-氯甲基-2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)吡啶)的制備在冰水浴中，將20毫摩爾的2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-甲醇(中間體E)溶解在二氯甲烷(40毫升)中，加入三乙胺3.0毫升，再滴加甲磺酰氯2.4克，慢慢升到室溫，反應(yīng)在室溫下攪拌過(guò)夜。加入二氯甲烷40毫升稀釋后，用水洗(2x40毫升)，飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去二氯甲烷，硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯:20/1)得到無(wú)色固體0.992克，收率丫=76%。熔點(diǎn):79~80°C.(石油醚/乙酸乙酯9:1)0.65;核磁共振氫譜^-NMR(400MHz,氖代氯仿，Sppm):3.87(單峰，3H，Me04')，4.10(單峰，3H:MeO~2),4.64(單峰，2H,CH2C1—3),6.98(雙峰，2H，《/=8.4Hz,H—3',5'):7.28(雙峰1H,J=8,0Hz,H—5)，7.66(雙峰，1H，/=8.0Hz,H~4),8.00(雙峰，2H,J-8.4Hz,H-2',6').核磁共振碳譜13C-NMR(100MHz，氘代氯仿，5ppm):41.1,53.4,55.3,111.8,114.0,117.5,128.0,131.2,139.4:154.6，160.5,160.9。實(shí)施例1:化合物1-a(3-(4-二苯甲基哌嗪-l-基甲基)-6-(4-甲氧基苯基)-2//-吡啶-2-酮)的制備3-氯甲基-2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)吡啶265毫克(3-氯甲基-2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)吡啶)(即中間體F)溶于乙腈(14毫升)中，加入504毫克1-二苯甲基哌嗪和1114毫克碳酸鉀，在6(TC下加熱反應(yīng)5小時(shí)。冷卻，過(guò)濾，用二氯甲烷洗濾餅，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑后，硅膠柱層析(二氯甲烷二氯甲烷/甲醇50/1)得白色固體180毫克。取該白色固體120毫克(0.25毫摩爾)溶于冰醋酸(5毫升)和40%的氫溴酸水溶液(5毫升)中，混合物在6(TC下反應(yīng)6小時(shí)。冷卻后小心有碳酸鉀中和，二氯甲烷(3x50毫升)萃取，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水洗滌(2x20毫升)，無(wú)水硫酸鈉干燥，抽濾；硅膠柱層析(二氯甲烷/甲醇50/1)得白色固體108毫克。熔點(diǎn)146~148°C(乙腈)，分離收率Y=92.7%。Rf(二氯甲烷/甲醇20/1):0.28，核磁共振氫譜^-NMR(400MHz,氘代氯仿，Sppm):2.392.58(多重峰，8H,H-3',4'，6'，7')，3.56(單峰，2H，H-l'),3.85(單峰，3H,MeO誦4"),4.22(雙峰，1H,J=2.8Hz,H畫8'),6.53(寬雙峰，1H,7=6.0Hz,H誦5)，6.97(雙峰，2H，《/=8.8Hz，H-12',18')，7.15-7.28(多重峰:6H，H-10',14',16',20'，3",5〃)，7.41(雙峰，4H，風(fēng)0Hz，H-ll',13'，17',19'),7,48(雙峰,1H,/=7.2Hz，H國(guó)4)，7.67(雙峰,2H,/=8.0Hz,H國(guó)2〃，6");電噴霧質(zhì)譜MS(ESI)，m/e:466(M+1)+。根據(jù)與以上制備例及實(shí)施例的類似方法制備得到以下所示各化合物，下面列出的是各化合物的理化數(shù)據(jù)化合物1-b:3-[4-(4-氟芐基)哌嗪-l-基甲基]-6-(4-甲氧基苯基)-2//-吡啶-2-酮；淺黃色粉末，熔點(diǎn)148~149°C(乙腈重結(jié)晶)，Rf(二氯甲烷/甲醇20/1):0.46;核磁共振氫譜^-NMR(400MHz,氘代氯仿，Sppm):2.49~2.58(寬雙峰，8H，H國(guó)3',4',6'，7')，3.48(單峰，2H,H-l'),3.55(單峰，2H，H-8'),3.86(單峰，3H,MeO-4"),6.53(雙峰，1H，7=7.2Hz,H-5)，6.99(三重峰，4H,/=8.8Hz，H-ll'，13'，3"，5"),7.267.29(多重峰，2H,H-10'，14')，7.49(雙峰，1H，>/=7.2Hz,H-4),7.70(雙峰，2H，《/=8.4Hz,H-2"，6〃)；電噴霧質(zhì)譜ESIMS(m/e)408(M+1)+?；衔飈-c:3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-l-基甲基]-6-(4-甲氧基苯基)-2//-吡啶-2-酮；淺黃色粉末，熔點(diǎn)143~M4。C(乙腈重結(jié)晶)，Rf(二氯甲烷/甲醇20/1):0.42;核磁共振氫譜^-NMR(400MHz,氘代氯仿，Sppm):2.74(寬單峰，4H，H-3',7'),3.15(寬單峰，4H，H-4',6')，3.60(單峰，2H,H國(guó)l'),3.86(單峰，3H,MeO-4"),6.54(雙峰,1H,/=7.2Hz,H-5)，6.87(多重峰，2H，H-9',13')，6.95~7.02(多重峰，4H,H-10'，12'，3〃5"),7.56(雙峰，1H，《/=7.2Hz，H-4)，7.66(雙峰，2H,7=8.8Hz，H畫2"，6");電噴霧質(zhì)譜ESIMS(m7e)394(M+l)+?；衔飈-d:4-{[6-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基]甲基哌嗪基}-1-甲酸乙酯；淺黃色粉末，熔點(diǎn)111112。C(乙腈)，Rf(二氯甲垸/甲醇30:1)0.46;核磁共振氫譜^-NMR(400MHz,氘代氯仿，5ppm):1.26(三重峰，3H，/=7.2Hz，H-ll'),2.50(寬單峰，4H，H-3'，7')，3.50(單峰，2H，H-l')，3.53(寬單峰，4H，H-4',6'),3.87(單峰,3H，MeO-4"),4.13(四重峰，2H，/=7.2,14Hz，H-10'),6.49(雙峰,1H，7=7.2Hz,H-5)，6.99(雙峰，2H，/=8.8Hz，H-3"，5"),7.52(雙峰,1H，/=7.2Hz,H-4),7.67(雙峰，2H，《/=8.8Hz,H-2",6〃)；電噴霧質(zhì)譜ESIMS(m/e)372(M+1)+。化合物l-e:3-[4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-l-基甲基]-6-(4-甲氧基苯基)-2//-吡啶-2-酮；淺黃色粉末，熔點(diǎn)141142。C(乙腈)，Rf(二氯甲烷/甲醇20:1)0.41;核磁共振氫譜！H-NMR(400MHz，氘代氯仿,Sppm):2.70(brs，4H，H-3'，7'),3.19(寬單峰，4H,H-4',6'),3.58(單峰,2H,H-l')，3.85(單峰，3H，MeO陽(yáng)4")，6.50(雙峰，1H，J=7.2Hz，H-5)，6.73(雙雙峰，1H,J=2.8，8.8Hz,H隱13'),6.94(雙峰，1H,/=2.8Hz,H-9')，6.99(雙峰，2H,/=8.4Hz，H國(guó)3〃,5〃)，7.26(雙峰，1H,J=8.8Hz，H-12')，7.57(雙峰，1H,/=7.2Hz,H國(guó)4),7,68(雙峰，2H,/=8,4Hz,H畫2"，6");電噴霧質(zhì)譜ESIMS(m/e)444(M+1)+?；衔飈-f:3-(4-芐基哌嗪-l-基甲基)-6-(4-甲氧基苯基)-2//-吡啶-2-酮；淺黃色粉末，熔點(diǎn)139140。C(乙腈)，Rf(二氯甲烷/甲醇20:1)0.44;核磁共振氫譜^-NMR(400MHz，氘代丙酮，Sppm):2.57(寬單峰，4H,H-3'，7')，2.67(寬單峰，4H,H-4',6'),3.54(單峰，2H,H-8'),3.62(單峰，2H,H國(guó)l')，3.86(單峰，3H,MeO-4"),6.57(雙峰，1H,7=7.2Hz，H畫5)，6.99(雙峰，2H,</=8.8Hz，H誦3"，5〃)，7.23~7.32(多重峰，5H，H-10',ir,12'，13',14'),7.56(雙峰，1H，7=7.2Hz，H隱4)，7.65(雙峰，2H，^8.4Hz，H-2"，6〃)；電噴霧質(zhì)譜ESIMS(m/e)390(M+1)+?；衔飈-g:3-(4-乙基哌嗪-l-基甲基)-6-(4-甲氧基苯基)-2//-吡啶-2-酮，淺黃色粉末，熔點(diǎn)101103。C(乙腈)，Rf(二氯甲垸/甲醇20:1)0.28;核磁共振氫譜^-NMR(400MHz，氘代丙酮，5ppm):1.08(三重峰，3H,/=7.2Hz,H-9')，2.42(四重峰，2H,7=7.2Hz,H-8'),2.46~2.62(多重峰，8H，H國(guó)3',4'，6',7'),3.56(單峰，2H，H-l')，3.86(單峰:3H,MeO誦4"),6.55(雙峰，1H，J=6.8Hz,H-5),6.98(雙峰，2H,/=8.0Hz,H國(guó)3"，5")，7.49(雙峰，1H,^6.8Hz，H-4),7,69(雙峰，2H，J-8.0Hz，H-2",6〃)；電噴霧質(zhì)譜ESIMS(m/e)328(M+1)+。化合物1-h:3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-l-基甲基]-6-(4-甲氧基苯基)-2//-吡啶-2-酮；淺黃色粉末，熔點(diǎn)151152。C(乙腈),Rf(二氯甲烷/甲醇20:1)0.46;核磁共振氫譜^-NMR(400MHz，氘代氯仿，Sppm):2.81(寬單峰，4H，H-3'，7'),3.15(寬單峰，4H,H-4',6'),3.66(單峰，2H，H-l'),3.86(單峰，6H,MeO-4",9'),6.58(雙峰，1H,聲6.8Hz，H國(guó)5)，6.85~7.01(多重峰，6H,H-10',11',12'，13'，3",5"),7.57(雙峰，1H，7=6.8Hz，H-4)，7.67(雙峰，2H,/=8.4Hz,H-2"，6〃)；電噴霧質(zhì)譜ESIMS(m/e)楊(M+1)+。化合物l-i:3-(4-環(huán)己垸基哌嗪-1-基甲基)-6-(4-甲氧基苯基)-2//-吡啶-2-酮；淺黃色粉末，熔點(diǎn)125-127。C(乙腈),Rf(二氯甲烷/甲醇20:1)0.30;核磁共振氫譜'H-NMR(400MHz,氘代氯仿，Sppm):1.08~1.90(多重峰m,10H,H-9'，10',11'，12'，13')，2.24(寬單峰，1H，H-8')，2.64(寬單峰，8H,H-3',4',6'，7'),3.56(s,2H,H-l')，3.86(單峰,3H,MeO-4")，6.59(雙峰，1H，Hz，H誦5),6.99(雙峰，2H,J=8.8Hz，H國(guó)3",5〃)，7.48(雙峰，1H,聲7.2Hz，H扁4),7.67(雙峰，2H，/=8.8Hz，H國(guó)2"，6〃)；電噴霧質(zhì)譜ESIMS(m/e)382(M+1)+?；衔飈-j:3-[4-(3，4-二氯芐基)哌嗪-l-基甲基]-6-(4-甲氧基苯基)-2//-吡啶-2-酮；淺黃色粉末，熔點(diǎn)149-150。C(乙腈),Rf(二氯甲垸/甲醇20:1)0.48;核磁共振氫譜^-NMR(400MHz,氘代氯仿，5ppm):2.512.61(多重峰，8H,H-3'，4',6'，7'),3.49(單峰，2H，H國(guó)8'),3.56(單峰，2H，H-l'),3.90(單峰，3H,MeO-4"),6.56(雙峰，1H，/=7.2Hz，H-5)，6.97(雙峰，2H，《/=8.0Hz，H畫3"，5"),7.16(雙峰，1H,J:7.6Hz，H-14')，7.37(雙峰，1H,J-7.6Hz,H-13'),7.43(單峰，1H，H-10'),7.51(雙峰，1H，《/=7.2Hz，H-4),7.65(雙峰，2H，7=8.0Hz,H誦2"，6").電噴霧質(zhì)譜ESIMS(m/e)458(M+1)+。實(shí)施例2:化合物l-j抑制乙酰膽堿酯酶的活性試驗(yàn)Ellman等發(fā)明了測(cè)定乙酰膽堿酯酶(acetylcholinesterase,簡(jiǎn)稱AChE)活性測(cè)試方法，該方法靈敏度高、操作簡(jiǎn)便。具體程序?yàn)閷⑿坌訵istar大鼠斷頭處死，迅速分出大腦，分離紋狀體并稱重，加19倍體積的0.05摩爾/升磷酸緩沖液(pH7.2，大約7毫克蛋白/毫升)用勻漿器勻漿。取混懸液25微升加1毫升溶劑或50Kig/mL的試驗(yàn)藥物，即陽(yáng)性對(duì)照和化合物l-j，在37'C水浴中預(yù)孵10分鐘。加入10mM二硫一雙硝基苯甲酸(DTNB)10微升，405nm波長(zhǎng)處比色。(以等濃度的石杉?jí)A甲溶液為陽(yáng)性對(duì)照)。由此測(cè)出的化合物l-j以及陽(yáng)性對(duì)照石杉?jí)A甲對(duì)AChE的抑制作用如表所示。表一、化合物l-j和石杉?jí)A甲對(duì)AChE的抑制作用<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>根據(jù)表一所示，化合物l-j對(duì)乙酰膽堿酯酶有一定的抑制活性，因此有希望進(jìn)一步優(yōu)化發(fā)展成為乙酰膽堿酯酶選擇性抑制劑。實(shí)施例3:化合物1-d對(duì)乙酰膽堿酯酶活性的抑制實(shí)驗(yàn)1.試驗(yàn)步驟同實(shí)施例2。2.測(cè)得化合物l~d在50pg/mL時(shí)對(duì)AChE的百分抑制率為26.1±2.2%。3.實(shí)驗(yàn)結(jié)果說(shuō)明化合物l~d對(duì)乙酰膽堿酯酶同樣具有一定的抑制活性，因此說(shuō)明此類6-芳基-3-取代亞甲基-吡啶酮類衍生物有希望發(fā)展成為乙酰膽堿酯酶選擇性抑制劑。權(quán)利要求1.一類6-芳基-3-取代亞甲基-吡啶酮類化合物及其可藥用鹽，其特征為該類化合物選自以下結(jié)構(gòu)化合物1-a3-(4-二苯甲基哌嗪-1-基甲基)-6-(4-甲氧基苯基)-2H-吡啶-2-酮；化合物1-b3-[4-(4-氟芐基)哌嗪-1-基甲基]-6-(4-甲氧基苯基)-2H-吡啶-2-酮；化合物1-c3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基甲基]-6-(4-甲氧基苯基)-2H-吡啶-2-酮；化合物1-d4-{[6-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基]甲基哌嗪基}-1-甲酸乙酯；化合物1-e3-[4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基甲基]-6-(4-甲氧基苯基)-2H-吡啶-2-酮；化合物1-f3-(4-芐基哌嗪-1-基甲基)-6-(4-甲氧基苯基)-2H-吡啶-2-酮；化合物1-g3-(4-乙基哌嗪-1-基甲基)-6-(4-甲氧基苯基)-2H-吡啶-2-酮；化合物1-h3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基甲基]-6-(4-甲氧基苯基)-2H-吡啶-2-酮；化合物1-i3-(4-環(huán)己烷基哌嗪-1-基甲基)-6-(4-甲氧基苯基)-2H-吡啶-2-酮；化合物1-j3-[4-(3，4-二氯芐基)哌嗪-1-基甲基]-6-(4-甲氧基苯基)-2H-吡啶-2-酮。2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或者它們的混合物用于制備防治老年性癡呆疾病藥物的用途。3.—種用于制備防治老年性癡呆的藥物組合物，其含有治療有效量的作為活性成分的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或者它們的混合物和可藥用輔料。4.根據(jù)權(quán)利要求2和3的藥物或藥物組合物，其特征是所述藥物的制劑形式是采用不同給藥途徑制備的注射劑、片劑或膠囊、貼片、皮下植埋劑；或其他采用公知理論和技術(shù)制備的控釋、緩釋劑型以及納米制劑。全文摘要本發(fā)明涉及有機(jī)化學(xué)、藥物化學(xué)和藥理學(xué)領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及一類具有抑制乙酰膽堿酯酶活性的芳基吡啶酮類衍生物，即6-芳基-3-取代亞甲基-吡啶酮類衍生物以及它們的可藥用鹽，本發(fā)明還涉及該類化合物的制備方法和醫(yī)藥用途。本發(fā)明的化合物具有抑制乙酰膽堿酯酶的活性，可期待作為防治老年性癡呆的藥物用途。文檔編號(hào)C07D213/64GK101440061SQ20081006093公開(kāi)日2009年5月27日申請(qǐng)日期2008年4月8日優(yōu)先權(quán)日2008年4月8日發(fā)明者李校堃,佳瞿,約阿施·史托克希特,董盛誼,昱趙,陽(yáng)應(yīng)華,馬建設(shè),黃可新申請(qǐng)人:溫州醫(yī)學(xué)院