專利名稱：一種7，8-二氫喹啉-2，5(1h，6h)-二酮類衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種7,8-二氫喹啉-2,5(1//,6//)-二酮類衍生物的制備方法。(二) 背景技術(shù)7,8-二氫喹啉-2,5(lH，6/Z)-二酮類衍生物是一類重要的雜環(huán)化合 物，在天然產(chǎn)物中廣泛存在，并顯示了良好的生理活性，如抗癌、抗 菌、強(qiáng)心等，在醫(yī)藥、農(nóng)藥中有極為廣泛的應(yīng)用。在本發(fā)明做出之前，現(xiàn)有技術(shù)中合成7,8-二氫喹啉-2,5(1//,6//)-二酮類衍生物的方法有(1)丙炔酸曱酯或乙酯與3-氨基環(huán)己-2-烯 酮書亍生物環(huán)化反應(yīng)得到[(a) Ruda, M. C. " a/" //eteracyc/. Ccwww". 2003, 9, 571. (b) Pettit， G. R. " a/" / CTzem. 1968， 33, 1089. (c) Aigars, J. R. e a/" US 2006004001.]; ( 2 ) 2-苯基丙二酸酯衍生物與3-氨基環(huán)己-2-烯酮衍生物在25(TC下通過微波輻射環(huán)合反應(yīng)得到 [Rivkin, A. d a/"『e加W謂丄饑2006, 47, 2395.]; ( 3 ) Baylis-Hillman 加成物與3-氨基環(huán)己-2-烯酮衍生物環(huán)化得到[Kim, J. N. " a/. Sm〃. 7&reo" C7^m. Soc. 2005, 26, 319.]; (4) 2-氰基乙酸曱酯與2-((N，N-二 曱基)亞甲基)-l，3-環(huán)己二酮，在曱醇中回流反應(yīng)7h得到[Mosti,L.e/ a/"Med Ozem. 2003, 77, 4749.]; ( 5 ) l,l-二曱基畫N,N-二曱基曱胺、1,3-環(huán)己二酮與2-氰基乙酰胺"一鍋法，，環(huán)合反應(yīng)得到[(a)Kappe, O. " a/.， re加Wraw 2004,眠8633. (b) Wakefield, B. J. Sj^d 1995， 557.]。以上所述的幾種方法存在一定的局限性，主要體現(xiàn)在反應(yīng)收率 偏低，反應(yīng)條件較為苛刻，使用的催化劑價(jià)格昂貴，對環(huán)境污染較大 等缺點(diǎn)。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是針對現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)，提供一條合成 步驟少、條件溫和、原料易得、反應(yīng)收率高、操作簡便、具有良好的 原子經(jīng)濟(jì)性的合成7，8-二氫喹啉-2,5(1//，6//)-二酮類衍生物的方法。本發(fā)明釆用的技術(shù)方案如下一種如式(I)所示的7,8-二氫查啉-2,5(1//,6//)-二酮類衍生物的 制備方法，包括如下步驟(1 )如式(II)所示的Baylis-Hillman加成物在無溶劑條件下或 有機(jī)溶劑中，在石成催化劑作用下于0~100°C,與如式(III)所示的 1,3-環(huán)己二酮或其衍生物反應(yīng)1 ~ 12 h;所述的堿催化劑為無機(jī)堿或有 機(jī)胺；(2 )然后往步驟(1 )得到的反應(yīng)液中加入伯胺(R5NH2 )，于0 ~ IO(TC繼續(xù)反應(yīng)l~8h，反應(yīng)液經(jīng)后處理即得所述的化合物。 反應(yīng)式如下<formula>formula see original document page 6</formula>(II) (III)式(I )、 ( II)或(III)中R1為C2 ~ Cg烷基、C6 ~ C10芳基或含 l-2個(gè)雜原子的五元或六元雜環(huán)芳基；！^為C廣C6的烷基；R3、 R4 各自獨(dú)立為H或C廣Q的烷基；R5為d Cs的烷基、C3 C8的環(huán) 烷基、C6 ~ C1Q芳基或含1 - 2個(gè)雜原子的五元或六元雜環(huán)芳基。本發(fā)明中，所述的Baylis-Hillman加成物1,3-環(huán)己二酮或其衍 生物:堿催化劑伯胺的投料物質(zhì)的量比為1.0: 1.0-3.0: 0.5-5.0: 1~10，優(yōu)選為1.0: 1.0 ~ 1.5: 1.0 — 2.0: 2.0 — 5.0。本發(fā)明推薦所述的有機(jī)溶劑的用量是Baylis-Hillman加成物質(zhì)量 的0~20倍，優(yōu)選0 8倍。優(yōu)選的，所述的式(1)、 (II)或(III)中W為呋喃基、噻吩基、 噻唑基、4-曱基漆唑基、苯基、氟苯基、氯苯基、溴苯基、碘苯基、 氟氯苯基、曱苯基、乙苯基、二曱苯基、乙基、正丙基、正丁基、異 丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、正己基或環(huán)己基；W為曱基或乙基； R3、 R4各自獨(dú)立為H或曱基。所述的伯胺(R5NH2)優(yōu)選為下列之一曱胺、乙胺、正丙胺、 異丙胺、正丁胺、苯胺、2,4-二曱基苯胺、4-曱基苯胺、3，4-二曱基苯 胺、4-曱氧基苯胺、4-氯苯胺、4-硝基苯胺、2，4-二氟苯胺、3,4-二氟 苯胺、節(jié)胺、2-氨基-4-苯基漆唑。本發(fā)明中，所述的堿催化劑優(yōu)選下列之一三曱胺、三乙胺、三正丙胺、三異丙胺、二乙基異丙胺、三乙烯二胺、吡^定、哌咬、N,N-二曱基曱酰胺、N,N-二曱基苯胺、氬氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳 酸鉀、碳酸氬鈉、碳酸氬鉀。更優(yōu)選下列之一三乙胺、碳酸鉀、三 乙烯二胺、吡咬。本發(fā)明所述反應(yīng)優(yōu)選在無溶劑條件下進(jìn)行，也可以在有機(jī)溶劑中 進(jìn)行，所述的有機(jī)溶劑可選擇下列一種或兩種以上任意比例的組合 甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、丙酮、乙醚、四氫呋喃、2-曱基四氫 呋喃、二氯曱烷、三氯曱烷、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、氯苯、N,N -二曱基曱酰胺、乙腈。有機(jī)溶劑優(yōu)選為丙酮、乙醇或乙腈。進(jìn)一步，本發(fā)明所述的步驟(1 )階段反應(yīng)溫度優(yōu)選為60 ~ 90。C , 反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選2 ~ 8 h;步驟(2 )階段反應(yīng)溫度優(yōu)選60 ~ 90 °C,反應(yīng) 時(shí)間伊:選1 ~4h。本發(fā)明所述的后處理可采取如下步驟反應(yīng)完全后，反應(yīng)液減壓 回收溶劑后，粗產(chǎn)物經(jīng)柱色譜或用95%乙醇重結(jié)晶純化得所述的7，8-二氫喹啉-2,5( lH,6/Z)-二酮類衍生物。具體推薦本發(fā)明所述合成方法按照如下步驟進(jìn)行(1 )所述的Baylis-Hillman加成物溶于有機(jī)溶劑中或無溶劑條件 下，在堿催化劑作用下與1，3-環(huán)己二酮或其衍生物在60 ~ 90。C下反應(yīng) 2~8h,所述的堿催化劑為下列之一三乙胺、碳酸鉀、三乙烯二胺、 吡咬，所述的有機(jī)溶劑為丙酮、乙醇或乙腈；所述Baylis-Hillman加 成物1,3-環(huán)己二酮或其衍生物堿的投料物質(zhì)的量比為1.0 : 1.0 ~ 1.5 : 0.5-2.0，所述的有機(jī)溶劑的用量為Baylis-Hillman加成物質(zhì)量的0 ~ 8倍；(2)往步驟(1)的反應(yīng)液中加入伯胺，所述Baylis-Hillman加 成物伯胺的投料物質(zhì)的量比為1.0: 2~5，在60 90。C下反應(yīng)1~4 h,反應(yīng)液減壓回收溶劑，粗產(chǎn)物經(jīng)柱色譜或95%乙醇重結(jié)晶純化即 得所述的7,8-二氬查啉-2,5(1//,6/7)-二酮類衍生物。本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，其優(yōu)點(diǎn)主要體現(xiàn)在原料易得、操作簡便、 反應(yīng)條件溫和、后處理簡單，在無溶劑條件下也可反應(yīng)，原子經(jīng)濟(jì)性 好、環(huán)境污染小，因而具有較大的實(shí)施價(jià)值和潛在的社會(huì)經(jīng)濟(jì)效益。
具體實(shí)施方式
以下以具體實(shí)施例來說明本發(fā)明的技術(shù)方案，但本發(fā)明的保護(hù)范 圍不限于此。實(shí)施例1 l-苯基-7，7-二曱基-3-(3-硝基苯基)-7,8-二氫喹啉 -2,5(1//,6^)-二酮(化合物a)的制備在裝有溫度計(jì)、回流冷凝管、機(jī)械攪拌的250mL三口燒瓶內(nèi)， 加入2-(乙酰氧基-(3-硝基苯基))曱基丙烯酸曱酯11.16 g (40 mmol)、 5,5國二曱基-1,3 -環(huán)己二酮5.60 g (40 mmol)、碳酸鉀2.76 g (20 mmol),丙酮33.48 g， 56。C下攪拌反應(yīng)4 h,然后加苯胺3.72 g (40 mmol),繼續(xù)反應(yīng)2 h。減壓回收溶劑，所得粗產(chǎn)物經(jīng)95%乙醇重結(jié) 晶得7.20 g l-苯基-7,7-二曱基-3-(3-硝基苯基)-7，8-二氫喹啉 -2,5(1//,6//>二酮，類白色晶體，收率為44.8%,熔點(diǎn)為175.0-177.3 。C, HPLC純度98.6% 。 'H麗R (500 MHz, CDC13): 5 = 1.01 (s,2H， CH2)， 2.38 (s， 2H， CH2)， 3.94 (s, 2H, CH2), 7.16 (t， J = 7.5 Hz, 2H, ArH), 7.44 (t, / = 8.0 Hz, 1H, ArH), 7.49-7.52 (m, 1H, ArH), 7.54-7.57 (m, 2H, ArH), 7.68 (d， J = 4.0 Hz, 1H， ArH)， 7.93 (s, 1H: ArH), 8.05-8.12 (m， 1H, ArH), 8.13 (s, 1H, ArH).實(shí)施例2 l-苯基-7，7-二曱基-3-(3-硝基苯基)-7，8-二氫p奎啉 -2,5(1//,6//)-二酮(化合物a)的制備投料比為Baylis-Hillman加成物5,5-二曱基-1,3 -環(huán)己二酮堿 催化劑苯胺=1: 1: 1: 2，其中Baylis-Hillman加成物為2-(乙酰氧 基-(3-硝基苯基))曱基丙烯酸曱酯11.16 g (40 mmol),堿為碳酸鉀，溶 劑為丙酮，用量為Baylis-Hillman加成物質(zhì)量的4倍，在56°C下第一 階段反應(yīng)8 h,第二階段反應(yīng)3 h。其它同實(shí)施例1,產(chǎn)品為1-苯基-7,7-二曱基-3-(3-硝基苯基)-7,8-二氫喹啉-2,5(1//,6//)-二酮13.20 g,類白色晶體，收率為82.1%,熔 點(diǎn)為175.6 - 177.5°C, HPLC純度98.4 % 。實(shí)施例3 l-苯基-7，7-二曱基-3-(3-硝基苯基)-7,8-二氫唾啉 -2,5(1//，6//)-二酮(化合物a)的制備投料比為Baylis-Hillman加成物5,5-二曱基-1,3 -環(huán)己二酮堿 催化劑苯胺=1: 1.2: 1.2: 3,其中Baylis-Hillman加成物為2-(乙酰 氧基-(3-硝基苯基))曱基丙烯酸曱酯11.16 g (40 mmol)，堿為三乙烯二 胺，溶劑為乙腈，用量為Baylis-Hillman加成物質(zhì)量的8倍，在80°C下第一階段反應(yīng)5 h,第二階段反應(yīng)2 h。其它同實(shí)施例1，產(chǎn)品為1-苯基-7,7-二曱基-3-(3-硝基苯基)-7,8-二氫喹啉-2,5(1//，6//)-二酮13.44 g,類白色晶體，收率為83.6%，熔 點(diǎn)為175.3 _ 177.0°C , HPLC純度98.9 % 。實(shí)施例4 1-苯基-7，7-二曱基-3-(3-硝基苯基)-7,8-二氫壹啉 -2,5(1//，6//)-二酮(化合物a)的制備投料比為Baylis-Hillman加成物5,5-二曱基-1,3 -環(huán)己二酮堿 催化劑苯胺=1: 1.2: 1.2: 3,其中Baylis-Hillman加成物為2-(乙酰 氧基-(3-硝基苯基))曱基丙烯酸曱酯1U6g(40mmo1),堿為三乙烯二 胺，溶劑為乙腈，用量為Baylis-Hillman加成物質(zhì)量的8倍，在0°C 下第一階段反應(yīng)12 h,第二階段反應(yīng)8h。其它同實(shí)施例1,產(chǎn)品為l-苯基-7,7-二曱基-3-(3-硝基苯基)-7,8-二氫 喹啉-2,5(1//,6//)-二酮3.78§,類白色晶體，收率為23.5%,熔點(diǎn)為175.4 -177.1。C, HPLC純度98.9%。實(shí)施例5 l-苯基-7,7-二甲基-3-(3-硝基苯基)-7,8-二氫喹啉 -2,5(1//,6//)-二酮(化合物a)的制備投料比為Baylis-Hillman加成物5,5-二曱基-1,3 -環(huán)己二酮堿 催化劑苯胺=1: 1.2: 1.2: 3，其中Baylis-Hillman加成物為2-(乙酰 氧基-(3-硝基苯基))曱基丙烯酸曱酯11.16 g(40mmol),堿為三乙烯二 胺，溶劑為乙腈，用量為Baylis-Hillman加成物質(zhì)量的8倍，在30°C下第一階段反應(yīng)12 h,第二階段反應(yīng)8h。其它同實(shí)施例1,產(chǎn)品為l-苯基-7,7-二甲基-3-(3-硝基苯基)-7,8-二氫 喹啉-2,5(1//，6//)-二酮8.62 g,類白色晶體，收率為53.6%,熔點(diǎn)為175.2 —176.9。C ， HPLC純度98.9 % 。實(shí)施例6 l-苯基-7,7-二曱基-3-(3-硝基苯基)-7,8-二氳喹啉 -2,5(1//,6/7)-二酮(化合物a)的制備投料比為Baylis-Hillman加成物5,5-二甲基-1,3 -環(huán)己二酮堿 催化劑苯胺=1: 1.5: 1.5: 2,其中Baylis-Hillman加成物為2-(乙酰 氧基-(3-硝基苯基))曱基丙烯酸曱酯11.16 g (40 mmol)，堿為三乙胺， 無溶劑，在90。C下第一階段反應(yīng)3 h,第二階段反應(yīng)3 h。其它同實(shí)施例1，產(chǎn)品為1-苯基-7,7-二曱基-3-(3-硝基苯基)-7,8-二氫喹啉-2，5(li^677)-二酮13.68 g，類白色晶體，收率為85.1%,熔 點(diǎn)為173.1 - 177.2°C, HPLC純度98.5 % 。實(shí)施例7 l-苯基-7，7-二曱基-3-(3-硝基苯基)-7,8-二氫喹啉 -2，5(1//,6外二酉同(化合物a)的制備投料比為Baylis-Hillman加成物5,5-二曱基-1,3 -環(huán)己二酮堿 催化劑苯胺=1: 1.2: 2: 5，其中Baylis-Hillman加成物為2-(乙酰 氧基-(3-硝基苯基))曱基丙烯酸曱酯11.16 g (40 mmol)，堿吡啶，溶劑 為乙醇，用量為Baylis-Hillman加成物質(zhì)量的2倍，在78。C下第一階 段反應(yīng)10h，第二階段反應(yīng)4h。其它同實(shí)施例1,產(chǎn)品為1-苯基-7,7-二曱基-3-(3-硝基苯基)-7,8-二氫喹啉-2,5(1//，6//)-二酮10.05 g,類白色晶體，收率為62.5%，熔 點(diǎn)為175.9-H7.8。C， HPLC純度99.00/0 。實(shí)施例8 l-苯基-7，7-二曱基-3-(3-硝基苯基)-7,8-二氫喹啉 -2,5(1//,6^)-二酮(化合物a)的制備投料比為Baylis-Hillman加成物5,5-二曱基-1,3 -環(huán)己二酮堿 催化劑苯胺=1: 1.2: 1.2: 3,其中Baylis-Hillman加成物為2-(乙酰 氧基_(3_硝基苯基))曱基丙烯酸甲酯1U6 g(40mmol)，堿為三乙胺， 溶劑為2-曱基四氫呋喃，在70。C下第一階段反應(yīng)4h，第二階段反應(yīng) 1 h。其它同實(shí)施例1,產(chǎn)品為1-苯基-7,7-二曱基-3-(3-硝基苯基)-7，8-二氫喹啉-2,5(1//，6//)-二酮4.87 g,類白色晶體，收率為30.3%，熔點(diǎn) 為175.4- 177.9°C, HPLC純度98.3 0/0。實(shí)施例9 l-(4-曱基苯基)-7,7-二曱基-3-(3-硝基苯基)-7，8-二氫喹啉 -2,5(1//，6//)-二酮(化合物b)的制備在裝有溫度計(jì)、回流冷凝管、機(jī)械攪拌的250 mL三口燒瓶內(nèi)， 加入2-(乙酰氧基-(3-硝基苯基))曱基丙烯酸甲酯11.16 g (40 mmol)、 5，5誦二曱基-1，3 -環(huán)己二酮6.72g(48mmol)、三乙胺4.85 g(48mmo1), 在90。C下攪拌反應(yīng)3 h,然后加4-曱基苯胺17.12 g (160 mmol),繼續(xù) 反應(yīng)1 h。所得粗產(chǎn)物經(jīng)95。/。乙醇重結(jié)晶得14.37 g 1-(4-曱基苯基)-7,7-二曱基-3-(3-硝基苯基)-7,8-二氫喹啉-2,5(1//,6//)-二酮，類白色晶體， 收率為86.4%,熔點(diǎn)為187.4- 189.1°C， HPLC純度99.2。/。。 'HNMR(500 MHz, CDC13): 5 = 1.01 (s, 6H, CH3), 2.32 (s, 2H, CH2)， 2.38 (s, 2H, CH2), 2.42 (s, 3H, CH3), 3.93 (s, 2H, CH2)， 7.03 (d, / = 7.5 Hz， 2H, ArH)， 7.34 (d, J = 7.5 Hz， 2H， ArH), 7.43 (t, / = 7.5 Hz, 1H, ArH), 7.68 (d, / = 7.0 Hz, 1H, ArH), 7.93 (s, 1H， ArH), 8.05 (d, / = 7.5 Hz, 1H, ArH), 8.13 (s， 1H， ArH).實(shí)施例10 l-(4-曱氧基苯基)-7,7-二曱基-3-(3-硝基苯基)-7,8-二氫喹 啉-2,5(1//，6用-二酮(化合物c)的制備在裝有溫度計(jì)、回流冷凝管、機(jī)械攪拌的250mL三口燒瓶內(nèi)， 加入2-(乙酰氧基-(3-硝基苯基))曱基丙烯酸曱酯11.16 g (40 mmol)、 5,5-二曱基-1,3 -環(huán)己二酮6.72 g (48 mmol)、 N,N-二曱基曱酰胺14.60 g(200mmo1), 1,2-二氯乙烷33.48g,在60。C下攪拌反應(yīng)4 h,然后加 4-曱氧基苯胺12.84 g (120 mmol),繼續(xù)反應(yīng)1 h。減壓回收溶劑，所 得粗產(chǎn)物經(jīng)95%乙醇重結(jié)晶得9.02 g l-(4-曱氧基苯基)-7,7-二曱基 -3-(3-硝基苯基)-7,8-二氫喹啉-2,5(1//,6//)-二酮，類白色晶體，收率為 52.2%,熔點(diǎn)為153.4- 154.7 。C,HPLC純度98.5%。'H畫R (500 MHz, CDC13): S = 1.02 (s， 6H, CH3), 2.33 (s, 2H， CH2)， 2.38 (s， 2H, CH2), 3.87 (s, 3H, CH3), 3.94 (s, 2H, CH2), 7.05 (d, / = 9.0 Hz, 4H, ArH), 7.43 (t， / =7.5 Hz， 1H, ArH), 7.68 (d, / = 7.5 Hz， 1H, ArH), 7.92 (s, 1H, ArH)， 8.06 (d, J = 8.5 Hz， 1H, ArH), 8.13 (s, 1H， ArH).實(shí)施例11 l-(4-氯苯基)-7,7-二曱基-3-(3-硝基苯基)-7,8-二氫全啉 -2,5(1//,6//)-二酮(化合物d)的制備在裝有溫度計(jì)、回流冷凝管、機(jī)械攪拌的250 mL三口燒瓶內(nèi)， 加入2-(乙酰氧基-(3-硝基苯基))曱基丙烯酸甲酯11.16 g (40 mmol)、 5，5-二曱基-1,3 -環(huán)己二酮6.72 g (48 mmol)、 N，N-二曱基苯胺5.81 g (48mmo1), 2-曱基四氫呋喃55.80g,在40。C下攪拌反應(yīng)8 h,然后加 4-氯苯胺15.30 g (120 mmol)，繼續(xù)反應(yīng)3 h。減壓回收溶劑，所得粗 產(chǎn)物經(jīng)95%乙醇重結(jié)晶得14.14 g l-(4-氯苯基)-7,7-二曱基-3-(3-硝基 苯基)-7,8-二氫喹啉-2,5(1//,6//)-二酮，類白色晶體，收率為81.1%， 熔點(diǎn)為206.7 - 209.3 。C , HPLC純度98.8 % 。NMR (500 MHz, CDC13): 5 = 1.03 (s, 6H, CH3), 2.29 (s, 2H， CH2), 2.39 (s， 2H, CH2), 3.94 (s， 2H, CH2), 7.11 (d, / = 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.44 (t, / = 7.5 Hz, 1H, ArH), 7.53 (d， / = 8.0 Hz, 2H, ArH)， 7.67 (d, / = 7.0 Hz, 1H, ArH), 7.93 (s, 1H, ArH), 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H， ArH), 8.12 (s, 1H, ArH).實(shí)施例12 l-(3,4-二氟苯基)-7，7-二曱基-3-(3-硝基苯基)-7，8-二氫喹 啉-2,5(Lf/,6^)-二酮(化合物e)的制備在裝有溫度計(jì)、回流冷凝管、機(jī)械攪拌的250 mL三口燒瓶內(nèi)， 加入2-(乙酰氧基-(3-硝基苯基))曱基丙烯酸曱酯11.16 g (40 mmol)、 5,5-二曱基-1,3 -環(huán)己二酮8.40 g (60 mmol)、三乙胺6.06 g (60 mmol), 44.64 g乙腈，在80。C下攪拌反應(yīng)5 h，然后加3,4-二氟苯胺10.32 g (80mmol),繼續(xù)反應(yīng)3 h。減壓回收溶劑，所得粗產(chǎn)物經(jīng)95%乙醇重結(jié) 晶得12.79 g l-(3,4-二氟苯基)-7,7-二甲基-3-(3-硝基苯基)-7,8-二氫喹 啉-2,5(1//,6//)-二酮，類白色晶體，收率為73.0%，熔點(diǎn)為195.1-197.0°C ， HPLC純度98.7 % 。 NMR (500 MHz, CDC13): 5 = 1.04 (s, 6H， CH3), 2.31 (s, 2H， CH2)， 2.39 (s, 2H， CH2)， 3.93 (s， 2H， CH2), 6.94 (d / = 8.0 Hz, 1H, ArH), 7.04 (t, / = 7.5 Hz, 1H, ArH), 7.36 (d， /= 8.0 Hz, 1H, ArH), 7.45 (t, J = 8.0 Hz, 1H， ArH), 7.67 (d， / = 7.5 Hz, 1H, ArH), 7.93 (s， 1H, ArH)， 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H, ArH), 8.11 (s, 1H, ArH).實(shí)施例13 l-(4-苯基噻唑-2-基)-7，7-二甲基-3-(3-硝基苯基)-7,8-二氫 喹啉-2，5(1//，6//)-二酮(化合物f)的制備在裝有溫度計(jì)、回流冷凝管、^/L械攪拌的250mL三口燒瓶內(nèi)， 加入2-(乙酰氧基-0硝基苯基))曱基丙烯酸曱酯11.16 g (40 mmol)、 5,5-二甲基-1,3-環(huán)己二酮11.20 g (80 mmol)、哌啶4.09 g (48 mmol), 在50。C下攪拌反應(yīng)6 h,然后力卩2-氨基-4-苯基噻唑21.12 g (120 mmol),繼續(xù)反應(yīng)2h。所得粗產(chǎn)物經(jīng)95%乙醇重結(jié)晶得11.15 g 1-(4-苯基噻唑-2-基)-7,7-二甲基-3-(3-硝基苯基)-7,8-二氫喹啉-2，5(1//，6//)-二酮，類白色晶體，收率為57.5%,熔點(diǎn)為169.4- 170.5°C， HPLC純度98.9 % 。 & NMR (500 MHz, CDC13): 5 = 1.05 (s， 6H, CH3)， 2.42 (s， 2H， CH2), 2.53 (s, 2H, CH2), 3.96 (s, 2H， CH2)， 7.39 (t, J = 1.0 Hz， 1H, ArH), 7.43-7.48 (m, 3H, ArH), 7.67 (d, / = 8.0 Hz， 1H, ArH), 7.72 (s， 1H，ArH), 7.86-7.88 (m, 2H, ArH), 7.92 (s, 1H, ArH), 8.07-8.15 (m， 1H, ArH): 8.16 (s, lH,ArH).實(shí)施例14 l-正丁基-3-(4-氟苯基)-7，7-二曱基-7,8-二氫喹啉 -2,5(1//,6//)-二酮(化合物g)的制備在裝有溫度計(jì)、回流冷凝管、機(jī)械攪拌的250mL三口燒瓶內(nèi)， 加入2-(乙酰氧基-(4-氟苯基))曱基丙烯酸曱酯10.08 g (40 mmol)、 5,5-二曱基-1,3-環(huán)己二酮5.60g(40mmo1)、三乙胺4.85 g (48 mmol),氯 苯100.80g，在90°C下攪拌反應(yīng)4 h，然后加正丁胺14.60 g (200 mmol), 在60。C下反應(yīng)5 h。減壓回收溶劑，所得粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析色譜分離(石 油醚/乙酸乙酯4:1 — 2: 1)得11.88 g l-正丁基-3-(4-氟苯基)-7,7-二甲 基-7,8-二氫喹啉-2,5(1//,6用-二酮，淡黃色油狀粘性液體，收率為 83.7%, HPLC純度98.2 % 。 NMR (500 MHz, CDC13): S = 0.99 (t, J =7.5 Hz, 3H, CH3), 1.14 (s, 6H, CH3), 1.41-1,49 (m, 2H, CH2), 1.61-1.68 (m, 2H, CH2), 2.39 (s, 2H, CH2), 2.77 (s, 2H, CH2), 3.80 (s， 2H, CH2), 4.04 (t， / = 7.5 Hz, 2H， CH2), 6.94-6.98 (m， 2H, ArH), 7,23-7.28 (m, 2H, ArH), 7.75 (s, 1H, ArH).
權(quán)利要求
1、一種如式(I)所示的7，8-二氫喹啉-2，5(1H，6H)-二酮類衍生物的制備方法，其特征在于所述制備方法包括如下步驟(1)如式(II)所示的Baylis-Hillman加成物在無溶劑條件下或有機(jī)溶劑中，在堿催化劑作用下于0～100℃，與如式(III)所示的1，3-環(huán)己二酮或其衍生物反應(yīng)1～12h；所述的堿催化劑為無機(jī)堿或有機(jī)胺；(2)然后往步驟(1)得到的反應(yīng)液中加入伯胺(R5NH2)，于0～100℃繼續(xù)反應(yīng)1～8h，反應(yīng)液經(jīng)后處理即得所述的化合物；id="icf0001" file="S2008100608026C00011.gif" wi="110" he="39" top= "117" left = "48" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>式(I)、(II)或(III)中R1為C2～C8烷基、C6～C10芳基或含1～2個(gè)雜原子的五元或六元雜環(huán)芳基；R2為C1～C6的烷基；R3、R4各自獨(dú)立為H或C1～C6的烷基；R5為C1～C8的烷基、C3～C8的環(huán)烷基、C6～C10芳基或含1～2個(gè)雜原子的五元或六元雜環(huán)芳基。
2、 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的Baylis-Hillman 加成物1,3-環(huán)己二酮或其衍生物堿催化劑伯胺的投料物質(zhì)的 量比為1.0: 1.0 — 3.0: 0.5 — 5.0: 1 ~ 10。
3、 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的有機(jī)溶劑的用 量為Baylis-Hillman加成物質(zhì)量的0 ~ 20倍。
4、 如權(quán)利要求1 ~3之一所述的制備方法，其特征在于所述的式(1)、 (II)或(III)中Ri為呋喃基、噻吩基、噻唑基、4-曱基噻唑基、苯基、氟苯基、氯苯基、溴苯基、碘苯基、氟氯苯基、曱苯基、乙苯 基、二曱苯基、乙基、正丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、正己基或環(huán)己基；W為曱基或乙基；R3、 W各自獨(dú)立為H 或曱基；所述的伯胺為下列之一曱胺、乙胺、正丙胺、異丙胺、正 丁胺、苯胺、2,4-二曱基苯胺、4-曱基苯胺、3,4-二曱基苯胺、4-曱氧 基苯胺、4-氯苯胺、4-硝基苯胺、2,4-二氟苯胺、3，4-二氟苯胺、千胺、 2-氨基-4-苯基噻唑。
5、 如權(quán)利要求1 3之一所述的制備方法，其特征在于所述的堿催化 劑為下列之一三曱胺、三乙胺、三正丙胺、三異丙胺、二乙基異丙 胺、三乙烯二胺、吡啶、哌啶、N,N-二曱基曱酰胺、N,N-二曱基苯胺、 氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀。
6、 如權(quán)利要求1 3之一所述的制備方法，其特征在于所述的有機(jī)溶 劑為下列一種或兩種以上任意比例的組合曱醇、乙醇、正丙醇、異 丙醇、丙酮、乙醚、四氫呋喃、2-曱基四氫呋喃、二氯甲烷、三氯曱 烷、1,2-二氯乙烷、苯、曱苯、氯苯、N,N-二曱基曱酰胺、乙腈。
7、 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的步驟(1 )階段 反應(yīng)溫度為60 ~ 90°C ，反應(yīng)時(shí)間為2 ~ 8 h。
8、 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的步驟(2)階段 反應(yīng)溫度為60 ~ 90°C,反應(yīng)時(shí)間1 ~ 4 h。
9、 如權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于所述的堿催化劑為下 列之一三乙胺、碳酸鉀、三乙烯二胺、吡啶。
10、 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的后處理為反應(yīng) 液減壓回收溶劑，粗產(chǎn)物經(jīng)柱色i普或95%乙醇重結(jié)晶純化即得所述的 7，8-二氫壹啉-2,5(1//，6//)-二酮類衍生物。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種如式(I)所示的7，8-二氫喹啉-2，5(1H，6H)-二酮類衍生物的制備方法，該制備方法包括如下步驟如式(II)所示的Baylis-Hillman加成物在有機(jī)溶劑中或無溶劑條件下，在堿催化劑作用下于0～100℃與如式(III)所示的1，3-環(huán)己二酮或其衍生物反應(yīng)1～12小時(shí)，然后加入伯胺于0～100℃反應(yīng)1～8小時(shí)，經(jīng)后處理即得如式(I)所述的化合物。本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，主要體現(xiàn)在原料易得、操作簡便、反應(yīng)條件溫和、反應(yīng)收率高、原子經(jīng)濟(jì)性好、環(huán)境污染小，因而具有較大的實(shí)施價(jià)值和潛在社會(huì)經(jīng)濟(jì)效益。
文檔編號C07D215/227GK101260079SQ20081006080
公開日2008年9月10日 申請日期2008年3月16日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月16日
發(fā)明者林福亮, 蘇為科, 鐘為慧 申請人:浙江工業(yè)大學(xué)