專(zhuān)利名稱(chēng)：：堿式碳酸鑭的檢定法的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及通過(guò)X-射線衍射法定量分析稀土化合物。更特別地，該檢定法可用于測(cè)定碳酸鑭組合物中的堿式碳酸鑭雜質(zhì)。堿式碳酸鑭也可以以純化形式制造以用作標(biāo)樣。3.背景4支術(shù)水合碳酸鑭已用于治療高磷血癥(參見(jiàn)例如美國(guó)專(zhuān)利5,968,976)和腎衰竭患者的高磷血癥(參見(jiàn)例如JP1876384)，它是在例如高熱和高濕的某些嚴(yán)苛條件下容易脫氛基的分子。這些條件可能存在于水合碳酸鑭制造過(guò)程中或未配制或配制好的材料的儲(chǔ)存過(guò)程中。該脫羧基產(chǎn)物是堿式碳酸鑭。某些形式的碳酸鑭已經(jīng)用于治療腎衰竭患者的高磷血癥(參見(jiàn)例如JPl876384)。本發(fā)明受讓人所有的美國(guó)專(zhuān)利5，968，976描述了用于治療高磷血癥的某些碳酸鑭水合物的制備和在藥物組合物中的用途。法規(guī)要求應(yīng)開(kāi)發(fā)用于量化藥劑和藥品中可能存在的降解產(chǎn)物量的分析方法。通常，這使用色鐠技術(shù)進(jìn)行，例如高效液相色鐠法(HPLC),這要求將試樣溶解在適當(dāng)?shù)娜軇┲?。La2(C03)3和LaC03OH都不溶于水和標(biāo)準(zhǔn)有才幾溶劑。任一者可溶解在5酸性溶液中，但在這樣做時(shí)會(huì)發(fā)生反應(yīng)，在樣品中形成雜質(zhì)。例如，La2(C03)3或LaC03OH溶解在鹽酸水溶液中，產(chǎn)生氯化鑭(LaCl3)溶液。由于這兩種材料都在樣品溶解在酸中后產(chǎn)生相同產(chǎn)品，因此無(wú)法區(qū)分La2(C03)3與LaC03OH。類(lèi)似地，當(dāng)任一材料溶解在其它含水酸中時(shí)，形成相同的鹽。由于La2(CO;)3和LaC03OH在標(biāo)準(zhǔn)溶劑中的不溶性和各物質(zhì)在酸性溶劑中反應(yīng)形成相同材料，因此不能使用色鐠技術(shù)，例如HPLC，開(kāi)發(fā)監(jiān)測(cè)降解物存在的定量方法?？梢韵氲?，溶解在含水酸中并滴定所得溶液的鑭含量可以是用于量化La2(C03)37JC合物中LaC030H的量的技術(shù)。但是，這是不實(shí)用的，因?yàn)檫@兩種物類(lèi)的鑭含量非常類(lèi)似。例如，LaC030H含有64.3。/。的La，四7jc合La2(C03)3含有52.4%的La，且1%的LaC03OH在四7jc合La2(C03)3中的混合物含有52.5%的La。因此，不能區(qū)分純藥劑與含有例如1%降解物(這是超過(guò)規(guī)章通常允許的量的降解物量)的藥劑?？梢允褂酶鞣N技術(shù)開(kāi)發(fā)用于分析固體混合物的定量分析法。這些技術(shù)的實(shí)例包括差示掃描量熱法、紅外光鐠法、拉曼光讒學(xué)、XRPD、固態(tài)核磁共振譜學(xué)、和動(dòng)態(tài)蒸氣吸附。使一種分析技術(shù)可用于方法開(kāi)發(fā)而必須符合的第一標(biāo)準(zhǔn)是特異性。也就是說(shuō)，該技術(shù)必須能夠區(qū)分被分析物與基質(zhì)，即區(qū)分LaC03OH與藥劑水合La2(C03)3和在樣品另外含有其它賦形劑和/或載體時(shí)區(qū)分LaC03OH與水合La2(C03)3。但是，這些技術(shù)多數(shù)不能區(qū)分LaC03OH與水合La2(C03)3。能夠區(qū)分LaC03OH與水合La2(C03)3的技術(shù)是X-射線粉末衍射(XRPD)。通常，XRPD是用于表征材料和檢測(cè)晶體結(jié)構(gòu)差異(如多晶型)的技術(shù)。因此其常用于識(shí)別結(jié)構(gòu)，并且不常在雜質(zhì)或降解物檢定方面上用于量化材料。因此，本領(lǐng)域中需要定量測(cè)定材料降解范圍和與稀土化合物本身(即La2(C03)3)相比可定量地測(cè)定稀土化合物的降解產(chǎn)物如CaOHC03的純度水平。發(fā)明概要根據(jù)本發(fā)明，本文提供了檢定具有至少一種已知雜質(zhì)的稀土化合物的純度的方法，其中鹽或雜質(zhì)中至少一種是在含水介質(zhì)中離解的化合物，該方法包括(i)獲得該鹽的X-射線衍射(ii)獲得至少兩個(gè)含有一種或多種雜質(zhì)的參照樣品；(iii)獲得參照樣品的至少兩個(gè)X-射線衍射圖；和(iv)對(duì)X-射線衍射圖進(jìn)行Rietveld分析，以獲得來(lái)自參照樣品的檢出限、最小定量限(MQL)和/或分析上限和由稀土化合物圖預(yù)測(cè)的雜質(zhì)濃度值。在一個(gè)實(shí)施方案中，稀土化合物是碳酸鑭組合物，且已知雜質(zhì)是堿式碳酸鑭的一種或多種多晶型物。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明進(jìn)一步包括(v)將預(yù)測(cè)的濃度分級(jí)為低于檢出限，在檢出限和MQL之間，在MQL和分析上限之間，和高于分析上限；(vi)對(duì)于具有在檢出限和MQL之間的預(yù)測(cè)濃度的樣品，進(jìn)行XRPD圖的目視分析；和(ix)任選地，報(bào)告純度或雜質(zhì)含量。本發(fā)明還提供了制備碳酸鑭的方法，包括(i)制備粗制碳酸鑭；(ii)對(duì)粗制碳酸鑭施以純度檢定法，包括下列步驟(a)獲得該鹽的X-射線衍射(b)獲得至少兩個(gè)含有一種或多種雜質(zhì)的參照樣品；(c)獲得參照樣品的至少兩個(gè)X-射線衍射圖；和(d)對(duì)X-射線衍射圖進(jìn)行Rietveld分析，以獲得來(lái)自參照樣品的檢出限、最小定量限(MQL)和/或分4斤上限和由稀土化合物圖案預(yù)測(cè)的雜質(zhì)濃度值，(iii)當(dāng)碳酸鑭根據(jù)(ii)的檢定法含有高于檢出限的堿式碳酸鑭時(shí)，提純碳酸鑭并重復(fù)步驟(ii)。本發(fā)明還提供了包含堿式碳酸鑭形式(I)的藥物組合物，堿式碳酸鑭形式(I)以具有大約17.7、24.4和30.3。的20峰的X-射線粉末衍射圖為特征，其中該組合物的堿式碳酸鑭內(nèi)容物包含至少96%的堿式碳酸鑭形式(I)。優(yōu)選地，29值在所列值的±0.2。內(nèi)，更優(yōu)選地，20值在所列值的士0.1°內(nèi)。更優(yōu)選地，該組合物包含至少98%堿式碳酸鑭形式(I),更優(yōu)選地，該組合物包含至少99%堿式碳酸鑭形式(I)。參照下列詳述更好地理解本發(fā)明的上述特征和許多其它附隨優(yōu)點(diǎn)。4.附圖簡(jiǎn)述圖1是La2(C03)3.4H20的XRPD(X-射線粉末衍射)圖。圖2是La2(C03)38H20的XRPD圖。圖3是La(C03)OH形式(II)的XRPD圖。圖4是La(C03)OH形式(I)的XRPD圖。圖5是La2(C03)3.4H20(頂部圖)、La2(C03)38H20、La(C03)OH3形式(I)和La(C03)OH形式(II)(底部圖)的4個(gè)XRPD圖的疊加圖。圖6描繪了La(C03)OH形式(I)標(biāo)樣的實(shí)際濃度與通過(guò)Rietveld方法和線性回歸計(jì)算出的La(C03)OH形式(I)濃度的比較。圖7描繪了La(C03)OH形式(II)標(biāo)樣的實(shí)際濃度與通過(guò)Rietveld方法和線性回歸計(jì)算出的La(C03)OH形式(II)濃度的比較。圖8是含有La2(C03)34H20和La(C03)OH的四個(gè)樣品和La(C03)OH標(biāo)樣的XRD疊加圖。8圖9是含有La2(C03)34H20和La(C03)OH的四個(gè)樣品和La(C03)OH標(biāo)樣的XRD疊加圖。5.發(fā)明詳述5.1—般定義本文所用的術(shù)語(yǔ)"大約"或"大致"是指如本領(lǐng)域普通技術(shù)人員確定的那樣在指定的具體參數(shù)的可接受范圍內(nèi)，這部分取決于該數(shù)值如何測(cè)量或測(cè)定，例如樣品制備和測(cè)量系統(tǒng)的限制。這類(lèi)限制的實(shí)例包括在濕環(huán)境還是干環(huán)境中制備樣品、不同的儀器、樣品高度變化、和信噪比的不同要求。例如，"大約"可以是指給定數(shù)值的最多20%的范圍，更優(yōu)選是指最多10%的范圍?；蛘?，特別對(duì)于生物系統(tǒng)或方法，該術(shù)語(yǔ)可以是指在數(shù)值的一定量級(jí)內(nèi)，優(yōu)選在5倍內(nèi)，更優(yōu)選在2倍內(nèi)。本文所用的"碳酸鑭，，包括碳酸鑭的水合形式和無(wú)7JC碳酸鑭的所有多晶型物。術(shù)語(yǔ)"7JC合碳酸鑭"是指水含量大致相當(dāng)于4至5摩爾水的碳酸鑭。本文所用的"堿式碳酸鑭"包括堿式碳酸鑭的所有多晶型物，包括形式(I)和形式(II)。術(shù)語(yǔ)HC(I)是指如圖3中的XRD圖所示的堿式碳酸鑭多晶型(I)。術(shù)語(yǔ)HC(II)是指如圖4中的XRD圖所示的堿式碳酸鑭多晶型(II)。本文所用的術(shù)語(yǔ)"稀土化合物，，是指含有鑭系、釔、鈧和釷中的至少一種稀土元素的化合物。鑭系包含鈰、鐠、釹、釤、銪、禮、鋱、鏑、鈥、鉺、銩、鐿和镥。這些元素各自在其化學(xué)和物理性質(zhì)方面與鑭非常類(lèi)似，晶。這些金屬的類(lèi)似的鹽具有共有性質(zhì)，包括與水反應(yīng)以釋方欠氫，與水結(jié)合，和充當(dāng)強(qiáng)還原劑。除非另行指明，本文所用的"百分比"或"％"是指總組合物的重量百分比。術(shù)語(yǔ)"基本純"當(dāng)表示碳酸鑭或堿式碳酸鑭時(shí)，是指在無(wú)水基礎(chǔ)上具有大約卯％或更高純度的鑭化合物。優(yōu)選地，純度為大約95%或更高；更優(yōu)選地，純度為98°/。或更高；再更優(yōu)選地，純度為99%或更高。純度優(yōu)選為99.2%或更高；純度更優(yōu)選為99.4%或更高；純度再更優(yōu)選為99.6%;純度再更優(yōu)選為99.8%或更高；且純度又更優(yōu)選為99.9%或更高。術(shù)語(yǔ)"鹽，，在本文中用于表示金屬氧化物與酸之間的反應(yīng)的離子產(chǎn)物。本發(fā)明中可用的鹽是稀土元素(例如鑭)的鹽。本文所用的術(shù)語(yǔ)"鑭鹽"是指與帶負(fù)電荷的陰離子鍵合以產(chǎn)生中性物質(zhì)的鑭。可水解鑭鹽的實(shí)例包括但不限于，甲氧基乙醇鑭、乙酸鑭、乙酰丙酮化鑭、草酸鑭及其7jc合物，等等。優(yōu)選地，可水解鑭鹽是鑭(III)鹽。本文所用的術(shù)語(yǔ)"在含水介質(zhì)中離解的化合物"是指至少一部分該化合物分離成兩種或多種組分，如La2(C03)3分離成La"和CO,。這種離解可能通過(guò)酸性環(huán)境(例如HC1水溶液)引發(fā)，并且然后可以形成鹽，如LaCl3。本文所用的術(shù)語(yǔ)"Rietveld分析"和"Rietveld方法"是指使用Rietveld最先開(kāi)發(fā)的受限全圖分析模型(J"".C>"to^^.，22，151-2，l967，和/0，似/togr.，2,65-71，1969)分析數(shù)據(jù)。受限分析是指4吏用從關(guān)于該樣品的化學(xué)或其它信息中獲得的一個(gè)或多個(gè)參數(shù)限制或約束該分析模型。特別地，碳酸鑭樣品中的雜質(zhì)堿式碳酸鑭的檢定法可以使用樣品中組分(四水合碳酸鑭、其它水合碳酸鑭、堿式碳酸鑭形式(I)和堿式碳酸鑭形式(II))的晶體結(jié)構(gòu)的知識(shí)約束。全圖分析是分析整個(gè)XRD圖而非僅分析較強(qiáng)的峰。全圖包括一定范圍的20值，并可以包括例如9至4O。20或1O至35。20的范圍。全圖分析可用于為定量分析提供比基于峰強(qiáng)度的方法更高的準(zhǔn)確度和精確度。術(shù)語(yǔ)"Rietveld分析"和"Rietveld方法"也包括使用Rietveld方法的變型，例如Bish，D丄.和Howard,S.A.1988(/Co^fl//ogm/;/^，21，86-91)描述的那些進(jìn)行的分析。Rietveld方法的其它變型也被視為在該Rietveld分才斤的范圍內(nèi)。5.2碳酸鑭和堿式碳酸鑭碳酸鑭具有通式La2(C03)3*xH20，其中x具有0至10的數(shù)值。該水合物的常見(jiàn)形式具有大約3至5的平均x數(shù)值。該鑭化合物的水合度可以通過(guò)本領(lǐng)域7>知的方法測(cè)量，如熱重分析法(TGA)或X-射線粉末衍射法(XRPD)。碳酸鑭具有如下所示經(jīng)由脫g降解成堿式碳酸鑭的趨勢(shì)La2(C03)3+nH20->2LaOHC03+C02+(n-1)H20對(duì)水合La2(C03)3施以水熱條件(在高溫和高壓下的水)提供了堿式碳酸鑭(LaC03OH)。(Aumont，R.;Genet,F.;Passaret，M.;Toudic，Y.Sc/.C1971，272，314;Christensen，A.N.爿c似CAe/w.1973，27，2973;Haschke,J.M./So/iV/AafeCTie附.1975,"，115)。在相對(duì)溫和條件下發(fā)生相同反應(yīng)，例如將7jC合La2(C03)3的水漿在環(huán)境壓力和77。C下加熱20小時(shí)然后在97'C下加熱1.5小時(shí)(Sun,J.;Kyotani，T.;Tomita，A./So/W5"似teC&附.1986，65，94)。已知的是，LaC03OH以兩種多晶型(I)和(II)(W.)存在。該方法在濕氣或熱存在下加速并看似自催化。因此，碳酸鑭制劑中甚至極小量的堿式碳酸鑭也會(huì)造成迅速和過(guò)度降解。此外，在其制造過(guò)程中以及在配制好或未配制狀態(tài)下儲(chǔ)存過(guò)程中可能存在足以引起這些材料脫羧基的條件。因此，用作活性制藥成分的水合La2(C03)3可能含有多晶型(I)或多晶型(II)形式的降解產(chǎn)物L(fēng)aC03OH。四7K合和八水合碳酸鑭可以通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法制造，包括美國(guó)專(zhuān)利5,968,976中所述的方法?？梢酝ㄟ^(guò)檢查可能已降解的碳酸鑭樣品的XRPD圖來(lái)觀察碳酸鑭降解成堿式碳酸鑭。樣品圖中存在與堿式碳酸鑭對(duì)應(yīng)的可觀察到的峰表明降解，而不存在可觀察到的峰表明沒(méi)有可檢出的降解。通常，堿式碳酸鑭可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法合成，包括(1)如Haschke，J.，/.5^/,V/S似紐C7^附/s,fj，12(1975)115-121中7>開(kāi)由7_^合碳酸鑭(III)在水熱條件下合成；(2)如Sun，J.;Kyotani，T.;Tomita，A.J.So/zV/C7^附.，65(1986)94中公開(kāi)由用二氧化碳處理的LaBr(OH)2或由碳酸鑭的水解合成；(3)如Han等人/朋rgfl"/cC7^附/Wij0附柳fm/cfl^附，6(2003)117-1121中7^開(kāi)用脲或^L脲處理硝酸鑭(III);(4)如Han等人/o"r""/o/So/W^tefeC&附&,fy，177(2004)3709-3714中公開(kāi)用脲或疏脲處理氯化鑭(III);(5)如Wakita，H等人，5"http://幼>|^/幼eC7i謹(jǐn)W5W鄉(xiāng)"http://"拜，52(1979)428-432中公開(kāi)用三氟乙酸處理氯化鑭(III);或(6):ft口Nagashima,K等人iw//eft>iC7^附/ca/5^"e印6>//"/;""，46(1973)152-156中公開(kāi)用碳酸鈉處理氯化鑭(III)。5.3稀土化合物其它稀土化合物會(huì)降解或反應(yīng)，在產(chǎn)物樣品中形成雜質(zhì)。例如，可以以本文對(duì)碳酸鑭所公開(kāi)的相同方式分析例如檸檬酸鑭、乙酸鑭、乳酸鑭、曱氧基乙醇鑭、乙酰丙酮化鑭、草酸鑭及其水合物之類(lèi)的化合物。例如，乙酸鑭會(huì)降解形成羥基衍生物(即La(OAc)3-x(AcAc)x，會(huì)水解成La(AcAc)3.x(OH)x，Yin，MZ等人，/Z/ie力Vmgt/mvSd.20045(6)，696-8)。式、通過(guò)用堿式乙酸鹽標(biāo)樣代替堿式碳酸鹽標(biāo)樣、并改變堿式乙酸鹽異型晶體的Rietveld分析中所用的參數(shù)來(lái)測(cè)定。類(lèi)似地，檸檬酸鑭(即La[(Hcit)(H20)n,其中(Hcit"是C(OH)(COO-)(CH2COO-)2)可以水解形成羥基衍生物。鑭系元素檸檬酸鹽具有包含La(III)陽(yáng)離子鏈的結(jié)構(gòu)，La(III)陽(yáng)離子通過(guò)O-C-O基團(tuán)與側(cè)Hcit陰離子橋連；Hcit配體包含與5個(gè)不同La中心連接的6個(gè)La-O鍵(BaggioR，PerecM.Jwo^Oie附.2004;43(22)，6965-8)。堿式檸檬酸鑭雜質(zhì)的濃度可以以如本文關(guān)于堿式碳酸鑭所勤目同或類(lèi)似方式、通過(guò)用堿式種檬酸鹽標(biāo)樣代替堿式碳酸鹽標(biāo)樣、并改變堿式檸檬酸鹽異型晶體的Rietveld分析中所用的參數(shù)來(lái)測(cè)定。其它稀土鹽會(huì)與鑭鹽類(lèi)似地降解，因?yàn)檫@些元素在其化學(xué)和物理性質(zhì)方面與鑭非常類(lèi)似。因此，也可以使用本發(fā)明用于其它稀土金屬鹽的XRD分析法分析其它稀土鹽的一些降解雜質(zhì)。為了確定是否可以通過(guò)本發(fā)明的方法分析如上所述的降解產(chǎn)物和化合物，必須獲得該化合物和降解產(chǎn)物的XRD，且必須如本文關(guān)于堿式碳酸鑭的分析所用的參數(shù)所述的那樣，獲得對(duì)所用化合物合適的在晶體結(jié)構(gòu)的Rietveld分析中使用的參數(shù)。這兩個(gè)譜圖必須有至少一個(gè)結(jié)構(gòu)特征不同。優(yōu)選地，該特征包括許多獨(dú)特位置Ue)和強(qiáng)度。5.4基本純的化合物的制備為了制備用于本發(fā)明的檢定法的標(biāo)樣，必須制造各化合物和多晶型物的基本純的形式。然后使用這些樣品制備含有各種量的各種不同樣品組分的參照樣品。在一個(gè)實(shí)施方案中，參照樣品具有0-50%雜質(zhì)(如果該樣品中有一個(gè)以上多晶型物，則是各多晶型物)，或更優(yōu)選0-30%。在另一實(shí)施方案中，參照樣品僅具有窄范圍，例如0-10%的雜質(zhì)。標(biāo)樣用于校準(zhǔn)本文所述的分析模型中的標(biāo)度因子。對(duì)于兩種堿式碳酸鑭多晶型物中更穩(wěn)定的形式(II)，通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法實(shí)現(xiàn)基本純的樣品的制造。但是，多晶型物(I)的制造不這樣簡(jiǎn)單，因?yàn)樵摶衔镌诔Ｓ糜谥亟Y(jié)晶和形成不同多晶型物的許多有機(jī)溶液中不可溶。對(duì)于堿式碳酸鹽多晶型物(I)的合成，重要的因素包括溫度、濕度、未反應(yīng)的La(OH)3的存在、反應(yīng)規(guī)模、和原材料的粒度。試圖通過(guò)在水中加熱延長(zhǎng)的時(shí)間來(lái)將多晶型物(II)轉(zhuǎn)化成多晶型物(I)。在90至100。C下18天后沒(méi)有看出轉(zhuǎn)化跡象。在水中用La(OH)3處理La2(C03)3.8H20的實(shí)驗(yàn)提供了LaC03OH多晶型物(I)和(II)的混合物或LaC03OH多晶型物(II)和未處理的La2(C03)3*8H20的混合物。La2(C03)3.4H20或La2(C03)3.8H20在水單獨(dú)存在下的脫氣基完全或主要提供多晶型(II)。在La2(C03)3'8H20脫g過(guò)程中氫氧根離子的存在有利于產(chǎn)生LaC030H多晶型物(I)。但是，含有附加OH—的形式(I)的產(chǎn)生是不一致的。13還需要指出，La2(C03)3*8H20在二氧化碳?xì)夥障碌拿摲栈a(chǎn)生一些多晶型物(I)。如果二氧化碳抑制了產(chǎn)生多晶型物(II)的反應(yīng)并使得產(chǎn)生多晶型物(I)的反應(yīng)在回流下發(fā)生，這是可預(yù)計(jì)的。因此使用碳酸銨作為在加熱時(shí)釋放二氧化碳的添加劑，從而提供產(chǎn)生多晶型物(II)的反應(yīng)的抑制劑的恒定來(lái)源。實(shí)際上，多數(shù)這些反應(yīng)中的主要產(chǎn)物是多晶型物(I)。通過(guò)使用1^2((:03)3*81120重量的大約25%的碳酸銨，完全抑制了多晶型物(II)的形成，且產(chǎn)物是純多晶型物(I)。這種基本純的形式(I)然后可用于產(chǎn)生樣品中LaC03OH形式(I)的含量的Rietveld分析中所用的標(biāo)樣。另外，這種多晶型物可用作藥劑。與羧酸化的鹽類(lèi)似，LaC030H形式(I)可用于治療高磷血癥?；炯兊幕衔锟梢匀芜x與一種或多種可藥用載體或賦形劑混合并以對(duì)水合La2(C03)3所述的方式4吏用。類(lèi)似地，基本純的形式(II)可用作測(cè)定樣品中LaC030H形式(II)的含量的Rietveld分析所用的標(biāo)樣，和用作藥劑，如用于治療高磷血癥的藥劑。這種isoform也可以作為活性劑或在不含施用形式(I)或其它雜質(zhì)的藥物組合物中施用于患者。此外，可以形成含有形式(I)和形式(II)LaC03OH的已知混合物的藥劑并用于治療高磷血癥。5.5.分析模型基于XRPD測(cè)量法開(kāi)發(fā)出用于藥劑和藥品的定量分析法。最初選擇的數(shù)據(jù)建才莫法是被稱(chēng)作部分最小二乘方(PLS)分析的化學(xué)計(jì)量法。PLS是產(chǎn)生描述組成和多個(gè)測(cè)量變量之間關(guān)系的公式(模型)的統(tǒng)計(jì)法。PLS算法檢查校準(zhǔn)數(shù)據(jù)的用戶指定區(qū)域，以確定哪些區(qū)域在統(tǒng)計(jì)上隨組分濃度而變。變量數(shù)可以很大，因此可以產(chǎn)生采用所有測(cè)得數(shù)據(jù)的全圖模型。為使來(lái)自這種類(lèi)型模型的結(jié)果準(zhǔn)確，獲自試樣的數(shù)據(jù)需要與該模型"擬合"。超出該模型為這些數(shù)據(jù)指定的范圍的任何所得數(shù)據(jù)都可能造成不準(zhǔn)確性。擬合優(yōu)度，例如光譜F比率，提供了測(cè)得的數(shù)據(jù)多么好地?cái)M合該模型的度量標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)要監(jiān)測(cè)的組分與該混合物中的其它組分發(fā)生嚴(yán)重重疊時(shí)，當(dāng)濃度和吸光度之間的相關(guān)性非常復(fù)雜時(shí)，或當(dāng)樣品混合物中可能存在濃度未知的附加組分時(shí)，PLS是有用的方法。由于PLS是統(tǒng)計(jì)分析技術(shù)，需要大量標(biāo)樣以建立分析數(shù)據(jù)與濃度的關(guān)系。當(dāng)用PLS模型使用XRPD數(shù)據(jù)分析樣品時(shí)，在一些情況下擬合優(yōu)度凈議現(xiàn)超出既定閾值。研究表明，問(wèn)題樣品中的XRPD圖與用于產(chǎn)生PLS模型的材料的圖略微不同。進(jìn)行圖差異的研究，這必須要了解該混合物的組分物質(zhì)的晶體結(jié)構(gòu)。四水合La2(C03)3、LaC03OH多晶型物(I)和LaC03OH多晶型物(II)的結(jié)構(gòu)在文獻(xiàn)中不可得。本發(fā)明基于XRPD數(shù)據(jù)和文獻(xiàn)中類(lèi)似材料的結(jié)構(gòu)提供了后三種材料的結(jié)構(gòu)模型。據(jù)發(fā)現(xiàn)，四水合La2(C03)3是層狀結(jié)構(gòu)，其中層由La2(C03)3物質(zhì)構(gòu)成，水結(jié)合在層之間。另一方面，LaC03OH的兩種多晶型物都在所有三維中牢固鍵合。結(jié)果是，水四水合La2(C03)3隨水量增加或降低而呼吸；隨著水量增加，這些層進(jìn)一步隔開(kāi)。這種呼吸影響XRPD圖中四水合物特有的主反射的形狀和強(qiáng)度。由于PLS方法對(duì)這些類(lèi)型的變化極敏感，使用一種類(lèi)型的四7jc合物材料產(chǎn)生的初始PLS才莫型不能用于預(yù)測(cè)含有不同四水合物材料的混合物濃度。當(dāng)經(jīng)由PLS方法對(duì)樣品進(jìn)行分析時(shí)，四水合物材料中的這些差異變明顯，并獲得出乎意料的結(jié)果。在,皮分析的樣品的XRPD圖中觀察到的差異與含水量變化時(shí)預(yù)計(jì)到的層間距的小變化一致。需要指出，水量的變化不足以使四水合La2(C03)3樣品超出水含量方面的規(guī)格。八水合La2(CO;j)3的晶體結(jié)構(gòu)是已知的(Shinn，D.B.;Eick,H.A./Mwg.C7^附.1968，7，1340)，并且來(lái)自該結(jié)構(gòu)的數(shù)據(jù)可用在該Rietveld分析中。據(jù)發(fā)現(xiàn)，PLS數(shù)據(jù)建模表現(xiàn)出的問(wèn)題可以使用另一全i普模型Rietveld分析來(lái)克服。這種方法最初由H.M.RietveW提出以用于由XRPD數(shù)據(jù)確定結(jié)構(gòu)參數(shù)(Rietveld，H.M./^1/7/^Oj"a//ogf.1969，2，65)。通常由單晶的X-射線研究推導(dǎo)結(jié)晶材料的三維結(jié)構(gòu)，但當(dāng)單晶不可得時(shí)，該Rietveld方法可用于由XRPD數(shù)據(jù)推導(dǎo)該結(jié)構(gòu)并由此用于約束數(shù)據(jù)。通過(guò)用Rietveld分析取代PLS分析，在隨樣品不同而在XRPD數(shù)據(jù)中觀察到的差異方面，該方法是可靠的。Rietveld方法改變衍生自晶體結(jié)構(gòu)的結(jié)構(gòu)系數(shù)，產(chǎn)生測(cè)量出的和計(jì)算出的XRPD圖的最佳擬合。由于四7jc合La2(C03)3的結(jié)構(gòu)不隨樣品而變，而只是基于水含量膨脹或收縮，Rktveld處理可以基于下方結(jié)構(gòu)將層間距差異建才莫。Rietveld方法隨之使最小二乘方殘余最小化<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>其中Ij(。)和Ij(e)分別是在該數(shù)據(jù)的第j步驟觀察到的強(qiáng)度和通過(guò)Rietveld精修計(jì)算出的強(qiáng)度，且wj是重量。通過(guò)改變結(jié)構(gòu)和儀器參數(shù)，精修反復(fù)與數(shù)據(jù)擬合。由于其使用全XRD圖而非許多所選峰，此方法也是有利的。盡管增加了計(jì)算時(shí)間，但這提供高得多的擬合準(zhǔn)確度和精確度。關(guān)于此方法的進(jìn)一步信息可見(jiàn)于Rietveld，H.M."LineProfilesofNeutronPowder-diffractionPeaksforStructureRefinement"，0"似,/o^"22,151-2，1967，和Rietveld,H.M""AProfileRefinementMethodforNuclearandMagneticStructures",/.4/7/7/.Oj;Wfl//og/".，2，65-71,1969，各自經(jīng)此引用并入本文。在優(yōu)選實(shí)施方案中，從Rietveld分析中反饋的結(jié)果基于下列標(biāo)準(zhǔn)<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>其中LOD是在99。/。置信限下給出的檢出限。MQL是最小定量限，這也可以被定義為定量限(LOQ)_—有可能精確量化的限度。MOL可以表示為10(a/S)，其中cj是不含被分析物的樣品的觀察到的響應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)偏差，如果預(yù)測(cè)濃度在LOD和MQL之間，則應(yīng)該將獨(dú)立的XRDP圖共加(當(dāng)獲得一個(gè)以上XRDP時(shí))，并相對(duì)于堿式碳酸鹽參照?qǐng)D目測(cè)堿式碳酸鹽的存在。報(bào)告"Rietvdd檢出，視覺(jué)未檢出-符合"或"Rietveld和視覺(jué)檢出-不符合"。本發(fā)明的檢定法優(yōu)選遵循InternationalCommitteeonHarmonization(1CH)文件(1996年11月)提供的分析指南，"GuidanceforIndustry,Q2BValidationofAnalyticalProcedures:Methodology"。這些指南包括對(duì)特異性、線性和范圍、精確度、檢出限、最小定量限、^E標(biāo)準(zhǔn)的準(zhǔn)確度、系統(tǒng)適用性和效能的限制。5.5賦形劑本發(fā)明的檢定法特別有用，因?yàn)槠淠軌蛟谫x形劑存在下分析活性劑的雜質(zhì)含量。如下所述，可以測(cè)試片劑形式的碳酸鑭的堿式碳酸鹽多晶型物相對(duì)重量百分比。這些賦形劑不會(huì)明顯千擾分析測(cè)量。實(shí)施例實(shí)施例6.1:純堿式碳酸鹽多晶型物(II)的制備由ShirePharmaceutical提供原材料La2(C03)3*4H20，并通過(guò)XRPD分析以證實(shí)其性質(zhì)。將大約1500克(2.8摩爾)La2(C03)3*4H20和10升水的混合物加熱至大約60。C大約2小時(shí)。取出樣品并通過(guò)XRPD分析。將該混合物加熱至大約70"C大約17小時(shí)。取出樣品并通過(guò)XRPD分析。將該混合物加熱至大約80C大約7小時(shí)。取出樣品并通過(guò)XRPD分析。將該混合物加熱至大約90。C大約13小時(shí)。取出樣品，通過(guò)XRPD分析，并發(fā)現(xiàn)完全是堿式碳酸鹽多晶型物(II)。使該混合物冷卻至環(huán)境溫度并過(guò)濾。將固體在真空泵壓力下干燥大約3天，產(chǎn)生1151克堿式碳酸鹽多晶型物(II)。一部分樣品通過(guò)XRPD分析。另一部分通過(guò)ICP金屬掃描(QuantitativeTechnologiesInc.)分析，產(chǎn)生220ppmK,且受試的其它可量化原子各少于20ppm。通過(guò)滴定和KarlFischer分析檢測(cè)該樣品的水含量。該樣品含有96.3%鑭，93.6%堿式碳酸鹽，和<1%的7片含量。實(shí)施例6.2:純堿式碳酸鹽多晶型物(I)的制備將15.0克La203、24.7毫升37.7%鹽酸和42毫升水的混合物冷卻至冰浴溫度并過(guò)濾。向該冷濾液中逐滴加入15.7克碳酸銨在70毫升水中的溶液。使所得漿料升溫至環(huán)境溫度并攪拌過(guò)夜。通過(guò)真空過(guò)濾回收固體，用三份50毫升水洗滌，在空氣中干燥，并添加到6.31克碳酸銨在107毫升水中的溶液中。將所得漿料加熱至回流大約24小時(shí)。取出一部分固體，通過(guò)XRPD分析，并發(fā)現(xiàn)僅含堿式碳酸鹽多晶型物(I)。將該反應(yīng)漿料真空過(guò)濾并使固體在空氣中干燥，用76毫升水洗滌，通過(guò)真空過(guò)濾回收，并再使其在空氣中干燥，產(chǎn)生17.7克堿式碳酸鹽多晶型物(I)。一部分樣品通過(guò)XRPD分析。另一部分通過(guò)ICP金屬掃描(QuantitativeTechnologiesInc.)分析，產(chǎn)生214ppmK、192ppmSi、且受試的其它可量化原子各少于20ppm。通過(guò)滴定檢測(cè)l.3克的該樣品，得出94.6%鑭，94.0%堿式碳酸鹽。實(shí)施例6.3:使用視覺(jué)和PLS模型的XRD首先使用XRD數(shù)據(jù)，使用視覺(jué)和部分最小二乘方法分析堿式碳酸鑭。碳酸鑭中堿式碳酸鑭的分析方法作為2階段法進(jìn)行視覺(jué)和定量。階段1是XRD譜的視覺(jué)評(píng)測(cè)，用于測(cè)定是否可看出任何LHC。使用視覺(jué)技術(shù)，因?yàn)檫@給出可能的最低檢出限(LOD)，確定地低于典型的計(jì)算建模法，如PLS。但是，第二階段使用PLS建模和分析以提供雜質(zhì)的量化。這產(chǎn)生了LOD和定量限(LOQ)，如下所示堿式碳酸鑭多晶型物(I):LOD1.7。/。視覺(jué)LOQ2%PLS堿式碳酸鑭多晶型物(II):LOD0,3Q/。視覺(jué)LOQ3.4%PLS類(lèi)似地，制備片劑樣品，并估計(jì)各多晶型物的LOD為片劑重量的0.5%w/w(實(shí)際上對(duì)于多晶型物(I)和(II)分別為0.39和0.57%)。在片劑重量的0.5%,這相當(dāng)于堿式碳酸鑭多晶型物(I)和(II)各9毫克在含有477毫克四水合碳酸鑭的1800毫克片劑中=即，當(dāng)作為i^的四7jC合碳酸鑭的堿式碳酸鑭。/。w/w表示時(shí)，各多晶型物為大約2%。通過(guò)PLS建模得出的片劑的碳酸鑭定量XRD結(jié)果不能檢出LA(C03)OH多晶型物-I(<1.7%w/w),并在4個(gè)片劑中檢出<3.4%、13.8%、20.2%和<3.4%(w/w)的多晶型物(II)。實(shí)施例6.4:使用Rietveld分析的XRD使用X-射線粉末衍射(XRPD)測(cè)定四水合碳酸鑭中的堿式碳酸鑭(I和II)濃度。量化基于對(duì)一組28個(gè)標(biāo)樣的Rietveld建模和校準(zhǔn)。有價(jià)值的分析值(準(zhǔn)確度、精確度、可靠性)來(lái)自獨(dú)立的數(shù)據(jù)組。所報(bào)告的濃度是相對(duì)于總藥物的重量百分比。這種方法假定四水合碳酸鑭是活性制藥成分的主要組分，且碳酸鑭中僅存的其它物質(zhì)是八水合碳酸鑭和堿式碳酸鑭(I和II)。A.材料使用106微米篩子篩分用于產(chǎn)生校準(zhǔn)和驗(yàn)證樣品的材料。使用本領(lǐng)域中已知的方法，例如5，968,976中所述的那些，制備La2(C03)3的水合物。用于制造校準(zhǔn)和驗(yàn)證樣品的純堿式碳酸鹽化合物是在實(shí)施例6.1和6.2中制造的。所有樣品混合物都通過(guò)幾何混合制備，以確保樣品均勻性。這些樣品的X-射線結(jié)構(gòu)顯示在圖1至4中。制造含有四水合La2(C03)3、八水合La2(C03)3、La(C03)OH多晶型物(I)和La(C03)OH多晶型物(II)中的兩種或多種的下示28個(gè)樣品。<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>B,X-射線粉末衍射分析使用ShimadzuXRD-6000X-射線粉末衍射計(jì)，用CuKa射線進(jìn)行XRPD分析。該儀器配有長(zhǎng)細(xì)焦點(diǎn)X-射線管。管電壓和電流分別設(shè)定為40kV和40mA。發(fā)"ft度和^t射狹縫設(shè)定為1°且接收狹縫設(shè)定為0.15mm。通過(guò)Nal閃爍檢測(cè)器檢測(cè)衍射輻射。使用以17分鐘(1.2秒/0.02。步進(jìn))從9到40。20的9-20連續(xù)掃描，且樣品在分析過(guò)程中以50rpm旋轉(zhuǎn)。分析硅標(biāo)樣以檢查儀器校準(zhǔn)度。收集數(shù)據(jù)并使用XRD-6000v.4.1分析。在回填鋁支座中分析樣品。對(duì)各樣品收集三個(gè)獨(dú)立的衍射圖。在各次獨(dú)立運(yùn)行之間將樣品混合并重裝入樣品支座，或從整體材料中二次取樣得到單獨(dú)等分試樣。實(shí)驗(yàn)參數(shù)為連續(xù)掃描，9-40。20，17分鐘掃描，0，02。步進(jìn)，以50rpm旋轉(zhuǎn)，發(fā)散狹縫-散射狹縫-tO，接收狹縫-0.15毫米。在獲得光譜后，將文件轉(zhuǎn)化成ascii格式并按需要使用碳酸鑭XRPD圖的-18.4。反射作為位移參照以使各衍射圖x-軸位移(GRAMS)，并將文件輸出成用于全圖分析的格式(用于MaudRietvdd分析軟件，為pm格式)。C.數(shù)據(jù)分析使用Shimadzu軟件(ShimadzuXRD-6000v4.1)或File-Monkey(vl.l)將XRPD衍射圖轉(zhuǎn)化成ASCII格式，并使用GRAMS軟件(v6.0)轉(zhuǎn)化成.spc文件格式。相對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)圖檢查衍射圖的2e對(duì)應(yīng)，且如果必要，使用-18.4。反射作為位移參照以使這些圖x-軸位移。然后使用GRAMS將衍射圖轉(zhuǎn)化成prn格式，并使用Maud軟件(使用衍射的材料分析；www.ing.imitn.it/-luttero/maud/，vl.998)進(jìn)行Rietvdd分析。將來(lái)自各樣品的三重測(cè)定的Rietvdd結(jié)果取平均值，并通過(guò)將標(biāo)樣的實(shí)際被分析物含量相對(duì)于Rietveld結(jié)果回歸而開(kāi)發(fā)校準(zhǔn)公式。使用下列公式計(jì)算^ii樣品的還原(recovery)百分比還原％=(預(yù)測(cè)的被分析物％)/(實(shí)際被分析物％)x100%使用下列公式由多個(gè)樣品的重復(fù)分析結(jié)果計(jì)算匯集的標(biāo)準(zhǔn)偏差匯集的標(biāo)準(zhǔn)偏差=(SStotaUdf)"2'21其中SStotal-與所有樣品平均值的偏差的平方的總和df=自由度(重復(fù)實(shí)驗(yàn)總數(shù)-樣品總數(shù))D.特異性用作校準(zhǔn)和驗(yàn)證混合物的組分的四水合碳酸鑭、八水合碳酸鑭和堿式碳酸鑭(I)和堿式碳酸鑭(II)的XRPD圖顯示在圖1-4中。四種組分的XRPD疊加圖(圖5)的目視檢查顯示了其中任何單一組分可以清楚地與其它組分區(qū)分的區(qū)域。XRPD分析表明了這些組分的特異性，并因此是合適的量化技術(shù)。E.線性和范圍用作校準(zhǔn)標(biāo)才羊的28個(gè)混合物的Rietveld結(jié)果和三重測(cè)定的平均值為:<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>對(duì)于形式(I)，標(biāo)準(zhǔn)誤差計(jì)算值為0.2318，對(duì)于形式(II)，為0.4128。然后確定基于這些平均值的校準(zhǔn)模型。1.堿式碳酸鹽(I)校準(zhǔn)模型對(duì)含有0-30%堿式碳酸鹽(I)的28個(gè)校準(zhǔn)標(biāo)樣進(jìn)行Rietveld堿式碳酸鹽(I)響應(yīng)。未校準(zhǔn)的Rietveld數(shù)據(jù)的均方根誤差為1.52%。響應(yīng)曲線的斜率是每單位濃度的Rietveld響應(yīng)敏感度(0.8127)。然后用該斜率計(jì)算堿式碳酸鹽(I)測(cè)定的最小定量限。使用響應(yīng)數(shù)據(jù)產(chǎn)生在整個(gè)校準(zhǔn)范圍內(nèi)的堿式碳酸鹽(I)測(cè)定的線性回歸模型。預(yù)測(cè)〃>式為%堿式碳酸鹽(I)=1.2287x(Rietveld。HC(I))-0.456此模型的相關(guān)系數(shù)為0.9986,且來(lái)自該模型的預(yù)測(cè)值表現(xiàn)出0.27%的均方根誤差。2.堿式碳酸鹽(II)校準(zhǔn)模型28個(gè)校準(zhǔn)標(biāo)樣的Rietveld堿式碳酸鹽(II)響應(yīng)跨越0.9-31%堿式碳酸鹽濃度范圍。未校準(zhǔn)的Rietveld數(shù)據(jù)的均方根誤差為1.54%。該曲線的斜率是每單位濃度的Rietveld響應(yīng)敏感度(0.8199)。然后用該斜率計(jì)算堿式碳酸鹽(II)測(cè)定的最小定量限。使用響應(yīng)數(shù)據(jù)產(chǎn)生在整個(gè)校準(zhǔn)范圍內(nèi)的堿式碳酸鹽(II)測(cè)定的線性回歸模型。預(yù)測(cè)公式為o/o堿式碳酸鹽(II)=1.2143x(Rietveld%HC(II))-0.5353此模型的相關(guān)系數(shù)為0.9955，且來(lái)自該模型的預(yù)測(cè)值表現(xiàn)出0.4861%的均方根誤差。精確度通過(guò)表現(xiàn)出視覺(jué)不可檢出的堿式碳酸鹽(I和II)響應(yīng)并具有不同La2(C03)3.4H20濃度的9個(gè)碳酸鑭樣品的分析來(lái)確定方法精確度。這些通過(guò)上文列出的程序分析。精確度的這種評(píng)估因此包括由下列變化引起的不確定度(1)樣品基質(zhì)(樣品代表多批(multiplelots)和各種儲(chǔ)存條件)，(2)樣品的展示(不同樣品支座和所用的自動(dòng)取樣器位置)，和(3)數(shù)據(jù)分析(x-軸位移和后續(xù)的Rietveld分析)。使用所用樣品的Rietveld響應(yīng)和預(yù)測(cè)的被分析物濃度計(jì)算實(shí)驗(yàn)結(jié)果的95%置信區(qū)間。下面概括了堿式碳酸鹽(I和II)測(cè)定的標(biāo)準(zhǔn)偏差和95%置信區(qū)間24<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>H.最小定量限最小定量限(MQL)以10(ct/S)表示，其中cy是在視覺(jué)上不含被分析物的9個(gè)樣品中觀察到的響應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)偏差，S是斜率，即對(duì)真實(shí)被分析物含量的Rietveld響應(yīng)。結(jié)果概括如下。<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>I.驗(yàn)證標(biāo)樣的準(zhǔn)確度通過(guò)校驗(yàn)標(biāo)樣中被分析物的已知量的檢定，可以作為還原百分率報(bào)道準(zhǔn)確度。制備六個(gè)驗(yàn)證標(biāo)樣，對(duì)于HC(I)，被分析物濃度為0.5至10%,對(duì)于HC(II),為1.8至10.9%。使八7K合物從0.5到10%變化。對(duì)于堿式碳酸鹽(I)和(II)，驗(yàn)證標(biāo)樣的還原率數(shù)據(jù)為發(fā)汪標(biāo)樣的準(zhǔn)確度被分析物實(shí)際范圍o/。還原率％(所有數(shù)據(jù))HC(I)4.3—10.190.4+9.0HC(II)1.8-10.998.1±6.4J.系統(tǒng)適用性為了評(píng)測(cè)系統(tǒng)適用性，檢查在XRPD管強(qiáng)度顯著降低時(shí)獲得的結(jié)果的準(zhǔn)確度。通過(guò)將加速電壓從40kV降至20kV，實(shí)驗(yàn)上實(shí)現(xiàn)更低的強(qiáng)度。這造成管強(qiáng)度的74%降低。在這些條件下可靠地預(yù)測(cè)該樣品(HC(I)的平均RietveldQ/。從1.67%變成1.70%,并且HC(II)的平均Rietveld。/o從3.13%變成3.17%)。這因此證實(shí)了系統(tǒng)適用性。K.效能通過(guò)兩種不同的分析法分析樣品，一個(gè)樣品進(jìn)一步在兩個(gè)不同的儀器上分析。沒(méi)有觀察到操作者和儀器之間的偏差。％HC(I)和。/。HC(II)測(cè)定的結(jié)果是樣品分析儀器預(yù)測(cè)。/。HC(1)預(yù)測(cè)。/。HC(n)1AX1.673.361AX1.513.311BX1.613.391BX1.593.272AX9.8711.272AX9.819.682BX10.1510.892BX10.0310.252BX9.469.262BY10.1010.292BY10.0310.3126L.結(jié)論這種定量方法適用于四水合碳酸鑭樣品中堿式碳酸鑭(I和II)的測(cè)定。該方法對(duì)含有至少68。/。四水合La2(C03)3的樣品是合適的。XRPD分析可以如下概括的那樣可靠地測(cè)定碳酸鑭中的堿式碳酸鑭(I和II):<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>實(shí)施例6.4:使用Rietveld分析的片劑XRD已經(jīng)對(duì)碳酸鑭片劑以及粉末!HiE了該技術(shù)。該片劑可以表示為％LHC重量/ii^的水合碳酸鑭重量。下面提供了通過(guò)Rietveld分析得出的該片劑的堿式碳酸鑭多晶型物(I)和(II)檢出限(LOD)和LOQ，其中括號(hào)中的數(shù)字相當(dāng)于ii^的水合碳酸鑭的當(dāng)量百分比。<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>本發(fā)明在范圍上不受本文所述的具體實(shí)施方案的限制。實(shí)際上，除本文所述的那些外，本發(fā)明的各種修改是本領(lǐng)域技術(shù)人員從上述說(shuō)明中顯而易見(jiàn)的。這類(lèi)修改落在所附權(quán)利要求的范圍內(nèi)。本文引用的所有參考文獻(xiàn)，包括所有專(zhuān)利、公開(kāi)專(zhuān)利申請(qǐng)和公開(kāi)科學(xué)文章和書(shū)籍都出于各種目的全文經(jīng)此引用并入本文。權(quán)利要求1.檢定具有至少一種已知雜質(zhì)的稀土化合物的純度的方法，其中鹽或雜質(zhì)中至少一種是在含水介質(zhì)中離解的化合物，該方法包括(i)獲得該鹽的X-射線衍射圖；(ii)獲得至少兩個(gè)含有所述雜質(zhì)的參照樣品；(iii)獲得參照樣品的至少兩個(gè)X-射線衍射圖；和(iv)對(duì)X-射線衍射圖進(jìn)行Rietveld分析，以獲得來(lái)自參照樣品的檢出限、最小定量限(MQL)和/或分析上限和由稀土化合物圖預(yù)測(cè)的雜質(zhì)濃度值。2.檢定碳酸鑭組合物中堿式碳酸鑭的濃度的方法，包括(i)獲得碳酸鑭的X-射線衍射圖；(ii)獲得至少兩個(gè)含有堿式碳酸鑭的參照樣品；(iii)獲得參照樣品的至少兩個(gè)X-射線衍射圖；和(iv)對(duì)X-射線衍射圖進(jìn)行Rietveld分析，以獲得來(lái)自參照樣品的檢出限、最小定量限(MQL)和/或分析上限和堿式碳酸鑭的預(yù)測(cè)百分比。3.權(quán)利要求1或2的方法，進(jìn)一步包括(v)將預(yù)測(cè)的濃度分為低于檢出限，在檢出限和MQL之間，在MQL和分析上限之間，和高于分析上限；(vi)對(duì)于具有在檢出限和MQL之間的預(yù)測(cè)濃度的樣品，進(jìn)行XRPD圖的目^L分析；和(ix)任選地，報(bào)告純度或雜質(zhì)含量。4.權(quán)利要求1或2的方法，其中稀土化合物和雜質(zhì)都在含水介質(zhì)中離解成相同的可測(cè)降解物。5.<image>imageseeoriginaldocumentpage2</image>6.權(quán)利要求1或2的方法，其中稀土化合物是碳酸鑭、乳酸鑭、乙酸鑭或檸檬酸鑭。7.權(quán)利要求6的方法，其中鑭鹽是La2(C03)3*xH20，其中x具有0至10的值。8.權(quán)利要求7的方法，其中雜質(zhì)為L(zhǎng)a(C03)OH。9.4又利要求8的方法，其中雜質(zhì)為L(zhǎng)a(C03)OH形式(I)和形式(II)的組合。10.權(quán)利要求1或2的方法，其中一式三份地獲得鑭化合物的X-射線衍射圖。11.權(quán)利要求1或2的方法，其中對(duì)至少5個(gè)參照樣品獲得X-射線衍射圖。12.權(quán)利要求11的方法，其中對(duì)至少20個(gè)參照樣品獲得X-射線衍射圖。13.權(quán)利要求1或2的方法，其中通過(guò)大約17分鐘的20連續(xù)掃描獲得X-射線衍射圖。14.權(quán)利要求1或2的方法，進(jìn)一步包括基于雜質(zhì)特有的X-射線衍射峰的存在目測(cè)該雜質(zhì)是否存在。15.制備碳酸鑭的方法，包括(i)制備粗制碳酸鑭；(ii)對(duì)粗制碳酸鑭進(jìn)行純度檢定，包括下列步驟(a)獲得該鹽的X-射線衍射圖；(b)獲得至少兩個(gè)含有雜質(zhì)的參照樣品；(c)獲得參照樣品的至少兩個(gè)X-射線衍射圖；和(d)對(duì)X-射線衍射圖進(jìn)行Rietveld分析，以獲得來(lái)自參照樣品的檢出限、最小定量限(MQL)和/或分析上限和由稀土化合物圖案預(yù)測(cè)的雜質(zhì)濃度值，(iii)當(dāng)碳酸鑭根據(jù)(ii)的檢定法含有高于檢出限的堿式碳酸鑭時(shí)，提純碳酸鑭并重復(fù)步驟(ii)。16.包含堿式碳酸鑭形式(I)的藥物組合物，堿式碳酸鑭形式(I)以具有大約17.7、24.4和30.3。的20峰的X-射線粉末衍射圖為特征，其中該組合物的堿式碳酸鑭內(nèi)容物包含至少96%的堿式碳酸鑭形式(I)。17.權(quán)利要求16的藥物組合物，其中該組合物的堿式碳酸鑭內(nèi)容物包含至少98%的堿式碳酸鑭形式(I)。18.權(quán)利要求17的藥物組合物，其中該組合物的堿式碳酸鑭內(nèi)容物包含至少99%的堿式碳酸鑭形式(I)。全文摘要本發(fā)明提供了分析測(cè)定固體樣品中的雜質(zhì)量用的檢定法。這種X-射線衍射法優(yōu)選使用rietveld精修。文檔編號(hào)G01N23/20GK101484798SQ200780024593公開(kāi)日2009年7月15日申請(qǐng)日期2007年2月1日優(yōu)先權(quán)日2006年5月5日發(fā)明者D·哈倫貝克,S·貝茨申請(qǐng)人:夏爾國(guó)際許可有限公司